JP4714304B2 - うつ病の治療または予防のための医薬品および機能性食品の製剤における5−メチル−1,3−ベンゼンジオールまたはその誘導体の使用 - Google Patents
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Description
(式中、R1および/またはR2は、水素、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノピラノシル、フコシル、キシロシル、アラビノシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、シンナモイル、スクシニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはベンジルである。)
(式中、R1は、水素、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノピラノシル、フコシル、キシロシル、アラビノシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、シンナモイル、スクシニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはベンジルである。)
(式中、R2は、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノピラノシル、フコシル、キシロシル、アラビノシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、シンナモイル、スクシニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはベンジルである。)
(式中、R2は、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノピラノシル、フコシル、キシロシル、アラビノシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、シンナモイル、スクシニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはベンジルである。)
抽出および単離
分子式:C13H18O7、
分子量:286、
特性:薄黄色粉末、
[a]D−63.03°(c5.95,メタノール)、
UV(メタノール):λmax(logε)279(3.19)、273(3.21)、219(3.99)、203(4.58)、
IR(KBr):νmax3495、3385、1620、1596、1175、1076、1032cm−1、
FAB−MS(−):m/z285[(M−1)−,100]、123[(M−1−glc)−,87]、
1H−NMR(CD3OD,400MHz)δH:6.41(1H,s,H−2)、6.36(1H,s,H−6)、6.29(1H,s,H−4)、4.84(1H,d,J=7.3Hz,H−1’)、2.22(3H,s,H−7)、
13C−NMR(CD3OD,100 MHz)δC:160.1(s,C−1)、111.4(d,C−2)、159.2(s,C−3)、102.4(s,C−4)、141.3(s,C−5)、110.0(d,C−6)、21.6(q,C−7)、102.5(d,C−1’)、75.0(d,C−2’)、78.1(d,C−3’)、71.6(d,C−4’)、78.2(d,C−5’)、62.7(t,C−6’)。
分子式:C7H8O2、
分子量:124、
特性:薄黄色−白色粉末、
UV(メタノール):λmax(logε)281(3.20)、275(3.22)、204(4.59)、
IR(KBr):νmax3313、1629、1601、1512、1477、1332、1208、1148、1032、973cm−1、
EI−MS(70ev):m/z125[(M+1)+,8]、124[M+,100]、123[(M−1)+,55]、107[(M+1-18)+,7]、95(12)、77(8)、
1H−NMR(CD3OD、400MHz)δH:6.14(2H,brs,H−2,6)、6.10(1H,brs,H−4)、2.16(3H,s,H−7)、
13C−NMR(CD3OD,100MHz)δC:159.2(s×2、C−1、3),108.7(d×2,C−2、6)、108.7(s,C−4)、141.2(s,C−5)、21.5(q,C−7)。
分子式:C19H28O12、
分子量:448、
特性:白色無定形粉末、
融点:117〜119℃、
FAB−MS(−)(m/z):447[M−1]−、123[M−1−2glc]、
1H NMR(400MHz,CD3OD)δH:6.43(1H,brs,H−2)、6.40(1H,brs,H−4)、6.28(1H,brs,H−6)、4.82(1H,d,J=7.30Hz,H−1’)、4.40(1H,d,J=7.73Hz,H−1’’)、2.21(3H,s,H−7)、
13C NMR(125MHz,CD3OD)δC:160.0(s,C−1)、102.0(d,C−2)、159.2(s,C−3)、111.2(d,C−4)、141.3(s,C−5)、109.8(d,C−6)、21.7(s,C−7)、102.1(d,C−1’)、74.8(d,C−2’)、77.7(d,C−3’)、71.3(s,C−4’)、77.5(d,C−5)、69.6(t,C−6’)、104.6(d,C−1’’)、75.2(d,C−2’’)、77.8(d,C−3’’)、71.5(d,C−4’’)、77.9(d,C−5’’)、62.6(t,C−6’’)。
100mlの丸底フラスコにピリジン(40ml)およびオルシノール(1.24g,0.01mol)を充填した。反応混合物を室温で攪拌し、無水酢酸(3ml)を滴下した。室温で24時間攪拌した後、反応混合物を200mlの氷水に注ぎいれた。混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機層を合わせ、5%塩酸で3回、飽和NaHCO3水溶液で3回、および飽和塩化ナトリウムで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、石油エーテル−アセトン(90:10,v/v)で溶出し、1,3−O−ジアセチルオルシノール(1.87g,収率90%)を得た。
名称:1,3−O−ジアセチルオルシノール
分子式:C11H12O4、
分子量:208、
特性:無色油状物
1,3−O−ジアセチルオルシノールの構造データ:
ESI−MS(+)m/z:231[M+Na]+、
IR(KBr)nmax:1769、1602、1592、1466、1434、1369、1292、1198、1124、1036cm−1、
1H NMR(CDCl3)δH:6.78(2H,s,J=1.9Hz,H−4,6)、6.71(1H,d,J=1.9Hz,H−2)、2.30(3H,s,H−7)、2.19(s,6H)、
13C NMR(CDCl3)δC:169.0(s,CH3 CO)、169.0(s,CH3 CO)、150.9(s,C−1)、150.9(s,C−3)、140.3(s,C−5)、119.7(d,C−4)、119.7(d,C−6)、112.5(d,C−2)、21.2(q,C−7)、20.9(q,CH3CO)、20.9(q,CH3CO)。
オルシノール(286mg)をピリジン(20ml)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌し、無水酢酸(2.5g,25mmol)を滴下した。室温で24時間攪拌した後、反応混合物を50mlの氷水に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層を合わせ、5%塩酸で3回、飽和NaHCO3水溶液で3回および飽和塩化ナトリウムで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、3−O−アセチル−オルシノール−1−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド(421mg,収率85%)を得た。
名称:3−O−アセチル−オルシノール−1−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド
分子式:C23H28O12、
分子量:496、
特性:白色無定形粉末、
ESI−MS(+)m/z:519[M+Na]+、
IR(KBr)nmax:1759、1625、1590、1373、1241、1211cm−1、
1H NMR(CDCl3)δH:6.68(1H,s,J=1.9Hz)、6.63(1H,s,J=1.9Hz)、6.54(1H,s,J=1.9Hz)、5.30〜5.22(m,2H)、5.14(t,1H,J=9.7Hz)、5.06(1H,d,J=7.5Hz)、4.28〜4.14(m,2H)、3.89〜3.85(m,1H)、2.31(s,3H)、2.27(s,3H)、2.08(s,3H)、2.05(s,3H)、2.04(s,3H)、2.03(s,3H)、
13C NMR(CDCl3)δC:170.6(s,CH3 CO)、170.2(s,CH3 CO)、169.4(s,CH3 CO)、169.3(s,CH3 CO)、169.3(s,CH3 CO)、157.2(s,C−3)、151.1(s,C−1)、140.6(s,C−5)、117.2(d,C−6)、115.1(d,C−4)、107.6(d,C−2)、98.8(s,C−1’)、72.6(d,C−3’)、72.0(d,C−5’)、71.0(d,C−2’)、68.2(d,C−4’)、62.0(t,C−6’)、21.5(q,C−7)、21.1(q,CH3CO)、20.6(q,CH3CO×4)。
テトラ−O−アセチル−ラムノピラノース(36g)を臭化水素酸および酢酸の混合物(100ml)に溶解した。反応混合物を、光防護下、5時間攪拌した。反応混合物を500mlの氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル(3×500ml)で抽出した。有機層を合わせ、水で3回、5%NaHCO3水溶液で3回、および飽和塩化ナトリウムで3回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発乾固し、テトラ−O−アセチル−ラムノピラノシルブロミドを得た。
ナトリウムメトキシド(0.18g)を、オルシノール−1−テトラ−O−アセチル−ラムノピラノース(4.14g)のメタノール(20ml)溶液に加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を5%塩酸で中性にした。蒸留水(50ml)を添加した後、メタノールを真空下で除去した。混合物をn−ブタノール(3×50ml)で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発乾固した。粗生成物をエタノールで結晶化し、オルシノール−1−ラムノピラノースを得た。
ORGおよびORの薬理学的試験
1.ラットおよびマウスの尾懸垂テスト(TST)および強制水泳テスト(FST)における投与量−効果関係に関するORGおよびORの抗うつ効果
四川省の実験動物人民病院(the Institute Experimental Animals,People’s Hospital)から入手した昆明マウスおよびスプラーグ・ドーリー・ラット(認証番号:A4CXK(Chuan)2003−16)を使用した。マウスは、実験例開始時、3〜4週齢で、体重は25〜30gであった。ラットの体重は250〜300gであった。各群の動物の数を表1〜表5に示す。オルシノール(OR)、オルシノール−1−O−β−D−グルコピラノシド(ORG)、オルシノール−1−O−[β−D−グルコピラノシル−(1→6)]−β−D−グルコピラノシド(ORGG)、1,3−O−ジアセチルオルシノール(OR−2Ac)、および3−O−アセチル−オルシノール−1−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシド(ORG−5Ac)を、実施例1、2および3に従って調製した。動物を、異なる投与量の実験例群、ビヒクル群、およびイミプラミン群(Sigma,バッチNo.106k1588)およびベンラファキシン群(Wuhan Yuancheng社,バッチNo.200701001)を含む2つのD群に分けた。
1.2.1 ラットのFSTにおけるORG(歯肉内注射)の抗うつ効果
この試験では、FSTを開始する24時間および5時間前に、ORGを歯肉内投与した。不動時間は減少し、その効果は投与量に有意に依存していた(表2)。最高効力の投与量は3mg/kgであり、ED50は約0.22mg/kgであった。
TSTを開始する24時間および5時間前に、ORGを歯肉内投与した。不動時間は減少し、その効果は投与量に有意に依存していた(表3)。最高効力の投与量は12mg/kgであり、ED50は約0.73mg/kgであった。
この試験では、FSTを開始する24時間および5時間前に、ORを腹腔内投与した。不動時間は減少した(表4)。
この試験では、FSTを開始する24時間および5時間前に、ORGの誘導体(ORGG、OR−2Ac、およびORG−5Ac)を、腹腔内(i.p.)注射によって投与した。ORGの全ての誘導体により、FSTモデルのマウスの不動時間は減少した(表5)。
急性毒性テストでは、コンメイマウスに1750mg/kgの投与量でORGを投与した場合、飽和濃度、動物行動学的および組織学的検査で、異常は発見されなかった。したがって、ORGの中毒量の中央値(TD50)は、1750mg/kgよりも高かった。
マウスの強制水泳テスト(FST)における時間経過依存性に関するORGの抗うつ効果
四川省の実験動物人民病院から入手したコンメイマウス(認証番号:A4CXK(Chuan)2003−16)を使用した。これらは、実験例開始時、3〜4週齢で、体重は25〜30gであった。各群の動物の数を表6〜表8に示す。ORGを実施例1に記載するように調製した。動物を、異なる投与量の実験例群、およびビヒクル対照群に分けた。
ORGを異なる濃度で通常の生理食塩水(NS)に溶解した。全ての薬物およびそれらのビヒクルを、0.1ml/10gの容量で経口投与した。
動物を、ORG(3mg/kg)またはNSで、24時間以内に1〜5回処置した。最後のORG処置から5時間後、不動時間を記録した。
マウスを、24時間以内で、6mg/kgのORGで1回、あるいは3mg/kgのORGで2回処置した。最後のORG処置から5時間後に不動時間を記録した。
マウスをORG(3mg/kg)で処置した。投与から19時間後、さらにORG(3mg/kg)の投与量を与えた。
結果は平均±SEM(%)として表す。NS群の不動時間を100%と設定し、各群の抗うつ効果をNS群に基づいて計算した。パーセントの値が低いほど、より良好な抗うつ効果が示されている。このノーマライズの方法により、実験例群の間の比較が可能になった。統計分析は、一元配置ANOVA、次いでLSDテストで行った。P値<0.05で有意であるとした。
2.2.1 マウスのFSTにおける24時間以内の投与の異なる回数でのORGの抗うつ効果
ORG(3mg/kg)を24時間以内に1〜5回投与した。ORGで2回または3回処置した群において、不動時間が有意に減少した(表6)。結果は、最も良好な薬物効果は、10〜19時間の時間間隔で、24時間以内に2回または3回の投与後に得られたことを示している。
マウスを、24時間内に、6mg/kgのORGで1回、あるいは3mg/kgのORGで2回処置した場合、不動時間は全ての群で減少した(表7)。しかし、24時間内に、3mg/kgのORGで2回処置されたマウスがより良好な効果を示した。
マウスにORGを経口的に与えた(3mg/kg)。19時間後、さらにORG(3mg/kg)の投与量を与えた。2回目の投与から2.5時間、5時間、24時間、72時間および2週間後に、不動時間を記録した。ORGの抗うつ効果は、2回目の投与から2.5時間後に迅速に現れた。最高の効果は2回目の投与から24時間後に現れ、該効果は、少なくとも72時間持続した(表8)。結果は、ORGが抗うつ効果を素早く発現し、この効果は少なくとも72時間持続することを示している。
マウスの慢性の予測不能軽度ストレスモデルにおけるORGの抗うつ効果
慢性の予測不能軽度ストレス(CMS)は、ヒトにおいてうつ病を悪化させるまたは引き起こすのと同じ慢性ストレスの病因を持つうつ病モデルであると考えられる。飲料または食物制限、抑制および水泳のような種々の予測不能な軽度のストレスにより、動物は、報酬に対する反応(たとえば、糖飲料の好み)をなくすことがある。CMSに曝した後、FSTおよびTSTにおける不動時間は有意に増加し、これはうつ病がより重症化したことを示す。したがって、CMSは、ストレスに起因するうつ病に関して、抗うつ剤の効果を評価するために、広く使用される。
四川省の実験動物人民病院から入手したコンメイマウス(認証番号:A4CXK(Chuan)2003−16)を使用した。これらは、実験例開始時、3〜4週齢で、体重は25〜30gであった。各群の動物の数を表9および表10に示す。ORGを実施例1に記載するように調製した。動物を、異なる投与量の実験例群、ビヒクル対照群、および正の対照としてイミプラミン群(Sigma,バッチNo.106k1588)に分けた。
3.2.1 CMSモデルマウスのFSTにおけるORGの抗うつ効果
ORGは、FSTにおいて、不動時間を有意に減らし、その効果は投与量に有意に依存していた(表9)。抗うつ効果に関する最高投与量は20mg/kgであり、ED50は0.81mg/kgであった。
ORGは、TSTにおいて不動時間を有意に減らし、その効果は投与量に有意に依存していた(表10)。抗うつ効果に関する最高投与量は20mg/kgであり、ED50は約4.22mg/kgであった。
急性毒性テストにおいて、マウスにORGを1750mg/kgの投与量で投与した場合、飽和濃度、動物行動学的および組織学的検査で、異常は発見されなかった。したがって、ORGの中毒量の中央値(TD50)は、1750mg/kgよりも高かった。
FSTのCMCマウスにおけるORGの治療指数(TI)≧1750mg/kg÷0.81mg/kg≧2160。
TSTのCMSマウスにおけるORGの治療指数(TI)=TD50÷ED50≧1750mg/kg÷4.22mg/kg≧415。
マウスの恒暗(DD)モデルにおけるORGの抗うつ効果
DDモデルは、日内リズム障害に関連するうつ病の試験のために使用されると近年報告された病原学的モデルである。このモデルでは、動物の日内リズムを、うつ病を誘発するまたは悪化させる連続した暗室飼育条件で変化させる。したがって、この試験では、DDモデルを、うつ病を起こすまたは悪化させるために使用し、次いでORGの抗うつ効果をFSTおよびTSTでテストした。
四川省の実験動物人民病院から入手したコンメイマウス(認証番号:A4CXK(Chuan)2003−16)を使用した。これらは、実験例開始時、3〜4週齢で、体重は25〜30gであった。各群の動物の数を表11および表12に示す。ORGを実施例1に記載するように調製した。動物を、異なる投与量の実験例群、ビヒクル対照群、および正の対照としてイミプラミン群(Sigma,バッチNo.106k1588)に分けた。
4.2.1 DDモデルマウスのFSTにおけるORGの抗うつ効果
ORGは、FSTにおいて不動時間を有意に減らし、その効果は投与量に有意に依存していた(表11)。最高効力の投与量は10mg/kgであり、ED50は約1.48mg/kgであった。
ORGは、TSTにおいて不動時間を有意に減らし、その効果は投与量に有意に依存していた(表12)。最高効力の投与量は20mg/kgであり、ED50は約1.75mg/kgであった。
マウスの睡眠遮断(SD)モデルにおけるORGの抗うつ効果
睡眠障害は、うつ病の症状の一つである。うつ病を発症するまたは悪化させる病理学的要因の一つであるかもしれない。不動状態のようなうつ病様行動は、睡眠遮断によって亢進される。そこで、SDモデルをうつ病を起こすまたは悪化させるために使用し、次いでORGの抗うつ効果を、SDモデルマウスのFSTおよびTSTにおいてテストした。
四川省の実験動物人民病院から入手したコンメイマウス(認証番号:A4CXK(Chuan)2003−16)を使用した。これらは、実験例開始時、3〜4週齢で、体重は25〜30gであった。各群の動物の数を表13に示す。ORGを実施例1に記載するように調製した。動物を、異なる投与量の実験例群、ビヒクル対照群、および正の対照としてイミプラミン群(Sigma,バッチNo.106k1588)に分けた。
5.2.1 SDモデルマウスのFSTにおけるORGの抗うつ効果
3日間の睡眠遮断の第3日目、ORGを、FSTを開始する24時間および5時間前の2回投与した。ORGは、FSTにおいて不動時間を有意に減らし、その効果は投与量に有意に依存していた(表13)。最高効力の投与量は10mg/kgであり、ED50は約3.79mg/kgであった。
ORGの中毒量の中央値(TD50)は1750mg/kgよりも高かった(前を参照)。FSTのDDマウスにおけるORGの治療指数=TD50÷ED50≧1750mg/kg÷1.48mg/kg≧1182。TSTのDDマウスにおけるORGの治療指数=TD50÷ED50≧1750mg/kg÷1.75mg/kg≧1000。FSTのSDマウスにおけるORGの治療指数=TD50÷ED50≧1750mg/kg÷3.79mg/kg≧462。
ORGの抗不安効果の薬理試験
げっ歯類におけるフットショックおよび調整された恐怖ストレスにより誘発されたすくみ挙動は、不安のレベルを評価するためのモデルとして広く認められている。げっ歯類は、嫌悪刺激が与えられると、すくみ挙動を示す。避けられない恐怖刺激に対する動物の正常な応答であるすくみは、身体運動の完全な欠如またはしゃがんだ姿勢の維持と規定される。抗不安剤は動物のすくみ挙動を減らす。さらに、高架式十字迷路は、げっ歯類における不安の評価のための、広く認められているモデルである。該不安の査定は、げっ歯類は、恐ろしければ、自発的に高架式十字迷路のクローズドアームにより多くの時間を費やすように、新規探査への動向と高さの恐怖との間の葛藤に基づく。したがって、新規探査行動は、抗不安剤によって強化され、不安惹起剤によって抑制される。
四川省の実験動物人民病院から入手したコンメイマウス(認証番号:A4CXK(Chuan)2003−16)を使用した。これらは、実験例開始時、3〜4週齢で、体重は25〜30gであった。各群の動物の数を表13に示す。ORGを実施例1に記載するように調製した。動物を、異なる投与量のORGを与えた薬物投与群、ビヒクル対照群、および正の対照としてジアゼパム群(Jinyao社,バッチNo.106k1588)に分けた。
6.2.1 ラットのフットショック誘発すくみ挙動試験におけるORGの抗不安効果
フットショックを受ける24時間および5時間前に2回、ラットにORGを腹腔内投与し、24時間後、フットショックを与えずに、同じ環境に再び曝した。環境要因により誘発される恐れの記憶の回復により、ラットはすくみ挙動を誘発する調整された恐怖ストレスを起こす。ORGは、すくみ挙動を著しく減らした(表15)。
高架式十字迷路テストの24時間および5時間前に2回投与されたORGにより、オープンアームへの入場の回数およびオープンアームに居た合計時間は有意に増加した(表16および表17)。この結果は、ORGの有意な抗不安効果を示していた。
ORGの抗ストレス効果の薬理試験
ストレスは、生物系において、生物の生理的または心理的な恒常性維持を深刻にかく乱する任意の状態として定義される。ストレスは、多くの病気を悪化させるあるいは至らせる主要な要因の一つであると考えられている。海馬は、学習および記憶、ならびにストレス応答の調節において重要な脳の構造である。ストレスにより、海馬シナプス可塑性、学習および記憶の機能低下に至るかもしれない。血清コルチコステロンの濃度は、ストレスレベルを評価するための、最も一般的な指標の一つである。
四川省の実験動物人民病院から入手した250〜300gの重さのラットを使用した。ORGを実施例1に記載するように調製した。フルオキセチンは、Wuhan Yuancheng Technology社(Wuhan,China、バッチNo:1004−0801002)からのものであった。
7.2.1 血清コルチコステロンレベルの急性ストレス誘発上昇におけるORG(腹腔内注射)の抗ストレス効果。
血液を、対照では、ORGの腹腔内注射から1時間後に、あるいはストレスを受けてから30分後に心穿刺により採取した。ORGにより、血清コルチコステロンの濃度は、投与量依存性方式で有意に増加した(表18)。
海馬切片をフットショックストレスに曝した後のラットから調製した。これは、海馬LTPを損なう一般的に認められたプロトコルである。ORGで1時間インキュベートした切片において、ベースラインEPSPを20分間記録した。ORGは、ストレスで損なわれたLTPを回復し、5μM/Lの投与量で、LTPを有意に増加さえし、投与量依存性効果を示した(表19)。
ORGの薬理試験および学習および記憶の強化
モリス水迷路(MWM)は、海馬依存性学習および記憶、ならびにその細胞および分子メカニズムの試験に広く使用されている。MWMは、学習および記憶の薬理学的評価の効果的な方法であると一般的に認められている。動物の逃避潜伏期間、戦略および軌跡を、自動的に追跡および分析し、動物の空間的な学習および記憶を調べる。動物がどのようにして逃避するかを学んだ後、隠された台を取り除き、標的の四分の一の区での滞在をテストする。正しい四分の一の区に滞在する時間が長いほど、記憶が良いことを示す。
四川省の実験動物人民病院から入手したコンメイマウス(認証番号:A4CXK(Chuan)2003−16)を使用した。これらは、実験例開始時、3〜4週齢で、体重は25〜30gであった。各群の動物の数を表20および表21に示す。ORGを実施例1に記載するように調製した。動物を、フルオキセチンまたは異なる投与量のORGを与えた薬物投与群およびビヒクル対照群に分けた。薬物投与群には、1.75mg/kgまたは3.5mg/kgのORG、あるいは15mg/kgのフルオキセチンを与えた。動物には、薬物またはビヒクルの単独腹腔内注射を、毎日訓練の30分後に、あるいは第8日目の滞在テストの30分前に、のどちらかで与えた。
8.2.1 MWMテストにおける訓練直後のORG(腹腔内注射)の効果
ORGを毎日訓練後に与えた場合、空間的な記憶の回復(動物が標的四分の一の区に滞在した時間)は、記憶固定に影響することによって、有意に強化された(表20)。
訓練は7日後に終了した。第8日目に回復テストを行った。回復の30分前にORGを投与した場合、空間的記憶回復は有意に強化された(表21)。
ORGの毒性テスト
9.1 マウスにおけるORGの急性毒性テスト
9.1.1 実験方法
四川省の実験動物人民病院から入手したコンメイマウス(認証番号:A4CXK(Chuan)2003−16)を使用した。これらは、実験例開始時、3〜4週齢で、体重は25〜30gであった。ORGを実施例1に記載するように調製した。ORG(1750mg)を10mlのNSに溶解し、濃度を175mg/mlとした。マウスを2つの群に分け、評価用としてORG群にはORGを与え、もう一つの群はビヒクル対照としてNSで処置した。ORGおよびNSをそれぞれの群に、0.1ml/10gの容積で経口投与した。
急性毒性テストにおいて、ORGを1750mg/kgでマウスに投与し、動物の外観、行動、精神的状態、食欲、毛、色、および呼吸を14日間観察したが、異常は発見されなかった。全てのマウスが該実験で生き残り、体重増加も正常であった。2つの群の間で有意な違いはなかった。全てのマウスを14日目に屠殺し、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、膵臓、卵巣、精巣、小腸および他の内臓を病理学切片により調べた。ここでも、異常な証拠はなかった。
9.2.1 実験方法
四川省の実験動物人民病院から入手したラット(認証番号:A4CXK(Chuan)2003−16)を使用した。これらの体重は250〜300gであった。ORGを実施例1に記載するように調製した。
マウスFSTにおいて7955倍のED50、マウスTSTにおいて2397倍のED50であるORG(1750mg/kg)を、14日間連続して、1日1回経口投与した。動物の外観、行動、精神的状態、食欲、毛、色、および呼吸を14日間観察したが、異常は発見されなかった。全てのラットが該実験で生き残り、体重増加も正常であった。2つの群の間で有意な違いはなかった。全てのマウスを14日目に屠殺し、心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、膵臓、卵巣、精巣、小腸および他の内臓を病理学切片により調べた。組織切片の画像は、異常な証拠を示さなかった。
5−メチル−1,3−ベンゼンジオールおよびその誘導体の薬理学的な概要
Claims (14)
- 式Iで表される5−メチル−1,3−ベンゼンジオールまたはその誘導体の少なくとも一種と、医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含有することを特徴とするうつ病を治療、予防するための医薬組成物。
(式中、
R1は、水素、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノシル、フコシル、キシロシル、アラビノシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、シンナモイル、スクシニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはベンジルであり、
R2は、水素、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノシル、フコシル、キシロシル、アラビノシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、シンナモイル、スクシニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはベンジルである。) - 式IIで表される5−メチル−1,3−ベンゼンジオールまたはその誘導体の少なくとも一種と、医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含有することを特徴とするうつ病を治療、予防するための医薬組成物。
(式中、R1は、水素、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノピラノシル、フコシル、キシロシル、アラビノシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、シンナモイル、スクシニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはベンジルである。) - R1は、水素、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノピラノシル、フコシル、キシロシル、またはアラビノシルである請求項2に記載の式IIで表される5−メチル−1,3−ベンゼンジオールまたはその誘導体の少なくとも一種と、医薬的許容しうる担体または賦形剤を含有することを特徴とするうつ病を治療、予防するための医薬組成物。
- R1は、水素、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシルである請求項2に記載の式IIで表される5−メチル−1,3−ベンゼンジオールまたはその誘導体の少なくとも一種と、医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含有することを特徴とするうつ病を治療、予防するための医薬組成物。
- 式IIIで表される5−メチル−1,3−ベンゼンジオール誘導体の少なくとも一種と、医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含有することを特徴とするうつ病を治療、予防するための医薬組成物。
(式中、R2は、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノピラノシル、フコシル、キシロシル、アラビノシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、シンナモイル、スクシニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはベンジルである。) - R2は、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノピラノシル、フコシル、キシロシル、またはアラビノシルである、請求項5に記載の式IIIで表される5−メチル−1,3−ベンゼンジオール誘導体の少なくとも一種と、医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含有することを特徴とするうつ病を治療、予防するための医薬組成物。
- R2は、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、またはラムノピラノシルと、医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含有することを特徴とする請求項6記載のうつ病を治療、予防するための医薬組成物。
- 式IVで表される5−メチル−1,3−ベンゼンジオール誘導体の少なくとも一種と、医薬的に許容しうる担体または賦形剤を含有することを特徴とするうつ病を治療、予防するための医薬組成物。
(式中、R2は、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノピラノシル、フコシル、キシロシル、アラビノシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、シンナモイル、スクシニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはベンジルである。) - R2は、β−D−グルコピラノシル、β−D−グルコピラノシル−(1→6)−β−D−グルコピラノシル、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、マンノシル、アロシル、ガラクトシル、ラムノピラノシル、フコシル、キシロシル、アラビノシル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、シンナモイル、またはスクシニルである、式IVで表される5−メチル−1,3−ベンゼンジオール誘導体の少なくとも一種を含有する請求項8に記載の医薬組成物。
- R2は、2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−β−D−グルコピラノシル、またはアセチル:1,3−O−ジアセチルオルシノール、または3−O−アセチル−オルシノール−1−O−(2,3,4,6−テトラアセチル)−β−D−グルコピラノシドである、式IVで表される5−メチル−1,3−ベンゼンジオール誘導体の少なくとも一種を含有する請求項8に記載の医薬組成物。
- 日内リズム障害、睡眠障害、慢性ストレス、不安、急性ストレス誘発障害、または認知機能障害を始めとするうつ病を示唆する症状の治療のための医薬的に許容しうる賦形剤と、式Iで表される5−メチル−1,3−ベンゼンジオールまたはその誘導体または5−メチル−1,3−ベンゼンジオールまたはその誘導体を含有する医薬製剤であって、12時間明所および12時間暗所に関連する脳機能の基礎的基盤の一つが、日内リズムであり、その障害は、脳機能の一連の悪化を起こすことが知られ、睡眠障害として、(1)睡眠異常、不眠症、過眠症、ナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、および日内リズム関連睡眠障害、(2)悪夢、睡眠パニック、および夢遊症のような睡眠時随伴症、(3)物質(たとえば、習慣性薬物)または療法(たとえば、外科手術、放射線療法、または化学療法)に起因する健康関連睡眠障害および睡眠障害が挙げられ、不安障害として、2つの大きな分野が挙げられ、(1)パニック障害、たとえば、広所恐怖症、特定のパニック障害(たとえば、特定の動物、環境および輸血に反応するパニック、社会恐怖、および強迫性障害)、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、および一般的な不安障害、(2)健康関連不安障害および物質誘発障害(たとえば、習慣性薬物)または療法(たとえば、外科手術、放射線療法、または化学療法)であり、ストレスは、環境因子、ある習慣性物質の摂取、あるいは、たとえば、外科手術のような療法を受けることに起因する現象に対する肉体的、心理的または情動的応答であり、ストレスは、海馬シナプス可塑性の減少および学習および記憶損傷のような、対応する「急性ストレス誘発障害」を引き起こす可能性があり、認知機能低下または障害は、記憶、思考、意志決定、注意力、および気分のような高次脳機能の低下を言う、請求項1から請求項10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 用語「うつ病」として、以下のサブタイプ、
(1)うつ病、躁うつ病、混合性うつ病、および躁病、あるいは軽躁病のようなうつ病および気分障害、または(2)うつ病性障害および気分変調症のようなうつ病性障害、または(3)物質(たとえば、習慣性薬物)または療法(たとえば、外科手術、放射線療法、または化学療法)に起因するうつ病性障害および感情障害の特徴を示す精神疾患または異なるサブタイプの障害に起因する感情障害のような他の感情障害、または(4)うつ病および軽躁病の2種以上のエピソード、および躁病およびうつ病の交代性エピソードを含む双極性障害または双極性感情障害を含む、請求項1から請求項10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - うつ病の症状またはうつ病を示唆する症状は、日内リズム障害、睡眠障害、慢性ストレス、不安、急性ストレス誘発障害、または認知機能障害の治療または予防のための請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- うつ病を治療または予防するための活性成分(5−メチル1,3―ベンゼンジオールまたは誘導体)の少なくとも一種の含有量は0.1mg〜12gであり、好ましくは、50mg〜200mgを含む請求項1から請求項13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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