PT92647B

PT92647B - Processo para a preparacao de 5-cloro-2-< { (3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil}-sulfinil>-1h-benzimidazol e de composicoes farmaceuticas que o contem

Info

Publication number: PT92647B
Application number: PT92647A
Authority: PT
Inventors: Arne Elof Braendstroem; Per Lennart Lindberg; Gunnel Elisabeth Sunden; Carl Ingemar Starke
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1988-12-22
Filing date: 1989-12-21
Publication date: 1995-09-12
Also published as: PT92647A; DK170801B1; IE64850B1; CN1028232C; NO178338C; EP0451188A1; SE8804628D0; LTIP1722A; ZA899796B; DK122391A; GR1000318B; IL92797A; RU2070199C1; DD296077A5; JP2793907B2; AU636866B2; LT3981B; NO912416D0; US5019584A; HUT57203A

Description

AKTIS30LAGET HÃSSLE

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DC 5-CLORO-2-{ £ (3,

4-DII4ETOXI-2-PIRIDINIL)-METIL_7_suLFINIL J-1Ή-ΒΕΝΖIMIDAZOL Ξ DE COMPOSIÇÕES FARMAMACEUTICAS 4^TJE O CONTEM

MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se à obtenção de um novo composto e dos seus sais, aceitáveis do ponto de vista terapêu: tico, que inibem de forma endógena e exógena a secreção gástrica estimulada e portanto que se podem utilizar na prevenção e tratamento da úlcera péptica,

A presente invenção também se fefere à aplicação dos compostos desta invenção, especialmente os seus sais aceitáveis do ponto de vista terapêutico, para inibirem a secreção gástrica nos mamíferos incluindo o homem. Num sentido mais geral, o composto da presente invenção pode utilizar-se para a prevenção e tratamento de doenças gastro-intestinais e inflamatórias e doenças relacionadas com o ácido -ástrico nos mamíferos e no homem, tais como a zastrite, a úlcera zástrica , a úlcera duodenal e a esofagite de refluxo. Além disso, os compostos podem utilizar-se para c tratamento de outras doenças gastro-intestinais em que o efeito anti-secretor záetrioo ✓

é benefico, por exemplo, nos doentes com gastrinomas e em doentes com hemorragia gastro-intestinal superior aguda. «Podem ainda aplicar-se em doentes sob cuidados intensivos e pars impe, dir a aspiração de ácido no prá e pós-operatório e ainda na ulceração de stress. 0 composto da presente invenção pode também aplicar-se pera o tratamento ou para a profilaxia de doenças inflamatórias nos mamíferos, incluindo o-homem,especialmente nos que se relacionam com enzimas lisozímicos . As condições que se podem mencionar, de um modo específico, são a artrite reumatóide e a gota. A presente invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas incluindo o composto desta invenção ou a um seu sal aceitável do ponto de vista terapêutico, co mo ingrediente activo. Ainda num outro aspecto, a presente invenção refere-se ao processo de preparação deste novo composto e à sua utilização como ingrediente activo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização em medicina.

Constitui um objectivo principal específico desta inven ção proporcionar um composto com uma grande biodisponibilidade.

composto desta invenção exibe uma estabilidade química grande a pH neutro e grande potência no que se refere à inibição da secreção gástrica ácida.

Antecedentes da presente invenção

Os derivados de cenzimidazol destinados a inibir a secreção gástrica ácida estão descritos em numerosos documentos de patentes. Entre estes coce mencionar-se as patentes de invenção britânicas 03 1.500.043 θ 33 1.525.953, a patente de invenção norte-americana US 4.132.766, as patentes de invenção europeias 3? 5.129, EF O.I34.4OO, 3? 0.175.464, EP 0.174.726,

EP 208-^52, a patente de invenção belga 3E 390.02*+ e c resumo de Der·//ent 87-29^^9/^2. Os derivados de benzimidazol propostos para aplicação no tratamento ou profilaxia de doenças gastro-in testinais inflamatórias especiais estão referidos no pedido de patente de invenção europeia ΞΡ-Α-0045.200.

A Invenção — Os compostos descritos na técnica anterior, como referido anteriormente, são eficazes como inibidores da secreção ácida e portanto, aplicáveis como fármacos anti-ulcerosos úteis. A fim de reforçar a utilidade deste tipo de compostos, pretende-se que os compostos tenham grande biodisponibilidade e ainda grande potência para inibir a secreção gástrica ácida e ainda grande estabilidade química a pH neutro.

Reconheceu-se que, nos ensaios do 2-Z (2-pirimidinilmetil)-sulfinil_7~lH-benzinidazóis, estes demonstraram grande variabilidade na biodisponibilidade assim como na potência e ν'- na estabilidade,seódócdifícil identificar os compostos como possuidores de de todas as três propriedades vantajosas. Na técnica anterior não existe orientação quanto à forma para se obterem os compostos com esta associação de propriedades.

Verificou-se que o composto da presente invenção exibe uma biodisponibilidade extraordinariamente elevada e que ainda é muito eficaz como inibidor da secreção eástrica ácida evidenciando grande estabilidade química e:n solução com pH neutro. Portanto, o composto da presente invenção pode ser utilizado nas indicações citadas anteriormente, nos mamíferos e no homem.

'BAD ORIGIna·

4·

Os compostos da presenta invenção são o ?-cloro-2£ (. 3 ,4-dimetoxi-2-píridinil) -metil_7-sulf inil_/-IK-benzimidazol (fórmula I) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vis ta fisiológico.

composto da presente invenção apresenta um centro assimétrico no átomo de enxofre, isto é, existe sob duas fornas ópticas isoméricas (enantiómeros). Ambos os enantiómeros puros, as misturas racémicas £50 de cada enantiómero) e as misturas desiguais dos dois são abrangidas pelo âmbito da presente inven ção. Também os compostos intermédios e o processo para a sua preparação se encontram nesse âmbito.

Preparação composto da presente invenção pode preparar-se de acor do com o método seguinte:

Oxidação de 5-cloro-2-_zf /7 ( 3 j^-dimetoxi-P-piridinil)^-metil,7“tio-lH-benzimidazol (fórmula II) para se obter o composto de fórmula geral I. Esta oxidação pode realizar-se mediante utilização de um agente de oxidação como o ácido nítrico, o peróxido de hidrogénio, (eventualmente na presenção de compos tos de vanádio), per ácidos, per ésteres, ozono, tetraóxido de dinitrogénio, iodobenzeno, N-halogeno-succinimida, 1-clorobenzotriazol, hipoclorito de t-butilc, complexo de bromo e diazabiciclo-/72,2,237-octano, metaperiodato de sódio, dióxido de se lénio, dióxido de manganésio, ácido crómico, nitrato de cério e amónio, bromo, cloro e cloreto de sulfurilo. De um modo geral a oxidação realiza-se num dissolvente, como os hidricarbo5

netos halogenados, os álcoois, os éteres e as cetonas.

A oxidação pode ainda realizar-se por via enzimática. aplicando-se um enzima oxidante ou por via microbiológica apli cando-se Tjnu -Microrganismo apropriado.

Dependente das condições do processo e dos materiais iniciais, os produtos finais de fórmula I obtêm-se quer sob a forma neutra quer sob a forma de um sal. Cs compostos neutros e os sais destes produtos finais estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção. Assim, os sais básicos, neutros ou mistos podem obter-se ainda como hemi-, monoé, sesqui- ou poli-hidratos.

Os sais alcalinos do composto da presente invenção exemplificam-se pelos seus sais de Li⁺, Na⁺, K⁺, Mg²⁺, Ca²* e sais de fórmula geral N⁺(R)^, na qual o símbolo R representa um grupo alquilo (C^ ^). Particularmente preferidos são os sais de Na⁺, i_ Çi | ι

Ca e Mg . São especialmente preferidos os sais de Na e Mg Podem preparar-se cs sais fazendo reagir o composto de fórmula I com uma base capaz de libertar c catião desejado.

Exemplo de bases capazes de libertarem estes catiões e exemplos das condições reaccionais são indicados posteriormente.

+ -4- 4a) Sais em que o catião é Li , Na ou K preparam-se mediante tratamento de um composto de fórmula I com LiOH, NaOH ou KCH num meio aquoso ou não aquoso ou com um composto de fórmula geral LiCR, liNK₂, LiNR₂, NaCR, NaNH , NaNR₂, KCR, XNH₂ ou KNR₂, em que c símbolo R represente um grupo alqui lo contendo 1 a 4 átomos de carbono, num neio não aquoso.

z 2+ 2+

b) Sais em qus o catião é Mg cu Ca' , preparam-se mediante tratamento de um composto de fórmula I com um composto de fórmula geral Mg(0R)₂, Ca(0R)₂ ou CaH₂, em que o símbolo R’ representa um gruco alquilo contendo 1 a M- átomos de carbono, num dissolvente não aquoso tal como um álcool (apenas para os alcoolatos), por exemplo um álcool de fórmula geral ROH ou num áter tal como o tetrahidrofurano.

Podem separar-se os racematos obtidos, nos dois enantiómeros puros, de acordo com métodos conhecidos, per exemplo, a partir dos sais diastereoméricos racémicos por meio de cromatografia ou cristalização fraccionada.

Os compostos iniciais descritos nos exemplos intermédios podem obter-se de acordo com processos conhecidos oer se.

Para aplicação clínica, o composto desta invenção é incorpofado em composições farmacêuticas para administração oral, rectal, parentérica ou outras. A composição farmacêutica contém o composto da presente invenção, normalmente em associação com um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 0 veí culo pode apresentar-se sob a forma de um diluente sólido, semi-sólido cu líquido cu numa cápsula. Estas preparações farmaceu ticas constituem também um outro objectivo da presente invenção. Usualmente a quantidade de comrosto activo situa-se 0,1 e 95 % em peso da preparação, para aplicação parentérica entre 0,2 e 20 % em peso da preparação e para administração oral entre 1 e çO '5 em peso da preparação.

Na preparação de composições farmacêuticas que incluem o composto da presente invenção sob a forma pcsclógica unitária para administração oral, o composto escolhido pode misturar-se

BAD ORIGINAL

com um veículo sólido, em pó, tal como a lactose, sacarose, sor bitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose, gelatina ou outrc veículo apropriado, agentes estabilizantes tais como os compostos alcalinos, por exemrlo, carbonatos, hidróxidos e óxidos de sódio, potássio, cálcio, magnésio ou outros semelhantes, assim como acentes lubrificantes tais ccmo os estearatos de magnésio, estearato de cálcio, o estearil fumarato de sódio e ceras polietilenoglicólicas. Em sexuida trata-se a mis tura para formar grânulos ou comprimidos. Cs grânulos e os com primidos podem ser revestidos ccm um revestimento entérico que . protege o ingrediente activo da degradação catalisada ceio ácido durante o tempo em que a forma de dosagem permanece no estômago. 0 revestimento entérico escolhe-se entre os materiais pa ra revestimento entérico aceitáveis do conto de vista farmacêutico, por exemplo a cera de abelhas, a goma laca ou polímeros que formam película aniónica tal como o acetoftalato de celulose, o ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, os polímeros do ácido metacrilico parcialmente metiladcs e outros, se apropria do em associação com um agente plastificante apropriado. Podem adicionar-se ao revestimento diversos corantes, a fim de permitir a distinção dos comprimidos ou dos grânulos com diferentes compostos activos ou com diferentes quantidades de composto activo presente.

Podem preparar-se as cápsulas de gelatina ...mole ccm cáp sulas contendo uma mistura de ingrediente activo desta invenção, óleo vegetal, gordura ou cutrc veículo apropriado ara cácsulas de gelatina mole, âs cápsulas de gelatina mole pedem também apresentar revestimento entérico, ccmo anteriormente refe-rido.

BAD ORIGINAL d

As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos on grânulos com revestimento entérico incluindo o composto activo. As c.áo. sulas de gelatina dura podem ainda conter o composto activo em associação com nm veículo sólido em pó tal como a lactose, sacarose, sorbitol, manitol,amido de batata amilopectina, deriva dos da celulose, ou gelatina. As capsulas de gelatina dura po dem ser revestidas entericamente como referido anteriormente.

As doses unitárias para administração rectal podem.preparar-se sob a forma de supositórios contendo a substância activa misturada com uma base gorda neutra ou podem preparar-se sob a forma de cápsulas de gelatina rectais que contêm o compos to activo numa mistura com um óleo vegetal, parafina on outro veículo apropriado para cápsulas rectais de gelatina ou podem preparar-se sob a forma de um micro enema pronto, ou ainda sob a forma de uma composição de micro enema anidra a ser reconstituída num dissolvente apropriado exactamente antes ds administração.

As preparações líquidas para administração oral podem preparar-se sob a forma de xaropes ou de suspensões, por exemplo soluções ou suspensões contendo entre 0,2 % e 20 % em peso de ingrediente activo e constituindo a parte restante açúcar ou álcoois de açúcar ou uma mistura de etanol, água, glicerol, pro pilenoglicol e/ou polietilenoglicol. Se apropriado, estas preparações líquidas podem conter a₅ennss corantes, agentes apaladantes, sacarina, e carcoximetilcelulose ou outros agentes espes santes. As preparações líquidas para administração oral podem ainda preparar-se sob ε forma de um pó seco a reconstituir num dissolvente apropriado antes da utilização. '

IBAD OrUGlNAL

As soluções para administração parentérica podem preparar-se sob a forma de uma solução do composto da presente inven ção num dissolvente aceitável do ponto de vista farmacêutico, de preferência numa concentração entre C,1 e IC em peso.

Estas soluções podem conter também agentes conservantes e/ou agentes tampão e podem preparar-se sob a forma de ampolas ou frascos ampola ccm diferentes doses unitárias. As soluções para administração parentérica podem ainda preparar-se scb a forma de uma composição seca a reconstituir com um dissolvente apropriado extemporaneamente antes da utilização.

A dose diária da substância activa dependerá de vários factores tais como por exemplo a necessidade individual do doen te, a via de administração e a doença. Em geral, as doses parentéricas e orais estão compreendidas entre 5 e 500 mg por dia da substância activa.

A presente invenção é ilustrada calos exemplos seguintes.

Exemplo 1

Preparação de 5-cloro-2-ΖZ( 3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil_7— sulfinil_7~lH-benzimidazol

Dissolveram-se 645 mg (C,CO19 mole) de 5-cloro-2£ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil_7-tioJ-ΙΗ-benzimidazol em 25 ml de cloreto de metileno e . :istureram-se com 323 m? (C,CC33 mele) de carbonato de hidrogénio e sedio dissolvido em IC ml de água. Arrefeceu-se a mistura agitada para a temperatura de 0°C e trato.u-se com. MCP3A (84 389 mg, C,CC19 mola) dissolvidos em .¼ nil de cloreto de metileno. Após reacção durante 10 minutos separaram-se as camadas e extraiu-se a fase aquosa com 5 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas e extrairam-se com 20 ml de água contendo 154 mg (0,0038 mole) de hidróxido de sódio. Recolheu-se a última camada aquosa (o cloreto de metileno residual eliminou-se por destilação num evaporador rotativo) e tratou-se com duas porções de ácido acético (2 * 118yil, 0,0038 mole).

Recolheu-se o produto sólido formado deste modo, lavou-se com um pequeno volume de água arrefecida com gelo, obtendo-se 253 ^m§ (rendimento: 38 /) de produto puro sob a forma de um pó branco. 3xtraiu-se rapidamente o líquido-mãe com 20 + 10 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, secaram-se com sulfato de magnésire ^evaporaram-se obtendo-se uma espuma que, após tratamento com cianeto de metilo, cristalizou espontaneamente. Recolheu-se o sólido, lavou-se con nequeno volume de cianeto de metilo arrefecido com eelo, obtendo-se mais 225 mg (rendimento: 3^ /) do composto em título puro. Cs resultados da ressonância magnética nuclear são referidos posteriormente.

Exemplo 2

Preparação do sal sódicc de 5-clcro-2-Z' £ (3,4-dimetoxi- 2 - p i r i d i n i 1 ) -.e t i 1 _7 - 3 u 1 f i n i 1 j - - ·->³ oenzimicazoi

Dissolveram-s; -,i r (l'_,ó5 . mc'?^) de e-clcro-?-£ zf ( 3 ,4-dinstcxí-2-pirídinil) -net il_7- sulf inil _7-lH-benzimidazol em (ICO ml) de diclorometano hidróxido de sódio (C,-+6 ~,

BAD ORIGINAL

L

11,5 mmoles) dissolvidos em (ICC ml) de água e transferiram-se para uma ampola separadora. Agitou-se a mistura até à homoge_rneidade, separando-se em seguida as fases do dissolvente. lavou-se a solução aquosa com ( 2 * 25 ml) de diclorometano e liofilizou-se. Recristalizou-se o resíduo no seio de acetato de etilo/éter dietílico. Rendimento: 3)7 g (36 do composto em título. Os resultados de RMN estão representados em seguida.

Quadro 1

Ex. Dissolvente Resultados de RMN A PPm

CDCl^ (500 MHz)	3,84(s;i3H), 3,38 (s,3H), 4 4,84 (d, 1H) , 6,80 (d, ÍH) ,	,70 (d, Lí), 7,26 (dd,lH)
7,55 (d, LH),	7,58 (d	, 1H),	8,16 (d,	LH)
DpO S (D₂0.4,82)	3,69 (s, 3H) ,	3,91 (s	, 3H),	4,64 (d,	Lí)
(500 MHz)	4,80 (d, LH) ,	7,04 (d	, 1H),	7,20 (m,	LH)
	7,60 (d, LH) ,	7,67 (d	, 1H) ,	8,11 (d,	1H)

Preparação de produtos intermédios

Exemplo I 1

Preparação de 3Λ^-dimetoxi-2—clcrometilpiridina

Dissolveram-se 0,34 ζ (0,002 mole) de 3,4-dimetoxi-2-hidrcximetilpiridina em (8 ml) de cloreto de metileno. Adicionarem-se, sob agitação, à temperatura ambiente C,27 z (0,00227 mole) de cloreto de sulfonilo em (2 ml) de cloreto de metileno. Após 10 minutos, neutralizou-se a nistura con 5 ml .¼ de carbonato de hidrogénio e sodio. Separaram-se as fases e lavou-se a fase de cloreto de metileno com uma solução de cio reto de sedio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se, . obtendo-se C,6l g (rendimento: 88 $) do composto desejado.

Exemplo I 2

Preparação de 5-cloro-2-2zT(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil_7-tio_7-lH-benzimidazol

Dissolveram-se 896 mg (C,C04 mole) de cloridrato de 2-clorometil-3,4-dimetoxipiridina em 25 ml de álcool metílico e trataram-se com 390 mg (0,008 mole) de hidróxido de sódio dissolvido em 1,5 ml de água. Adicionaram-se 812 mg (0,0044 mole) de 5-cloro-2-mercapto-lB-benzimidazol e deixou-se a mis tura resultante reagir durante 2 horas ã temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente e distribuiu-se o resíduo entre 50 ml de hidróxido de sódio a 2,5 θ 75 ml de cloreto de metileno. Separou-se a fase aquosa que se extraiu por duas vezes com 25 ml de cloreto de metileno. Reuniram-se as fases orgânicas, lavaram-se ccn 25 ml de água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o dissolvente.

Triturou-se o produto impuro com aproximadamente 5 ml de acetato de etilo saturado com amoníaco. Recolheu-se o sólido e reprocessou-se o líquido-mãe, obtendo-se 65C mg (4g 0, de rendimento) do compcsto em título, sob a forma de um pó quase branco.

Os resultados da identificação do comcosto inicial, de acordo com o examplo, astão representados no quadro 2.

Çpadro 2

Dissolvente

Resultados ppm (500 MHz) :-2 ^CD2^C12

3,96 (s, 3K), 3,99 (s, 3H) , 4,46 (s,

2K) , 6,96 (d, 1H) , 7,18 (dd, 1K) ,

7,48 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,31 (d,lH)

A melhor forma, conhecida presentemente, de realizar a invenção é a utilização do sal sódico do composto de fórmula I ou seja o composto descrito no exemplo 2.

As preparações farmacêuticas contendo o composto desta invenção como ingrediente activo estão representadas nas composições seguintes.

Xarope

Prepara-se um xarope contendo 1 % (peso/volume) de ingrediente activo a partir dos seguintes componentes.

Composto de acordo com o exemplo 1

Açúcar em pó

Sacarina

Glicerol

Agente apaladante

Etanol a 96

Água destilada q.p.b. para um volume final de

1,0 g

30,c g c,6 g 5 ,c g o,o5 g 5;0- g

ICO ml

Dissolveram-se o açúcar e a sacarina em 6c g de água

aquecida. Apcs arrefecimento, adicionou-se o composto activo à solução de açúcar e glicerol e adicionou-se uma solução dos agentes apaladantes dissolvidos em etanol. Diluiu-se a misturacom água atá completar o volume final de ICO ml.

Comprimidos com revestimento entérico

Prepararam-se comprimidos com revesti tendo 50 mg de composto activo com os compone

I Composto.de acordo com o. exemplo 1 sob a forma do sal de magnésio Lactose

Metilcelulose

Polivinilpirrolidona reticulada Estearato de magnésio Carbonato de sódio Água destilada

II Acetoftalato de celulose

Álcool cetílico Isopropanol Cloreto de metileno ento entérico con tes seguintes:

50C g 700 g 6 g g 15 g 6 g

q.p.b.

200 g 1? g 2.COO g 2.000 g

I Misturou-se o composto de acordo com o exemplo 1, em pó, com lactose e granulou-se com uma solução aquosa de metilcelulose e carbonato de sódio. Fez-se passar a massa humidificado de um peneiro e secou-se c granulado em estufa. Após secagem, misturou-se c granulado com polivinilpirrolidcna e es tearato de magnésio. Comprimiu-se a mistura seca para se obte rem-se núcleos (10.CCC comprimidos), contendo um ?0 mg de subs tância activa, através de uma- máquina da compressão munida com punções de 7 mm de diâmetro.

II Numa accela Cota^, equipamento de revestimento de Manesty distribuiu-se a solução de acetoftalato de celulose e de álcool cetilico em isopropanol/cloreto de metileno por meio de pulveri zação sobre os comprimidos.obtidos na fase I. C peso final por comprimido foi de l4c mg.

Solução para administração endovenosa

Preparou-se uma composição para administração parentári ca por via endovenosa, contendo 4 mg do composto activo por ml, a partir dos componentes seguintes:

Composto de acordo com o exemplo 2 4 g

Água esterilizada q.p.b. para um volume de l.CCO ml

Dissolveu-se o composto activo em água e completcu-se c volume final de 1.000 ml. Filtrcu-se a solução atravás de uma membrana de 0,22 e distribuiu-se iraediatamente em ampolas es terilizadas de 10 ml. Selaram-se as ampolas.

Cápsulas

Prepararam-se cápsulas contendo 30 ng do composto activo a partir dos componentes seguintes:

Composto de acordo com o exemplo 1

Lactose

Celulose microcristalina

3C0 g

70C g

4c g

Z

Hidroxipropil-celulose (substituída) Hidrogeno-fosfato dissódico Agua purificada

Misturou-se o composto activo com os componentes secos e granulou-se com uma solução de hidrogeno-fosfato dissódico. Fez-se passar a massa humidificada através de um extrusor, es feronizou-se e secou-se numa estufa de leito fluído.

Os 500 g de grânulos obtidos anteriormente foram reve_s tidos primeiro com uma solução de 30 g de hidroxipropil-metilcelulose em 75c g de água, utilizando-se uma estufa de revesti mento de leito fluído. Após secagem, revestiram-se os grânulos com um segundo revestimento com a composição seguinte:

Solução de revestimento:

Ftalato de hidrcxipropil-metilcelulose Álcool cetílico

Acetona

Etanol g

U cr o

200 g

6co g

Acondicionaram-se os grânulos finais revestidos, em cápsulas .

Supositórios

Prepararam-se supositórios a partir dos seguintes ccm ponentes, utilizando-se um processo de moldagem. Cada suposi tório continha CC mg do composto activo.

Composto de acordo ccm o exemplo 1 g .vitepsol Η-Ϊ5 ^{130 ?}

*

Misturou-se o composto activo homogeneamente com Witepsol H-l5 à temperatura de 4l°C. Com a massa fundida encheram-se moldes de supositórios pré-fabricados, com o peso de a

1,8^ g- Após arrefecimento, cs moldes foram fechados a quente. Cada supositório continha 4-0 mg de composto activo.

Exactamente antes da utilização, dissoiveu-se o compos to activo em 10 ml de água esterilizada e transferiu-se para uma solução de ICO ml de cloreto de sódio normal, per perfusão, para se obter um volume total de 110 ml. A solução foi adminis trada por perfusão endovenosa durante um período de cerca de 30 minutos.

Efeitos biológicos

Biodispcnibilidade

Escolha de espécies para ensaio

Relativamente à biodisponibilidade, os resultados prove nientes dos ensaios em duas espécies de animais diferentes, rato e cão, variaram no que se refere ao grau medido da biodisponibilidade para um e o mesmo composto. E do conhecimento, que para este tipo de compostos que têm como factor de empacto mais predominante o metabolismo no fígado para a biedisponibilidade e o esquema metabólico no homem é idêntico ao do rato ma cho (mais do que na fêmea e no cão), escolheu-se o rato macho ccmc e espécie mais relevante particularmente no que diz respei to à biodisponibilidade. Além disso, cs resultados da bioóispç nibilidade no rato macho tendem para uma extensão superior comparados com cs resultados do ensaie no cão e, portanto, a experiência com o rato macho fornecerá diferenças mais evidentes na biodisponibilidade entre compostos diferentes. Por outro, lado, a biodisponibilidade, de acordo com o ensaio no rato.macho, pode esperar-se fornecer uma melhor estimativa das diferenças relativas para o homem entre os diferentes compostos comparados com os resultados dos ensaies realizados no cão.

Avaliação da biodisponibilidade

Para a avaliação da biodisponibilidade, calculou-se a propriedade mais bem definida do composto da presente invenção, o cociente entre a área correspondente à curva de concentração plasmática (AUC) após administração intraduodenal (id) e endovenosa ( iv), no rato, e no cão. Utilizaram-se doses terapêuticamente baixas. Este método é reconhecido cientificamente como válido para a avaliação da biodisponibilidade (consultar, por exemplo: M. Rowland e T. N. Tozer; ‘'Clinicai Pharmacokinetic s,

2³ edição, Lea â Febiger, pág. 4-2, Londres 1989). Cs resultados dos ensaios no rato e no cão estão assinalados no quadro 3·

Modelo de investigação aproximada

Dado que o modelo de biodisponibilidade descrito anteriormente implica dispêndio de tempe e trabalho, requerendo um grande número de análises do plasma, utilizou-se também um modelo de investigação aproximado, baseado nas potências relativas para inibirem a secreção ácida, (consultar por exemplo:

A. Goth, Medicai Pharmacology, 7- edição C. V. Mosby Company, 'Saint Louis, pág. 19, 1974·;. Assim, calculou-se a relação

% (designada por biodisponibilidade no quadro 3) entre a DE^_Qda administração endovenosa e a ΏΞ^θ da administração intraduodenal.

Os dados estão também referidos no quadro 3·

Potência

Avaliou-se a potência para inibir a secreção ácida no rato macho e no cão, por via endovenosa e intraduodenal. Quan do dos resultados des ensaios em animais se obtêm dados relevantes para a potência de um dado composto para o homem, para o presente tipo de compostos, considera-se que a potência no homem corresponderá a um nível algures entre os valores medidos no rato macho e os valores medidos no cão. Os dados provenientes das duas espécies de animais estão representados no quadro 3Ensaies biológicos

Inibição da secreção de ácido gástrico no rato macho consciente

Utilizaram-se ratos machos da espécie Spra-gue-Dawley. Foram munidos com uma cânula numa fístula nc estômago (lúmen) e na parte superior do duodeno, para recolha das secreções gástri cas e administração das substâncias em ensaio respectivamente. Decorrido um período de 14 dias de recuperação após cirurgia, iníciaram-se os ensaios.

Antes dos ensaios secretores^ privaram-se os animais de alimentes, mas não de agua, durante 20 horas. Lavcu-se o estô mago repetidamente por meio da cânula gástrica e administraram♦»

-se 6 ml de glucose de Ringer por via subcutânea. Estimulou-se a secreção a'cida com perfusão durante três horas e meia (1,2 ml/h, s.c.) de pentagastrina e carbacol (20 e 110 mmoles/ ,/kg/h. respectivamente), tempo durante o qual se recolheram as secreções de 3θ ^em 3θ minutos. Administraram-se as substâncias a ensaiar ou o veículo, por via endovenosa ou intraduadenal, aos 90 min. após o início da estimulação, num volume de 1 mlAg. Titularam-se as amostras de suco gástrico a pH 7,0 com o hidróxido de sódio 0,1 mole/1 e calculou-se o output ácido de acor do com o volume e concentração do titulante. Alám disso, os cálculos posteriores basearam-se numa mácia das respostas de gru pos de 4 a 5 ratos. A produção de ácido durante os períodos após administração das substâncias em ensaios ou do veículo, ex primiram-se de acordo com as respostas fraccionadas, situando-se a produção ácida, no período de 3θ minutos precedente à administração em 1,0. Calculou-se a percentagem de inibição de acordo com as respostas fraccionadas provocadas pelo composto em ensaio e pelo veículo. Obtiveram-se os valores de DE^q por interpolação gráfica nas curvas logarítmicas dose-resposta ou estimaram-se s partir de experiências de dose única, consideran do uma inclinação idêntica para todas as curvas dose-resposta. Obteve-se uma estimativa da biodisponibilidade calculando a relação entre BZ_C0iv/DS_CQÍd. Os resultados descritos estão basea dos na secreção gástrica durante a segunda hora após a administração fármaco/veículo.

Biodisponibilidade no rato macho

Utilizaram-se ratos machos adultos da estirpe Sprague-Dawley

No dia anterior às experiências, prepararam-se todos os ratos por aplicação de uma cânula na artéria carótida esquerda, sob anestesia. Os ratos utilizados para as experiências de administração endovenosa foram também munidos de uma cânula na veia jugular. (Rf. V. Popovic e P. Popovic; J. Appl. Physiol, 15 (1960), p. 727-728· Cs ratos utilizados para a experiência intraduodenal também foram munidos de uma cânula na parte superior do duodeno. As cânulas abriam para o extêe-ç rior na região da nuca. Os ratos foram instalados individual mente spgS.S a cirurgia e privados de alimentos, mas não de água, antes da administração das substâncias a ensaiar. Aplicou-se a mesma dose em bolus durante cerca de um minute por via endo venosa ou intraduodenal, de (4 yjmoles/Lg) , (2 ml/kg) .

Recolheram-se as amostras de sangue repetidamente (0,1-0,4 g) na artéria carótida, ccm intervalos de 4 horas após a administração da dose. Congelaram-se as amostras tão rapidamente quanto possível até ao momento da análise do composto em ensaio.

A área correspondente à concentração sanguínea versus curva de tempo (AUC), foi determinada pela regra trapezoidal linear e extrapolada para o infinito, dividindo-se a última concentração sanguínea determinada pela taxa de eliminação cons tante na fase terminal. Calculou-se a biodisponibilidade sistémica (F ^), após administração intraduodenal, de acordo ccm 'bad ORIGINAL $

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Inibição da secreção ácida gástrica e biodisponibilidade no cão consciente ’-Ttilizaram-se cães Harriera de ambos os sexos. Para administração oral dos compostos em ensaio ou do veículo, fez-se-lhes uma fístula duodenal e uma fístula ventricular com câ nula, para recolha das secreções gástricas.

Antes dos ensaios de secreção, mantiveram-se os animais em jejum cerca de 13 horas, mas com água à vontade. Sstimulou-se a secreção de ácido gástrico por perfusão durante 4 ho ras de dicloridrato de histamina (12 ml/h numa dose que produzia cerca de 30 % de resposta secretora individual máxima e recolheu-se o suco gástrico em períodos de 3θ minutos consecutivos. Administrou-se a substância em ensaio ou o veículo por via intraduodenal ou endovenosa, uma hora após o início de per fusão’de histamina num volume de 0,5 ml/kg de massa corporal. Determinou-se a acidez nas amostras de suco gástrico por titulação a pH 7,O e calcuíoú-se a produção de ácido.

A produção de ácido nos períodos de recolha após administração da substância em ensaio ou do veículo foi expresso de acordo com as respostas fraccionadas, iniciando-se a produção do ácido na fraeção precedente ? administração a 1,0. Calculou-se a percentagem de inibição de acordo com as respostas fraccionadas provocadas pelo composto em título ou pelo veiculo. Obtiveram-se os valores de D£e por interpolação gráfica

curvas logarítmicas dose-resposta cu estimou-se a partir das experiências de dose única considerando a mesma inclinação da curva dose-resposta para todos os compostos em prova.

Cs resultados basearam-se na produção de ácido 2 horas após a dosagem.

nas

As amostras de sangue para a análise da concentração plasmática do composto a ensaiar, foram retiradas com intervalos atá 3 horas após a dosagem. Separou-se o plasma e congelou-se nos 30 minutos após a recolha. A AUC (área da curva de concentração plasmática-tempo), extrapolada para o tempo infinito, calculou-se pela regra trapezoidal linear. Calculou-se a biodisponibilidade sistémica (F após administração id de acordo com ICC x (AUC^/AUC^ )

Estabilidade química

À estabilidade química do compostos da presente inven ção foi seguida pela cinética a baixa concentração à temperatura de 37°C em solução aquosa tampão com valores de pH diferentes .

Os resultados do quadro 3 mostram a semi-vida t 72 a pK 7, que é o período de tempo após o qual metade da quantidade do composto original permanece inalterado.

Resultados dos ensaios biológicos e de estabilidade quadro 3 fornece um r.esumo dos resultados dos ensaios obtidos para c composto desta invenção e compostos estreitamente aparentados na estrutura, descritos genericamente na técnica anterior designados por referência, no quadro'35 bad original

b nomeadamente 5-fluoro-2/ΓΖ ( 3 ,4--dimetoxi-2-piridinil )-metil_7-sulfinil_7-lli-benzimidazol abrangido pelo âmbito da patente de invenção europeia SP 208 «4-52. Como se pode verificar no quadro 3, o composto de acordo com a presente invenção apresenta grande biodisponibilidade (F = 97 no rato), grande po tência (DS^qIv = 1,3 ^mols;,/kg, DS^id = 2,6 ^moles/kg, no rato) e grande estabilidade química (t ^x/2 = 3C h) . Considerando a propriedade mais relevante do composto desta invenção, a bio disponibilidade, o presente composto apresenta tan; vator muito mais elevado (97 % versus 4-7 ^) comparado com o composto de referência, embora o composto de referência apresente melhores valo res^para outras propriedades. (DE^iv = 0 ,35 /imole s /kg , DE^_oid= = 1,75 Umole/kg e t V2 = 58 h para o composto de referência).

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação do 5-cloro-2-£ £ (3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil_7-sulfinil-lH-benzimidazol e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico bem como dos seus enantiómeros ópticos, caracterizado pelo facto de se oxidar o 5-cloro-2--£ /£ (3,4-dimetoxi-2-piridinil) -metil_y-tio -lH-benzimidazol e de se converter, eventualmente, o composto resultante em um sal ou em um isómero óptico puro.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter o sal sõdico.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter o sal de magnésio.
4.- Processo para a preparação de composições farmacêuti- cas apropriadas para a prevenção e/ou o tratamento, no homem e em outros mamíferos, de doenças relacionadas com a acidez gástrica, principalmente a úlcera péptica, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz do 5-cloro-2-^ 74 (3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil_7-sulfinil J-lH-benzimidazol, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação i_{z e} q_Ue apresenta uma acção inibidora da secreção ácida do estômago, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5.- Processo para a preparação do 5-cloro-2-£ / (3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil_7-tio }-lH-benzimidazol intermédio, caracterizado pelo facto de se fazer reagir durante 2 horas ã temperatura ambiente, 5-cloro-2-mercapto-lH-benzimidazol com cloridrato de 2-clorometil-3,4-dimetoxipiridina tratado com hidróxido de sódio ζ no seio de metanol,