NO178338B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv benzimidazolforbindelse samt mellomprodukt - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv benzimidazolforbindelse samt mellomprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- NO178338B NO178338B NO912416A NO912416A NO178338B NO 178338 B NO178338 B NO 178338B NO 912416 A NO912416 A NO 912416A NO 912416 A NO912416 A NO 912416A NO 178338 B NO178338 B NO 178338B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- bioavailability
- administration
- benzimidazole
- dimethoxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- -1 Benzimidazole Compound Chemical class 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- BPNFLVVPRJYSTN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1OC BPNFLVVPRJYSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- HPFGGOHVSHEJNT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1OC HPFGGOHVSHEJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 5
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- BKTHTLOKUUJKDF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=NC(CO)=C1OC BKTHTLOKUUJKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-dimethoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=[NH+]C(CCl)=C1OC YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQURABQNVGPKDG-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(F)C=C3N=2)=C1OC MQURABQNVGPKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIHEYOZBRPWMB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 ZZIHEYOZBRPWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N [Br].C1CC2CCN1NC2 Chemical compound [Br].C1CC2CCN1NC2 GKULEHOYWKQEQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N dinitrogen tetraoxide Chemical compound [O-][N+](=O)[N+]([O-])=O WFPZPJSADLPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av en ny forbindelse og terapeutiske akseptable salter derav, som inhiberer eksogent eller endogent stimulert mavesyresekresjon og således kan anvendes i forebyggingen og behandlingen av peptisk ulcus. Oppfinnelsen angår også et mellomprodukt som kan anvendes for fremstilling av nevnte nye forbindelse.
Den nye forbindelsen og dens salter anvendes mer spesielt for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr inkludert mennesket. I mer generell forstand kan foreliggende forbindelse anvendes for forebygging og behandling av inflammatoriske sykdommer i mave/tarmkanalen, og av mavesyrerelaterte sykdommer i pattedyr inkludert mennesket, slik som gastritt, gastrisk ulcus, duodenal ulcus, reflux esofagitt og Zollinger-Ellison-syndrom. Forbindelsen kan videre benyttes for behandling av andre forstyrrelser i mave/tarmkanalen der gastrisk antisekretorisk effekt er ønskelig, for eksempel i pasienter med gastrinomer og i pasienter med aktutt blødning i den øvre delen av mave/tarmkanalen. Den kan også benyttes i pasienter som befinner seg i situasjoner med intensiv pleie, og pre- og postoperativt for å hindre syreaspirasjon og stressulserasjon. Forbindelsen kan også benyttes for behandling eller profylakse av inflammatoriske tilstander i pattedyr, inkludert mennesket, spesielt de som innebærer lysozymale enzymer. Tilstander som spesielt kan nevnes er reaumatoid artritt og podagra. Forbindelsen kan også være nyttig i behandlingen av sykdommer som er relatert til benmetabolisme forstyrrelser samt behandling av glaukom.
Det er et spesielt hovedformål med oppfinnelsen å tilveie-bringe en forbindelse med et høyt biotilgjengelighetsnivå. Forbindelsen vil også utvise høye stabilitetsegenskaper ved nøytral pE og en høy virkningsgrad med hensyn til inhibering av mavesyresekresjon. Biotilgjengelighet er definert som den fraksjon, eller prosent, av den administrerte forbindelses-dose som absorberes uendret i det systemiske blod. Virkningsgrad er i foreliggende sammenheng definert som ED50 verdien.
Tidligere teknikk og oppfinnelsens bakgrunn.
Benzimidazolderivater beregnet for inhibering av mavesyresekresjon er beskrevet i en rekke patenter. Blant disse kan nevnes GB 1.500.043; GB 1.525.958; TJS 4.182.766; US 4.255.431; US 4.599.347; US 4.555.518; US 4.727.150; US 4.628.098; EP 208.452 og Derwent abstract 87-294449/42. Benzimidazolderivater som er foreslått for bruk i behandlingen eller forebyggingen av spesielle inf laminat ori ske sykdommer i mave/tarmkanalen er beskrevet i US 4.539.465.
Qppf innelsen
Forbindelser som er beskrevet i den ovenfor omtalte tidligere teknikk er effektive syresekresjonsinhibitorer og er således nyttige som antiulcusforbindelser. For ytterligere å forbedre brukbarheten av denne type legemidler har det vært ønsket en høyere biotilgjengelighet, men forbindelsene bør fremdeles ha en høy virkningsgrad når det gjelder inhibering av mavesyresekresjon og også en høy kjemisk stabilitet ved nøytral pH.
Det har blitt erkjent at testede 2-[(2-pyridinylmetyl)-sulfinyl]-lH-benzimidazoler viser en stor variasjon i biotilgjengelighet samt i virkningsgrad og stabilitet, og det er vanskelig å identifisere forbindelser som er i besittelse av alle disse tre fordelaktige egenskapene. Det finnes ingen veiledning i den tidligere teknikk med hensyn til hvordan man skal oppnå forbindelser med denne kombinasjon av egenskaper.
Det har blitt funnet at den nye forbindelsen viser ytterst høy biotilgjengelighet og forbindelsen er fremdeles meget effektiv som inhibitor for mavesyresekresjon og viser en høy kjemisk stabilitet i oppløsning ved en nøytral pE. Foreliggende forbindelse kan således benyttes i de indikasjoner som er omtalt ovenfor i pattedyr inkudert mennesket.
Den nye forbindelsen er 5-klor-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridi-nyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (forbindelse I) og fysiologiske akseptable salter derav, og denne forbindelsen fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved oksydasjon av 5-klor-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl )metyl]tio]-lH-benzimidazol og, om ønsket, omdannelse av den således oppnådde forbindelse I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oksydasjonen kan utføres ved bruk av et oksydasjonsmiddel slik som salpetersyre, hydrogenperoksyd, (eventuelt i nærvær av vanadiumforbindelser), persyrer, perestere, ozon, dinitrogentetraoksyd, iodosobenzen, N-halogensuksinimid, 1-klorbenzotriazol, t-butylhypokloritt, diazabicyklo-[2,2,2]-oktan-bromkompleks, natriummetaperiodat, selendioksyd, mangandioksyd, kromsyre, seriumammoniumnitrat, brom, klor og sulfurylklorid. Oksydasjonen finner vanligvis sted i et oppløsningsmiddel, slik som halogenerte hydrokarboner, alkoholer, etere, ketoner.
Oksydasjonen kan også utføres enzymatisk ved bruk av et oksyderende enzym eller mikrobiotisk ved bruk av en egnet mikroorgani sme.
Avhengig av prosessbetingelsene og utgangsmaterialene så oppnås forbindelsen I enten i nøytral form eller i saltform. Både den nøytrale forbindelsen og saltene derav er omfattet av oppfinnelsen. Således kan basiske, nøytrale eller blandede salter oppnås samt hemi-, mono-, sesqui- eller polyhydrater.
Alkaliske salter av den fremstilte, nye forbindelsen er eksemplifisert ved dens salter med Li<+>, Na<+>, K<+>, MG2+, Ca2+ og N<+>(R)4, hvor R er (1-4 C)alkyl. Spesielt foretrukne er Na<+>, Ca2 + og Mg<2+> saltene. Spesielt foretrukne er Na<+> og Mg<2+ >saltene. Slike salter kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med en base som kan frigjøre det ønskede kationet.
Eksempler på baser som kan frigjøre slike kationer og eksempler på reaksjonsbetingelser er angitt i det neden-stående . a) salter hvor kationet er Li<+>, Na<+> eller K<+> fremstilles ved behandling av forbindelsen I med LiOE, NaOH eller KOE i et vandig eller ikke-vandig medium eller med LiOR, LiNE2, LiNR2, NaOR, NaNE2, NaNR2, KOR, KNE2 eller KNR2, hvor R er en alkylgruppe inneholdene 1-4 karbonatomer, i et ikke-vandig medium.
b) salter hvor kationet er Mg<2+> eller Ca2 + fremstilles ved behandling av forbindelsen I med Mg(0R)2, Ca(0R)2 eller
CaE2, hvor R er en alkylgruppe inneholdene 1-4 karbonatomer, i et ikke-vandig oppløsningsmiddel slik som en alkohol (bare for alkoholatene), for eksempel ROE, eller i en eter slik som tetrahydrofuran.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et mellomprodukt som er kjennetegnet ved at det utgjøres av 5-klor-2-[[(3,4-dimet-oksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lE-benzimidazol.
Utgangsmaterialene som er beskrevet i mellomprodukteksemplene kan oppnås ifølge i og for seg kjente fremgangsmåter.
For klinisk bruk blir forbindelse I formulert i farmasøytiske formuleringer for oral, rektal, parenteral eller andre administråsjonsmåter. Den farmasøytiske formuleringen inneholder den nye aktive forbindelsen normalt i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Bæreren kan være i form av et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparatene er et ytterligere formål ved oppfinnelsen. Mengden av aktiv forbindelse er vanligvis mellom 0,1 og 9 vekt-# av preparatet, mellom 0,2 og 20 vekt-# i preparater for parenteral bruk og mellom 1 og 50 vekt-56 i preparater for oral administrasjon.
Ved fremstillingen av farmasøytiske formuleringer inneholdene forbindelse I i form av doseringsenheter for oral administrasjon kan den valgte forbindelsen blandes med en fast, pulverformig bærer slik som laktose, sakkarose, sorbitol, manitol, stivelse, amylopektin, cellulosederivater, gelatin eller en annen egnet bærer, stabiliserende stoffer slik som alkaliske forbindelser for eksempel karbonater, hydroksyder og oksyder av natrium, kalium, kalsium, magnesium og lignende samt med smøremidler slik som magnesiumstearat, kalsium-stearat, natriumstearylfumarat og polyetylenglykolvokser. Blandingen blir deretter bearbeidet til granuler eller presset til tabletter. Granuler og tabletter kan belegges med et enterisk belegg som beskytter den aktive forbindelsen overfor syrekatalysert nedbrytning så lenge som doserings-formen befinner seg i maven. Det enteriske belegget velges blant farmasøytisk akseptable materialer for enterisk belegging, for eksempel bivoks, skjellakk eller anioniske filmdannende polymerer slik som celluloseacetatphtalat, hydroksypropylmetylcellulosephtalat, delvis metylforestrede metakrylsyrepolymerer og lignende, om foretrukket i kombinasjon med en egnet mykner. Forskjellige farvestoffer kan tilsettes til belegget for å skjelne mellom tabletter eller granuler med forskjellige aktive forbindelser eller med forskjellige mengder av tilstedeværende aktiv forbindelse.
Myke gelatinkapsler kan fremstilles med kapsler inneholdene en blanding av den fremstilte aktive forbindelsen vegetabilsk olje, fett, eller en annen egnet bærer for myke gelatinkapsler. Myke gelatinkapsler kan også forsynes med enterisk belegg som beskrevet ovenfor. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler eller enterisk belagte granuler av den aktive forbindelsen. Harde gelatinkapsler kan også inneholde den aktive forbindelsen i kombinasjon med en fast pulverformig bærer slik som laktose, sakkarose, sorbitol, manitol, potetstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin. De harde gelatinkapslene kan forsynes med enterisk belegg som beskrevet ovenfor.
Doseringsenheter for rektal administrasjon kan fremstilles i form av suppositorier som inneholder den aktive substans blandet med en nøytral fettbasis, eller de kan fremstilles i form av en rektal gelatinkapsel som inneholder den aktive substansen i en blanding med en vegetabilsk olje, paraffin-olje eller annen egnet bære for rektale gelatinkapsler, eller de kan fremstilles i form av et ferdiglaget mikroklyster, eller de kan fremstilles i form av en tørr mikroklyster-formulering som er beregnet for rekonstitusjon i et egnet oppløsningsmiddel like for administrasjon.
Flytende preparat for oral administrasjon kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, for eksempel oppløsninger eller suspensjoner inneholdene 0,2-20 vekt-$ av den aktive bestanddel og resten bestående av sukker eller sukker-alkoholer og en blanding av etanol, vann, glyserol, propylen-glykol og/eller polyetylenglykol. Slike flytende preparater kan om ønsket inneholde fargemidler, aromamidler, sakkarin og karboksymetylcellulose eller andre fortykningsmidler. Flytende preparapter for oral administrasjon kan også fremstilles i form av et tørt pulver beregnet for rekonstitusjon med et egnet oppløsningsmiddel før bruk.
Oppløsninger for parenteral administrasjon kan fremstilles som en oppløsning av forbindelse I i et farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 0,1-10 vekt-$. Disse oppløsningene kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler og kan fremstilles i forskjellige enhetsdoseampuller eller -flasker. Oppløs-ninger for parenteral administrasjon kan også fremstilles som et tørt preparat beregnet for rekonstitusjon med et egnet oppløsningsmiddel like før bruk.
Den typiske daglige dose av den aktive substans vil avhenge av forskjellige faktorer slik som for eksempel hver pasients individuelle krav, adminsitrasjonsmåten og sykdommen. Generelt vil orale og parenterale doseringer være i området 5-500 mg pr dag av aktiv substans.
Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Fremstilling av 5-klor-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl )-metyl]sulfinyl]-lE-benzimidazol
5-klor-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)-metyl]tio]-1E-benzimidazol (645 mg, 0,0019 mol) ble oppløst i 25 ml CH2CI2 og blandet med NaHC03 (323 mg, 0,0038 mol) oppløst i 10 ml H2O. Den omrørte blanding ble avkjølt til 0°C og behandlet med MCPBA (84 %, 389 mg, 0,0019 mol) oppløst i 6 ml CH2C12. Etter reaksjon i 10 min ble lagene separert og det vandige laget ekstrahert med 5 ml CE2Cl2- De organiske lagene ble kombinert og ekstrahert med 20 ml vann inneholdene NaOH (154 mg, 0,0038 mol). Sistnevnte vandige lag ble oppsamlet (resterende CH2C12 avdestillert på rotasjonsfordamper) og behandlet med to porsjoner HCOOCE3 (2 x 118 pl, 0,0038 mol).
Det således dannede faste stoff ble oppsamlet, vasket med et lite volum iskaldt vann hvilket ga 253 mg (38 %) rent produkt som et hvitt pulver. Moderluten ble hurtig ekstrahert med 20 + 10 ml CE2C12- De organiske lagene ble kombinert, tørket over MgS04 og fordampet hvilket ga et skum som ved behandling med CE3CN krystalliserte spontant. Det faste stoffet ble oppsamlet, vasket med et lite volum iskald CH3CN hvilket ga ytterligere 225 mg (34 %) ren tittelforbindelse. NMR-data er angitt nedenfor.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av 5-klor-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, natriumsalt 5-klor-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)-metyl sul f inyl]-1H-benzimidazol (4,1 g; 11,65 mmol) oppløst i diklormetan (100 ml) og natriumhydroksyd (0,46 g; 11,5 mmol) oppløst i vann (100 ml) "ble overført til en skilletrakt. Blandingen ble rystet til likevekt hvorved oppløsningsmiddelfåsene ble separert. Vannoppløsningen ble vasket med diklormetan (2 x 25 ml) og deretter frysetørket. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat/dietyleter.
Utbytte: 3,7 g (86 %) av tittelforbindelsen. NMR-data er angitt nedenfor.
Fremstilling av syntetiske mellomprodukter
Eksempel I 1.
Fremstilling av 3. 4- dimetoksv- 2- klormetylpyridin
3,4-dimetoksy-2-hydroksymetylpyridin (0,34 g, 0,002 mol) ble oppløst i CH2C12 (8 ml). S0C12 (0,27 g, 0,00227 mol) i CH2C12 (2 ml) ble tilsatt under omrøring ved romtemperatur. Etter 10 min ble blandingen nøytralisert med NaHC03 (5 ml). Fasene ble separert, CH2Cl2-fasen ble vasket med NaCl-oppløsning, tørket over Na2S04 og inndampet hvilket ga det ønskede produkt.
(0,61 g, 88 %).
Eksempel I 2.
Fremstilling av 5-klor-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl )-metyl]tio]-lH-benzimidazol
2-klormetyl-3,4-dimetoksypyridinhydroklorid (896 mg, 0,004 mol) ble oppløst i 25 ml MeOH og behandlet med NaOH (390 mg, 0,008 mol) oppløst i 1,5 ml H20. 5-klor-2-merkapto-lH-benzimidazol (812 mg, 0,0044 mol) ble tilsatt og den resulterende blanding fikk reagere i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet og resten skilt mellom 50 ml 2,5 £ NaOH og 75 ml CH2C12. Det vandige laget ble separert og ekstrahert to ganger med 25 ml CH2C12. De organiske lagene ble kombinert, vasket med 25 ml H20, tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet ble inndampet.
Råproduktet ble trituert med ca 5 ml EtOAc mettet med NH3. Det faste stoffet ble oppsamlet og moderluten bearbeidet på nytt hvilket ga 650 mg (48 %) av tittelforbindelsen som et gråhvitt pulver.
Identifiserende data for utgangsforbindelsen ifølge eksemplet er angitt i tabell 2.
Den beste måte for utnyttelse av oppfinnelsen som i øyeblik-ket er kjent er anvendelse av natriumsaltet av forbindelsen av formel I, det vil si forbindelsen som er beskrevet i eksempel 2.
Farmasøytiske preparater inneholdene forbindelse I som aktiv bestanddel er illustrert i de følgende formuleringer.
Sirup
En sirup inneholdene 1 % (vekt pr volum) av aktiv substans ble fremstilt fra følgende bestanddeler:
Sukker og sakkarin ble oppløst i 60 g varmt vann. Etter avkjøling ble den aktive forbindelsen tilsatt til sukker-oppløsningen og glyserol og en oppløsning av aromamidler oppløst i etanol ble tilsatt. Blandingen ble fortynnet med vann til et sluttvolum på 100 ml.
Enterisk belagte tabletter
En enterisk belagt tablett inneholdene 50 mg aktiv forbindelse ble fremstilt fra følgende bestanddeler:
I Forbindelsen ifølge eksempel 1, pulver ble blandet med laktose og granulert med en vannoppløsning av metyl-cellulose og natriumkarbonat. Den våte massen ble presset gjennom en sikt og granulatet tørket i en ovn. Etter tørking ble granulatet blandet med polyvinylpyrrolidon og magnesiumstearat. Den tørre blandingen ble presset til
tablettkjerner (10 000 tabletter), idet hver tablett inneholdt 50 mg aktiv substans, i en tableteringsmaskin ved bruk av stanser av en diameter på 7 mm.
II En oppløsning av celluloseacetatphtalat og cetylalkohol i isopropanol/metylenklorid ble sprøytet på tablettene I i et Accela Cota® Manesty-beleggningsutstyr. En sluttlig
tablettvekt på 110 mg ble oppnådd.
Oppløsning for intravenøs administrasjon
En parenteral formulering for intravenøs bruk inneholdene 4 mg aktiv forbindelse pr ml ble fremstilt fra følgende bestanddeler:
Den aktive forbindelsen ble oppløst i vann til et sluttvolum på 1000 ml. Oppløsningen ble filtrert gjennom et 0,22 pm filter og umiddelbart fordelt i 10 ml sterile ampuller. Ampullene ble forseglet.
Kapsler
Kapsler inneholdene 30 mg aktiv forbindelse ble fremstilt fra følgende bestanddeler:
Den aktive forbindelsen ble blandet med de tørre bestand-delene og granulert med en oppløsning av dinatriumhydrogen-fosfat. Den våte massen ble presset gjennom en ekstruder og sferonisert og tørket i en virvelsjikttørker.
500 g av de ovenfor oppnådde pellets ble først belagt med en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose, 30 g, i vann, 750 g, ved bruk av en virvelsj ikt-beleggningsanordning. Etter tørking ble pelletene belagt med et annet belegg som angitt nedenfor:
Beleggningsoppløsning:
De sluttlige belagte pelletene ble fylt i kapsler.
Suppositorier
Suppositorier ble fremstilt fra følgende bestanddeler ved bruk av en sveisemetode. Hvert suppositorium inneholdt 40 mg aktiv forbindelse.
Den aktive forbindelsen ble blandet homogent med Witepsol H-15 ved en temperatur på 41 'C. Den smeltede massen ble volumfylt i på forhånd fremstilte suppositoriumpakninger til en nettovekt på 1,84 g. Etter avkjøling ble pakningene varmeforseglet. Hvert suppositorium inneholdt 40 mg aktiv forbindelse.
Biologiske effekter
Biotil<g>jen<g>elighet
Valg av arter for testing.
Resultatene fra tester på to forskjellige dyrearter, rotte og hund, varierer med hensyn til målt nivå av biotilgjengelighet for den samme forbindelsen. Det antas at rotten er den mer relevante art for testing av biotilgjengelighet. Dette er basert på den antagelse at levermetabolisme har den mest dominerende virkning på biotilgjengelighet, og at det levermetaboliske mønster i mennesket for denne type av forbindelser er temmelig lik det til hannrotten (mer enn for hunnrotten og hunden) Testresultater for biotilgjengelighet i hannrotten vil dessuten ha tilbøyelighet til å gi en bredere "spredning" sammenlignet med testresultatene i hunn, og således vil hannrottemodellen gi klarere forskjeller i biotilgjengelighet mellom forskjellige forbindelser. Sagt på en annen måte så kan biotilgjengeligheten slik den er testet i hannrotten forventes å gi en bedre vurdering av de relative forskjeller i mennesket mellom forskjellige testforbindelser sammenlignet med testresultatene oppnådd ved bruk av de samme forbindelsene i hunn.
Bestemmelse av biotilgjengelighet.
Biotilgjengelighet bestemmes ved å beregne kvotienten mellom arealet tinder plasmakonsentrasjonskurven (ATJC) etter intraduodenal (id) administrasjon og intravenøs (iv) administrasjon fra rotte eller hund. Lave, terapeutisk relevante doser ble benyttet. Denne metoden er vitenskapelig anerkjent som effektiv for bestemmelse av biotilgjengelighet (se for eksempel: M. Rowland og T. N. Tozer, Clinical Pharmacokinetics, 2. utg., Lea & Febiger, London 1989, side 42). Dataene fra både rotte og hund er angitt i tabell 3.
Grov screeningmodell.
Siden biotilgjengelighetsmodellen som er beskrevet ovenfor er tids- og arbeidskrevende og nødvendiggjør et stort antall plasmanalyser, så har også en grov screeningmodell, basert på relative virkningsgrader for inhibering av syresekresjon, blitt benyttet (se for eksempel: A. Goth, Medical Pharma-cology, 7. utg., C. V. Mosby Company, Saint Louis 1974, side 19). Forholdet (betegnet "biotilgjengelighet" i tabell 3) mellom ED50 ved intravenøs administrasjon og ED50 ved intraduodenal administrasjon ble således beregnet. Disse data er også angitt i tabell 3.
Virkningsgrad
Virkningsgraden for inhibering av syresekresjon har blitt målt i hannrotte og hund, både intravenøst og intraduodenalt. Når det gjelder relevansen av de animalske forsøksdata for virkningsgrad til en gitt forbindelse i mennesket for forbindelser av den fremstilte type, så antas det at virkningsgrad i mennesket vil tilsvare et nivå et eller annet sted mellom det som måles i hannrotte og det som måles i hund. Data for virkningsgrad fra de to dyreartene er angitt i tabell 3.
Biologiske forsøk
Inhibering av mavesyresekresjon i bevisst hannrotte.
Hannrotter av Sprague-Dawley-stammen ble benyttet. De ble utstyrt med kanylerør i maven (lumen) og den øvre delen av duodenum, for oppsamling av gastriske sekresjoner og administrasjon av testsubstanser, respektivt. Det ble gitt adgang til en fjorten dagers rekonvalesensperiode etter inngrep før testing begynte.
Før sekretoriske tester ble dyrene holdt borte fra mat, men ikke vann, i 20 timer. Maven ble gentatte ganger vasket gjennom mavekanylen og 6 ml Einger-glykose ble gitt s.c. Syresekresjon ble stimulert med en infusjon i løpet av 3,5 timer (1,2 ml/time, s.c.) av pentagastrin og carbachol (20 og 110 nmol/kg time, respektivt), og i løpet av denne tiden ble gastriske sekresjoner oppsamlet i 30 minutters fraksjoner. Testsubstanser eller bærer ble gitt iv eller id ved 90 min etter starten av stimuleringen, i et volum på 1 ml/kg. Mavesaftprøver ble titrert til pH 7,0 med NaOH, 0,1 mol/l, og syreproduksjon beregnet som produktet av titreringsmiddel-volum og konsentrasjon. Ytterligere beregninger ble basert på gruppe-middelresponser fra 4-5 rotter. Syreproduksjonen i løpet av periodene etter administrasjon av testsubstanser eller bærer ble uttrykt som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i 30 min perioden forut for administrasjon ble satt til 1,0. Prosentvis inhibering ble beregnet fra fraksjonsresponsene som ble utløst av testforbindelse og bærer. ED50 verdier ble oppnådd fra grafisk interpolasjon på log dose-responskurver, eller bestemt fra enkeltdoseforsøk ved å anta en lignende helling for alle dose-responskurver. Et anslag over biotilgjengeligheten ble oppnådd ved beregning av forholdet ED50 iv/ED 50 id. De rapporterte resultatene er basert på mavesyresekresjon i løpet av den andre timeen etter legemiddel/bærer-administråsjon.
Biotilgjengelighet i hannrotte.
Voksne hannrotter av Sprague-Dawley-stammen "ble benyttet. En dag før forsøkene "ble alle rottene forsynt med kanyle på den venstre halspulsåren under bedøvelse. Rottene som ble benyttet for de intravenøse forsøkene ble også utstyrt med kanyle i halsvenen. (Ref. V. Popovic og P. Popovic, J. Appl. Physiol. 1960; 15, 727-728). Rottene som ble benyttet for de intraduodenale forsøkene ble også utstyrt med kanyle i den øvre delen av duodenum. Kanylene ble utlagt ved nakkegropen. Rottene ble oppbevart individuelt etter inngrep og ble holdt borte fra mat, men ikke vann, før administrasjon av test-substansene. Den samme dosen (4 <p>mol/kg) ble gitt iv og id som en bolus i ca 1 minutt (2 ml/kg).
Blodprøver (0,1-0,4 g) ble trukket gjentatte ganger fra halspulsåren ved intervaller på opp til 4 timer etter gitt dose. Prøvene ble frosset så snart som mulig inntil analyse av testforbindelsen.
Arealet under kurven for blodkonsentrasjon mot tid, ATJC, ble bestemt ved hjelp av den lineære trapesregelen og ektrapolert til uendelig ved å dividere den sist bestemte blodkonsentra-sjonen med elimineringshastighetskonstanten i den avsluttende fasen. Den systemiske biotilgjengelighet (F etter intraduodenal administrasjon ble beregnet som
Inhibering av mavesyresekresjon og biotilgjengelighet i bevisst hund.
Harrier-hunder av begge kjønn ble benyttet. De ble utstyrt med et duodenalrør for administrasjon av testforbindelser eller bærer og et ventrikulært kanylerør for oppsamling av gastriske sekresjoner.
Før sekresjonstestene ble dyrene fastet i ca 18 timer, men ble gitt fri adgang til vann. Mavesyresekresjon ble stimulert ved en 4 timers infusjon av histamindihydroklorid (12 ml/time) ved en dose som ga ca 80 # av den individuelle maksimale sekretoriske respons, og mavesyre oppsamlet i etter hverandre følgende 30 minutters fraksjoner. Testsubstans eller bærer ble gitt id eller iv 1 time etter starten av histamininfusjonen, i et volum på 0,5 ml/kg kroppsvekt. Surheten til mavesaftprøvene ble bestemt ved titrering til pH 7,0 og syreproduksjonen ble beregnet. Syreproduksjonen i oppsamlingsperiodene etter administrasjon av testsubstans eller bærer ble uttrykt som fraksjonsresponser, idet syreproduksjonen i fraksjonen forut for administrasjon ble satt til 1,0. Prosentvis inhibering ble beregnet fra fraksjonsresponser utløst av testforbindelse og bærer. ED50 verdier ble oppnådd ved grafisk interpolasjon på log dose-responskurver eller bestemt fra enkeltdoseforsøk under antakelse av den samme helling på dose-responskurven for alle testforbindelser. Alle rapporterte resultater er basert på syreproduksjon 2 timer etter dosering.
Blodprøver for analyse av konsentrasjon av testforbindelse i plasma ble tatt ved intervaller på opp til 3 timer etter dosering. Plasma ble separert og frosset innen 30 minutter etter oppsamling. AUC (areal under kurven for plasmakonsen-trasjon - tid), ekstrapolert til uendelig tid, ble beregnet ved hjelp av den lineære trapesregelen. Den systemiske biotilgjengelighet (F %) etter id administrasjon ble beregnet som 100 x (AUCid/<A>UCiv).
Kjemisk stabilitet
Den kjemiske stabiliteten til forskjellige forbindelse I ble fulgt kinetisk ved lav konsentrasjon ved 37° C i vandig bufferoppløsning ved forskjellige pH-verdier. Resultatene i tabell 3 viser halveringstiden (t tø) ved pE 7, det vil si tidsperioden etter hvilken halve mengden av de opprinnelige forbindelsene forblir uendret.
Resultater av biologiske og stabilitetstester
Tabell 3 gir en sammenfatning av de testdata som er til-gjengelige for forbindelse I og en strukturelt nær beslektet forbindelse som generisk er beskrevet i den tidligere teknikk, betegnet Ref. i tabell 3, nemlig 5-fluor-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol som omfattes av EP 208.452. Som det fremgår fra tabell 3 har forbindelse I en høy biotilgjengelighet (F = 97 $ i rotte), høy virkningsgrad (ED50IV =1,3 pmol/kg, EDsgid = 2,6 jimol/kg i rotte) og høy kjemisk stabilietet (t Vi = 30 timer). Biotilgjengeligheten til forbindelse I har en mye høyere verdi (97 # mot 47 <&) sammenlignet med den til Ref.-forbindelsen, skjønt Ref. -forbindelsen har høyere virkningsgrad og stabilitet. (EDsøiv = 0,85 jjmol/kg, E<D>5Qid = 1,75 pmol/kg og t % = 58 timer for Ref.-forbindelsen).
Claims (2)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv 5-klor-2-[[(3, 4 -dimetoksy-2-pyridinyl )me tyl] sul f inyl] -1H-benzimidazol (forbindelse I) og fysiologisk akseptable salter derav, karakterisert ved oksydasjon av 5-klor-2-[[(3, 4 - dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol og, om ønsket, omdannelse av den således oppnådde forbindelse I til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2.
Mellomprodukt, karakterisert ved at det utgjøres av 5-klor-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pyridinyl)metyl]tio-lH-benzimidazol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19888804628A SE8804628D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | New compounds |
| PCT/SE1989/000741 WO1990006926A1 (en) | 1988-12-22 | 1989-12-20 | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO912416D0 NO912416D0 (no) | 1991-06-20 |
| NO912416L NO912416L (no) | 1991-07-31 |
| NO178338B true NO178338B (no) | 1995-11-27 |
| NO178338C NO178338C (no) | 1996-03-06 |
Family
ID=20374309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO912416A NO178338C (no) | 1988-12-22 | 1991-06-20 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv benzimidazolforbindelse samt mellomprodukt |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5019584A (no) |
| EP (1) | EP0451188B1 (no) |
| JP (1) | JP2793907B2 (no) |
| CN (1) | CN1028232C (no) |
| AT (1) | ATE110379T1 (no) |
| AU (1) | AU636866B2 (no) |
| CA (1) | CA2005987C (no) |
| DD (1) | DD296077A5 (no) |
| DE (1) | DE68917738T2 (no) |
| DK (1) | DK170801B1 (no) |
| FI (1) | FI913036A0 (no) |
| GR (1) | GR1000318B (no) |
| HU (1) | HUT57203A (no) |
| IE (1) | IE64850B1 (no) |
| IL (1) | IL92797A (no) |
| LT (1) | LT3981B (no) |
| LV (1) | LV10268B (no) |
| NO (1) | NO178338C (no) |
| PH (1) | PH27257A (no) |
| PT (1) | PT92647B (no) |
| RO (1) | RO110496B1 (no) |
| RU (1) | RU2070199C1 (no) |
| SE (1) | SE8804628D0 (no) |
| WO (1) | WO1990006926A1 (no) |
| YU (1) | YU242589A (no) |
| ZA (1) | ZA899796B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2083606C (en) * | 1990-06-20 | 2001-08-21 | Arne Elof Brandstrom | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| US6016044A (en) * | 1995-09-11 | 2000-01-18 | Alaris Medical Systems, Inc. | Open-loop step motor control system |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
| AU2003224781A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
| JP2006518751A (ja) * | 2003-02-20 | 2006-08-17 | サンタラス インコーポレイティッド | 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物 |
| US20050031700A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-02-10 | Sanatarus, Inc. | Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2531564C (en) * | 2003-07-18 | 2016-01-19 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE418966B (sv) | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (no) | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| US4331671A (en) * | 1981-01-09 | 1982-05-25 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)-1H-benzimidazoles and 1-hydroxy-6-(pyridinyl)-1H-benzimidazoles and their cardiotonic use |
| IL71664A (en) | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150979A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6150978A (ja) | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| SE8500996D0 (sv) * | 1985-03-01 | 1985-03-01 | Haessle Ab | Method of treatment |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| GB8610607D0 (en) * | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| FR2593178B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-29 | Esteve Labor Dr | Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| WO1989003830A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-05 | Aktiebolaget Hässle | 2-pyridinylmethyl (sulfinyl or thio)benzimidazoles for treatment of diseases related to bone loss |
-
1988
- 1988-12-22 SE SE19888804628A patent/SE8804628D0/xx unknown
-
1989
- 1989-12-18 IE IE404989A patent/IE64850B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 GR GR890100834A patent/GR1000318B/el unknown
- 1989-12-19 PH PH39730A patent/PH27257A/en unknown
- 1989-12-19 IL IL9279789A patent/IL92797A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 CA CA002005987A patent/CA2005987C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 ZA ZA899796A patent/ZA899796B/xx unknown
- 1989-12-20 JP JP2501538A patent/JP2793907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 HU HU901085A patent/HUT57203A/hu unknown
- 1989-12-20 DE DE68917738T patent/DE68917738T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 WO PCT/SE1989/000741 patent/WO1990006926A1/en active IP Right Grant
- 1989-12-20 RO RO147868A patent/RO110496B1/ro unknown
- 1989-12-20 EP EP90901080A patent/EP0451188B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 US US07/454,046 patent/US5019584A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 DD DD89335979A patent/DD296077A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 AU AU48176/90A patent/AU636866B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 RU SU894895822A patent/RU2070199C1/ru active
- 1989-12-20 AT AT90901080T patent/ATE110379T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-21 YU YU02425/89A patent/YU242589A/xx unknown
- 1989-12-21 CN CN89109588A patent/CN1028232C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 PT PT92647A patent/PT92647B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-20 NO NO912416A patent/NO178338C/no unknown
- 1991-06-20 FI FI913036A patent/FI913036A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-21 DK DK122391A patent/DK170801B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-28 LV LVP-93-692A patent/LV10268B/lv unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1722A patent/LT3981B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0449940B1 (en) | New therapeutically active compound and a process for its preparation | |
| NO178338B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv benzimidazolforbindelse samt mellomprodukt | |
| US4965269A (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles | |
| IL98472A (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| NO178336B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv benzimidazolforbindelse og mellomprodukter | |
| NO178337B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv 5-fluor-2[[(4-cyklopropyl-(metoksy-2-pyridinyl)metylÅsulfinylÅ-1H-benzimidazol og mellomprodukter |