LT3981B - Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation - Google Patents
Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation Download PDFInfo
- Publication number
- LT3981B LT3981B LTIP1722A LTIP1722A LT3981B LT 3981 B LT3981 B LT 3981B LT IP1722 A LTIP1722 A LT IP1722A LT IP1722 A LTIP1722 A LT IP1722A LT 3981 B LT3981 B LT 3981B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- benzimidazole
- dimethoxy
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- BPNFLVVPRJYSTN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1OC BPNFLVVPRJYSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- HPFGGOHVSHEJNT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=C(Cl)C=C3N=2)=C1OC HPFGGOHVSHEJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229920000945 Amylopectin Chemical class 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Chemical class 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 2
- BKTHTLOKUUJKDF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=NC(CO)=C1OC BKTHTLOKUUJKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(Cl)N=NC2=C1 INOGLHRUEYDAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWFCXDBCXGDDOM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-dimethoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC(CCl)=C1OC ZWFCXDBCXGDDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-dimethoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=[NH+]C(CCl)=C1OC YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQURABQNVGPKDG-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-fluoro-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(F)C=C3N=2)=C1OC MQURABQNVGPKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIHEYOZBRPWMB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound ClC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 ZZIHEYOZBRPWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001671553 Calophyllum antillanum Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272470 Circus Species 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N Magnesium peroxide Chemical compound [Mg+2].[O-][O-] SPAGIJMPHSUYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- FVJIUYMDPPZODN-UHFFFAOYSA-N [Br].C1CC2C(=[N+]=[N-])CC1CC2 Chemical compound [Br].C1CC2C(=[N+]=[N-])CC1CC2 FVJIUYMDPPZODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical class [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Šio išradimo tikslas - sukurti naujus junginius bei terapiškai priimtinas jų druskas, kurios slopina egzogeniškai ir endogeniškai skatinamą skrandžio rūgšties išsiskyrimą ir todėl gali būti naudojamos peptinės opos profilaktikai ir jos gydymui.
Šis išradimas taip pat liečia jį atitinkančių junginių, o ypač, jų terapiškai priimtinų druskų panaudojimą skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimui žinduoliuose, įskaitant ir žmogų. Bendresne prasme, šį išradimą atitinkantį junginį gali panaudoti virškinimo trakto uždegiminių susirgimų, taip pat su skrandžio sulčių rūgštingumu susijusių žinduolių bei žmonių susirgimų, tokių kaip gastritas, skrandžio opa, dvylikapirštės žarnos opa, žarnyno refliuksas ir Zolingerio-Elisono sindromas gydymui ir profilaktikai. Be to, šį išradimą atitinkantį junginį galima naudoti taip pat ir kitų virškinimo trakto sutrikimų gydymui, kai reikia sumažinti skrandžio sekreciją, pvz., gastrinomas turintiems pacientams bei pacientams, su stipriu viršutinio virškinimo trakto kraujavimu. Jį taip pat gali panaudoti intensyvioje terapijoje bei prieš ir po operacijos, siekiant išvengti rūgšties aspiracijos bei stresinės opos. Išradimą atitinkantis junginys taip pat gali būti panaudotas žmonių ir žinduolių uždegimų, ypač tų, kuriuose dalyvauja lizociminiai fermentai, gydymui ir profilaktikai. Ypatingai paminėtinomis tokiomis būsenomis yra reumatiniai artritai ir podagra. Šį junginį galima naudoti taip pat ir kaulų metabolizmo sąlygojamų sutrikimų bei glaukomos gydymui. Išradimas taip pat apima farmacines kompozicijas, į kurių sudėtį kaip aktyvi sudedamoji dalis, įeina išrasti junginiai ir jų farmaciškai priimtinos druskos. Kitu savo aspektu šis išradimas yra susijęs su šių naujų junginių gavimu, naujais tarpiniais junginiais, susidarančiais išrastų junginių gavimo metu ir su aktyvaus junginio panaudojimu farmacinėse kompozicijose, skirtose panaudoti aukščiau nurodytų ligų gydymui.
Konkrečiu pagrindiniu išradimo tikslu yra gero bioprieinamumo junginių gavimas. Išrasti junginiai pasižymi geru stabilumu prie neutralaus pH ir geru skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimu. Bioprieinamumą galima apibrėžti kaip suvartotą junginio dalį arba procentą, kuris nepakitusiu pavidalu absorbuojamas bendrojoje kraujotakos sistemoje. Šioje paraiškoje slopinimo sugebėjimas yra apibūdinamas kaip ED50 reikšmė.
Benzimidazolo dariniai, skirti skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimui, buvo aprašyti eilėje patentinių dokumentų. Tarp jų galima paminėti GB Nr. 1 500 043, GB Nr. 1 525 958, US Nr. 4 182 766, US Nr. 4 255 431, US Nr. 4 599 347, US Nr. 4 555 518, US Nr. 4 727 150, US Nr. 4 628 098, EP Nr. 208 452 ir Derwent referatą 87-294449/42.
Benzimidazolo dariniai, siūlomi ypatingų virškinamojo trakto uždegiminių susirgimų gydymui bei profilaktikai, aprašyti US patente Nr. 4 359 465.
Iki šiol žinomi aukščiau nurodyto technikos lygio junginiai yra veiksmingos skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo priemonės ir dėl to yra vertingos priešopinės priemonės. Siekiant toliau padidinti šio tipo vaistų naudingumą, pageidautinas didesnis bioprieinamumas, išlaikant gerą skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo sugebėjimą bei aukštą cheminį stabilumą prie neutralaus pH.
Buvo pripažinta, kad ištirti 2-[(2-piridinilmetil)-sulfinil]-1H-benzimidazolai pasižymi didele bioprieinamumo įvairove, slopinimo sugebėjimais bei stabilumu ir kad būtų sunku nurodyti visas tris naudingas savybes turinčių junginių. Iki šiol nebuvo žinoma, kaip gauti tokių savybių deriniu pasižyminčius junginius.
Buvo nustatyta, kad šį išradimą atitinkantis junginys pasižymi ypatingai geru bioprieinamumu, kartu išlikdamas labai veiksminga skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo priemone. Tirpale, esant neutraliam pH, jam būdingas didelis cheminis stabilumas. Tai reiškia, kad šį išradimą atitinkantį junginį galima panaudoti aukščiau nurodytų žinduolių, tame tarpe ir žmonių, susirgimams gydyti.
Ši išradimą atitinkančiu junginiu yra 5-chlor-2-[[(3,4-dimetoksi-2piridinil)metil]sulfinil])-1 H-benzimidazolas (junginys 1) ir fiziologiškai priimtinos jo druskos. Išrasto junginio sieros atomas turi asimetrišką centrą, t.y., gali egzistuoti kaip du optiniai izomerai (enantiomerai). Šis išradimas aprėpia tiek grynus enantiomerus, tiek ir raceminius mišinius (po 50 % kiekvieno enantiomero), o taip pat jų mišinius nelygiomis dalimis. Be to, šis išradimas yra susijęs su vienu sintetiniu tarpiniu junginiu bei su jo gavimo būdu.
Gavimas
Šį išradimą atitnkantį junginį galima gauti sekančiu būdu:
Oksidinant 5-chlor-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]-tio]-1H-benzimidazolą (junginį 2), gaunamas šį išradimą atitinkantis junginys. Atliekant šį oksidinimą, galima panaudoti tokį oksidatorių, kaip azoto rūgštis, vandenilio peroksidas (galima, dalyvaujant vanadžio junginiams), perrūgštys, peresteriai, ozonas, diazotetraoksidas, jodzobenzenas. Nhalogensukcinimidas, 1 -chlorbenzotriazolas, t-butilhipochloritas, diazobiciklo-[2,2,2]-oktano-bromo kompleksas, natrio metaperjodatas, seleno dioksidas, magnio dioksidas, chromo rūgštis, ceriamonio nitratas, bromas, chloras ir sulfurilchloridas. Paprastai oksidacija atliekama tokiuose tirpikliuose, kaip halogeninti angliavandeniai, alkoholiai, eteriai, ketonai.
Oksidinimas taip pat gali vykti fermentų pagalba, panaudojant oksiduojantį fermentą, arba mikrobiologiškai, panaudojant tinkamą mikroorganizmą.
Priklausomai nuo proceso sąlygų ir pradinių medžiagų, išrasti junginiai gaunami arba neutralaus arba druskos pavidalo. Išradimas apima tiek neutralius junginius, tiek jų druskas. Todėl gali būti gaunamos ne tik bazinės, neutralios arba mišriosios druskos, bet ir hemi-, mono-, seski- ar polihidratai.
Šarminių šį išradimą atitinkančio junginio druskų pavyzdžiais gali būti jo druskos su Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+ ir N+(R)4, kur R yra (1-4 C) alkilas. Labai tinkamomis yra Na+, Ca2+ ir Mg2+ druskos. Ypatingai tinkamomis yra Na+ ir Mg2+ druskos. Šios druskos gali būti gautos, junginiui reaguojant su baze, galinčia atpalaiduoti reikiamą katijoną.
Tokius katijonus galinčių atpalaiduoti bazių bei reakcijų sąlygų pavyzdžiai pateikiami žemiau.
a) Druskos, kuriose katijonu yra Li+, Na+ arba K+ gaunamos, išrastą junginį veikiant LiOH, NaOH ar KOH vandeninėje arba nevandenėje terpėje arba veikiant LiOR, LiNH2, LiNR2, NaOR, NaNH2, NaNR2, KOR, KNH2 ar KNR2 nevandenėje terpėje, kur R yra alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus.
b) Druskos, kuriose katijonu yra Mg2+ arba Ca2+, gaunamos išrastą junginį veikiant Mg(OR)2, Ca(OR)2 arba CaH2, kur R - alkilo grupė, kurios sudėtyje yra 1-4 anglies atomai. Reakcija vyksta nevandeniame tirpiklyje, tokiame kaip alkoholis (kalbama tik apie alkoholiatus) pvz., ROH arba eteryje, tokiame kaip tetrahidrofuranas.
Iš gautų racematų galima išskirti grynus eanatiomerus. Tai galima atlikti žinomais būdais, pvz., iš raceminių diastereomerinių druskų chromatografijos arba frakcinės kristalizacijos būdu.
Pradines medžiagas, aprašytas tarpiniuose pavyzdžiuose, galima gauti savaime žinomais būdais.
Klinikiniam naudojimui išrastas junginys gali būti įterptas į farmacinius preparatus, vartojamus peroraliniu, rektaliniu, parentaliniu arba kitokiu būdu. Paprastai į farmacinio preparato sudėtį išrastas junginys įeina kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu. Nešikliu gali būti kietas, pusiau kietas arba skystas skiediklis arba kapsulė. Šie farmaciniai gavimo būdai yra tolimesni išradimo objektai. Paprastai aktyvaus junginio kiekis sudaro 0,195 preparato masės %, 0,2-20 parenteraliniam naudojimui skirto preparato masės % ir 1-50 peroraliniam vartojimui skirto preparato masės %.
Peroraliniam naudojimui skirtų farmacinių preparatų dozavimo vienetų, į kurių sudėtį įeina išrastas junginys, gavimui pasirinktasis junginys gali būti maišomas su kietu miltelių pavidalo nešikliu, tokiu kaip laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, krakmolas, amilopektinas, celiuliozės dariniai, želatinas ar su kitu tinkamu nešikliu, stabilizuojančiomis medžiagomis, tokiomis kaip šarminiai junginiai, pvz., natrio, kalio, kalcio, magnio karbonatai, hidroksidai arba oksidai bei suteikiančiomis slidumo medžiagomis, tokiomis kaip magnio stearatas, kalcio stearatas, natrio stearilo fumaratas ir polietilenglikolio vaškai. Po to mišinys granuliuojamas arba presuojamas į tabletes. Granulės ir tabletės gali turėti enterinį apvalkalą, kuris apsaugo aktyvų junginį nuo rūgšties skatinamo irimo tol, kol dozė lieka skrandyje. Enteriniu apvalkalu parenkamos farmaciškai priimtinos medžiagos, pvz., bičių vaškas, šelakas ar anijoninės plėveles sudarantys polimerai, tokie kaip celiuliozės acetato ftalatas, hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatas, dalinai metilu esterizuoti metakrilo rūgšties polimerai ir pan., esant reikalui, kartu su tinkamu plastifikatoriumi. Kad būtų lengviau atskirti tabletes arba granules, savo sudėtyje turinčias skirtingų aktyviųjų junginių arba skirtingus jų kiekius, į apvalkalą galima pridėti įvairių dažų.
Minkštose želatino kapsulėse gali būti išrastojo aktyvaus junginio ir augalinio aliejaus, riebalų ar kitų minkštoms želatino kapsulėms tinkamų komponentų mišinys. Minkštos želatino kapsulės iš išorės gali būti padengtos taip, kaip aprašyta aukščiau. Kietose želatino kapsulėse gali būti aktyvaus junginio granulės ar enterinį apvalkalą turinčios granulės.
Kietose želatino kapsulėse aktyvus junginys gali būti naudojamas derinyje kartu su kietu miltelinių nešikliu, tokiu kaip laktozė, sacharozė, sorbitas, manitas, bulvių krakmolas, amilopektinas, celiuliozės dariniai ar želatinas. Kietos želatino kapsulės iš išorės gali būti padengtos taip, kaip aprašyta anksčiau.
Rektaliniam vartojimui skirtos dozės gali būti paruoštos kaip supozitoriai, į kurių sudėtį įeina aktyvi medžiaga, sumaišyta su neutralia arba riebaline baze arba jos gali būti paruoštos kaip aktyvios medžiagos ir augalinio aliejaus, parafino aliejaus ar kitų rektalinėms želatino kapsulėms skirtų medžiagų mišinys. Be to, jos gali būti paruoštos kaip sausi preparatai mikroklizmoms, kurie ištirpinami atitinkamame tirpiklyje prieš pat naudojimą.
Skysti peroraliniam vartojimui skirti preparatai gali būti pagaminti kaip sirupai ar suspensijos, pvz., tirpalai ar suspensijos, kuriuose nuo 0,2 iki 20 masės % sudaro aktyvusis komponentas, o likę komponentai yra cukrus ar cukraus spiritai ir etanolio, vandens, glicerolio, propilenglikolio ir/arba polietilenglikolio mišinys. Į šiuos skystus preparatus galima pridėti dažančių, kvapniųjų medžiagų, sacharino, karboksimetilceliuliozės ar kitų tirštinančių medžiagų. Skysti peroraliniam naudojimui skirti preparatai gali būti paruošti ir kaip sausi milteliai, kurie prieš pat vartojimą ištirpinami atitinkamame tirpiklyje.
Parenteraliniam vartojimui skirti tirpalai gali būti pagaminti kaip išrasto junginio tirpalas farmaciškai tinkamame tirpiklyje. Pageidautina, kad jo koncentracija būtų 0,1-10 % pagal svorį. Šių tirpalų sudėtyje gali būti stabilizuojančių ir/arba buferinių medžiagų. Šie tirpalai gali būti išpilstyti skirtingomis dozėmis j ampules arba buteliukus. Tirpalai, skirti parenteraliniam naudojimui, gali būti pagaminti kaip sausi preparatai, kurie prieš pat vartojimą ištirpinami atitinkamame tirpiklyje.
Tipinė aktyviosios medžiagos dienos dozė priklauso nuo įvairių faktorių, tokių, kaip individualus paciento poreikis, gydymo būdas ir susirgimas. Bendrais bruožais, peroralinės ir parenteralinės dozės dydis yra nuo 5 iki 500 mg aktyviosios medžiagos per dieną.
Išradimą nušviečia sekantys pavyzdžiai.
pavyzdys
5-Chlor-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo gavimas
5-Chlor-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]tio]-1 H- benzimidazolas (645 mg, 0,0019 mol) ištirpinama 25 ml CH2CI2 ir sumaišoma su NaHCO3 (323 mg, 0,0038 mol), ištirpinto 10 ml H2O. Maišant, mišinys ataušinamas iki 0° C ir veikiamas m-chloroperbenzoine rūgštimi (84%, 389 mg, 0,0019 mol), ištirpinta 6 ml CH2CI2. Leidžiama reaguoti 10 minučių. Po to sluoksniai atskiriami ir vandeninis sluoksnis ekstraguojamas 5 ml CH2CI2. Organiniai sluoksniai sujungiami ir ekstraguojami 20 ml vandens, turinčio NaOH (154 mg, 0,0038 mol). Pastarasis vandeninis sluoksnis surenkamas (pasilikęs CH2CI2 nudistiliuojamas rotaciniu garintuvu) ir veikiama dviem dalimis HCOOCH3 (2x118 μΙ, 0,0038 mol).
Susidariusi kieta medžiaga surenkama, plaunama nedideliu kiekiu ledinio vandens ir susidaro 253 mg (38%) gryno baltų miltelių pavidalu produkto. Motininis skystis nedelsiant ekstraguojamas 20+10 ml ΟΗ2ΟΙ2. Organiniai sluoksniai sujungiami, džiovinami MgSO4. Nugarinus lieka puta, kuri, paveikta CH3CN, spontaniškai kristalizuojasi. Kieta medžiaga surenkama, perplaunama nedideliu ledo šaltumo CH3CN kiekiu. Papildomai gaunama 225 mg (34%) gryno norimo junginio. BMR duomenys pateikiami žemiau.
pavyzdys
5-Chlor-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolo natrio druska
5-Chlor-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazolas (4,1 g, 11,65 mol) ištirpintas dichlormetane (100 ml) ir natrio hidroksidas (0,46 g, 11,5 mol), ištirpintas H2O (100 ml), supilami į dalijimo piltuvėlį. Vandeninis sluoksnis plaunamas dichlormetanu (2x25 ml) ir džiovinamas šalčiu. Nuosėdos perkristalinamos iš etilo acetato/dietilo eterio.
Išeiga: 3,7 g (86%) norimo junginio. BMR duomenys nurodyti žemiau.
lentelė
| Pvz. N r. | Tirpiklis | BMR duomenys δ, m.d. |
| 1. | CDCI3 (500 MHz) | 3.84 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 4.70 (d, 1H); 4.84 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.58 (d, 1 H); 8.16 (d, 1H) |
| 2. | D2O δ (D2O, 4.82) (300 MHz) | 3.69 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 4.64 (d, 1H); 4.80 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 7.20 (m, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.67 (d, 1 H); 8.11 (d, 1H) |
Sintetiniu tarpiniu medžiagų gavimas
I1 pavyzdys
3,4-Dimetoksi-2-chlormetilpiridino gavimas
3,4-dimetoksi-2-hidroksimetilpiridino (0,34 g, 0,002 mol) ištirpinama CH2CI2 (8 ml). Maišant kambario temperatūroje, pilama SOCI2 (0,27 g, 0,00227 mol) CH2CI2 (2 ml). Po 10 minučių mišinys neutralizuojamas NaHCO3 (5 ml). Fazės atskiriamos, CH2CI2 fazė plaunama NaCl tirpalu, džiovinama Na2SO4. Nugarinus, gaunamas norimas produktas (0,61 g, 88 %).
I 2 pavyzdys
5-Chlor-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)-metil]-tio]-1H-benzimidazolas
2-Chlormetil-3,4-dimetoksipiridino hidrochlorido (896 mg, 0,004 mol) ištirpinama 25 ml MeOH ir veikiamas NaOH (390 mg, 0,008 mol), ištirpinto
1,5 ml H2O. Įpilama 5-chlor-2-merkapto-1 H-benzimidazolo (812 mg, 0,0044 mol) ir susidariusiam mišiniui leidžiama reaguoti 2 valandas kambario temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas, o nuosėdos padalijamos tarp 50 ml 2,5 % NaOH ir 75 ml CH2CI2. Vandeninis sluoksnis atskiriamas ir du kartus ekstraguojamas 25 ml CH2CI2. Organiniai sluoksniai sujungiami, plaunami 22 ml H2O, džiovinami MgSO4, o tirpiklis nugarinamas.
Nevalytas produktas ištrinamas maždaug su 5 ml EtOAc, prisotinto NH3. Kieta medžiaga surenkama ir po pakartotinio motininio tirpalo apdorojimo gaunama 650 mg (48%) blyškiai baltos spalvos miltelių pavidalo norimo junginio.
lentelėje pateikti šį pavyzdį atitinkantį pradinį junginį apibūdinantys duomenys.
lentelė
| Pvz. N r. | Tirpiklis | BMR duomenys δ, m.d. (500 MHz) |
| 1-2 | CDCI2 | 3.96 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 4.41 (s, 2H); 6.96 (d, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 8.31 (d, 1H) |
Geriausiu dabar žinomu išradimo įgyvendinimo būdu yra išrasto junginio natrio druskos panaudojimas. Toks junginys aprašytas 2 pavyzdyje.
Farmacinių preparatų, savo sudėtyje aktyviuoju komponentu, turinčių išrastą junginį, pavyzdžiais gali būti sekančios kompozicijos:
Sirupas % (masė tūryje) aktyvios medžiagos turintis sirupas gaunamas iš sekančių komponentų:
pavyzdyje aprašytas junginys 1,0 g
Cukrus, pudra 30,0 g
Sacharinas 0,6 g
Glicerolis 5,0 g
Suteikiančios skonį medžiagos 0,05 g
Etanolis 96 % 5,0 g
Distiliuotas vanduo iki galut. tūrio, p.k. 100 ml
Cukrus ir sacharinas ištirpinami 60-je g šilto vandens. Po atšaldymo, j cukraus tirpalą pridedama aktyvaus junginio, jdedama glicerolio bei ištirpintų etanolyje suteikiančių skonį medžiagų. Mišinys atskiedžiamas vandeniu iki galutinio 100 ml tūrio.
Tabletės su enteriniu apvalkalu
Tabletės su enteriniu apvalkalu, į kurių sudėtį įeina 50 mg aktyvios medžiagos, gaminamos iš sekančių komponentų:
| I 1 pavyzdyje aprašyto junginio Mg druska 500 g | |
| Laktozė | 700 g |
| Metilceliuliozė | 6g |
| Susiūtas polivinilpirolidonas | 50 g |
| Magnio stearatas | 15 g |
| Natrio karbonatas | 6g |
| Distiliuotas vanduo | q.s. |
| II Celiuliozės acetato ftalatas | 200 g |
| Cetilo alkoholis | 15g |
| Izopropanolis | 2000 g |
| Metileno chloridas | 2000 g |
| I 1 pavyzdyje aprašytas miltelių | pavidalo junginys maišomas su |
laktoze ir granuliuojamas kartu su metilo celiuliozės vandeniniu tirpalu ir natrio karbonatu. Šlapia masė išspaudžiama pro sietą ir granuliatas išdžiovinamas krosnyje. Po džiovinimo granuliatas sumaišomas su polivinilpirolidonu ir magnio stearatu ir įpresuojamas į tablečių šerdį (10000 tablečių), kurių kiekvienoje yra 50 mg aktyvios medžiagos. Tuo tikslu naudojamas tabletavimo aparatas turi 7 mm diametro formas.
II Celiuliozės acetato ftalato tirpalas ir cetilo alkoholis izopropanolio/metileno chloride užpurškiamas ant I tipo tablečių Acela
Cota®, Manesty padengimui skirtu įrenginiu. Galutinis tablečių svoris -110 mg.
Tirpalas, skirtas intraveniniam naudojimui
Intraveninės paskirties parenteralinis preparatas, į kurio sudėtj įeina 4 mg/ml aktyvaus junginio, gaunamas iš sekančių komponentų:
pavyzdyje aprašytas junginys 4 g
Sterilus vanduo iki galutinio tūrio 1000 ml
Aktyvus junginys ištirpinamas vandenyje iki galutinio tūrio - 1000 ml. Tirpalas filtruojamas pro 0,22 μίτι filtrą ir nedelsiant išpilstomas į 10 ml talpos sterilias ampules. Po to ampulės užlydomos.
Kapsulės
Kapsulės su 30-čia mg aktyvios medžiagos paruošiamos iš sekančių komponentų:
pavyzdyje aprašytas junginys 300 g
Laktozė 700 g
Mikrokristalinė celiuliozė 40 g
Hidroksipropilceliuliozė 62 g
Dinatrio hidrofosfatas 2 g
Išvalytas vanduo q.s.
Aktyvi medžiaga sumaišoma su sausais komponentais ir granuliuojama kartu su dinatrio hidrofosfatu. Šlapia masė praleidžiama pro ekstruderį, suteikiama sferinė forma ir džiovinama džiovykloje su skystu sluoksniu.
Pradžioje padengimo skystoje aplinkoje įrenginiu 500 g gautų granulių padengiamos 30 g hidroksipropilmetilceliuliozės, ištirpintos 750 g vandens. Po džiovinimo granulės sekančiu būdu padengiamos antru sluoksniu:
Padengimo tirpalas: Hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatas Cetilo alkoholis
Acetonas
Etanolis g 4g 200 g 600 g
Galutinai padengtos granulės patalpinamos j kapsules.
Žvakutės
Žvakutės gaminamos iš sekančių komponentų suvirinimo būdu. Kiekvienoje žvakutėje yra 40 mg aktyvios medžiagos.
pavyzdyje aprašytas junginys VVitepsol H-15
4g 180 g
Aktyvus junginys 41 °C temperatūroje homogeniškai sumaišomas su VVitepsol H-15. Po to gauta ištirpusia mase užpildomos iš anksto paruoštos žvakučių formos iki 1,84 g gryno svorio. Ataušinus, formos hermetiškai užlydomos termosuvirinimo būdu. Kiekvienoje žvakutėje yra 40 mg aktyvios medžiagos.
Biologinis poveikis
Bioprieinamumas
Gyvunu rušiu parinkimas bandymams
To paties junginio bandymų, atliktų su dvejomis skirtingomis gyvūnų rūšimis - žiurkėmis ir šunimis - metu išmatuotas bioprieinamumo lygis yra labai skirtingas. Mūsų nuomone, žiurkės yra geriau bioprieinamumo bandymams atlikti tinkama gyvūnų rūšis. Tai pagrįsta, mūsų įsitikinimu, kad kepenų metabolizmas turi svarbiausios įtakos bioprieinamumui ir kad metabolinis kepenų modelis žmoguje, kalbant apie šio tipo junginius, yra labai panašus į žiurkių patinų (daugiau negu žiurkių patelių bei šunų). Dar daugiau, su žiurkių patinais atliktų bandymų rezultatai, palyginus su šunų bandymų rezultatais, suteikia platesnę „perspektyvą“ ir dėl to žiurkių patinų modelis gali geriau paaiškinti įvairių junginių bioprieinamumo skirtumus. Kitais žodžiais tariant, galima tikėtis, jog ištirtas žiurkių patinų bioprieinamumas įgalina geriau įvertinti tuos pačius junginius vartojusių žmonių ir šunų bioprieinamumo skirtumus.
Bioprieinamumo vertinimas
Bioprieinamumas įvertinamas, apskaičiuojant santykį tarp koncentraciją žiurkių ar šunų plazmoje reiškiančios kreivės dengiamų plotų (KPP) po intraduodenalinio (id) ir intraveninio pavartojimo (iv). Naudojamos nedidelės, terapine prasme reikšmingos dozės. Šis metodas pripažintas moksliškai tinkamu bioprieinamumui įvertinti (žr., pvz., M.Rowland and T.N.Torer, Clinical Pharmacokinetics, 2nd ed. Lea and Febiger, London, 1989, p. 42). Su žiurkėmis ir šunimis atliktų bandymų rezultatai pateikiami 3 lentelėje.
Apytikslės atrankos modelis
Kadangi aukščiau aprašytas bioprieinamumo modelis reikalauja daug laiko bei darbo sąnaudų ir didelio plazmos analizių kiekio, tai taip pat naudojamas santykiniu skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimo sugebėjimu pagrįstas apytikslės atrankos modelis (žr., pvz., A.Goth, Medical Pharmacology, 7th ed., C.V.Mosby Company, Saint Louis, 1974, p.19). Tai reiškia, kad apskaičiuojamas ED50 po intraveninio vartojimo ir ED50 po intraduodenalinio vartojimo tarpusavio santykis (3 lentelėje vadinamas „Bioprieinamu“). Šie duomenys taip pat nurodyti 3 lentelėje.
Slopinimo sugebėjimas
Išmatuojamas skrandžio rūgščių išsiskyrimo slopinimo sugebėjimas žiurkių patinuose ir šunyse tiek po intraveninio, tiek po intraduodenalinio preparato vartojimo. Iškilus klausimui apie tai, kiek su gyvūnais atliktų duotojo junginio bandymų rezultatai gali būti pritaikyti tokio tipo junginius vartojusiems žmonėms, laikomasi nuomonės, kad slopinimo sugebėjimai žmonių tarpe yra maždaug tarpinio lygio tarp tiriant žiurkių patinus ir šunis gautų rezultatų. Abiejų gyvūnų rūšių slopinimo sugebėjimų duomenys pateikti 3 lentelėje.
Biologiniai bandymai
Skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas benarkoziniuose žiurkių patinuose
Bandymų metu naudojamos Spraque-Dawley kamieno žiurkės. Į jų skrandį (ertmę) bei į viršutinę skydliaukės dalį atitinkamai išsiskiriančios skrandžio rūgšties surinkimui ir bandomųjų medžiagų tiekimui įvedamos kaniulės. Po operacijos iki bandymų pradžios seka 14 dienų trukmės reabilitacijos periodas.
Likus 20 valandų iki sekrecijos tyrimų pradžios, gyvūnus nustojama maitinti, duodamas tik vanduo. Per skrandžio kaniulę skrandis periodiškai praplaunamas ir po oda suleidžiama 6 ml Ringerio gliukozės. Skrandžio rūgšties išsiskyrimui stimuliuoti 3,5 vai. laikotarpiu atitinkamai leidžiama pentagastrino (1,2 ml/h, po oda) ir karbacholio (20 ir 110 nmol/kg h), tuo metu skrandžio išskyras surenkant 30 minučių frakcijomis. Bandomosios medžiagos ar tirpiklis po 1 ml/kg įvedami intraveniniu arba intraduodenaliniu būdu, nuo stimuliavimo pradžios praėjus 90 minučių. Skrandžio sulčių pavyzdžiai titruojami 0,1 mol/L NaOH iki pH 7. Rūgšties išeiga apskaičiuojama kaip titranto tūrio ir koncentracijos sandauga. Tolimesni skaičiavimai grindžiami 4-5 žiurkių grupės vidutinio reagavimo rezultatais. Rūgšties išeiga atitinkamais periodais po bandomųjų medžiagų ar tirpiklio įvedimo išreiškiamas kaip frakcijų atsakas, 30 minučių iki preparato įvedimo laikotarpiu išsiskyrusį rūgšties kiekį prilyginant 1.0. Procentais išreikštas slopinimas skaičiuojamas, grafiškai interpoliuojant logaritmines dozės/atsako tarpusavio priklausomybės kreives arba apskaičiuojant pagal vienos dozės panaudojimu pagrįstų bandymų rezultatus su sąlyga, kad visos dozės (atsako tarpusavio priklausomybės kreivės) turi vienodą pasvirimo kampą. Bioprieinamumas įvertinamas, apskaičiuojant ED50 iv/ED50 id santykį. Gautieji rezultatai pagrįsti skrandžio rūgšties sekrecija antrąją valandą po preparato/tirpiklio įvedimo.
Bioprieinamumas žiurkių patinuose
Eksperimentams naudojami Spraque-Dawley kamieno suaugę žiurkių patinai. Vieną dieną prieš eksperimentą visoms žiurkėms po narkoze į kairiąją miego arteriją įvedamos kaniulės. Intraveniniams eksperimentams naudotoms žiurkėms taip pat įvedamos kaniulės į jungo veną (žr. V.Popovic ir P.Popovic, J.Appl. PHYSIOL 1960; 15, 727-728). Intraduodenaliniams eksperimentams naudotoms žiurkėms taip pat įvedamos kaniulės į viršutinę dvylikapirštės žarnos dalį. Kaniulės išvedamos užpakalinėje kaklo dalyje. Po operacijos žiurkės patalpinamos į atskirus narvelius. Iki duodant bandomųjų medžiagų, jos negauna maisto, tik vandens. Maždaug 1 min. įvedinėjama (2 ml/kg) tokia pati dozė (4 μ mol/kg) iv ir id.
valandas po dozės įvedimo, iš miego arterijos periodiškai imami kraujo mėginiai (0,1-0,4 g). Šie mėginiai kaip galima greičiau buvo užšaldomi ir laikomi užšaldyti iki pat bandomojo junginio analizės.
Kreivės, nusakančios kraujo koncentraciją laiko atžvilgiu, KPP dengiamas plotas nustatomas linijinės trapecijos taisyklės pagalba ir ekstrapoliuojamas iki begalybės, dalinant paskutinę nustatytą kraujo koncentraciją iš mažėjimo konstantos paskutinėje fazėje. Sisteminis bioprieinamumas (F %) intraduodenalinio įvedimo atveju buvo apskaičiuojamas:
F (%)
KPPjd
KPPiv x 100
Skrandžio rūgšties sekrecijos slopinimas benarkoziniame šunyje
Eksperimentams naudojami abiejų lyčių Harrier veislės šunys. J jų dvylikapirštę žarną įstatomos fistulės bandomųjų preparatų ar tirpiklio įvedimui ir Heidenhain-kišenė skrandžio išskyrų surinkimui.
Prieš tiriant išskyras, maždaug 18 vai. gyvūnai nemaitinami, tačiau vandens buvo duodama sočiai. Skrandžio rūgšties sekrecija skatinama 4 vai., leidžiant histamino dihidrochloridą (12 ml/h) dozėmis, iššaukiančiomis apie 80 % maksimalaus individualaus sekretorinio atsako. Skrandžio sultys paeiliui surinktos į 30 min. frakcijas. Bandomoji medžiaga ar tirpiklis įvedami id arba iv, 0,5 ml/kūno svorio kg, praėjus 1 h po histamino leidimo pradžios. Skrandžio sulčių pavyzdžių rūgštingumas nustatomas titruojant iki pH 7,0 ir apskaičiuojamas rūgšties kiekis. Rūgšties kiekis frakcijose, surinktose po bandomo preparato ar tirpiklio įvedimo, išreiškiamas kaip frakcijų atsakai, su prielaida, kad rūgšties kiekis prieš įvedant preparatą lygus 1,0. Procentinis slopinimas skaičiuojamas, vadovaujantis bandomųjų medžiagų ar tirpiklio sukeltu atsaku. ED50 reikšmės gaunamos, grafiškai interpoliuojant logaritmines dozė-atsakas kreives arba pagal eksperimentų su vienkartine doze rezultatus, padarius prielaidą, kad visų bandomųjų junginių dozės-atsako kreivės turi vienodą pakrypimo kampą. Visi gautieji rezultatai pagrįsti skrandžio rūgšties sekrecija antrą valandą po preparato/tirpikio įvedimo.
Kraujo bandiniai bandomojo junginio koncentracijai plazmoje nustatyti imami su iki 3 vai. trukmės intervalais po preparato/tirpiklio įvedimo. Plazma atskiriama ir per 30 minučių po atskyrimo užšaldoma. KPP (plote, dengiamame plazmos koncentracijos/laiko dengiamame plote), ekstrapoliuota iki begalybės, apskaičiuojama vadovaujantis linijinės trapecijos taisykle. Sisteminis bioprieinamumas (F %) intraduodenalinio įvedimo atveju apskaičiuojamas pagal formulę 100 x (KPPjd/KPPiv).
Cheminis stabilumas
Jvairių šį išradimą atitinkančių junginių cheminio stabilumo kinetika stebima esant žemoms koncentracijoms 37° C temperatūroje vandeniniuose buferiniuose tirpaluose esant skirtingiems pH. 3 lentelėje pateikti rezultatai rodo gyvavimo pusperiodj (t 1/2) prie pH 7, tai yra laiką, po kurio pusė pradinio produkto kiekio išlieka nepakitusi.
Biologinio ir stabilumo bandymu rezultatai lentelėje pateikta šj išradimą atitinkančio junginio bandymų rezultatų suvestinė. Joje taip pat pateikti jam struktūriškai artimo junginio, žinomo pagal ankstyvesnį technikos lygį, bandymų rezultatai. Šiuo 3 lentelėje „kontroliniu“ pavadintu junginiu yra 5-fluor-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazolas, aprašytas EP patente Nr. 208 452. Pagal 3 lentelėje pateiktus duomenis galima spręsti, kad šį išradimą atitinkančiam junginiui būdingas geras bioprieinamumas (F = % 97 žiurkėse), didelis slopinimo sugebėjimas (ED50iv=1,3 pmol/kg, ED50id=2,6 pmol/kg žiurkėse) ir didelis cheminis stabilumas (t 1/2=30 vai.). Šj išradimą atitinkančio junginio įsisavinimo reikšmė, lyginant su kontroliniu junginiu, žymiai geresnė (97 % palyginti su 31 %), nors kontrolinio junginio slopinimo bei stabilumo reikšmės žymiai aukštesnės (ED50iv=0,85 pmol/kg, ED50id = 1,75 pmol/kg, o 11/2=58 vai.).
lentelė
Biologinio ir stabilumo bandymų rezultatai
| Band. | Rūgšties sekrecijos slopinimas | Apytikslės | KPP metodu iš- | Cheminis | ||||
| įunai- | atrankos | matuotas | stabilu- | |||||
| Sūnų EDS0 | Žiurkių ED50 | |||||||
| nio | modelio pa- | įsisavinimas, | mas, | |||||
| pvz. | (μι-nol/kg) | (ųmol/kg) | galba nusta- | F% | esant pH | |||
| Nr. | tytas biopri- | 7, puspe- | ||||||
| einamumas. | riodis | |||||||
| įvedimo | įvedimo | |||||||
| Žiurkių ED50iv | (t 1/2) vai. | |||||||
| būdas | būdas | /ED50id (%) | šunų | žiurkių | ||||
| iv | id | iv | id | |||||
| 1 | 1,752’ | 1.2 | 1,3 | 2,6 | 50 | netirta | 97 | 30 |
| Kon- | netirta | 1,11) | 0,58 | 1.75 | 49 | netirta | 47 | 58 |
| trolinis |
1) Šuo 1 1,0 μιτιοΙ dozė poveikio neturi
Šuo 2 2,0 μιτιοΙ dozės slopinimas 70 %
ED50 reikšmė nustatyta pagal vieno šuns tyrimo rezultatus
2) Tik vienas šuo
APIBRĖŽTIS
Claims (11)
- APIBRĖŽTIS1. 5-Chlor-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1 H-benzimidazolas (junginys 1) ir jo fiziologiškai priimtina druska, o taip pat jo optiniai enantiomerai.
- 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra natrio druska.
- 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra magnio druska.
- 4. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad joje aktyviuoju junginiu yra junginys pagal 1 punktą.
- 5. Junginys pagal 1 punktą, skirtas terapiniam naudojimui.
- 6. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių, tame tarpe ir žmonių, skrandžio rūgšties sekrecijai slopinti.
- 7. Junginys pagal 1 punktą, skirtas žinduolių, tame tarpe ir žmonių, uždegiminių skrandžio-žarnyno susirgimų gydymui.
- 8. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas žinduolių, tame tarpe ir žmonių, skrandžio sulčių sekreciją slopinančių vaistų gamyboje.
- 9. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas žinduolių, tame tarpe ir žmonių, uždegiminių skrandžio-žarnyno susirgimų gydymui skirtų vaistų gamyboje.
- 10. Junginio pagal 1 punktą gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad atlieka 5-chlor-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]tio]-1H-benzimidazolo oksidinimą į 1 punkte apibūdintą junginį, po to gautą junginį, esant reikalui, paverčia druska arba grynu optiniu izomeru.
- 11.5-Chlor-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridinil)metil]tio]-1 H-benzimidazolas.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19888804628A SE8804628D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1722A LTIP1722A (en) | 1995-07-25 |
| LT3981B true LT3981B (en) | 1996-06-25 |
Family
ID=20374309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1722A LT3981B (en) | 1988-12-22 | 1993-12-30 | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5019584A (lt) |
| EP (1) | EP0451188B1 (lt) |
| JP (1) | JP2793907B2 (lt) |
| CN (1) | CN1028232C (lt) |
| AT (1) | ATE110379T1 (lt) |
| AU (1) | AU636866B2 (lt) |
| CA (1) | CA2005987C (lt) |
| DD (1) | DD296077A5 (lt) |
| DE (1) | DE68917738T2 (lt) |
| DK (1) | DK170801B1 (lt) |
| FI (1) | FI913036A0 (lt) |
| GR (1) | GR1000318B (lt) |
| HU (1) | HUT57203A (lt) |
| IE (1) | IE64850B1 (lt) |
| IL (1) | IL92797A (lt) |
| LT (1) | LT3981B (lt) |
| LV (1) | LV10268B (lt) |
| NO (1) | NO178338C (lt) |
| PH (1) | PH27257A (lt) |
| PT (1) | PT92647B (lt) |
| RO (1) | RO110496B1 (lt) |
| RU (1) | RU2070199C1 (lt) |
| SE (1) | SE8804628D0 (lt) |
| WO (1) | WO1990006926A1 (lt) |
| YU (1) | YU242589A (lt) |
| ZA (1) | ZA899796B (lt) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL166209B1 (pl) * | 1990-06-20 | 1995-04-28 | Astra Ab | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL |
| WO1993006097A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | Merck & Co., Inc. | Novel process for the preparation of anti-ulcer agents |
| US6016044A (en) * | 1995-09-11 | 2000-01-18 | Alaris Medical Systems, Inc. | Open-loop step motor control system |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| CA2472103A1 (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-07 | Santarus, Inc. | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| AU2003224781A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of rabeprazole sodium |
| US20040248942A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-12-09 | Bonnie Hepburn | Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid |
| EP1648417A4 (en) * | 2003-07-18 | 2010-01-20 | Santarus Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL ACIDITY RELATED DISORDERS |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1500043A (en) | 1974-02-18 | 1978-02-08 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives their preparation and their use in affecting gastric acid secretion |
| GB1525958A (en) | 1974-05-16 | 1978-09-27 | Haessle Ab | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| US4182766A (en) | 1977-09-19 | 1980-01-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphth[2,3-d]imidazoles |
| US4255431A (en) | 1978-04-14 | 1981-03-10 | Aktiebolaget Hassle | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion |
| US4359465A (en) | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| US4555518A (en) | 1983-05-03 | 1985-11-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors |
| US4599347A (en) | 1980-08-21 | 1986-07-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydro-naphth (2.3-d) imidazole derivatives |
| US4628098A (en) | 1984-08-16 | 1986-12-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-[2-pyridylmethylthio-(sulfinyl)]benzimidazoles |
| EP0208452A2 (en) | 1985-07-02 | 1987-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, their production and use |
| US4727150A (en) | 1984-08-16 | 1988-02-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridyl methylsulfinyl benzimidazole derivatives |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4331671A (en) * | 1981-01-09 | 1982-05-25 | Sterling Drug Inc. | 5-(Pyridinyl)-1H-benzimidazoles and 1-hydroxy-6-(pyridinyl)-1H-benzimidazoles and their cardiotonic use |
| SE8500996D0 (sv) * | 1985-03-01 | 1985-03-01 | Haessle Ab | Method of treatment |
| GB8610607D0 (en) * | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| FR2593178B1 (fr) * | 1986-01-20 | 1988-04-29 | Esteve Labor Dr | Derives de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle) leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| AU2621888A (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-23 | Aktiebolaget Hassle | Omeprazole for treatment of diseases related to bone loss |
-
1988
- 1988-12-22 SE SE19888804628A patent/SE8804628D0/xx unknown
-
1989
- 1989-12-18 IE IE404989A patent/IE64850B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 CA CA002005987A patent/CA2005987C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-19 IL IL9279789A patent/IL92797A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-19 PH PH39730A patent/PH27257A/en unknown
- 1989-12-19 GR GR890100834A patent/GR1000318B/el unknown
- 1989-12-20 US US07/454,046 patent/US5019584A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 AT AT90901080T patent/ATE110379T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 EP EP90901080A patent/EP0451188B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-20 DD DD89335979A patent/DD296077A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-20 RU SU894895822A patent/RU2070199C1/ru active
- 1989-12-20 WO PCT/SE1989/000741 patent/WO1990006926A1/en active IP Right Grant
- 1989-12-20 DE DE68917738T patent/DE68917738T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 AU AU48176/90A patent/AU636866B2/en not_active Ceased
- 1989-12-20 JP JP2501538A patent/JP2793907B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-20 ZA ZA899796A patent/ZA899796B/xx unknown
- 1989-12-20 HU HU901085A patent/HUT57203A/hu unknown
- 1989-12-20 RO RO147868A patent/RO110496B1/ro unknown
- 1989-12-21 CN CN89109588A patent/CN1028232C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-21 YU YU02425/89A patent/YU242589A/xx unknown
- 1989-12-21 PT PT92647A patent/PT92647B/pt not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-20 NO NO912416A patent/NO178338C/no unknown
- 1991-06-20 FI FI913036A patent/FI913036A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-21 DK DK122391A patent/DK170801B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-28 LV LVP-93-692A patent/LV10268B/lv unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1722A patent/LT3981B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1500043A (en) | 1974-02-18 | 1978-02-08 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives their preparation and their use in affecting gastric acid secretion |
| GB1525958A (en) | 1974-05-16 | 1978-09-27 | Haessle Ab | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| US4182766A (en) | 1977-09-19 | 1980-01-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphth[2,3-d]imidazoles |
| US4255431A (en) | 1978-04-14 | 1981-03-10 | Aktiebolaget Hassle | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion |
| US4359465A (en) | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| US4599347A (en) | 1980-08-21 | 1986-07-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Tetrahydro-naphth (2.3-d) imidazole derivatives |
| US4555518A (en) | 1983-05-03 | 1985-11-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors |
| US4628098A (en) | 1984-08-16 | 1986-12-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-[2-pyridylmethylthio-(sulfinyl)]benzimidazoles |
| US4727150A (en) | 1984-08-16 | 1988-02-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridyl methylsulfinyl benzimidazole derivatives |
| EP0208452A2 (en) | 1985-07-02 | 1987-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, their production and use |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A. GOTH: "Medical Pharmacology, 7th ed.", pages: 19 |
| M. ROWLAND, T. N. TORER: "Clinical Pharmacokinetics, 2nd ed.", pages: 42 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3980B (en) | New therapeutically active compound and a process for its preparation | |
| EP0593463B1 (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| LT3981B (en) | Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation | |
| IE904249A1 (en) | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles,¹processes for their preparation as well as their use | |
| RO110493B1 (ro) | Derivati de benzimidazol si procedee pentru prepararea acestora | |
| US5025024A (en) | Therapeutically active fluoro-substituted compound | |
| LT3809B (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles, process for their preparation as well as their use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19961230 |