CN109276569B - 一种稳定的晶型药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种稳定的晶型药物组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种N‑[[2‑[[[4‑[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]‑N‑2‑吡啶基‑β‑丙氨酸乙酯甲磺酸盐组合物及其制备方法。所述组合物包含N‑[[2‑[[[4‑[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]‑1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑5‑基]羰基]‑N‑2‑吡啶基‑β‑丙氨酸乙酯甲磺酸盐晶型I和式b化合物，式中R1、R2、R3分别为烷基或芳基，R4为氢、烷基或芳基，它们之间可以相同或不相同，n为1、2或3，X为酸根离子。本发明组合物能显著提高所述晶型I的稳定性，且制备方法简便，适合工业化应用。

Description

一种稳定的晶型药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及有机化学和药学领域，具体涉及一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物，以及该组合物在制备用于预防或治疗卒中或血栓栓塞的用途。
背景技术
甲磺酸达比加群酯，CAS号：872728-81-9，化学名：N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨基甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶基-β-丙氨酸乙酯甲磺酸盐，结构如式a所示，由德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)研发，是一种新型的非肽类口服凝血酶抑制剂，是继华法林之后60年来首个上市的以凝血酶为靶点的全新口服直接抗凝血药物。自2008年上市以来，现已在全球100多个国家上市，是目前具有最丰富的临床应用的新型口服抗凝药物。
Figure BDA0001730963310000011
甲磺酸达比加群酯上市剂型为胶囊剂，因此甲磺酸达比加群酯的固态形式对制剂有着重要的影响。甲磺酸达比加群酯存在多晶现象，专利CN1845917A公开了甲磺酸达比加群酯三种晶型：无水形态的晶型Ⅰ、无水形态的晶型Ⅱ和半水合物晶型，它们的主要特征如下：
Figure BDA0001730963310000012
在欧洲药品管理局EMEA关于甲磺酸达比加群酯的药品审评报告中提及，甲磺酸达比加群酯作为原料药进行常规化工业生产的是无水形态的晶型Ⅰ。根据专利CN1845917A中公开的内容可知，晶型Ⅰ受热达到一定程度，可以转化为晶型Ⅱ，而且在类似于制备晶型Ⅰ的过程中，如溶剂中含水量足够高时，可以制备成半水合物晶型。虽然晶型Ⅱ和其半水合物晶型为两种不同的热力学稳定的晶型，但晶型Ⅱ的物理性状不利于工艺操作和用于固体制剂，其半水合物晶型因其含水，易促进达比加群酯水解而降低其稳定性，因此晶型Ⅰ被选作甲磺酸达比加群酯的上市晶型。
由于甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ为亚稳态晶型，因此现有技术采用多种方法来抑制或减少其在制剂过程中转晶。比如，原研勃林格殷格翰制药公司专利CN101980697A中公开了一种甲磺酸达比加群酯药丸的制备方法，该方法是将含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的异丙醇悬浮溶液，喷雾到经隔离的酒石酸丸心上，制备得到含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药丸。但甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ在悬浮溶液中会发生转晶，进而可能会影响药丸的制备、有效性或安全性；该专利为了控制甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ在悬浮溶液中不转晶，要求该悬浮液的制备和储存温度低于30℃。
发明内容
经过大量的研究，本发明惊喜的开发出了一种稳定的含单一甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的组合物以及该组合物的制备方法，该组合物能有效保持晶型Ⅰ不转晶，且其制备方法操作简便易行，适合工业化应用。
本发明的一个目的在于提供一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物，该组合物中甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ稳定性显著提高。
本发明的另一目的在于提供上述含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物的制备方法。
本发明的又一目的在于提供上述含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物用于预防或治疗卒中和全身性栓塞的用途。
本发明的上述发明目的通过以下方案实现：
根据本发明的目的，本发明首先提供了一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物，该组合物包含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和式b化合物，
Figure BDA0001730963310000031
其中：
R1、R2、R3分别为烷基或芳基，R4为氢、烷基或芳基，R1、R2、R3和R4可以是相同的，也可以是不相同的；n为1、2或3；X为酸根离子。
所述“烷基”包括取代或非取代的烷基。例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、苄基、苯乙基、苯氧甲基、苯氧乙基等。
所述“芳基”包括取代或未取代的单环或稠合多环，所述芳基或环含有0至8个选自N、O、S的杂原子。例如：苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并噁唑基等。
所述“酸根离子”包括无机酸酸根离子或有机酸酸根离子，可以是一价、二价或三价。例如：氟离子(F-)、氯离子(Cl-)、溴离子(Br-)、碘离子(I-)、硫酸氢根离子(HSO4 -)、硫酸根离子(SO4 2-)、磷酸二氢根离子(H2PO4 -)、磷酸氢根离子(HPO4 2-)、磷酸根离子(PO4 3-)、硝酸根离子(NO3 -)、亚硝酸根离子(NO2 -)、焦磷酸根离子(-O-PO2-O-PO2-O-)、高氯酸根离子(ClO4 -)、四氟硼酸根离子(BF4 -)、甲磺酸根离子(CH3SO3 -)、三氟甲磺酸根离子(CF3SO3 -)、乙磺酸根离子(CH3CH2SO3 -)、乙二磺酸根离子(-O3S-C2H4-SO3 -)、丁二磺酸根离子(-O3S-C4H8-SO3 -)、苯磺酸根离子(ph-SO3 -)、对甲苯磺酸根离子(p-CH3-ph-SO3 -)、乙酸根离子(CH3COO-)、三氟乙酸根离子(CF3COO-)、苯甲酸离子(phCOO-)、乙二酸氢根离子(HOOC-C2H4-COO-)、乙二酸根离子(-OOC-C2H4-COO-)、草酸根离子(-OCOCOO-)或苯酚根离子(phO-)等。
所述“含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的的药用组合物”中，还可以进一步包含药用载体，所述的药用载体均是本领域常规的药用载体，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、溶剂等。
所述填充剂一般包括微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉等。这些填充剂可以以粉末的形式直接使用，也可以预先加工成丸、片等形式再使用，如微晶纤维素丸、蔗糖丸等。
所述崩解剂一般包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠等。
所述粘合剂一般包括聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉波胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等。
所述的润滑剂一般包括二氧化硅、滑石粉、微分硅胶、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁等。
所述的溶剂一般包括异丙醇、丙酮、乙醇、水等中的一种或多种，这些溶剂一般在组合物或制剂制备过程中所使用、但最终会除去。
如果需要的话，还可以向上述组合物或制剂中添加其他载体，如调酸剂(如酒石酸、柠檬酸等)，隔离剂(如胃溶型薄膜包衣预混剂、欧巴代200等)、甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如二氧化铁、二氧化钛等)等。
所述“含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物”中，式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量(即组合物中式b化合物与甲磺酸达比加群酯的质量比)一般不高于5％，优选不高于2％、1％、0.5％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％。所述质量含量的测试或计算可用本技术领域常规的方法进行。在一实施方案中，按式b化合物与甲磺酸达比加群酯的投料量直接计算式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量。在另一实施方案中，采用本技术领域常规的方法，如HPLC法、液相色谱-质谱联用法等，测得式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量。
在一实施方案中，式b化合物选自三乙胺盐酸盐、三乙胺氢溴酸盐、三乙胺氢碘酸盐、三乙胺甲磺酸盐、三乙胺草酸二盐、三乙胺磷酸三盐、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、硫酸氢四丁基铵、硫酸二(四丁基铵)、磷酸二氢四丁基铵、磷酸氢二(四丁基铵)、磷酸三(四丁基铵)、硝酸四丁基铵、甲磺酸四丁基铵、丁二磺酸二(四丁基铵)、苯磺酸四丁基铵、乙酸四丁基铵、乙二酸二(四丁基铵)、苯甲酸(四丁基铵)、四戊基溴化铵、四己基溴化铵、四庚基溴化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵、苯基三甲基溴化铵等。这些化合物均可商业化购得。
在一实施方案中，本发明提供了一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和选自下列化合物的组合物：三乙胺盐酸盐、三乙胺氢溴酸盐、三乙胺氢碘酸盐、三乙胺甲磺酸盐、三乙胺草酸二盐、三乙胺磷酸三盐、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、硫酸氢四丁基铵、硫酸二(四丁基铵)、磷酸二氢四丁基铵、磷酸氢二(四丁基铵)、磷酸三(四丁基铵)、硝酸四丁基铵、甲磺酸四丁基铵、丁二磺酸二(四丁基铵)、苯磺酸四丁基铵、乙酸四丁基铵、乙二酸二(四丁基铵)、苯甲酸(四丁基铵)、四戊基溴化铵、四己基溴化铵、四庚基溴化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵或苯基三甲基溴化铵，其中所述化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量一般不高于5％，优选不高于2％、1％、0.5％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％，
在另一实施方案中，本发明提供了一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、选自下列的化合物和药用载体的组合物：三乙胺盐酸盐、三乙胺氢溴酸盐、三乙胺氢碘酸盐、三乙胺甲磺酸盐、三乙胺草酸二盐、三乙胺磷酸三盐、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、硫酸氢四丁基铵、硫酸二(四丁基铵)、磷酸二氢四丁基铵、磷酸氢二(四丁基铵)、磷酸三(四丁基铵)、硝酸四丁基铵、甲磺酸四丁基铵、丁二磺酸二(四丁基铵)、苯磺酸四丁基铵、乙酸四丁基铵、乙二酸二(四丁基铵)、苯甲酸(四丁基铵)、四戊基溴化铵、四己基溴化铵、四庚基溴化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵或苯基三甲基溴化铵，其中所述化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量一般不高于5％，优选不高于2％、1％、0.5％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％。
根据发明目的，本发明提供了一种上述含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物的制备方法，该方法包括：将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和式b化合物混合，或将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物和药用载体混合。所述混合可按本领域的常规操作进行，包括干法混合、湿法混合等方式。所述干法混合是指将固体物料直接进行混合；所述湿法混合是指在溶剂存在下进行混合，然后再除去溶剂。
在一实施方案中，该制备方法(简称“方法一”)包括：将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和式b化合物采用干法混合，或将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物和药用载体采用干法混合，具体包括：
(1)、可选的，将所混物料进行粉碎、过筛；
(2)、将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物进行混合，或将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物和药用载体进行混合。
在一实施方案中，该制备方法(简称“方法二”)包括：将甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和式b化合物采用湿法混合，或将甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物和药用载体采用湿法混合，具体包括：
(1)、将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物和溶剂混合，或将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物、药用载体和溶剂混合；
(2)、可选的，除去步骤(1)所得混合物中的溶剂。
上述方法一步骤(2)和方法二步骤(1)中，所述式b化合物优选三乙胺盐酸盐、三乙胺氢溴酸盐、三乙胺氢碘酸盐、三乙胺甲磺酸盐、三乙胺草酸二盐、三乙胺磷酸三盐、四乙基溴化铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、硫酸氢四丁基铵、硫酸二(四丁基铵)、磷酸二氢四丁基铵、磷酸氢二(四丁基铵)、磷酸三(四丁基铵)、硝酸四丁基铵、甲磺酸四丁基铵、丁二磺酸二(四丁基铵)、苯磺酸四丁基铵、乙酸四丁基铵、乙二酸二(四丁基铵)、苯甲酸(四丁基铵)、四戊基溴化铵、四己基溴化铵、四庚基溴化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十四烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷基三甲基氯化铵、二癸基二甲基氯化铵或苯基三甲基溴化铵。
上述方法一步骤(2)和方法二步骤(1)中，所述式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量一般不高于5％，优选不高于2％、1％、0.5％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％。
上述方法二步骤(1)中，所述溶剂是指对甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ溶解性较差的溶剂，优选甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、丙酮、正丙醇、异丙醇、正庚烷。所述溶剂的量应使混合顺利进行。
上述方法二步骤(1)中，所述混合温度一般不超过40℃。
上述方法一步骤(2)和方法二步骤(1)中，所述混合的方式包括搅拌等常规方式，方法一步骤(2)的混合优选等量递增法。
上述方法二步骤(2)中，所述除去溶剂的方式一般为干燥，如混合物中溶剂较多，可先经过滤、离心沉降后分去上清液等方法除去部分溶剂后干燥；干燥温度一般不超过60℃，优选不超过50℃。
在一实施方案中，该制备方法将上述方法一和方法二组合应用。
本发明的又一目的在于提供将上述含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物用于预防或治疗卒中或血栓栓塞的用途，优选预防或治疗术后静脉血栓栓塞或非瓣膜性房颤患者的卒中或全身性栓塞。
为了实现该目的，本发明提供了一种将治疗有效量的上述含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物制成药物制剂。在一实施方案中，该药物制剂剂型优选口服固体剂型，如胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂等。该药物制剂是以本技术领域中熟知的方式进行制备的。
上述药物制剂可作为一种抗凝血或抗血栓药物，主要用于预防或治疗卒中或血栓栓塞，优选用于预防或治疗术后静脉血栓栓塞或非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。
上述药物制剂的给药量根据患者病情性质和严重性、身体状况、年龄、体重等进行调整，一般甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的日剂量在50mg至500mg之间，优选75mg至350mg之间；每日可以一次或两次给药。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的的药用组合物，该组合物包含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物(优选三乙胺盐酸盐或四丁基溴化铵)、填充剂(优选微晶纤维素丸芯)、粘合剂(优选聚维酮K30、羟丙基纤维素)、润滑剂(优选二氧化硅、滑石粉)、调酸剂(优选酒石酸)，隔离剂(优选胃溶型薄膜包衣预混剂)，其中式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量一般不高于5％，优选不高于2％、1％、0.5％、0.2％、0.15％、0.1％或0.05％。
该组合物的制备方法包括：(1)、将甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物(优选三乙胺盐酸盐、四丁基溴化铵)或甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ/式b化合物组合物(优选甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ/三乙胺盐酸盐组合物、甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ/四丁基溴化铵组合物)，与填充剂(优选微晶纤维素丸芯)、粘合剂(优选聚维酮K30、羟丙基纤维素)、润滑剂(优选二氧化硅、滑石粉)制成含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的丸，可选的，可用隔离剂(优选胃溶型薄膜包衣预混剂)包覆在丸的外层；制备过程中根据需要可选用适宜的溶剂(如异丙醇、乙醇等)，这些溶剂最终被除去；(2)、将调酸剂(优选酒石酸)与粘合剂(优选聚维酮K30、羟丙基纤维素)、润滑剂(优选二氧化硅、滑石粉)制成含调酸剂的丸，可选的，可用隔离剂(优选胃溶型薄膜包衣预混剂)包覆在丸的外层；制备过程中根据需要可选用适宜的溶剂(如异丙醇、乙醇等)，这些溶剂最终被除去；(3)、混合两种丸。
将该组合物用于制备预防或治疗卒中或血栓栓塞药物的方法包括：将该组合物制成胶囊剂，其规格包括含达比加群酯75mg、110mg或150mg。
本发明取得了以下技术效果：
(1)、本发明含式b化合物的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物显著的提高了甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的晶型稳定性，在保持甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ优良理化性质的基础上，有效克服了其作为亚稳定态晶型易转晶的不足；且式b化合物在组合物中的含量极低，不会对甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的安全有效性、其他药学性质产生影响。
(2)、本发明组合物制备方法简便，适合工业化应用，为制备含单一甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药物制剂提供了一种改进的工业化方法。
附图说明
图1为专利CN1845917A中公开的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图。
图2为本发明制备的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图。
图3为含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和三乙胺盐酸盐的药用组合物的粉末X-射线衍射图。
图4为含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和四丁基溴化铵的药用组合物的粉末X-射线衍射图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。
以下实施例中粉末X-射线衍射是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪测定的，测试条件为以θ-θ构型，步长为0.0130°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα(Cu-Kα)辐射(波长为
Figure BDA0001730963310000081
)，PIXcel探测器；电压和电流分别为40kV和40mA。可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的粉末X-射线衍射图谱的特征衍射峰的位置或强度会有一定的差异，在判断粉末X-射线衍射图谱一致(或判断为同一晶型)时，可以允许所述些差异的存在。一般情况下，粉末X-射线衍射图谱中特征衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
以下实施例药物组合物中式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量由岛津LC/MS2020检测，测试条件为取供试品约10mg，精密称定，加稀释剂(甲醇-乙腈50:50)溶解并稀释至10ml，精密量取1ml，加稀释剂稀释至100ml，作为供试品溶液；取式b化合物对照品适量，精密称定，用稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含10ng的溶液，作为对照品溶液。照液相色谱-质谱联用法(中国药典2015年版四部附录0512)测定，用XDB-C18，4.6×150mm 5μm为色谱柱；以0.01mol/L乙酸铵溶液-乙腈(50:50)等度洗脱15min，流速为0.8ml/min；柱温为35℃；进样体积10μL。质谱条件：单四极杆质谱检测器，电喷雾离子源(ESI)，选择性正离子扫描，选择式b化合物的特征离子(m/z)，进行检测；质谱参数：接口温度350℃；脱溶剂温度250℃；加热块温度200℃；雾化气流速为1.5L/min；雾化室干燥气为氮气，流速为15L/min，扫描循环时间为：1.0S/Cycle。精密量取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱-质谱联用仪，记录色谱图，根据外标法以峰面积计算得供试品中式b化合物含量。
实施例1：甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的制备
在反应釜中加入40kg的丙酮，搅拌下加入达比加群酯游离碱(可按WO2012027543A公开的方法制备)5kg，升温至约40℃溶解，溶清后，降温至30℃左右，滴加入甲磺酸0.75kg，降温至约25℃搅拌析晶约2小时，过滤，所得滤饼在40-50℃下减压干燥得甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ。
测得的粉末X-射线衍射图见附图2，与CN1845917A中公开的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ粉末X-射线衍射图(附图1)一致；测得的HPLC纯度99.7％；三乙胺未检出。
实施例2：含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和三乙胺盐酸盐的药用组合物的制备
在反应釜中，加入丙酮8kg，开启搅拌,加入三乙胺盐酸盐30g，搅拌一段时间后，滤出不溶物，所得滤液转回反应釜，加入甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ(实施例1制备)1kg，打浆约30分钟，过滤，滤饼在40-50℃范围内减压干燥，得含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和三乙胺盐酸盐的组合物。
测得三乙胺盐酸盐相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量为0.5％；测得的粉末X-射线衍射图见附图3，从粉末X-射线衍射图可以判断该组合物中含单一的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ。
实施例3：含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和三乙胺盐酸盐的药用组合物的制备
将甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ(实施例1制备)和三乙胺盐酸盐分别过80目筛，称取过筛后的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ10.0g和过筛后三乙胺盐酸盐0.1g，采用等量递增法在混合器内进行混合，得含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和三乙胺盐酸盐的组合物。
三乙胺盐酸盐相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量为1％；测得的粉末X-射线衍射图与附图3一致。
实施例4：含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和四丁基溴化铵的药物组合物的制备
在反应釜中，加入丙酮8kg，开启搅拌，加入四丁基溴化铵40g，搅拌溶清后，加入甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ(实施例1制备)1kg，打浆约35分钟，过滤，滤饼在40-50℃范围内减压干燥，得含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和四丁基溴化铵的组合物。
测得四丁基溴化铵相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量为0.07％；测得的粉末X-射线衍射图见附图4，从粉末X-射线衍射图可以判断该组合物中含单一的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ。
实施例5：含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和四丁基溴化铵的药物组合物的制备
在反应釜中，加入丙酮36kg，开启搅拌，加入达比加群酯游离碱(可按WO2012027543A公开的方法制备)4.5kg，升温至约40℃溶解，溶清后，降温至30℃左右，滴加入甲磺酸0.675kg，降温至约25℃搅拌析晶约2小时，过滤，得湿品滤饼。在反应釜中，加入丙酮36kg，搅拌下加入四丁基溴化铵180g，搅拌至溶清后，加入上述所得湿品滤饼，室温打浆约30分钟，过滤，滤饼在40-50℃范围内减压干燥，得含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和四丁基溴化铵的组合物。测得四丁基溴化铵相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量为0.05％；测得的粉末X-射线衍射图与附图4一致。
实施例6-15
实施例6～15，除用不同量的不同式b化合物替代三乙胺盐酸盐外，其余操作与实施例3相同。
实施例 所用的式b化合物 式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量
实施例6 三乙胺甲磺酸盐 0.35％
实施例7 三乙胺草酸二盐 0.15％
实施例8 三乙胺磷酸三盐 0.40％
实施例9 硫酸二(四丁基铵) 0.05％
实施例10 甲磺酸四丁基铵 0.01％
实施例11 苯磺酸四丁基铵 0.20％
实施例12 十二烷基二甲基苄基氯化铵 0.07％
实施例13 十六烷基三甲基溴化铵 0.12％
实施例14 二癸基二甲基氯化铵 0.17％
实施例15 苯基三甲基溴化铵 0.12％
实施例16：含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、三乙胺盐酸盐和药用载体的药物组合物的制备
参照专利CN101980697A中实施例3的方法制备含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、三乙胺盐酸盐和药用载体的组合物。
配方：
组分 投料量(g)
甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ/三乙胺的组合物(实施例2制备) 13.23
羟丙基纤维素 2.65
滑石粉 2.12
异丙醇 72
制备：
在氮气保护下，将羟丙基纤维素与异丙醇混合，搅拌溶清；控温30℃以下，加入甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ/三乙胺组合物，继续搅拌约25分钟；加入滑石粉，继续搅拌约15分钟；均质化处理约70分钟。
实施例17：含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、四丁基溴化铵和药用载体的药用组合物的制备
参照专利CN101980697A中实施例3的方法制备含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、四丁基溴化铵和药用载体的组合物。
配方：
组分 投料量(g)
甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ 13.23
四丁基溴化铵 0.02
羟丙基纤维素 2.65
滑石粉 2.12
异丙醇 72
制备：
在氮气保护下，将羟丙基纤维素与异丙醇混合，搅拌溶清；控温30℃以下，加入甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和四丁基溴化铵，继续搅拌约25分钟；加入滑石粉，继续搅拌约15分钟；均质化处理约70分钟。
实施例18～27
实施例18～27，除了用不同甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ组合物替代甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ/三乙胺组合物外，其余操作与实施例16相同。
Figure BDA0001730963310000111
实施例28：含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、三乙胺盐酸盐和药用载体的药用组合物的制备
配方：
组分 投料量(g)
甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ 400
微晶纤维素空白丸芯(直径为0.5-0.6毫米) 230
三乙胺盐酸盐 0.8
聚维酮K30 4.5
二氧化硅 12
异丙醇 480
制备：
(1)、将三乙胺盐酸盐和聚维酮K30溶解于异丙醇中，得粘合剂溶液；
(2)、将甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ过80目筛，与二氧化硅混合均匀，得活性物混合粉；
(3)、采用离心造丸装置，使其转盘为水平旋转状态，控制转速200转/分钟，将微晶纤维素空白丸芯置于旋转盘上，将步骤(1)所得的粘合剂溶液喷洒在空白丸芯上，同时，将步骤(2)所得的活性物混合粉撒在空白丸芯表面，使其不断球化成含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的丸；
(4)、将丸在50℃左右干燥,控制干燥失重小于1％，得含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、三乙胺盐酸盐、药用载体的丸状组合物。
实施例29：含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、四丁基溴化铵和药用载体药用组合物的制备
配方：
组分 投料量(g)
甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ/四丁基溴化铵组合物(实施例4制备) 630
微晶纤维素丸芯(直径为0.5-0.6毫米) 360
聚维酮K30 7
二氧化硅 19
异丙醇 750
制备：
(1)、将聚维酮K30溶解于异丙醇中，得粘合剂溶液；
(2)、将甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ/四丁基溴化铵组合物过80目筛，与二氧化硅混合均匀，得活性物混合粉；
(3)、采用离心造丸装置，使其转盘为水平旋转状态，控制转速200转/分钟，将微晶纤维素空白丸芯置于旋转盘上，将步骤(1)所得的粘合剂溶液喷洒在空白丸芯上，同时，将步骤(2)所得的活性物混合粉撒在空白丸芯表面，使其不断球化成含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的丸；
(4)、将丸在50℃左右干燥,控制干燥失重小于1％，得含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、四丁基溴化铵和药用载体的丸状组合物(简称“甲磺酸达比加群酯丸”)。
进一步的，可将上述组合物按以下步骤制成制剂：
(a)、制备酒石酸丸：
组分 投料量(g)
酒石酸 720
羟丙基纤维素 16
二氧化硅 7
胃溶型薄膜包衣预混剂 60
滑石粉 7
80％乙醇 450
95％乙醇 1100
将羟丙基纤维素溶解于80％乙醇，得粘合剂溶液；将酒石酸过80目筛，与二氧化硅混合均匀，得酒石酸混合粉；将胃溶型薄膜包衣预混剂混悬于95％乙醇中，得隔离材料混悬液。
采用离心造丸装置，使其转盘为水平旋转状态，其转速为250转/分钟，将部分酒石酸混合粉置于旋转盘上，喷洒粘合剂溶液，当形成小颗粒后，再将剩余酒石酸混合粉撒在小颗粒上，使其不断球化成含酒石酸的丸；在60℃左右干燥，控制干燥失重小于2％。采用分筛法，选择粒径在1-2毫米之间的丸，与滑石粉混合。
采用流化床装置，控制温度在35-45℃，将隔离材料混悬液涂覆在酒石酸丸表面；在55℃左右干燥约5小时，得酒石酸丸。
(b)、筛分甲磺酸达比加群酯丸和酒石酸丸：对上述甲磺酸达比加群酯丸进行筛分，收集14～24目的微丸，并与滑石粉10g混合均匀；对上述酒石酸丸进行筛分，收集14～24目的微丸，并与滑石粉16g混合均匀。
(c)、装填胶囊：根据甲磺酸达比加群酯丸中甲磺酸达比加群酯的含量和酒石酸丸中酒石酸的含量，按含量比1:1.3，将甲磺酸达比加群酯丸和酒石酸丸填充于胶囊中，可制得达比加群酯胶囊的多个规格(如含达比加群酯75mg、110mg、150mg，不同规格只是装量不同)。
实施例30：晶型稳定性对比
本发明对比评价了含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和式b化合物的组合物与甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的晶型稳定性。评价方法为：取样品约1g，加入异丙醇约1g混均，置于相对湿度约43％RH的干燥器中，放置过夜，测试各样品粉末X-射线衍射，观察其转晶情况，通过与甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ比对，转晶晶型会多出新的特征峰。主要评价结果如下：
Figure BDA0001730963310000141
Figure BDA0001730963310000151
另外，还对实施例16-27制备的异丙醇混合液中甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的晶型稳定性进行了对比评价，评价方法为：取各样品分别在约40℃下保温约5小时，测试各样品粉末X-射线衍射，观察其转晶情况。主要评价结果如下：
样品 转晶情况
不含式b化合物的样品(对比例1制备) 明显转晶
实施例16-27制备的样品 均未转晶
上述对比评价表明，本发明提供的含式b化合物的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物的晶型保持稳定，晶型稳定性较不含式b化合物的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物明显提高；且式b化合物在组合物中的含量极低，不会对甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的安全有效性、其他药学性质产生影响。
实施例31：含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和四丁基溴化铵的药物组合物的制备
在反应瓶中，加入丙酮800g，开启搅拌，加入达比加群酯游离碱(可按WO2012077136A2公开的方法制备)100g，升温至约40℃溶解，溶清后，降温至30℃左右，滴加入甲磺酸15g，降温至约25℃搅拌析晶约2小时，过滤，得湿品滤饼。在反应瓶中，加入丙酮400g，搅拌下加入四丁基溴化铵2g，搅拌至溶清，加入上述所得滤饼，在25-30℃间打浆搅拌约40分钟，过滤，滤饼在55-60℃下减压干燥，得含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和四丁基溴化铵的组合物。测得四丁基溴化铵相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量为0.08％；测得的粉末X-射线衍射图与附图4一致。
实施例32：含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和四丁基溴化铵的药物组合物的制备
在反应瓶中，加入丙酮800g，开启搅拌，加入达比加群酯游离碱(可按WO2012077136A2公开的方法制备)100g，升温至约40℃溶解，溶清后，降温至30℃左右，滴加入甲磺酸15g，降温至约25℃搅拌析晶约2小时，过滤，得湿品滤饼。在反应瓶中，加入丙酮400g，搅拌下加入四丁基溴化铵2g，搅拌至溶清，加入上述所得湿品滤饼，在35-40℃间打浆搅拌约20分钟，过滤，滤饼在35-40℃下减压干燥，得含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和四丁基溴化铵的组合物。测得四丁基溴化铵相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量为0.1％；测得的粉末X-射线衍射图与附图4一致。
对比例1：
除甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ替代甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ/三乙胺组合物外，其余操作与实施例16相同。
对比例2：含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和药用载体的药用组合物的制备
除不加三乙胺盐酸盐外，其余操作与实施例28相同。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (12)

1.一种含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物，该组合物包含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和式b化合物；所述晶型Ⅰ的Cu Kα源的粉末X-射线衍射图谱在2θ(°)值4.4、8.94、9.23、9.55、10.55、10.95、13.46、13.95、14.26、17.66、18.07、18.60、19.89、20.28、20.54、21.12、22.06、22.85、25.10、26.52、26.83、27.64、28.09处对应有特征衍射峰；
所述式b化合物选自三乙胺盐酸盐、三乙胺氢溴酸盐、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三乙胺甲磺酸盐、三乙胺草酸二盐、三乙胺磷酸三盐、硫酸二(四丁基铵)、硫酸氢四丁基铵、甲磺酸四丁基铵、苯磺酸四丁基铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、二癸基二甲基氯化铵或苯基三甲基溴化铵。
2.根据权利要求1所述的药用组合物，其中进一步包含药用载体。
3.根据权利要求1或2所述的药用组合物，其中式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量不高于0.5％。
4.根据权利要求3所述的药用组合物，其中式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量不高于0.2％。
5.根据权利要求3所述的药用组合物，其中式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量不高于0.15％。
6.根据权利要求3所述的药用组合物，其中式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量不高于0.1％。
7.根据权利要求3所述的药用组合物，其中式b化合物相对于甲磺酸达比加群酯的质量含量不高于0.05％。
8.一种权利要求1～7中任一项所述药用组合物的制备方法，该方法包括：将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ和式b化合物混合，或将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物和药用载体混合。
9.根据权利要求8所述的制备方法，该方法包括：
(1)、将所混物料进行粉碎、过筛；
(2)、将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物进行混合，或将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物和药用载体进行混合。
10.根据权利要求8所述的制备方法，该方法包括：
(1)、将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物和溶剂混合，或将一定量的甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ、式b化合物、药用载体和溶剂混合；
(2)、除去步骤(1)所得混合物中的溶剂。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其中所述溶剂选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、丙酮、正丙醇、异丙醇或正庚烷。
12.权利要求1～7任一项所述的或权利要求8～11任一项所制备的含甲磺酸达比加群酯晶型Ⅰ的药用组合物在制备预防或治疗卒中或血栓栓塞药物中的用途。
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