KR20150082490A - 차이다마이드의 결정형, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

차이다마이드의 결정형, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약화학 분야에 속하고, 2개의 차이다마이드의 결정형, 즉 차이다마이드 결정형 A 및 차이다마이드 결정형 B, 신규한 차이다마이드의 결정형의 제조 방법을 개시하고 있다. 본 발명의 차이다마이드 결정형 A 및 차이다마이드 결정형 B는 세포 분화 및 증식에 관련된 질병을 치료하기 위한 약을 제조하기 위해 사용될 수 있다.

Description

차이다마이드의 결정형, 이의 제조 방법 및 용도{CRYSTAL FORM OF CHIDAMIDE, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 출원은 "차이다마이드(chidamide)의 결정형, 이의 제조 방법 및 용도"를 명칭으로 하는 2012년 11월 27일에 출원된 중국 특허 출원 제 201210489178.8의 우선권을 주장하고, 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 제약 화학 분야에 관한 것이고, 특히 신규한 차이다마이드 결정형 A 및 B, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
차이다마이드는 Chipscreen Co. Ltd.(중국 심천)가 세계적인 지적 재산권을 가지고 완전히 새로운 화학 구조로 고안하고 합성한 신규한 항암제이다. 차이다마이드의 화학명은 화학식 I의 화학 구조를 가진 N-(2-아미노-4-플루오로페닐)-4-(N-(3-피리딜아크릴로일)아미노메틸)벤즈아미드이다:
Figure pct00001
특허 ZL 03139760.3 및 US 7,244,751에 기재된 바와 같이, 차이다마이드는 히스톤 탈아세틸효소에 대해 저해 활성을 갖고, 분화 및 증식-관련 질병, 예컨대 암 및 건선(psoriasis)의 치료에 사용될 수 있고, 특히 급성 백혈병(leucocythemia) 및 고형 종양에 대해 우수한 치료 효능을 가진다.
차이다마이드의 제조 방법은 특허 ZL 03139760.3 및 US 7,244,751에 개시되어 있지만, 생성물이 결정질인지 여부, 또는 화합물에 대해 다형성인지 여부를 나타내지 않았다. 상기한 특허들에서, 화합물의 활성도에 대한 평가를 고형 상태에서 수행되지 않았고, 따라서 결정 특성-관련 설명은 개시되어 있지 않았다.
결정형은 약물의 질, 치료 효능 및 제형화 가공 성능에 영향을 미치는 주요 요소들 중 하나이다. 다형성은 하나의 화합물이 조건을 제어함에 의해 둘 이상의 분자적 공간 배열을 형성하여 상이한 고체 결정을 형성할 수 있는 현상을 말한다. 다형성은 약물의 개발에서 흔한 현상이고, 약제품의 질에 영향을 미치는 주요 요소이다. 화합물의 상이한 결정형은 동일한 화학 조성을 가지지만, 상이한 결정 구조를 가지며, 이로 인해 이들의 외부 형태, 물리화학적 특성 및 생물학적 활성도에 있어서 차이를 초래한다. 약물의 상이한 결정형은 용해도, 보존 안정성, 흡습성, 밀도 및 생물학적 가용능에서 상이하게 되는 경향이 있다. 약물의 결정형은 직접적으로 이의 약학적 제형의 질 및 인체에서의 흡수 거동에 영향을 미쳐서, 인체에서 치료 효과/부작용 비율에 영향을 미친다. 따라서, 약물의 다형성 및 상이한 결정형의 제조 방법을 연구하는 것이 매우 중요하다.
상기한 내용에 의거하여, 본 발명의 목적은 차이다마이드의 신규한 결정형, 이의 제조 방법 및 용도를 연구, 개시, 및 제공하는 것이다.
특허 ZL 03139760.3의 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 차이다마이드의 순도는 낮다(약 95%). 도 1에서 LC/MS의 결과에 의해 나타내는 바와 같이, 생성물은 화학식 II의 N-(2-아미노-5-플루오로페닐)-4-(N-(3-피리딜아크릴로일)아미노메틸)벤즈아미드 4.7%를 포함한다. 도 2에서 1H NMR의 결과에 의해 나타내는 바와 같이, 생성물은 테트라히드로퓨란 1.80%를 포함하고, 약물에 대한 용매 잔류 한계(0.072%)보다 매우 높아, 의약품국제조화회의(ICH)에 의해 특정되어 등록되었다. 따라서, 고형분은 약제품을 제조하는 데 적합하지 않다.
Figure pct00002
결정학적 방법에 의해, 2개의 차이다마이드의 결정형, 즉 차이다마이드 결정형 A 및 결정형 B를 본 발명에 의해 연구, 개시 및 제공하였다.
차이다마이드의 신규한 결정형은 본 발명에서 공인된 방법인 X선 분말 회절법(XRPD)에 의해 연구되고 특징화되어 왔다. 기기: X선 분말 회절계(D/MAX-1200). 검출 조건: Cu/K-알파1(표적), 40KV-40mA(동작 전압 및 전류), I(max)=2244, 2θ=5-60(스캔 범위), 0.005/0.06 sec.(스캔 속도), 및 λ=1.54056.
본원에서 제공된 실질적으로 순수한 차이다마이드의 결정형 A는 도 3에 나타내는 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가진다. 하기 특성을 가진다: X선 분말 회절 패턴은 약 4.18°, 6.61°, 8.42°, 12.69°, 17.85°, 18.34°, 19.27°, 20.10°, 20.59°, 21.58°, 23.70°, 23.96°, 25.52°, 27.00°, 27.90°, 29.59°, 및 29.94°의 2θ에서 피크를 가진다.
본 발명은 적외선 분광법(IR)에 의해 차이다마이드의 신규한 결정형을 추가로 연구하고 특징화한다. 기기: FT-IR NICOLET 6700(미국). 측정: KBr 디스크, 스펙트럼 범위: 400cm-1~4000cm-1, 해상도: 4cm-1.
본원에서 제공된 실질적으로 순수한 차이다마이드의 결정형 A는 도 4에 나타내는 바와 같은 적외선 스펙트럼을 가진다. 하기 특성을 가진다: 적외선 스펙트럼은 약 3412, 3282, 3199, 3043, 1654, 1615, 1524, 1514, 1497, 1442, 1418, 1332, 1296, 1234, 1198, 1183, 1166 및 1027cm-1에서 특징적 흡수 피크를 가진다.
또한, 본 기술분야에 공지된 다른 분석 기술은 결정체 형태, 예컨대 시차주사 열량측정(DSC). 기기: DSC 204(독일), 온도 경사율: 10℃/min, 질소의 유량: 20 mL/min를 특징화하여 사용될 수 있다.
본원에서 제공된 실질적으로 순수한 차이다마이드의 결정형 A는 도 5에 나타내는 바와 같은 시차주사 열량측정 패턴을 가지고, 상기 패턴이 약 239.4℃에서 흡열 피크를 가지는 특징을 가진다.
본원에서 제공된 실질적으로 순수한 차이다마이드의 결정형 B는 도 6에 나타내는 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 가진다. 하기 특성을 가진다: X선 분말 회절 패턴은 약 4.18°, 8.43°, 12.65°, 16.90°, 17.83°, 19.47°, 20.13°, 20.58°, 21.22°, 21.54°, 21.92°, 23.94°, 25.55°, 26.98°, 27.92°, 29.58°, 및 29.90°의 2θ에서 피크를 가진다.
본원에서 제공된 실질적으로 순수한 차이다마이드의 결정형 B는 도 7에 나타내는 바와 같은 적외선 스펙트럼을 가진다. 하기 특성을 가진다: 적외선 스펙트럼은 약 3412, 3327, 3272, 3196, 3043, 1653, 1619, 1570, 1515, 1496, 1444, 1419, 1331, 1357, 1296, 1278, 1267, 1232, 1198, 1184, 1166 및 1038cm-1에서 특징적 흡수 피크를 가진다.
본원에서 제공된 실질적으로 순수한 차이다마이드의 결정형 B는 도 8에 나타내는 바와 같은 시차주사 열량측정 패턴을 가지고, 상기 패턴이 약 214.1℃ 및 241.2℃에서 흡열 피크를 가진다.
상기 결정체 형태의 X선 분말 회절 피트에 관하여, X선 분말 회절 패턴의 2θ는 하나의 기기와 다른 기기 간뿐만 아니라, 하나의 샘플 및 다른 샘플 간의 약간의 변화를 생기게 할 수 있다는 것을 주목해야 한다. 이의 절대값은 약 1유닛, 또는 약 0.8유닛, 또는 약 0.5유닛, 또는 약 0.3유닛, 또는 약 0.1유닛에 의해 차이가 날 수 있다. 따라서, 주어진 절대값은 절대적인 것으로 간주될 수 없다.
실험 결과는 본원에서 기재하고 있는 차이다마이드 결정형 A 및 차이다마이드 결정형 B 모두가 용해도에 관하여 유리한 성능을 가짐으로써 높은 생물학적 가용능을 가진다는 것을 보여준다.
본 발명은 고순도(>99%)이고 용매 잔류가 없는 차이다마이드 결정형 A 및 결정형 B의 제조 방법을 추가로 제공한다.
본원에서 제공된 차이다마이드 결정형 A의 제조 방법은:
단계 1: 차이다마이드를 2mol/L 묽은 염산 용액에 첨가하고, 실온에서 교반함으로써 용해시키고, 물로 희석시키는 단계; 수득된 용액에 2mol/L NaOH 용액을 적하 첨가하고, 30분간 교반하고 나서, 여과하는 단계; 여기서, 단계 1에서의 차이다마이드와 묽은 염산 용액의 중량비는 1:4.2~1:4.4의 범위 내이고, 차이다마이드와 물의 중량비는 1:25~1:30의 범위 내이고, 차이다마이드와 NaOH 용액의 중량비는 1:2.5~1:2.7의 범위 내이고;
단계 2: 수득된 고형분을 회수하고, 물에 첨가하는 단계; 혼합물에 2mol/L NaOH 용액을 적하 첨가하고, 60분간 교반하고 나서, 여과하는 단계; 수득된 고형분을 회수하고, pH값 5~7까지 물로 세정 후, 건조시키는 단계; 여기서, 단계 2에서의 차이다마이드와 물의 중량비는 1:15~1:25의 범위 내이고, 차이다마이드와 NaOH 용액의 중량비는 1:1.5~1:2.0의 범위 내인 것을 포함한다.
바람직하게는, 단계 2에서의 건조 공정은 진공 하에서 24시간 동안 80℃에서 건조하는 것이었다.
본원에서 제공된 차이다마이드 결정형 B의 제조 방법은 이하와 같다: 차이다마이드 결정형 A를 디메틸설폭시화물에 첨가하고, 실온에서 교반함으로서 용해시키는 단계; 수득된 용액에 물을 적하 첨가하고, 30분간 교반하고 나서, 여과하는 단계; 수득된 고형분을 회수하고, 건조하여 화합물을 얻는 단계; 여기서, 차이다마이드 결정형 A와 디메틸설폭시화물의 중량비는 1:10~1:20의 범위 내이고, 차이다마이드 결정형 A와 물의 중량비는 1:100~1:200의 범위 내이다.
바람직하게는, 건조 공정은 진공 하에서 24시간 동안 80℃에서 건조하는 것이었다.
본원에 기재된 차이다마이드 결정형 A 및 결정형 B의 제조 방법에 의해 획득된 결정형 A 및 결정형 B의 순도는 모두 >99.0%이었다.
본원에 기재된 차이다마이드 결정형 A 및 차이다마이드 결정형 B의 안정성은 고온(60℃), 고습도(90%±5%) 및 강한 노광(4500Lx±500Lx)에서 시험되었다. 결과는 차이다마이드 결정형 A 및 차이다마이드 결정형 B 모두가 원래의 결정형을 유지하는 것을 나타내고, 함유 및 총 불순물 양에 대한 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 차이다마이드 결정형 A 및 차이다마이드 결정형 B 모두는 약제품의 제조 및 장기간 보존에 적합하다. 본원에 기재된 차이다마이드 결정형 A 및 차이다마이드 결정형 B는 경구 흡수 및 세포 분화 및 증식의 억제에 관하여 우수한 성능을 가진다. 또한, 두 결정형은 저독성 및 유리한 보존 및 치료 안정성을 가지고, 세포 분화 및 증식-관련 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 세포 분화 및 증식-관련 질병의 치료용 약제의 제조에 있어서 차이다마이드 결정형 A 및 차이다마이드 결정형 B의 용도를 제공한다.
또한, 세포 분화 및 증식-관련 질병은 암 또는 건선으로부터 선택되고, 여기서 암은 급성 백혈병 또는 고형 종양을 포함한다.
본원에 기재된 차이다마이드의 신규한 결정형은 경구 투여, 예컨대 정제, 캡슐 또는 과립제와 같은 다양한 고형 복용 형태로 추가로 제조될 수 있다.
본원에 기재된 세포 분화 및 증식-관련 질병 치료용 약학적 제형은 차이다마이드 결정형 A 또는/및 차이다마이드 결정형 B, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학적 제형은 차이다마이드 결정형 A 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 및 일부 실시형태에서, 약학적 제형은 차이다마이드 결정형 B 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고; 및 일부 실시형태에서, 약학적 제형은 차이다마이드 결정형 A 및 차이다마이드 결정형 B의 혼합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일부 특정 실시형태에서, 제형은 5-20%의 차이다마이드 결정형 A 또는/및 차이다마이드 결정형 B, 및 80-95%의 약학적으로 허용 가능한 부형제로 이루어진다. 이러한 복용 형태에서, 활성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 비활성 부형제 또는 캐리어, 예컨대 시트르산나트륨, 인산칼슘, 충전제, 접착제, 보습제, 붕해제, 지연제, 흡수 강화제, 습윤제, 흡수제 또는 윤활제 및 이의 혼합물 중 적어도 하나와 혼합되었다. 충전제의 예로서는 전분, 젖당, 수크로오스, 글루코스, 만니톨 및 규산을 들 수 있고; 접착제의 예로서는 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아를 들 수 있고; 보습제의 예로서는 글리세롤을 들 수 있고; 붕해제의 예로서는 한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 카사버 전분, 알긴산, 일부 실리케이트 및 탄산나트륨, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스를 들 수 있고; 지연제 용액의 예로서는 파라핀을 들 수 있고; 흡수 강화제의 예로서는 4차 아민 화합물을 들 수 있고; 습윤제의 예로서는 헥사데칸올 및 글리세린 모노스테아레이트를 들 수 있고; 흡수제의 예로서는 카올린 및 벤토나이트를 들 수 있고; 윤활제의 예로서는 탈크 분말, 스테아르산칼슘, 마그네슘스테아레이트, 고형 폴리에틸렌글리콜 및 라우릴황산나트륨을 들 수 있다.
도 1은 특허 ZL 03139760.3의 실시예 3에 의해 제조된 고형분의 HPLC 크로마토그램이다.
도 2는 특허 ZL 03139760.3의 실시예 2에 의해 제조된 고형분의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에서 제공된 차이다마이드 결정형 A의 X선 분말 회절 패턴이고, 구리 Kα선을 사용한 조사에 의해 수득된다. X선 분말 회절 패턴에서, 세로 좌표는 초당 카운트수(cps)로 표현되는 회절 강도를 나타내고, 가로 좌표는 각도로 표현되는 회절각 2θ를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 실시예 1에서 제공된 차이다마이드 결정형 A의 적외선 스펙트럼 패턴이다. 세로 좌표는 백분율(%)로 표현되는 투광률(T)을 나타내고, 가로 좌표는 cm-1로 표현되는 파수를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 실시예 1에서 제공된 차이다마이드 결정형 A의 시차주사 열량측정(DSC) 패턴이다. 세로 좌표는 cal/sec로 표현되는 열류량을 나타내고, 가로 좌표는 ℃로 표현되는 온도를 나타낸다.
도 6은 본 발명의 실시예 3에서 제공된 차이다마이드 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴이고, 구리 Kα선을 사용한 조사에 의해 수득된다. X선 분말 회절 패턴에서, 세로 좌표는 초당 카운트수(cps)로 표현되는 회절 강도를 나타내고, 가로 좌표는 각도로 표현되는 회절각 2θ를 나타낸다.
도 7은 본 발명의 실시예 3에서 제공된 차이다마이드 결정형 B의 적외선 스펙트럼 패턴이다. 세로 좌표는 백분율(%)로 표현되는 투광률(T)을 나타내고, 가로 좌표는 cm-1로 표현되는 파수를 나타낸다.
도 8은 본 발명의 실시예 3에서 제공된 차이다마이드 결정형 B의 시차주사 열량측정(DSC) 패턴이다. 세로 좌표는 cal/sec로 표현되는 열류량을 나타내고, 가로 좌표는 ℃로 표현되는 온도를 나타낸다.
실시예
차이다마이드의 결정형, 및 이의 제조 방법과 용도를 본 발명의 실시예에서 개시한다. 본 발명은 본원의 내용을 참고하여 본 기술분야에 숙련된 자들에 의해 처리 변수를 적절히 변형함으로써 실행될 수 있다. 특히, 모든 유사한 대체 및 변형은 본 기술분야에 숙련된 자들에게 명확한 것이고, 모두 본 발명에 포함되는 것으로 간주한다는 것에 주목해야 한다. 본 발명의 방법은 바람직한 실시예에 의해 기재되어 있고, 변형, 즉 적절한 변경 및 이의 조합은 본 발명에 개시된 기술을 달성하고 적용하기 위해서, 본 발명의 내용, 주지 및 범위에서 벗어나지 않고 본 기술분야에 숙련된 자들에 의해 본원에 기재된 방법에 의해 형성될 수 있다.
본 발명을 보다 잘 이해하기 위해, 하기 특정예를 참고하여 추가적으로 설명할 것이다. 본원에 기재된 백분율은 다르게 명시되어 있지 않으면, 중량 백분율을 말한다. 본 명세서에 기재되어 있는 모든 수치적 범위, 예컨대 척도, 반응 조건, 및 화합물의 물질적 상태 또는 백분율이 명백히 언급되어 제공되어 있다. 또한, 본 발명을 범위 외 또는 각각의 값과 상이한 온도, 농도 또는 양 등으로 실시하는 경우, 본 기술분야에 숙련된 자들에 의해 기대하는 결과를 달성할 수 있다.
실험 방법:
X선 분말 회절에 대한 시험 조건: 기기: D/MAX-1200(일본); 방사선원: Cu-Kα(40kV, 40mA).
적외선 스펙트럼에 대한 시험 조건: 기기: FT-IR NICOLET 6700(미국); KBr 디스크.
시차주사 열량측정에 대한 시험 조건: 기기: DSC 204(독일); 온도 경사율: 10℃/min; 질소의 유량: 20mL/min.
양성자 자기공명에 대한 시험 조건: 기기: AV-400(독일); 용매: DMSO-d6.
실시예 1: 차이다마이드 결정형 A의 제조
차이다마이드(순도 약 95%) 4.84kg을 2mol/L 묽은 염산 용액 20.91kg에 첨가하고, 실온에서 교반함으로써 용해시켰다. 이어서, 물 137.8kg을 첨가하고 5분간 교반하였다. 얻어진 용액에, 2mol/L NaOH 용액 21.35kg을 적하 첨가하고, 30분간 교반하고, 여과하였다. 수득된 고형분을 물 96.70kg에 첨가한 후에, 2mol/L NaOH 용액 8.39kg을 적하 첨가하였다. 혼합물을 60분간 교반하고, 여과하며, pH값 5~7까지 물로 세정하였다. 수득된 고형분을 진공 하에서 24시간 동안 80℃에서 건조시켜 순도가 99.2%인 차이다마이드 결정형 A 4.32kg을 획득하였다. 결정형의 X선 분말 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 및 시차주사 열량측정 패턴을 각각 도 3, 도 4 및 도 5에 나타내었다.
실시예 2: 차이다마이드 결정형 B의 제조
차이다마이드 결정형 A 1g을 디메틸설폭시화물 10mL에 첨가하고, 실온에서 교반함으로써 용해시켰다. 수득된 용액에, 물 100mL을 적하 첨가하고, 30분간 교반하고, 여과하였다. 수득된 고형분을 진공 하에서 24시간 동안 80℃에서 건조시켜 순도가 99.2%인 차이다마이드 결정형 B를 획득하였다. 결정형의 X선 분말 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 및 시차주사 열량측정 패턴을 각각 도 6, 도 7 및 도 8에 나타내었다.
실시예 3: 차이다마이드 결정형 A의 정제 제조
조제(1000정):
차이다마이드 결정형 A 5g
가용성 전분 50g
젖당 20g
미결정 셀룰로오스 20g
카복시메틸셀룰로오스나트륨 8g
탈크 분말 0.5g
제조 과정: 차이다마이드 결정형 A, 젖당, 가용성 전분, 미결정 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스나트륨은 각각 규정된 양으로 무게를 달고, 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 적합한 양의 물에 의해 습윤하여, 부드러운 반죽을 제조하였다. 습윤된 미립자는 20-메시 체를 사용하여 조정되고, 60℃에서 건조시켰다. 미립자는 18-메시 체를 사용하여 걸렀다. 그 후에, 탈크 분말을 규정된 양으로 첨가하고, 균일하게 혼합하였다. 정제화한 후에 정제를 수득하였다.
실시예 4: 차이다마이드 결정형 A의 캡슐 제조
조제(1000캡슐):
차이다마이드 결정형 A 5g
미결정 셀룰로오스 55g
젖당 35g
카복시메틸셀룰로오스나트륨 5g
마그네슘스테아레이트 0.5g
제조 과정: 차이다마이드 결정형 A는 100-메시 체를 통해 통과시킴으로써 선별되고, 미결정 셀룰로오스, 젖당, 카복시메틸셀룰로오스나트륨 및 마그네슘스테아레이트는 80-메시 스크린을 통해 통과시킴으로써 선별되었다. 미결정 셀룰로오스, 젖당 및 카복시메틸셀룰로오스나트륨을 규정된 양으로 무게를 달고, 균일하게 혼합하였다. 그 후에, 혼합물과 차이다마이드 결정형 A를 동등하게 증가시키는 방법을 사용하여 균일하게 혼합하였다. 규정된 양의 마그네슘스테아레이트와 함께 혼합한 후에, 캡슐을 충전하였다.
실시예 5: 차이다마이드 결정형 A의 과립제 제조
조제(1000백):
차이다마이드 결정형 A 5g
가용성 전분 500g
젖당 200g
미결정 셀룰로오스 175g
카복시메틸셀룰로오스나트륨 100g
제조 과정: 차이다마이드 결정형 A, 젖당, 가용성 전분, 미결정 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스나트륨을 각각 규정된 양으로 무게를 달고, 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 적합한 양의 물에 의해 습윤하여 부드러운 반죽을 제조하였다. 습윤된 미립자는 20-메시 스크린을 사용하여 조정되고, 60℃에서 건조시켰다. 미립자는 18-메시 스크린을 사용하여 걸렀다. 충전시킨 후에, 과립제를 수득하였다.
실시예 6: 차이다마이드 결정형 B의 정제 제조
조제(1000정):
차이다마이드 결정형 B 5g
가용성 전분 50g
젖당 20g
미결정 셀룰로오스 20g
카복시메틸셀룰로오스나트륨 8g
탈크 분말 0.5g
제조 과정: 차이다마이드 결정형 B, 젖당, 가용성 전분, 미결정 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스나트륨 각각 규정된 양으로 무게를 달고, 및 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 적합한 양의 물에 의해 습윤하여 부드러운 반죽을 제조하였다. 습윤된 미립자는 20-메시 스크린을 사용하여 거르고, 60℃에서 건조시켰다. 미립자는 18-메시 스크린을 사용하여 걸렀다. 그 후에, 탈크 분말을 규정된 양으로 첨가하고, 균일하게 혼합하였다. 정제화한 후에 정제를 수득하였다.
실시예 7: 차이다마이드 결정형 B의 캡슐 제조
조제(1000캡슐):
차이다마이드 결정형 B 5g
미결정 셀룰로오스 55g
젖당 35g
카복시메틸셀룰로오스나트륨 5g
마그네슘스테아레이트 0.5g
제조 과정: 차이다마이드 결정형 B는 100-메시 체를 통해 통과시킴으로써 선별되었고, 미결정 셀룰로오스, 젖당, 카복시메틸셀룰로오스나트륨 및 마그네슘스테아레이트는 80-메시 스크린을 통해 통과시킴으로써 선별되었다. 미결정 셀룰로오스, 젖당 및 카복시메틸셀룰로오스나트륨 규정된 양으로 무게를 달고, 및 균일하게 혼합하였다. 그 후에, 혼합물과 차이다마이드 결정형 A를 동등하게 증가시키는 방법을 사용하여 균일하게 혼합하였다. 규정된 양의 마그네슘스테아레이트와 혼합한 후에, 캡슐을 충전하였다.
실시예 8: 차이다마이드 결정형 B의 과립제 제조
조제(1000백):
차이다마이드 결정형 B 5g
가용성 전분 500g
젖당 200g
미결정 셀룰로오스 175g
카복시메틸셀룰로오스나트륨 100g
제조 과정: 차이다마이드 결정형 B, 젖당, 가용성 전분, 미결정 셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스나트륨 각각 규정된 양으로 무게를 달고, 균일하게 혼합하였다. 혼합물을 적합한 양의 물에 의해 습윤하여 부드러운 반죽을 제조하였다. 습윤된 미립자는 20-메시 스크린을 사용하여 거르고, 60℃에서 건조시켰다. 미립자는 18-메시 스크린을 사용하여 걸렀다. 충전시킨 후에, 과립제를 수득하였다.
상기 실시예는 본 발명의 방법 및 주요 개념을 이해하기 위해서만 기재되어 있는 것이다. 본 발명의 원리에서 벗어나지 않고 본 기술분야에 숙련된 자들에 의해 본 발명에 대해 일부 개선 및 변형을 실시할 수 있다는 것을 주목해야 한다. 또한, 이런 개선 및 변형은 본 발명의 청구항의 범위 내에 포함된다.

Claims (7)

  1. 차이다마이드 결정형 A로서,
    이의 X선 분말 회절 패턴은 약 4.18°, 6.61°, 8.42°, 12.69°, 17.85°, 18.34°, 19.27°, 20.10°, 20.59°, 21.58°, 23.70°, 23.96°, 25.52°, 27.00°, 27.90°, 29.59°, 및 29.94°의 2θ에서 특징적 피크를 갖고;
    이의 적외선 스펙트럼은 약 3412, 3282, 3199, 3043, 1654, 1615, 1524, 1514, 1497, 1442, 1418, 1332, 1296, 1234, 1198, 1183, 1166 및 1027cm-1에서 특징적 흡수 피크를 갖고;
    이의 시차주사 열량측정 패턴은 약 239.4℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 차이다마이드 결정형 A.
  2. 제 1항에 따른 차이다마이드 결정형 A의 제조 방법으로서,
    단계 1: 차이다마이드를 2mol/L 묽은 염산 용액에 첨가하고, 실온에서 교반함으로써 용해시키고, 물로 희석시키는 단계; 수득된 용액에 2mol/L NaOH 용액을 적하 첨가하고, 30분간 교반하고 나서, 여과하는 단계; 및
    단계 2: 수득된 고형분을 회수하고, 물에 첨가하는 단계; 혼합물에 2mol/L NaOH 용액을 적하 첨가하고, 60분간 교반하고 나서, 여과하는 단계; 수득된 고형분을 회수하고, pH값 5~7까지 물로 세정 후, 건조시키는 단계를 포함하는 차이다마이드 결정형 A의 제조 방법으로서,
    여기서, 단계 1에서의 차이다마이드와 묽은 염산 용액의 중량비는 1:4.2~1:4.4의 범위 내이고, 차이다마이드와 물의 중량비는 1:25~1:30의 범위 내이고, 차이다마이드와 NaOH 용액의 중량비는 1:2.5~1:2.7의 범위 내이고;
    단계 2에서의 차이다마이드와 물의 중량비는 1:15~1:25의 범위 내이고, 차이다마이드와 NaOH 용액의 중량비는 1:1.5~1:2.0의 범위 내인 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 차이다마이드 결정형 A의 제조 방법.
  3. 세포 분화 및 증식-관련 질병 치료용 약제의 제조에 있어서 제 1항에 따른 차이다마이드 결정형 A의 용도.
  4. 차이다마이드 결정형 B로서,
    이의 X선 분말 회절 패턴은 약 4.18°, 8.43°, 12.65°, 16.90°, 17.83°, 19.47°, 20.13°, 20.58°, 21.22°, 21.54°, 21.92°, 23.94°, 25.55°, 26.98°, 27.92°, 29.58°, 및 29.90°의 2θ에서 특징적 피크를 갖고;
    이의 적외선 스펙트럼은 약 3412, 3327, 3272, 3196, 3043, 1653, 1619, 1570, 1515, 1496, 1444, 1419, 1331, 1357, 1296, 1278, 1267, 1232, 1198, 1184, 1166 및 1038cm-1에서 특징적 흡수 피크를 갖고; 및
    이의 시차주사 열량측정 패턴은 약 214.1℃ 및 241.2℃에서 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 차이다마이드 결정형 B.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 차이다마이드 결정형 A를 디메틸설폭시화물에 첨가하고, 실온에서 교반함으로써 용해시키는 단계; 수득된 용액에 물을 적하 첨가하고, 30분간 교반하고 나서, 여과하는 단계; 수득된 고형분을 회수하고, 건조하여 화합물을 얻는 단계를 포함하는 차이다마이드 결정형 B의 제조 방법으로서,
    여기서, 차이다마이드 결정형 A와 디메틸설폭시화물의 중량비는 1:10~1:20의 범위 내이고, 차이다마이드 결정형 A와 물의 중량비는 1:100~1:200의 범위 내인 것을 특징으로 하는 차이다마이드 결정형 B의 제조 방법.
  6. 세포 분화 및 증식-관련 질병 치료용 약제의 제조에 있어서 제 4항에 따른 차이다마이드 결정형 B의 용도.
  7. 약학적 제형은 제 1항에 따른 차이다마이드 결정형 A 및/또는 제 4항에 따른 차이다마이드 결정형 B, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 세포 분화 및 증식-관련 질병 치료용 약학적 제형.
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