CN111689896A - 一种瑞戈非尼与戊二酸的共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种瑞戈非尼与戊二酸共晶及其制备方法。该共晶中瑞戈非尼与戊二酸的摩尔比为1∶1，该共晶X射线粉末衍射图在2theta值为7.8±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、20.9±0.2°、24.1±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。这种共晶较瑞戈非尼一水合物具有较低的吸湿性，较高的表观溶解度，有利于提高瑞戈非尼的稳定性和口服吸收效率。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种瑞戈非尼与戊二酸共晶及其制备方法。
背景技术
药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以共晶的形式存在，可以提高药物活性成分的稳定性、溶解性和加工性等，具有显著的优势。所以，药物共晶是一种改善药物活性成分的理化性质的有效手段。
瑞戈非尼(Regorafenib)的化学名4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其化学结构式为：
瑞戈非尼是2012年9月美国FDA批准的抗癌新药，用于治疗转移性结肠直肠癌，2013年2月其新适应症(晚期胃肠道间质瘤)通过FDA优先评审程序获批。瑞戈非尼是一种新型的多激酶抑制剂，能够阻断促进肿瘤生长的多种酶，由拜耳(Bayer)公司开发，商品名为Stivarga，上市形式为瑞戈非尼游离碱的一水合物。专利CN101547903B公开了瑞戈非尼一水合物及其制备方法。但是瑞戈非尼一水合物的水溶性较差，且具有一定的吸湿性，限制了其在制剂上的应用。此外，国内上市的进口瑞戈非尼价格昂贵，很多患者难以承受，使其临床应用进一步受到限制。因此，寻找和开发一种瑞戈非尼新的结晶形式，以改善其水溶性和吸湿性，降低制剂工艺门槛，实现国产化替代进口，显得十分必要。本发明人通过大量的共晶筛选得到了一种瑞戈非尼与戊二酸的共晶，可以有效改善瑞戈非尼的溶解性和吸湿性。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种瑞戈非尼与戊二酸共晶；本发明的目的之二在于提供这种瑞戈非尼与戊二酸共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种瑞戈非尼与戊二酸共晶的应用。
本发明人经过大量的试验研究，尝试将瑞戈非尼与丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸等进行共晶筛选实验，最终成功发现了瑞戈非尼与丙二酸、戊二酸、庚二酸、辛二酸的共晶，可以有效降低瑞戈非尼的吸湿性，提高瑞戈非尼的溶解度，为改善瑞戈非尼的稳定性和口服吸收提供了物质基础。
本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了一种瑞戈非尼与戊二酸共晶。
一种瑞戈非尼与戊二酸共晶，该共晶的结构式如式(I)所示：
这种共晶中，瑞戈非尼与戊二酸的摩尔比为1∶1；这种共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta为7.8±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、20.9±0.2°、24.1±0.2°处具有特征峰。
优选的，这种瑞戈非尼与戊二酸共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta为12.6±0.2°、15.2±0.2°、17.8±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、26.8±0.2°、27.6±0.2°、28.2±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
优选的，这种瑞戈非尼与戊二酸共晶为单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为
α＝90°，β＝99±0.2°，γ＝90°；在一些优选的具体实施方式中，这种瑞戈非尼与戊二酸共晶的晶胞参数为
α＝90°，β＝99.0380(10)°，γ＝90°。
本发明提供了这种瑞戈非尼与戊二酸共晶的制备方法。
一种瑞戈非尼与戊二酸共晶的制备方法，包括如下步骤：将瑞戈非尼与戊二酸按照摩尔比1∶1投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌或研磨得到共晶。
优选的，这种共晶的制备方法中，溶剂为醇类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇；烷烃类溶剂包括但不限于正庚烷、二氯甲烷；进一步优选的，溶剂选自甲醇、乙醇、正庚烷、二氯甲烷中的一种或多种。
优选的，这种共晶的制备方法中，搅拌时瑞戈非尼与戊二酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(2～28)mL；研磨时瑞戈非尼与戊二酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～200)μL。
在本发明一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将瑞戈非尼与戊二酸按照摩尔比1∶1投料，加入溶剂后搅拌，过滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。
在本发明另一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将瑞戈非尼与戊二酸按照摩尔比1∶1投料，加入溶剂后研磨，得到共晶。
在本发明另一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将瑞戈非尼与戊二酸按照摩尔比1∶1投料，加入溶剂后研磨，所得的固体加入溶剂后再搅拌，过滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。
优选的，这种共晶的制备方法中，搅拌时瑞戈非尼与戊二酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(13～26)mL。
优选的，这种共晶的制备方法中，研磨时瑞戈非尼与戊二酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～200)μL。
本发明提供了一种药物组合物，这种药物组合物，包括这种瑞戈非尼与戊二酸共晶和药学上可接受的赋形剂。
本发明中，药学上可接受的赋形剂是指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。
优选的，药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。
本发明还提供了这种瑞戈非尼与戊二酸共晶在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明首次将瑞戈非尼转化为一种全新的瑞戈非尼与戊二酸共晶，该共晶较瑞戈非尼一水合物具有较低的吸湿性，较高的表观溶解度，为改善瑞戈非尼的稳定性和口服吸收效率提供了物质基础。
本发明公开的瑞戈非尼与戊二酸共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。
本发明这种瑞戈非尼与戊二酸共晶在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶的X射线粉末衍射图；
图2是实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶的差示扫描量热分析图；
图3是实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶的热失重分析图；
图4是实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶的傅里叶变换红外谱图；
图5是实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶的核磁共振氢谱图；
图6是瑞戈非尼与戊二酸共晶的单晶不对称单元示意图；
图7是瑞戈非尼与戊二酸共晶的晶胞结构示意图；
图8是实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶、瑞戈非尼一水合物的动态水分吸附曲线图；
图9是实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶、瑞戈非尼一水合物的粉末溶出曲线图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例中所用的原料如无特殊说明，均可从常规商业途径得到。
实施例1
称取1000mg瑞戈非尼与273mg戊二酸，加入20mL二氯甲烷中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌48h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得瑞戈非尼和戊二酸共晶的固体样品，产率为87.5％。
实施例2
称取30mg瑞戈非尼与8.2mg戊二酸，加入球磨罐中，然后加入5μL甲醇，在20Hz频率下研磨60min，加入1mL二氯甲烷中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h所得白色固体在40℃干燥，获得瑞戈非尼与戊二酸共晶的固体样品。
实施例3
称取60mg瑞戈非尼与16.4mg戊二酸，加入2mL正庚烷和20μL甲醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得瑞戈非尼和戊二酸共晶的固体样品。
实施例4
称取60mg瑞戈非尼与16.4mg戊二酸，加入2mL正庚烷和20μL乙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得瑞戈非尼和戊二酸共晶的固体样品。
实施例5
称取30mg瑞戈非尼与8.2mg戊二酸，加入球磨罐中，然后加入5μL甲醇，在20Hz频率下研磨60min，所得白色固体在40℃干燥，获得瑞戈非尼与戊二酸共晶的固体样品。
对比例
称取1000mg瑞戈非尼，加入10mL乙腈和10mL水中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌24h，过滤，所得白色固体在常温干燥，获得瑞戈非尼一水合物的固体样品。
表征分析
本发明提供的一种瑞戈非尼与戊二酸共晶，通过X射线粉末衍射、差示扫描量热分析、热失重分析、傅里叶变换红外光谱、核磁共振氢谱等方法表征。
对实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶的固体样品进行X射线粉末衍射分析，其采用日本理学有限公司Rigaku MiniFlex 600型的衍射仪，Cu Kα射线
电压为40千伏，电流为15毫安，步长0.01°，扫描速度20°/min，扫描范围5.0～40.0°，测试温度为室温。其分析结果见附图1的X射线粉末衍射图，X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1实施例1的瑞戈非尼与戊二酸共晶的X射线粉末衍射数据
基于与实施例1相同的X射线粉末衍射测试方法，实施例2制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶的固体样品的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2实施例2的瑞戈非尼与戊二酸共晶X射线粉末衍射数据
基于与实施例1相同的X射线粉末衍射测试方法，实施例3制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶的固体样品的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3实施例3的瑞戈非尼与戊二酸共晶X射线粉末衍射数据
本领域技术人员公知，结晶物质可以用X射线衍射技术表征，但是X射线衍射图通常会随着仪器的测试条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度可能随着实验条件的变化而变化，所以X射线衍射峰的相对强度顺序不能作为结晶物质表征的唯一或决定性因素。另外，峰角度通常允许有±0.2°的误差，由于样品高度、测试温度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的瑞戈非尼与戊二酸共晶的X射线衍射图不必和本实施例中的X射线衍射图完全一致，任何具有和这个图谱中的特征峰相同或相似的情况均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知物质的图谱相比较，以证实未知物质是或不是本发明所述的瑞戈非尼与戊二酸共晶。
对实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶的固体样品进行差示扫描量热分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司DSC 214型差示量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图2的差示扫描量热分析图。如图2所示，瑞戈非尼与戊二酸共晶在139℃出现熔融吸热峰。
对实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶的固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG209 F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图3的热失重分析图。如图3所示，瑞戈非尼与戊二酸共晶被加热至160℃附近开始分解，并且在此温度之前无重量损失。
对实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶样品进行红外光谱分析，其采用Bruker公司Vertex 70傅里叶变换红外光谱仪检测，检测范围为4000～500cm-1，其分析结果见附图4的傅里叶变换红外谱图。从图4中可以看出，其红外光谱特征峰位置为(cm-1)：3346、3280、3238、3095、3026、2947、2626、1718、1645、1598、1542、1485、1429、1413、1330、1299、1265、1244、1218、1176、1132、1112、1060、1031、1006、974、871、839、825、748、700、648、603、532。
对实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶样品进行核磁共振氢谱分析，采用德国Bruker公司Avance III 400 M核磁共振波谱仪检测，其分析结果见附图5的核磁共振氢谱谱图。从图5中可以看出，瑞戈非尼的峰为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.82(d，J＝4.8Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.53(d，J＝5.6Hz，1H)，8.23-8.08(m，2H)，7.70-7.57(m，2H)，7.41(d，J＝2.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝11.6，2.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝5.6，2.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.9Hz，1H)，2.79(d，J＝4.8Hz，3H)；戊二酸的峰为1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，2H)，2.24(t，J＝7.4Hz，4H)，1.69(p，J＝7.4Hz，2H)。根据各个峰的积分结果可知，共晶中瑞戈非尼与戊二酸的化学计量比为1∶1。
瑞戈非尼与戊二酸共晶的单晶研究
在4mL二氯甲烷中加入实施例1制得的瑞戈非尼与戊二酸共晶样品40mg，振荡3min，过滤，将滤液静置于室温下，缓慢挥发2～3天得白色透明的块状晶体。
X射线单晶衍射仪型号：XtaLAB Pro MM003 Cu/Mo；
波长：
测试温度：150K；
用于结构解析的计算机程序：Olex2，Shelxtl；
实验通式：C26H23N4O7ClF4；
分子量：614.93；
晶系：单斜晶系；
空间群：P21/c；
晶胞参数：
α＝90°；
β＝99.0380(10)°；
γ＝90°；
单位晶胞体积：
Z(单位晶胞中所含实验通式的个数)：4；
计算密度：1.553g/cm3。
结构描述：单晶衍射及结构解析表明，单晶的不对称结构单元中包含有一个瑞戈非尼分子和一个戊二酸分子；晶体的单位晶胞中包含四个瑞戈非尼分子，四个戊二酸分子。瑞戈非尼与戊二酸共晶单晶的不对称结构单元示意图如图6所示，晶胞结构示意图如附图7所示。动态水分吸附分析
将瑞戈非尼与戊二酸共晶、瑞戈非尼一水合物的粉末样品进行动态水分吸附对比分析。
受试样品来源：瑞戈非尼与戊二酸共晶由本发明实施例1提供的方法制备；瑞戈非尼一水合物由本发明对比例提供的方法制备。
将瑞戈非尼与戊二酸共晶及瑞戈非尼一水合物的粉末样品研磨后分别过100和200目筛，控制粒径在75～150μm。采用英国SMS公司DVS Intrinsic动态水分吸附仪，温度恒定在25℃，使系统在相对湿度0％的氮气流下保持平衡，直到质量保持不变，然后控制相对湿度以10％的梯度按照0％-95％-0％运行一个循环，测试样品重量随湿度的变化情况。其分析结果见附图8的动态水分吸附/脱附等温线。从图8中可以看出，瑞戈非尼一水合物在相对湿度0％时干燥平衡，当相对湿度升高到10％时，吸湿增重1.54％，相对湿度继续升高到95％，质量维持稳定，没有发生明显的增重；当相对湿度降低，水分脱附曲线与吸附曲线基本重合。相比之下，瑞戈非尼与戊二酸共晶的吸湿性有明显改善。随着相对湿度的增加，瑞戈非尼与戊二酸共晶缓慢吸湿增重，相对湿度达到70％时，吸湿增重为到0.08％，相对湿度继续升高，吸水速率加快，到相对湿度95％时，吸湿增重为0.41％；当相对湿度降低，水分脱附曲线与吸附曲线基本重合。
溶解性评价
将瑞戈非尼与戊二酸共晶、瑞戈非尼一水合物的粉末溶出数据进行对比研究。
受试样品来源：瑞戈非尼与戊二酸共晶由本发明实施例1提供的方法制备；瑞戈非尼一水合物由本发明对比例提供的方法制备。
粉末溶出实验方法：将瑞戈非尼与戊二酸共晶及瑞戈非尼一水合物粉末样品研磨后分别过100和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm。分别称量21mg瑞戈非尼一水合物、26mg瑞戈非尼与戊二酸共晶，加入65mL溶出介质中，每隔一段时间取0.5mL溶液，经0.45μm微孔滤膜过滤，并稀释到适当倍数，用高效液相色谱监测各个时间点的药物浓度，最终得到各样品的粉末溶出曲线。
粉末溶出条件：
溶出介质：含0.1％SDS的pH 4.5的醋酸-醋酸钠缓冲溶液；
搅拌速度：150转/分钟；
溶出温度：37±0.5℃；
取样时间：1，2，3，5，10，15，30，60，90，120，240分钟；
液相条件：
仪器：SHIMADZU LC-2030C 3D；
色谱柱：Inertsil ODS C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；
紫外检测波长：261nm；
流动相：乙腈∶含0.1％三氟乙酸水溶液＝60∶40；
柱温：40℃；
流速：1mL/min；
进样量：20μL。
实验结果见附图9的粉末溶出曲线图。如图9所示，瑞戈非尼一水合物和瑞戈非尼与戊二酸共晶的最大表观溶解度分别为0.28±0.034和1.21±0.042μg/mL。可见，瑞戈非尼与戊二酸共晶的表观溶解度出乎意料地显著优于瑞戈非尼一水合物，其值达到瑞戈非尼一水合物的4.3倍。
本发明提供的这种瑞戈非尼与戊二酸共晶可应用于制备预防和/或治疗癌症的药物，具有广阔的应用前景。
上述实施例为本发明效果较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种瑞戈非尼与戊二酸共晶，其特征在于：所述共晶的结构式如式(I)所示：
所述共晶中，瑞戈非尼与戊二酸的摩尔比为1∶1；所述共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta为7.8±0.2°、12.0±0.2°、13.2±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、20.9±0.2°、24.1±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述共晶的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta为12.6±0.2°、15.2±0.2°、17.8±0.2°、21.9±0.2°、24.8±0.2°、25.1±0.2°、26.8±0.2°、27.6±0.2°、28.2±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
3.根据权利要求1～2中任一项所述的瑞戈非尼与戊二酸共晶，其特征在于：所述共晶为单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为
α＝90°，β＝99±0.2°，γ＝90°。
4.一种权利要求1～3中任一项所述共晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将瑞戈非尼与戊二酸按照摩尔比1∶1投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌或研磨得到共晶。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为醇类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述搅拌时，瑞戈非尼与戊二酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(13～26)mL。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述研磨时，瑞戈非尼与戊二酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～200)μL。
8.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～3任一项所述的共晶和药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1～3任一项所述的共晶在治疗癌症的药物中的应用。
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