CN106187991B - 一种治疗呼吸系统疾病的化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种治疗呼吸系统疾病的化合物及其制备方法。本发明属于医药技术领域，公开了一种新的厄多司坦化合物晶体及其制备方法。该厄多司坦化合物晶体以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°处显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明提供的厄多司坦晶体不同于现有技术，稳定性好，溶解性好，具有良好的流动性和可压性，能够与其他辅料均匀混合。

Description

一种治疗呼吸系统疾病的化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种治疗呼吸系统疾病的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的厄多司坦化合物晶体及其制备方法。
背景技术
痰是呼吸道炎症的产物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支气管炎或慢性肺病患者呼吸衰竭时，如病人痰液粘稠度过高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而导致窒息。因此，使用粘痰调节剂，使患者粘痰溶解，变稀，粘度降低，加速呼吸道粘膜纤毛运动，改善转运功能，具有十分重要的意义。
目前上市的粘痰调节剂如溴己新、巯乙磺酸钠、羧甲斯坦等，均具有不同程度的粘痰调节作用，但其药理或临床上存在一些缺陷。分子结构中游离的巯基会吸附胃肠道粘蛋白，口服后会产生胃肠道局部损伤，副作用较大，会减弱青霉素、头孢类抗生素、红霉素、四环素等的抗菌活性，不宜联合用药，对某些呼吸参数如痰粘度等的改善效力不高等。
厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。国外临床临床研究显示：与同类产品如乙酰半胱氨酸、羧甲斯坦、氨溴索等比较，本品对急慢性支气管炎具有很好的疗效，对某些呼吸功能参数的改善更为有效，大剂量给药未发生药物蓄积，肝、肾功能中度障碍对本品药动学特征无明显改变。
厄多司坦的溶解性较差，在人体内的有效生物利用率低，因此必须找到能提高厄多司坦溶出度的方法，以提高其生物利用度。
现有技术公开了厄多司坦的制备方法，其中有几篇专利公开了厄多司坦的新晶型化合物，例如：
CN104788421A公开了一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦化合物及其制备方法，该厄多司坦化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示。
CN104873495A公开了一种治疗呼吸道炎症的厄多司坦组合物，由厄多司坦、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚山梨酯80、纯化水、二氧化硅制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图4所示。
CN104983693A公开了一种治疗呼吸道感染的药物厄多司坦组合物颗粒剂，由厄多司坦、碳酸钙、蔗糖、柠檬酸、柠檬黄、纯化水、硬脂酸镁制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图5所示。
CN105055348A公开了一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物片剂及其制备方法，所述组合物片剂由厄多司坦、羟乙酸淀粉钠、乳糖、L-HPC21、95％乙醇、硬脂酸镁薄荷香精制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图6所示。
CN105078901A公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物厄多司坦组合物干混悬剂，由厄多司坦、蔗糖、木糖醇、磷酸氢二钠、海藻酸丙二醇酯、三氯蔗糖、纯化水制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图7所示。
CN105106172A公开了一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物胶囊，由厄多司坦、淀粉、去甲双氢愈创木酸、95％乙醇、聚维酮K30、滑石粉制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图8所示。
CN105193750A公开了一种治疗呼吸道炎症的药物厄多司坦组合物片剂，由厄多司坦、乳糖、交联聚维酮、氧化锌、95％乙醇、聚乙二醇6000、硬脂酸镁制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图9所示。
CN105232445A公开了一种治疗呼吸系统疾病的药物厄多司坦组合物干混悬剂，由厄多司坦、山梨醇、偏磷酸钾、阿拉伯胶、甘草甜素制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图10所示。
CN105232473A公开了一种治疗呼吸道感染的药物厄多司坦组合物颗粒剂，由厄多司坦、蔗糖、乳糖醇、香兰素、纯化水制成，所述的厄多司坦为新晶型化合物，使用Cu-Kα 射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图11所示。
本领域技术人员都知道，药物的多晶形已经成为药物研究过程和药品成产质量控制及检测过程中必不可少的重要组成部分。对药物多晶形的研究有助于新药化合物生物活性的选择，有助于提高生物利用度，增进临床疗效，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。同一药物晶形不同，其生物利用度可能差异显著。同一种药物，某些晶形可能比其他晶形具备更高的生物活性。发明人经过不断的研究改进，发明了一种新的厄多司坦化合物晶体及其制备方法。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种治疗呼吸系统疾病的化合物，所述化合物具体是指一种新的厄多司坦化合物晶体。
所述厄多司坦化合物晶体以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°处显示有特征衍射峰。
所述厄多司坦化合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
本发明的目的之二是提供一种治疗呼吸系统疾病的化合物的制备方法，具体是指一种新的厄多司坦化合物晶体的制备方法。
优选地，所述的化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)取厄多司坦粗品，加至混合溶液A中，搅拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；
(2)待溶清，加入厄多司坦粗品质量0.05～0.1％的活性炭，脱色20～30分钟，过滤，得澄清溶液；
(3)保持速度继续搅拌，同时向滤液中匀速流加混合溶液B，加毕，降温至15～20℃，养晶2～4小时；
(4)降温至0～5℃，继续保持搅拌速度搅拌0.5～2小时，保持温度静置5～8小时，析出白色晶体；
(5)抽滤，滤饼用少量石油醚洗涤2次，真空干燥即得厄多司坦化合物晶体。
优选地，所述制备方法中，混合溶液A为：体积比为3～5∶1的甲醇与石油醚的混合溶液；混合溶液B为：体积比为2～3:1的丙酮与乙醇的混合溶液。
优选地，步骤(1)所述混合溶液A的体积为厄多司坦粗品质量的4～10倍；步骤(3)中所述的混合溶液B的体积为厄多司坦粗品质量的6～8倍。
优选地，步骤(1)所述混合溶液A的温度为30～50℃。
优选地，步骤(1)、步骤(3)所述的搅拌速度为40～60rpm，步骤(4)所述的搅拌速度为50～90rpm。
优选地，步骤(3)中所述混合溶液B的流加速度为10～15ml/min。
优选地，所述制备方法中，降温速度为5-15℃/小时。
优选地，所述制备方法中，真空干燥温度为35-40℃。
本发明具有的优点和积极效果是：本发明提供的厄多司坦晶体不同于现有技术，稳定性好，溶解性好，具有良好的流动性和可压性，能够与其他辅料均匀混合。
附图说明
图1是本发明厄多司坦化合物晶体的X-射线粉末衍射谱图
图2是本发明厄多司坦化合物晶体的热分析图谱
图3是专利CN104788421A公开的厄多司坦化合物的X-射线粉末衍射谱图
图4是专利CN104873495A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图
图5是专利CN104983693A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图
图6是专利CN105055348A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图
图7是专利CN105078901A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图
图8是专利CN105106172A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图
图9是专利CN105193750A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图
图10是专利CN105232445A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图
图11是专利CN105232473A公开的厄多司坦新晶型化合物的X-射线粉末衍射谱图
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1
(1)取厄多司坦粗品10g，加至温度30℃的100ml甲醇和石油醚(体积比3:1)混合溶液中，40rpm搅拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；
(2)待溶清，加入0.005g活性炭，脱色30分钟，过滤，得澄清溶液；
(3)保持40rpm的转速继续搅拌，同时向滤液中以10ml/min的速度匀速流加60ml丙酮和乙醇(2:1)的混合溶液中，加毕，以5℃/小时的速度降温至20℃，养晶4小时；
(4)以5℃/小时的速度降温至5℃，控制转速50rpm搅拌2小时，保持温度静置5小时，析出白色晶体；
(5)抽滤，滤饼用少量石油醚洗涤2次，35℃真空干燥即得白色厄多司坦化合物晶体9.73g。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°处显示有特征衍射峰。与现有技术各晶型的X-射线粉末衍射图谱进行仔细对比，明显发现本发明厄多司坦化合物晶体是不同于现有技术的新晶型。
元素分析：
实测值H 4.46％、C 38.57％、N 5.63％、O 25.63％、S 25.71％。
理论值H 4.45％、C 38.54％、N 5.62％、O 25.67％、S 25.72％。
元素分析结果与理论值基本一致。
采用卡式水分测定法测定水含量为0.4wt％，所以本发明厄多司坦化合物晶体中不含结晶水。
实施例2
(1)取厄多司坦粗品10g，加至温度50℃的40ml甲醇和石油醚(体积比5:1)混合溶液中，60rpm搅拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；
(2)待溶清，加入0.01g活性炭，脱色20分钟，过滤，得澄清溶液；
(3)保持60rpm的转速继续搅拌，同时向滤液中以15ml/min的速度匀速流加80ml丙酮和乙醇(3:1)的混合溶液中，加毕，以15℃/小时的速度降温至15℃，养晶2小时；
(4)以15℃/小时的速度降温至0℃，控制转速90rpm搅拌0.5小时，保持温度静置8小时，析出白色晶体；
(5)抽滤，滤饼用少量石油醚洗涤2次，40℃真空干燥即得白色厄多司坦化合物晶体9.78g。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°处显示有特征衍射峰。与现有技术各晶型的X-射线粉末衍射图谱进行仔细对比，明显发现本发明厄多司坦化合物晶体是不同于现有技术的新晶型。
元素分析：
实测值H 4.48％、C 38.53％、N 5.61％、O 25.65％、S 25.73％。
理论值H 4.45％、C 38.54％、N 5.62％、O 25.67％、S 25.72％。
元素分析结果与理论值基本一致。
采用卡式水分测定法测定水含量为0.3wt％，所以本发明厄多司坦化合物晶体中不含结晶水。
实施例3
(1)取厄多司坦粗品10g，加至温度40℃的70ml甲醇和石油醚(体积比4:1)混合溶液中，50rpm搅拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；
(2)待溶清，加入0.008g活性炭，脱色25分钟，过滤，得澄清溶液；
(3)保持50rpm的转速继续搅拌，同时向滤液中以12ml/min的速度匀速流加70ml丙酮和乙醇(2.5:1)的混合溶液中，加毕，以10℃/小时的速度降温至18℃，养晶3小时；
(4)以10℃/小时的速度降温至5℃，控制转速70rpm搅拌1小时，保持温度静置6小时，析出白色晶体；
(5)抽滤，滤饼用少量石油醚洗涤2次，40℃真空干燥即得白色厄多司坦化合物晶体9.85g。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°处显示有特征衍射峰。与现有技术各晶型的X-射线粉末衍射图谱进行仔细对比，明显发现本发明厄多司坦化合物晶体是不同于现有技术的新晶型。
元素分析：
实测值H 4.47％、C 38.55％、N 5.64％、O 25.66％、S 25.71％。
理论值H 4.45％、C 38.54％、N 5.62％、O 25.67％、S 25.72％。
元素分析结果与理论值基本一致。
采用卡式水分测定法测定水含量为0.2wt％，所以本发明厄多司坦化合物晶体中不含结晶水。
实施例4
(1)取厄多司坦粗品10g，加至温度40℃的90ml甲醇和石油醚(体积比3.5:1)混合溶液中，50rpm搅拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；
(2)待溶清，加入0.01g活性炭，脱色30分钟，过滤，得澄清溶液；
(3)保持50rpm的转速继续搅拌，同时向滤液中以15ml/min的速度匀速流加80ml丙酮和乙醇(3:1)的混合溶液中，加毕，以6℃/小时的速度降温至15℃，养晶2小时；
(4)以6℃/小时的速度降温至0℃，控制转速50rpm搅拌1.5小时，保持温度静置7小时，析出白色晶体；
(5)抽滤，滤饼用少量石油醚洗涤2次，40℃真空干燥即得白色厄多司坦化合物晶体9.81g。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°处显示有特征衍射峰。与现有技术各晶型的X-射线粉末衍射图谱进行仔细对比，明显发现本发明厄多司坦化合物晶体是不同于现有技术的新晶型。
元素分析：
实测值H 4.45％、C 38.56％、N 5.63％、O 25.64％、S 25.73％。
理论值H 4.45％、C 38.54％、N 5.62％、O 25.67％、S 25.72％。
元素分析结果与理论值基本一致。
采用卡式水分测定法测定水含量为0.3wt％，所以本发明厄多司坦化合物晶体中不含结晶水。
实施例5
(1)取厄多司坦粗品10g，加至温度50℃的40ml甲醇和石油醚(体积比4.5:1)混合溶液中，60rpm搅拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；
(2)待溶清，加入0.01g活性炭，脱色20分钟，过滤，得澄清溶液；
(3)保持60rpm的转速继续搅拌，同时向滤液中以15ml/min的速度匀速流加80ml丙酮和乙醇(3:1)的混合溶液中，加毕，以15℃/小时的速度降温至20℃，养晶2小时；
(4)以15℃/小时的速度降温至0℃，控制转速80rpm搅拌1.5小时，保持温度静置6小时，析出白色晶体；
(5)抽滤，滤饼用少量石油醚洗涤2次，35℃真空干燥即得白色厄多司坦化合物晶体9.82g。
用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°处显示有特征衍射峰。与现有技术各晶型的X-射线粉末衍射图谱进行仔细对比，明显发现本发明厄多司坦化合物晶体是不同于现有技术的新晶型。
元素分析：
实测值H 4.44％、C 38.52％、N 5.65％、O 25.63％、S 25.75％。
理论值H 4.45％、C 38.54％、N 5.62％、O 25.67％、S 25.72％。
元素分析结果与理论值基本一致。
采用卡式水分测定法测定水含量为0.3wt％，所以本发明厄多司坦化合物晶体中不含结晶水。
实验例：
本发明还提供了如下实验例，以对本发明产品进一步说明。
实验例1、本实验例对实施例1-5所制备的厄多司坦化合物晶体中的有关物质进行检测
本实验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录ⅪⅩF药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1。
表1各实施例样品有关物质的检测结果
样品 甲醇 石油醚 丙酮 乙醇 其他有关物质
实施例1 0.05％ 0.05％ 0.03％ 0.09％ 0.59％
实施例2 0.04％ 0.06％ 0.04％ 0.08％ 0.62％
实施例3 0.04％ 0.04％ 0.02％ 0.06％ 0.53％
实施例4 0.05％ 0.06％ 0.03％ 0.07％ 0.58％
实施例5 0.06％ 0.05％ 0.04％ 0.10％ 0.61％
实验例2、本实验例考察了本发明提供的厄多司坦化合物晶体的流动性
本实验例通过测定各实施例样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα＝H/R计算休止角α，结果见表2，休止角越大，流动性越差。
表2厄多司坦化合物晶体的流动性
样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 样品6 样品7
H 2.19cm 2.18cm 2.03cm 2.10cm 2.11cm 3.12cm 3.11cm
R 3cm 3cm 3cm 3cm 3cm 3cm 3cm
α 35° 36° 34° 35° 35° 46° 45°
其中，样品1是实施例1产品；
样品2是实施例2产品；
样品3是实施例3产品；
样品4是实施例4产品；
样品5是实施例5产品；
样品6是参照专利CN104788421A实施例1制备的厄多司坦化合物；
样品7是市售厄多司坦原料药，购自西安海欣制药有限公司。
从表2可见，与现有技术的厄多司坦化合物相比，本发明厄多司坦化合物晶体具有优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。
实验例3、本实验例本发明厄多司坦新晶型化合物的稳定性试验
1、加速试验
取实施例1-3制备的样品，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、标示量，结果见表3。
表3加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)
从表3看出，本发明厄多司坦新晶型化合物在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量低，各指标均无明显变化，本品质量稳定性好。
实施例4、5也经过如上加速试验，试验结果与上表相似。
2、长期试验
取实施例4-5制备的样品，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置6个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、标示量，结果见表4。
表4长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)
从表4看出，本发明厄多司坦新晶型化合物在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置24个月稳定，各指标均无明显变化。
实施例1-3也经过如上长期试验，试验结果与上表相似。
实验例4、室温下本发明厄多司坦新晶型化合物与现有技术晶型的水溶性对比
取实施例1-5所制备的样品，进行水溶性试验，其结果与市售厄多司坦进行对比，结果见表5。
具体试验方法：
在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在20℃下加入厄多司坦至不再溶解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态，70分钟后体系的液相中厄多司坦的浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析，取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌后，未溶的厄多司坦沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的滤头过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出厄多司坦的含量(浓度(mg/ml))。
表5室温下本发明厄多司坦新晶型化合物与现有技术晶型的水溶性对比
样品 第一次含量 第二次含量 平均值
实施例1 7.95 7.93 7.94
实施例2 7.95 7.97 7.96
实施例3 8.01 7.99 8.00
实施例4 7.98 7.96 7.97
实施例5 7.94 7.95 7.94
CN104788421A实施例1 3.24 3.26 3.25
CN104873495A实施例1 3.32 3.34 3.33
CN104983693A实施例1 3.45 3.47 3.46
CN105055348A实施例3 3.44 3.47 3.46
CN105078901A实施例1 3.49 3.47 3.48
CN105106172A实施例1 3.37 3.39 3.38
CN105193750A实施例1 3.49 3.45 3.47
CN105232445A实施例1 3.47 3.51 3.49
CN105232473A实施例1 3.46 3.50 3.48
市售 1.39 1.43 1.41
从表5可以看出，本发明厄多司坦新晶型化合物的水溶性与市售相比，有极大提高；与现有技术相比，有显著提高。

Claims (8)

1.一种治疗呼吸系统疾病的化合物，其特征在于，所述的化合物为厄多司坦，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.41°、6.51°、8.48°、9.91°、12.65°、21.89°、24.48°、26.15°、30.69°、33.24°、35.56°、36.09°、38.35°、39.40°处显示有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
3.一种权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取厄多司坦粗品，加至体积为厄多司坦粗品质量的4～10倍的混合溶液A中，搅拌使全部使溶解，得到厄多司坦溶液；
(2)待溶清，加入厄多司坦粗品质量0.05～0.1％的活性炭，脱色20～30分钟，过滤，得澄清溶液；
(3)保持速度继续搅拌，同时向滤液中匀速流加体积为厄多司坦粗品质量的6～8倍的混合溶液B，加毕，降温至15～20℃，养晶2～4小时；
(4)降温至0～5℃，继续保持搅拌速度搅拌0.5～2小时，保持温度静置5～8小时，析出白色晶体；
(5)抽滤，滤饼用少量石油醚洗涤2次，真空干燥即得厄多司坦化合物晶体；
所述混合溶液A为甲醇与石油醚体积比为3～5∶1的混合溶液；混合溶液B为丙酮与乙醇体积比为2～3:1的混合溶液。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述混合溶液A的温度为30～50℃。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)、步骤(3)所述的搅拌速度为40～60rpm，步骤(4)所述的搅拌速度为50～90rpm。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述混合溶液B的流加速度为10～15ml/min。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述降温速度为5～15℃/小时。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，真空干燥温度为35～40℃。
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