BE570072A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a trait à des esters   d'érythromycine   et, plus spécifiquement aux monoesters acétylique,   propionylique   et acrylylique d'érythro-   mycine.   



   Les esters ci-avant, lorsqu'ils sont administrés par la bouche aux fins thérapeutiques, donnent des niveaux sanguins à activité érhythromycinique, plus élevés et plus prolongés que ceux què l'on peut obtenir par l'administration par la bouche de quantités correspondantes d'érythromycine. 



   Les esters selon la présente invention sont des composés cristallins blancs à point de fusion quelque peu indéfini. Ils sont relativement insolubles dans l'eau et les solvants hydrocarbonés, mais sont aisément solubles dans les solvants polaires tels que les alcools, les cétones et les esters. 



   Comme l'érythromycine, les monoesters de la présente invention sont aptes à former des sels stables avec les acides, qu'ils soient inorganiques com- me, par exemple, les acides chlorhydrique, sulfurique et phosphorique, ou qu'ils soient les acides organiques les plus forts, par exemple les acides oxalique, dichloracétique et naphtalène sulfonique, et analogues. Avec les acides organiques plus faibles, les esters forment des sels qui tendent à s'hydroliser dans l'eau. 



  Les esters de base et leurs sels d'addition acides présentent une activité anti- biotique et sont thérapeutiquement équivalents. Il est évidemment entendu que si l'on fait usage d'un sel   d'adddition   acide aux fins thérapeutiques, l'acide as- socié à l'ester de base doit avoir un caractère relativement non toxique. 



   Généralement, les esters d'érythromycine selon la présente invention sont solvatés, le degré de solvatation dépendant du solvant depuis lequel les composés sont cristallisés. On peut obtenir des solvats simples et mixtes. Ainsi, par exemple, la cristallisation de la monoacétylérythromycine depuis la pyridine peut donner la monoacétylérythromycine qui contient la pyridine en tant que sol- vat. La recristallisation de la monoacétylérythromycine depuis l'acétone aqueuse à environ 50% peut donner un ester solvaté contenant de l'acétone et de l'eau. 



  Les molécules de solvat sont liées plutôt tenacement et c'est spécialement vrai de l'eau d'hydratation. Le monohydrate est tout à fait stable et l'eau d'hydrata- tion ne peut être chassée que par l'exposition prolongée à de fortes actions sic- catives. Dans ces conditions, la molécule tend à perdre sa structure cristalli- ne . 



   Puisqu'il y a plusieurs groupes hydroxyles présents dans la molécule d'érythromycine, plusieurs monoesters sont théoriquement possibles. Toutefois, sur la base du titrage   électrométrique   qui donne des chiffres qui, par comparai- son avec ceux. de l'érythromycine, indiquent un décalage du pK'a vers les valeurs plus acides,   c'est-à-dire   un pH inférieur, il apparaît que le groupe   hydroxyle   estérifié, c'est le groupe voisin de l'atome d'azote dans la molécule   d'érythromy-   cine. Ainsi, les composés perfectionnés selon la présente invention peuvent être représentés par la formule suivante 
 EMI1.1 
 dans laquelle R représente un groupe acétyle, propionyle ou acrylyle.

   Pour plus de commodité, la molécule   d'érythromycine   a été quelque peu simplifiée dans la formule ci-avant, par comparaison à la formule complète telle qu'elle est donnée dans J. Am. Chem. Soc. 79, 6062   (1957).   



   Les esters d'érythromycine peuvent être aisément préparés en acétylant 

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 l'érythromycine par environ un équivalent moléculaire d'un agent aoétylant qui 
 EMI2.1 
 peut être l'hloge. acide ou l'anhydride de l'acide acétique, propionique ou acrylique. Un équivalent moléculaire d'une substance à réaction alcaline peut ê- tre employé à éliminer de la zone de réaction l'acide qui est produit au cours de la   réaction.'La   séparation et la purification des nouveaux esters est effectuée par les techniques de purification et d'isolement habituelles. 



   Les esters selon la présente invention sont aisément identifiés par leurs propriétés physiques dont les plus caractéristiques sont le point de fusion, le pouvoir rotatoire optique, les valeurs de Rf, le pK'a et l'absorption infra- rouge. 
 EMI2.2 
 



  Les p1uo;prj.é..tp.; des. composés perfectionnés selon la .pré- sente invention sont exposées ci-après. 



    Monoacétylérythromycine   Point de fusion :124 - 130 C 
 EMI2.3 
 [o(]25 = -81t7 (0 = 1, dans l'acétone) z Rf = 0,59 (4 Pam:bîesde cétone méthyl-isobutylique et 1 partie de cétone éthyl- propylique) pK'a = 6,9(dans le diméthylformamide) 
Bandes d'absorption infrarouge (solution dans le chloroforme) : 
 EMI2.4 
 2,87 3,38 5975 5,91 6,85 7,13 7,27 z42 7,78 8,05 8,57 8,90 9,01 9,20 '9',47' 9989 9e99 10s2.0 10,43 11,02 11,51 11,90 
Monopropionylérythromycine Point de fusion :

   122 -   12800     [[alpha]]25 =   -81,6 (0,= 1, dans l'acétone) 
D 
Rf = 0,65,(4 parties de cétone méthyl-isobutylique et 1 partie de cétone éthyl- propylique)   pK' a   = 6,9 (dans le   diméthylformamide)     Bandes d'absorption infrarouge (solution dans le chloroforme) 2,85 3,38 5,76 5,91 6,84 7,13 7,26 7,43 7,79 7,86 8,45 8,58   
 EMI2.5 
 8, 90 9,02 '   , 22 9, 50 9, 65 9, 90 10,00 la, 20 la, 43 11,20 11;. 53 11,90. 



   Monoacrylylérythromycine Point de fusion 126   -130 G     [[alpha]]25 = -82,2 (C = 1, dans l'acéton)   
D 
 EMI2.6 
 Rf = 0,68 (4 parties de cétone mé-hyl-isobutylique et 1 partie de cétone éthyl- propylique) pK'a = 6,9 (dans. le diméthylformamide) 
 EMI2.7 
 Bandes.d'absorption infrarouge (solution dans le ohlorforme) : 2,85 3,37 5,77 5,91 6,84 7,10   7,24   7,42 7,72   7,86   8,42 8,57 8,99 9,20   9,47.   9,65 9,88 9,98 10,15 10,42 11,16. 



   La présente invention est illustrée en outre par les exemples spéci- fiques suivants : EXEMPLE 1 
 EMI2.8 
 Préparation de la monoacéty1érythromycine A une solution froide (0 C) de 30 gr d'érythromycine dans 200 ml d'acétone, on   @   

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 ajoute 15 gr de bicarbonate de sodium et,au mélange, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 4,5 ml de chlorure d'acétyle dissous dans 50 ml d'acétone. On laisse le mélange se reposer jusqu'au lendemain à la température ordinaire et on le trai- te alors par environ deux volumes d'eau. On filtre le précipité cristallin blanc de monoacétylérythromycine qui se sépare. On dissout le précipité cristallin dans 350 ml d'acétone, on filtre la solution pour éliminer une petite quantité de ma- tière insoluble et la-décolore deux fois par le carbone décolorant.

   On ajoute lentement, en agitant, 425 ml d'eau contenant 2 gr de bicarbonate de sodium et on laisse le mélange en repos pendant plusieurs heures à environ 000. On filtre le précipité cristallin de monoacétylérythromycine qui se sépare et on le lave bien à l'eau. On sèche la matière pendant plusieurs heures à l'air et on la sèche da- vantage à la température ordinaire dans le vide. Elle fond indéfiniment dans 1' intervalle d'environ 125 à   130 C.   



  EXEMPLE 2 
Préparation de la monopropionylérythromycine A une solution de 10 gr   d'érythromycine   dans 600 ml de benzène sec, on ajoute 2,4 gr d'oxyde de magnésium et l'on ajoute au mélange, goutte à goutte et en agitant, pendant une période d'une heure, 1,32 gr de chlorure de propionyle dissous dans 36 ml de benzène sec.'On poursuit l'agitation pendant deux heures et on filtre ensuite le mélange pour éliminer le précipité comprenant un mélange de monopro-   pionylérythromyoine   et de composés du magnésium. On extrait l'ester d'érythromy- cine du mélange par quatre portions de 50 ml de chloroforme chaud; on réunit et on filtre les extraits de chloroforme et on lave le filtrat deux fois par des portions de 100 ml d'une solution aqueuse à 2% de bicarbonate de sodium, et deux fois par des portions de 100 ml d'eau.

   On fait évaporer le filtrat de chloroforme lavé, dans le vide, jusqu'à ce qu'il soit sec, ce qui donne un résidu comprenant la monopropionylérythromycine. On fait recristalliser deux fois le résidu depuis l'acétone aqueuse diluée, ce qui donne des cristaux blancs d'hydrate de monopro-   pionylérythromyaine.   Le séchage prolongé du monohydrate à 8000 dans le vide, sur le phosphore, donne la monopropionylérythromycine anhydre. 



  EXEMPLE 3 
Préparation de la monoacrylylérythromycine. 



  On dissout 20 gr d'érythromycine dans 140 ml de méthanol anhydre dépourvu d' acé- tone et l'on ajoute 10 gr de bicarbonate anhydre de sodium à la solution. On ajou- te au mélange, goutte à goutte, en agitant, 2,7 gr de chlorure d'acrylyle, dissous dans 25 ml due   méthanol   anhydre dépourvu d'acétone, et l'on poursuit l'agitation pendant environ trois heures après la fin de l'addition du chlorure d'acrylyle. 



  On ajoute alors 160 ml d'eau au mélange, lentement et en agitant, après quoi la monoacrylylérythromycine se sépare sous une forme cristalline. On refroidit le mélange jusqu'au lendemain dans le réfrigérateur (5 à 8 C), on filtre le   précipi-   té et on le lave par de petites quantités d'un mélange froid d'acétone et d'eau. 



  On fait recristalliser la   monoacrylylérythromyoine   en la dissolvant dans 160 ml d'acétone et en ajoutant environ 100 ml d'eau, lentement et en agitant, Le produit recristallisé est séché dans le vide pendant trois heures. Il fond indéfiniment à environ 126 à   130 G.   



  EXEMPLE 4 
Préparation de la monoacétylérythromyoine. 



  On dissout.10 kg d'érythromycine dans 17 litres d'acétone à 25 C et l'on ajoute à la solution 2040 gr de bicarbonate de potassium. On ajoute 1345 gr (1,25 équi- valents, sur la base de l'érythromycine) de chlorure d'acétyle, au mélange vigou- reusement agité, pendant une période d'une demi-heure et l'on poursuit l'agita- tion pendant quinze minutes de plus. On ajoute au mélange 21 litres d'eau, en a- gitant, avec un débit d'environ 1 litre par minute. Pendant l'addition, une cer- taine quantité de monoacéthylérythromycine cristalline se précipite.

   On ajoute alors 

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 une quantité supplémentaire de 141 litres d'eau, lentement et en agitant et, après la fin de   l'addition,'   on laisse le mélange en repos pendant environ une demi-heu- re pour permettre une précipitation plus-complète de la   monoacétylérythromyoine.   



  On filtre le précipité cristallin et on le lave par 15 litres d'eau. On sèche les cristaux dans le vide à 50 C pendant environ 48 heures. Le produit obtenu est le 
 EMI4.1 
 monohydrate de m.oroaéfiylérytlromye3.ne . 



  EXEMPLE 5 
Préparation de la monopropionylérythromycine. 



  On dissout 15,7 kg   d'érythromycine   dans 60 litres d'acétone à 25 C. On refroidit le mélange de réaction en appliquant extérieurement de l'eau froide et l'on ajou- te 5470 gr d'anhydride   propionique   à la solution, tout en l'agitant. On laisse le mélange au repos pendant quatre heures, sans agitation, après quoi, on refroi- dit le mélange à 10 C. On ajoute lentement et en agitant 6 litres d'hydroxyde d' ammonium aqueux à 28% et, ensuite, 141 litres d'eau à un débit de 1 litre par mi- 
 EMI4.2 
 nute. Pendant 3.!addition de l'eau, un précipité cristallin de -monopropionyléry-   thromycine   se sépare.

   On filtre le précipité et on le lave par des portions de 30 litres   de eu.   On sèche le produit cristallin dans le vide à 50 C pendant environ 
 EMI4.3 
 trois jours" IIe i:PTo.di1mobtè;n1i est lè"niO'nÓhydrate de monopropionylérythromycine. 



  EXEMPLE 6   @   
Préparation du chlorhydrate de monopropionylérythromycine. 



  A une solution froide de 5 gr d'érythromycine dans 30 ml d'acétone anhydre, on ajoute en agitant-0,65 gr de chlorure de propionyle dissous dans 5 ml d'acétone anhydre. Pendant l'addition, un précipité blanc de chlorhydrate de monopropiony- lérythromycine'se sépare. On filtre le précipité, on le lave par plusieurs pro- tions d'acétone anhydre et'on le sèche dans le vide. Le chlorhydrate de monopro- 
 EMI4.4 
 pionylérythro1n.yc;lne' f"onël en se décomposant à environ 140 à 146 0..      



   On obtient la monopropionylérythromycine pure de base à partir du sel chlorhydraté en dissolvant le sel dans l'eau et en neutralisant la solution par 
 EMI4.5 
 le bicarbonate de sodium. L'hydrate de monopropionylérythromyoine qui se sépare est filtré et est seché dans le vide. 



  EXEMPLE 7 
Préparation du chlorhydrate de monoacétylérythromycine. 



  On refroidit une solution de 2 gr de monoacétylérythromycine dans 20 ml de chloro- forme à environ   000,et     l'on   fait passer l'acide chlorhydrique gazeux sec dans la solution.  On -filtre   le précipité blanc de chlorhydrate de monoacétylérythromycine qui se sépare et on le sèche. Il fond en se décomposant à environ 150 à   15700.   



     D'autres sels   d'addition acides des esters d'érythromycine peuvent être préparés par des procédés ordinaires, d'une espèce semblable à ceux qui sont dé- crits   ci-avant .   



   On prépare des compositions thérapeutiques, convenant à l'administration 
 EMI4.6 
 par la bouche, comportant les esters,d'érythromyoine selon la présente invention, en combinant un ester à un moyen diluant pharmaceutique qui soit inoffensif pour 
 EMI4.7 
 la muqueuse gastrique. Des compositions médicamenteuses solides, convenant à 'l' administration par la bouche, comportent des formes de dosage telles que les com- primés et les capsules de gélatine emboîtées remplies. 



   Une composition convenant pour la formation de comprimés est réalisée avec les ingrédients dont la liste suit, avec les quantités correspondantes : 
 EMI4.8 
 9aonopropiony.roznrc.xie 10,0 kg 
 EMI4.9 
 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,08 <SEP> kg
<tb> 
<tb> Poudre <SEP> d'amidon <SEP> 0,24 <SEP> kg
<tb> 
<tb> 
<tb> Lauryl-aulfate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,12 <SEP> kg
<tb> 
 On chauffe la moitié de la poudre d'amidon avec une petite quantité   d'ea1   

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 pour obtenir une pâte épaisse, on mélange soigneusement le propionate   d'érythro-     mycine   à la pâte et on le fait passer à travers un tamis à 4 mailles.

   On sèche le mélange tamisé, on fait passer la matière sèche à travers un tamis à 10 mail- les et on la mélange soigneusement au stéarate de magnésium, au lauryl-sulfate de sodium et au restant de la poudre d'amidon. On comprime le mélange sur une machine standard à comprimés, en comprimés pesant'environ 350 mg. Chaque compri- mé contient l'équivalent d'environ 250 mg de   l'érythromycine   de base. 



   Une variante de composition, convenant pour la formation en compri- més, est réalisée par les ingrédients suivants dont les quantités sont indiquées : 
 EMI5.1 
 Monoacétjlérythromyoine 11,6 kg 
 EMI5.2 
 
<tb> Poudre <SEP> d'amidon <SEP> 6,2 <SEP> kg
<tb> 
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0,34 <SEP> kg
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,09 <SEP> kg
<tb> 
 
On mélange soigneusement les ingrédients ci-avant dans une machine de mélange et l'on moule en "lingots" le mélange, c'est-à-dire, on le soumet à une précompression. On tamise les "lingots" par un tamis à 10 mailles pour former une granulation dense à écoulement libre et on façonne alors la matière granulée en comprimés sur une machine à comprimés standard, en utilisant des matrices d' une taille suffisante pour former un comprimé pesant environ 550 mg.

   Un comprimé de la taille et de la composition ci-avant fournit un équivalent d'environ 250 mg d'érythromycine de base. 



   On prépare une composition solide convenant au remplissage de capsules de gélatine emboîtées à partir des ingrédients suivants : 
 EMI5.3 
 Monopropionylérythromycine 5,0 kg 
 EMI5.4 
 
<tb> Huile <SEP> minérale <SEP> 0,1 <SEP> kg
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,05 <SEP> kg
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 4,0 <SEP> kg
<tb> 
 
On mélange soigneusement les ingrédients suivants dans un mélangeur efficace et on remplit du mélange des capsules de gélatine de manière que chaque capsule contienne environ 300 mg de monopropionylérythromycine. 



   En plus des moyens de dilution employés dans la composition illustra- tive ci-avant, d'autres moyens peuvent être *employés, par exemple, l'acide sté- arique, le talc, la poudre d'amidon soluble, et analogues. 



   Les proportions des compositions administrables par voie buccale peu- vent être modifiées dans des limites écartées, les quantités prescrites pour des raisons thérapeutiques dépendant de facteurs tels que la gravité de l'infection, le patient particulier en traitement, la réaction du patient et analogues. Tou- tefois, les proportions et le régime employés suivent en général le schéma pré- 
 EMI5.5 
 sentement employé pour l'usage de l'érythromycine. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. Membre du groupe consistant en un esters d'érythromycine et en ses sels d'addition acides, ledit ester étant représenté par. la formule EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> dans laquelle R représente un membre du groupe consistant en acétyle, propionyle et acrylyle. EMI6.1

   2. Monoacétylérythromyoine représentée par la formule EMI6.2 EMI6.3 3. Monopropionylérythromyoine représentée par la formule EMI6.4 40 Monoacrylylérythromycine représentée par la formule EMI6.5 5. Composition thérapeutique comprenant, en combinaison, un moyen de dilution pharmaceutique inoffensif à la muqueuse gastrique et un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes.