DE2448602A1 - Neue amino-aethanolderivate, deren salze, deren herstellung und medikamente, die sie enthalten - Google Patents
Neue amino-aethanolderivate, deren salze, deren herstellung und medikamente, die sie enthaltenInfo
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Description
Neue Amino-äthanolderivate, deren Salze, deren Herstellung und Medikamente, die sie enthalten
Die Erfindung bezieht sich auf neue Amino-äthanolderivate der allgemeinen Formel (I) sowie auf deren Additionssalze
mit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren. Die Erfindung bezieht sich weiter auf die
Herstellung dieser Verbindungen und auf pharmazeutische Zubereitungen, die dieses als Wirkstoffe enthalten:
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H-CH2-N(HJm-
(D
In der Formel:
beudetet R. 1, 2 oder 3 fakultative Substitutionen, die
ausgewählt sind unter den Halogenatomen Fluor, Chlor, Brom, Jod und den Gruppen CF3, Trifluormethoxy, Thiol, Trifluormethylthio,
Nitro oder Amino, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio, wobei die Alkylreste der drei zuletzgenannten Gruppen 1,
2, 3, 4 oder 5 Kohlenstoffatome aufweisen,und worin
η die Zahl 1, 2, 3 oder 4 darstellt,
m 1 oder 2 ist und ρ O oder 1 darstellt, mit der Ma.ssgabe,
dass, wenn m 1 ist ρ 1 bedeutet, und wenn m 2 darstellt, ρ O ist.
Die erfxndungsgemassen Verbindungen sind als Medikamente
in der Veterinär- und Humanmedizin, insbesondere als Appetitzügler verwendbar.
Sie können durch die Anwendung bekannter Verfahren erzeugt
werden, beispielsweise durch das folgende Reaktionsschema:
FS3CS
C-N
V-C-CH.
(H)
(III)
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Xy-C-CH2X
(IV)
(V)
och;
(VI)
In den vorstehenden Formeln bedeutet X ein Halogenatom, insbesondere das Bromatom.
Das substituierte Acetophenon (III) wird ausgehend vom Nitril (II) durch eine Grignard-Reaktion bei wenig erhöhter
Temperatur in einem apolären Lösungsmittel, wie beispielsweise
Tetrahydrofuran, hergestellt.
Die Halogenierung in db -Stellung zu der Ketonfunktion
zum Erhalt der Verbindung (IV) wird in einem apolärem· Lösungsmittel,
wie einem Äther, in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt, der vorteilhafterweise Aluminiumtrichlorid
darstellt. Man reduziert das halogenierte Keton zu dem Alkohol (V). auf katalytische oder chemische Weise und insbesondere
durch Einwirkung von Aluminiumisopropylat in einem Alkohol. Den Äther (VI) kann man durch Einwirkung
eines milden Methylierungsmittels erzeugen, wobei man beispielsweise p-Toluylmethyl-triazin verwenden kann..Die
Verbindung (I) wird schliesslich dadurch erhalten, dass man das Halogen X durch einen Aminrest
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durch die Reaktion des halogenierten Derivates (VI) mit einem geeigneten primären Amin oder Ammoniak in einem
inerten oder polaren Lösungsmittel öder ohne dieses umsetzt.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden, nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiel 1: m-Trifluormethylthio-acetophenon
In einen 100 ml Dreihalskolben, der mit einem Tropftrichter,
einem Kühler und einem Gaseinlass ausgerüstet ist, werden 2,7 g (0,11 g-at) Magnesium und 30 ml wasserfreier
Äther eingeführt. Durch den Tropftrichter fügt man tropfenweise
während 4 Stunden unter Rührung 17,2 g (0,12 Mol) Methyljodid derart zu, dass der Äther konstant am Sieden
gehalten wird Nach Beendigung der Eingabe lässt man das Rekationsgemisch während 1 Stunde unter Rührung stehen. Man
kühlt auf O0C ab und fügt sodann durch den Tropftrichter
tropfenweise eine Lösung von 20,3 g (0,1 Mol) m-Trifluormethylthio-benzonitril
in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu, wobei man jegliche Temperaturerhöhung vermeidet.
Man lässt diese Lösung über Nacht unter Stickstoff und unter Rührung bei Raumtemperatur stehen.
In einen 500 ml Dreihalskolben, der von aussen durch ein Eisbad gekühlt ist, werden 40 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure eingeführt und man fügt sodann langsam die vorstehend
zubereitete Magnesiumlösung hinzu. Man erhitzt sodann das Gemisch auf 1000C und zieht das gebildete Keton
durch Wasserdampf ab. Man extrahiert mit Äther, trocknet
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die ätherische Lösung über Natriumsulfat, filtriert, vertreibt das Lösungsmittel des Filtrates und rektifiziert
den Rückstand.
Man erhält derart 9,9 g (Ausbeute 45 %) m-Trifluormethyl-
23° thio-acetophenon in Form eines farblosen Öles; η =1,497 5,
Analyse: C9H7F3OS (220,2)
Berechnet %: | C | 49, | 10 | H | 3 | ,21 |
Gefunden %: | 49, | 14 | 3 | ,00 |
Beispiel 2: m-Trifluormethylthio ol-bromacetophenon
In einen 50 ml Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Kontaktthermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist,
wird eine Lösung von 7g (0,032 Mol) m-Trifluormethylthioacetophenon
in 7 ml wasserfreiem Äther eingeführt. Man fügt 0,1.g Aluminiumtrichlorid hinzu und kühlt das Gemisch,
mit einem·Eisbad auf O0C ab. Man führt durch den Tropftrichter
tropfenweise unter Rührung 5,1 g (0,032 Mol) Brom zu. Man verdampft das Lösungsmittel durch Lufteinblasen, welches
gleichzeitig die Bromwasserstoffsäure vertreibt, und behandelt den gummiartigen Rückstand mit einem Gemisch von
Petroläther (35 bis 70°C) und Wasser, dekantiert das Wasser, trocknet die Petrolätherlösung über Natriumsulfat, filtriert,
konzentriert das FiItrat, kühlt rasch ab, filtriert die ,
abgetrennten Kristalle, wäscht diese mit eiskaltem Petroläther und trocknet diese an der Luft. Man erhält derart
5,75 g (Ausbeute 60 %.) m-Trif luormethylthio oiz-bromacetophenon
in Form von farblosen Kristallen, die bei 6O0C schmelzen.
509822/1027 " 6 "
Analyse: C9HgBrF3OS (299,1)
Berechnet %: | C | 36 | ,15 | H | 2 | ,02 |
Gefunden %: | 36 | ,08 | 2 | ,00 |
Beispiel 3: (m-Trifluormethylthiophenyl)-1 brom-2 äthanol
In einen 100 ml Dreihalskolben, der mit einem Luftkühler und einem absteigenden Kühler ausgerüstet ist, führt man einerseits
eine Lösung von 5,7 g (0,019 Mol) m-Trifluormethylthiö
c*--bromacetophenon in 20 ml Isopropylalkohol und andererseits
4 g (0,0195 Mol) Aluminiumisopropylat ein. Man erhitzt das Gemisch am ölbad auf 120°C, wobei man langsam abdestilliert
und von Zeit zu Zeit wieder Isopropylalkohol hinzufügt. Man erhält während 3-stündigem Erhitzen 20 ml Destillat.
Nachdem man mittels einer 2,4-Dinitrophenylhydrazinlösung
festgestellt hat, dass das Destillat kein Aceton mehr enthält, verdampft man den Isopropylalkohol am Wasserbad unter
verringertem Druck. Man kühlt den Rückstand ab, fügt 20 ml einer Lösung von 35 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
in 175 ml Wasser hinzu, rührt während ungefähr 10 Minuten, extrahiert mehrfach mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen
Extrakte mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel des
Filtrates am Wasserbad unter verringertem Druck. Man behandelt den gummiartigen Rückstand in 30 ml Petroläther
(35 bis 70°C), kühlt rasch ab, filtriert die abgetrennten Kristalle und wäscht diese mit eiskaltem Petroläther.
Man erhält derart 2,95 g (Ausbeute 52) %) (m-Trifluormethylthiophenyl)
-1 brom-2 äthanol in Form von farblosen Kristallen, die bei 500C schmelzen.
509822/1027 ~ 7 "
24A8602
_ 7 —
Analyse: C9HgBrF3OS (301,1)
Berechnet %: | C 35,89 H 2,69 S | 10,65 |
Gefunden %: | 36,12 2,93 | 10,77 |
Beispiel 4: | (m-Trifluormethylthiophenyl) | -1 methoxy-1 |
brom-2 äthan |
In einen 500 ml Kolben führt man eine Lösung von 18 g
(0,06 Mol) (m-Trifluormethylthiophenyl)-1 brom-2 äthanol
in 180 ml Benzol, 12,7 g (0,062 Mol) Aluminiumisopropylat und 9 g (0,06 Mol) p-Toluylmethyltriazin ein. Man erhitzt
das Gemisch auf Rückflusstemperatur während 4 Stunden, fügt
4,5 g (0,03 Mol) p-Toluylmethyltriazin hinzu und bringt das Gemisch erneut während 2 1/2 Stunden auf Rückflusstemperatur.
Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wäscht die Lösung 2-fach sukzessive mittels 2 η Chlorwasserstoff
säure, sodann 2-fach mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Benzol des Filtrates am
Wasserbad unter verringertem Druck.Man chromatografiert
den öligen Rückstand über einer Säule mit 500 g Aluminiumoxid
und eluiert mittels Cyclohexane
Man erhält schliesslich 12g (Ausbeute 63 %) (m-Trifluormethylthio-phenyl)-1
methoxy-1 brom-2 äthan in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei 96 bis 100°C/1mm übergeht.
Analyse: cioJ | I10BrF3 | OS | ,07 | (31.5,47) | ,20 |
Berechnet %: | C | 38 | ,78 | H 3 | ,21 |
Gefunden %: | 38 | 3 | |||
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2U8602
Beispiel 5: N-Benzyl /"(m-trifluormethylthio) phenyl_/-2
methoxy-2 äthylamin und sein Hydrochloric!
Man erhitzt während 4 Stunden ein Gemisch von 15g (0,048 Mol)
(m-Trifluormethylthiophenyl)-1 methoxy-1 brom-2 äthan und
75 ml frisch destilliertes Benzylamin auf 160°C. Man kühlt ab, fügt Petroläther (35 bis 70°C) hinzu, wäscht 3 mal
sukzessive mit Wasser, fügt unter Rührung verdünnte Chlorwasser stoff säure zu, filtriert das gebildete Hydrochlorid
ab und wäscht mit Petroläther. Man kristallisiert dies aus einem Gemisch 3 : 7 Äthylacetat : Isopropylather um.
Man erhält derart 11g (Ausbeute 61%) des N-Benzyl (_ (m-Trifluormethylthio)
phenyl_/-2 methoxy-2 äthylamin hydrochlorides, welches eine farblos kristallisierte, wasserlösliche
Verbindung darstellt, die bei 135°C schmilzt.
Analyse: C17H19ClF3NOS (377,86)
Berechnet %: C 54,04 H 5,07 Cl 9,38 N 3,71 Gefunden %: 53,75 5,06 8,94 3,71
Beispiel 6: (_ (m-Trifluormethylthio) phenyl_/-2 methoxy-2
äthylamin und sein Hydrochlorid
Während 5 Stunden erhitzt man ein Gemisch von 7,5 g (0,024 Mol) (m-Trifluormethylthiophenyl)-1 methoxy-1 brom-2 äthan
und 50 ml einer 30 %igen äthanolischen Ammoniaklösung im Bombenrohr auf 150°C. Man verdampft den Alkohol und den
Ammoniaküberschuss, digeriert den Rückstand mehrfach mit Wasser und dekantiert jedesmal, fügt sodann 100 ml Äther
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hinzu und wäscht die ätherische Lösung mehrfach mit Wasser. Man fügt den Chlorwasserstoffäther bis zum Ende der
Ausfällung hinzu, filtriert das gebildete Hydrochlorid ab und trocknet dieses mit Luft. Man kristallisiert dies,es
aus Äthylacetat um.
Man erhält derart 4 g (Ausbeute 58 %) des Hydrochlorides von / (m-Trifluormethy1thio) phenyl_7~2 methoxy-2 äthylamin,
welches eine farblose, kristallisierte, wasserlösliche Verbindung darstellt, die bei 113°C schmilzt.
Analyse: C10H13ClF3NOS (287,73)
Berechnet %: C 41,74 H 4,55 Cl 12,32 N,4,87
Gefunden %: . 41,48 4,32' 12,41 4,92
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden einer Folge
pharmakologischer Versuche unterworfen, die gezeigt haben,
dass sie wichtige appetitzügelnde Eigenschaften bei geringer
Toxizität und in Abwesenheit von störenden Sekundärwirkungen, die sich üblicherweise bei Verbindungen dieses Typus
zeigen, aufweisen: sie weisen insbesondere praktisch keine zentral stimulierende Aktivität, insbesondere im Gebiet
des Kortex und kardiovaskuläre Wirkungen, wie beispielsweise
die Tachycardie oder Erhöhung des arteriellen Blutdruckes auf. .
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher in der Humanoder Veterinärtherapie zur Behandlung verschiedener Formen
der Fettsucht geeignet.
Ihre Verabreichung kann auf verschiedene Weisen, insbesondere auf oralem Wege erfolgen.
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- 10 -
Claims (5)
- PatentansprücheAminoäthanolderivate der allgemeinen Formel (I)4\^ ) OCH,worinR1 1 bis 3 fakultative Sustitutionen darstellt, die unter Halogenatomen, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Thiol-, Trifluormethylthio-, Nitro- oder Amino-, Alkyl-,· Alkoxy- und/oder Alkylthio-Gruppen. ausgewählt sind, wobei die Alkylreste der drei zuletztgenannten Gruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, undη eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt,m 1 oder 2 bedeutet und ρ 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, dass, wenn m 1 ist, ρ 1 darstellt, und wenn m 2 darstellt, ρ 0 bedeutet,sowie die Additionssalze der Verbindungenmit pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren.
- 2. N-Benzyl/ (m-Trifluormethylthio) phenyl_7~2 methoxy-2 äthylamin und sein Hydrochlorid.- 11 -509822/1027
- 3. /~(m-Trifluormethylthio) phenyl_7-2 methoxy-2 äthylamin und sein Hydrochlorid.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nacheinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch g e k e η η zeichnet , dass man ein Nitril>N (ID-C-CH. in ein substituiertes Acetophenonumwandelt, dieses in (λ-stellung zu der Ketongruppe zum Erhalt des ProduktesC-CH2-X(IV)halogeniert, dass man dieses halogenierte Keton zu dem Alkohol reduziert^ H-CH2XOH (V)diesen Alkohol mittels eines Methylierungsmittels zur Herstellung des ÄthersH-CH2-XOCH.(VI)behandelt und man schliesslich letzteren mit einem geeigneten primären Amin oder Ammoniak unter Erhalt der Verbindungen der Formel (I) umsetzt, wobei X ein Halogenatom, insbesondere Bromatom, darstellt.- 12 -509822/1027
- 5. Pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.509822/1027
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7336387 | 1973-10-12 | ||
FR7336387A FR2247211B1 (de) | 1973-10-12 | 1973-10-12 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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DE2448602B2 DE2448602B2 (de) | 1977-07-07 |
DE2448602C3 DE2448602C3 (de) | 1978-02-16 |
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ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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ZA746380B (en) | 1976-01-28 |
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IE40182B1 (en) | 1979-03-28 |
JPS5215587B2 (de) | 1977-04-30 |
BE820875A (fr) | 1975-04-09 |
JPS5077333A (de) | 1975-06-24 |
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FR2247211A1 (de) | 1975-05-09 |
SE7412747L (de) | 1975-04-14 |
GB1443863A (en) | 1976-07-28 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |