DE3214082A1 - NEW DERIVATIVES OF PHENYL ALIPHATIC CARBONIC ACIDS, THEIR PRODUCTION, THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents
NEW DERIVATIVES OF PHENYL ALIPHATIC CARBONIC ACIDS, THEIR PRODUCTION, THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEMInfo
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Description
ROUSSEL - UCLAF Paris / FrankreichROUSSEL - UCLAF Paris / France
Neue Derivate von Phenyl-aliphatischen Carbonsäuren, deren Herstellung, deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.New derivatives of phenyl-aliphatic carboxylic acids, their Manufacture, their use as medicaments and the compositions containing them.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate von Phenylaliphatischen Carbonsäuren, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.The present invention relates to new derivatives of phenylaliphatic Carboxylic acids, a process for their preparation and their use as medicaments and those containing them Compositions.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Produkte der allgemeinen Formel IThe present invention relates to the products of general formula I.
COOR (I)COOR (I)
worin sich die drei Methoxyreste in 3,4,5- oder 2,4,6- oder 2,4,5- oder 2,3,5- oder 2,3,6-Stellung befinden, worin entweder A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen oder A ein Wasserstoffatom bedeutet und B eine Hydroxygruppe bedeutet und worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die Alkali-, Erdalkalioder Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoff a torn bedeutet.wherein the three methoxy radicals in 3,4,5- or 2,4,6- or 2,4,5- or 2,3,5- or 2,3,6-position, in which either A and B together represent a double bond or A represents a hydrogen atom and B represents a hydroxyl group and wherein R is a hydrogen atom or an alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, in the various possible stereoisomeric forms as well as the alkali, alkaline earth or Amine salts of the products of the formula I in which R is a hydrogen atom.
Die Bezeichnung Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen kann z.B.The term alkyl of 1 to 5 carbon atoms can e.g.
": :::..:".:L..X-"s 32 U 08" :: :: ..:". : L..X- "s 32 U 08
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Pentylrest bezeichnen.Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, Designate tert-butyl or pentyl radical.
Die verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen stellen für die Produkte der Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, die geometrischen Isomeren E und Z (trans und eis) und für die Produkte der Formel I, worin A ein Wasserstoffatom bedeutet und B einen Hydroxyrest darstellt, die verschiedenen racemischen und optisch aktiven Formen dieser Produkte dar.The various possible stereoisomeric forms represent the products of the formula I in which A and B together have one Represent double bond, the geometric isomers E and Z (trans and cis) and for the products of formula I, wherein A represents a hydrogen atom and B represents a hydroxy radical, the various racemic and optically active forms of these Products.
Die Alkali- oder Erdalkalisalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,können beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Lithium- oder Calciumsalze sein.The alkali or alkaline earth salts of the products of the formula I, in which R is a hydrogen atom, can, for example be the sodium, potassium, lithium or calcium salts.
Die Aminsalze der Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet, sind die Salze üblicher Amine. Unter üblichen Aminen kann man die Monoalkylamine, wie z.B. Methylamin, Äthylamin, Propylamin, die Dialkylamine, wie z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, die Trialkylamine wie Triäthylamin nennen. Man kann gleichfalls Piperidin, Morpholin, Piperazin und Pyrrolidin nennen.The amine salts of the products of the formula I in which R is a hydrogen atom are the salts of conventional amines. Under usual Amines can be the monoalkylamines, such as methylamine, ethylamine, propylamine, the dialkylamines, such as dimethylamine, Diethylamine, di-n-propylamine, the trialkylamines like Call triethylamine. One can also mention piperidine, morpholine, piperazine and pyrrolidine.
Die Erfindung betrifft insbesondere:The invention relates in particular to:
Die Produkte der vorstehenden Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, in Form der E- oder Z-Isomeren sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,The products of the above formula I, in which A and B together represent a double bond, in the form of the E or Z isomers and the alkali, alkaline earth or amine salts of these products of the formula I, in which R is a hydrogen atom,
die Produkte der vorstehenden Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, in Form der E-Isomeren sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,the products of the above formula I, in which A and B together represent a double bond, in the form of the E isomers and the alkali, alkaline earth or amine salts of these products of the formula I, in which R is a hydrogen atom,
die Produkte der vorstehenden Formel I, worin die drei Methoxyreste in 3,4,5- oder 2,4,5-Stellung vorliegen, in Form der Ε-Isomeren, sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet. the products of the above formula I, in which the three methoxy radicals are in the 3,4,5- or 2,4,5-position, in the form of the Ε isomers, as well as the alkali, alkaline earth or amine salts of these products of the formula I, in which R is a hydrogen atom.
": :::..f:L.xO 32H082" :: :: ..f: L.xO 32H082
Unter den erf indungsgemäßen Produkten kann man insbesondere nennen:Among the products according to the invention one can in particular to name:
die (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure und die (E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.the (E) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid and the (E) -4- (2,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid.
Erfindungsgemäß können die Produkte der vorstehenden Formel I in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Glyoxylsäure oder eines ihrer Alkylester der Formel IIAccording to the invention, the products of the above formula I in the various possible stereoisomeric forms as well the alkali, alkaline earth or amine salts of these products of the formula I, in which R is a hydrogen atom, with the aid of a Process are prepared, which is characterized in that the glyoxylic acid or one of its alkyl esters Formula II
QHC-COOR (II)QHC-COOR (II)
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Acetophenon der Formel IIIwherein R denotes a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, with an acetophenone of the formula III
(in)(in)
worin die Methoxyreste in den vorstehend angegebenen Stellungen vorliegen, umsetzt, um ein Produkt der Formel IA entsprechend einem Produkt der Formel I, worin A ein Wasserstoffatom darstellt und B eine Hydroxygruppe bedeutet, oder ein Produkt der Formel I13 entsprechend einem Produkt der Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung mit (E)-Konfiguration bilden, zu erhalten und gegebenenfalls ein Produkt der Formel einem Dehydratationsmittel unterzieht, um ein entsprechendesin which the methoxy radicals are in the positions indicated above, to form a product of the formula I A corresponding to a product of the formula I in which A is a hydrogen atom and B is a hydroxyl group, or a product of the formula I 13 corresponding to a product of the formula I. , wherein A and B together form a double bond with (E) -configuration, and optionally subjecting a product of the formula to a dehydrating agent to give a corresponding
Produkt der Formel ID mit (E)-Konfiguration zu erhalten und gets Get product of formula I D with (E) configuration and gets
wünschtenfalls ein erhaltenes Produkt der Formel IA in seine optisch aktiven Isomeren spaltet und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel Iß mit (E)-Konfiguration in eine Verbindung der Formel Iß mit (Z)-Konfiguration isomerisiert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Produkt der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, nach üblichen Methoden in ein Salz überführt oder verestert.If desired, a product of the formula I A obtained splits into its optically active isomers and, if desired, a compound of the formula I ß with (E) configuration isomerized into a compound of the formula I ß with (Z) configuration and, if desired, a product of the formula I obtained , where R is a hydrogen atom, converted into a salt or esterified by customary methods.
32U08232U082
Durch Kondensation eines Produkts der Formel II und eines Produkts der Formel III erhält man entsprechend den Arbeitsbedingungen, insbesondere dem pH, der Temperatur, der Dauer des Erwärmens/ ein Produkt der Formel Ij. oder ein Produkt der Formel I_ oder ein Gemisch dieser Produkte.By condensing a product of the formula II and a product of the formula III, depending on the working conditions, in particular the pH, the temperature, the heating time , a product of the formula Ij is obtained. or a product of the formula I_ or a mixture of these products.
Entsprechend verschiedener möglicher Kombinationen des pH,, der Temperatur und der Dauer des Erwärmens, die dem Fachmann auf dem Gebiet dieser Aldolkondensations-Chemie gut bekannt sind, erhält man mehr oder weniger große Anteile an Produkt I oder Produkt I„.According to various possible combinations of the pH ,, the Temperature and duration of heating well known to those skilled in the art of this aldol condensation chemistry, one obtains more or less large proportions of product I or product I ".
Die Produkte der Formel I- bilden sich stets an erster Stelle und die Produkte der Formel I_· leiten sich hieraus durch Dehydratation ab.The products of the formula I always form first and the products of the formula I derive therefrom by dehydration away.
Im allgemeinen vergrößert sich der Anteil an Produkt der Formel I_, der sich direkt bildet, wenn die Arbeitsbedingungen derart sind, daß das Milieu stärker sauer ist (siehe z.B. MATHIEU und ALLAIS, Cahiers de Synthese Organique, Band 3, S. 102, die die Aldolkondensation betreffende Passage).In general, the proportion of product of the formula I which is formed directly increases when the working conditions are such that the milieu is more acidic (see e.g. MATHIEU and ALLAIS, Cahiers de Synthesis Organique, Volume 3, P. 102, the passage concerning the aldol condensation).
Gemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise durchgeführt:According to preferred conditions for carrying out the invention Procedure, the procedure described above is carried out in the following way:
a) möchte man direkt ein Produkt der Formel I_ erhalten, führta) one would like to obtain a product of the formula I_ directly, leads
1515th
man die Umsetzung des Produkts der Formel II und des Produkts der Formel III in stark saurem Milieu durch. Das saure Milieu kann beispielsweise durch einen Überschuß an Glyoxylsäure oder durch die Anwesenheit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder durch Zugabe von Natriumhydrogensulfonat zu dem Reaktionsmilieu bewirkt werden.the reaction of the product of the formula II and the product of the formula III is carried out in a strongly acidic medium. The acidic environment can, for example, by an excess of glyoxylic acid or by the presence of an acid such as hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid or by adding sodium hydrogen sulfonate to the reaction medium.
Für die direkte Herstellung der Produkte I_, kann man auch so vorgehen, daß man z.B. in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei 1300C gemäß einem Verfahren analog dem in der amFor the direct preparation of the products I_, one can proceed in such a way that, for example, in the presence of acetic anhydride at 130 0 C according to a process analogous to that in the am
3. Oktober 1977 veröffentlichten Japanischen PatentanmeldungJapanese patent application published October 3, 1977
:"-.f ;L.. ;:" *"*· 32U082: "-. f; L ..; : " * "* · 32U082
77 39 020 (C-A 88, 37442 p) oder J.Med.Chem. 1972, Band _15_, Nr. 9, 918 - 22 beschriebenen arbeitet. Die Glyoxylsäure kann sogar gegebenenfalls in Form des Alkalisalzes wie des Natriumoder Kaliumsalzes verwendet werden.77 39 020 (C-A 88, 37442 p) or J.Med.Chem. 1972, volume _15_, No. 9, 918-22 described works. The glyoxylic acid can even optionally in the form of the alkali salt such as sodium or Potassium salt can be used.
Möchte man Produkte der Formel I13 erhalten, führt man vorzugs-If one would like to obtain products of the formula I 13 , one preferably leads
JdJd
weise die Kondensation des Produkts der Formel II und des Produkts der Formel III bei einer Temperatur zwischen 120 und 1500C durch und vorzugsweise erwärmt man mehr als 3 Stunden.perform the condensation of the product of the formula II and the product of the formula III at a temperature between 120 and 150 ° C. and preferably the mixture is heated for more than 3 hours.
Es ist gut bekannt, daß die "Aldole" sich sehr leicht in die entsprechenden ungesättigten Derivate dehydratisieren, sei es durch Erwärmen, sei es durch Behandlung in saurem Milieu/ und daß diese Dehydratation entweder in einigen Minuten bei hoher Temperatur wie z.B. in der US-PS 3 953 463 beschrieben (ein bis zwei Minuten bei 155°C) oder bei niedrigerer Temperatur während einer langen Zeitdauer bewirkt werden kann.It is well known that the "aldols" dehydrate themselves very easily into the corresponding unsaturated derivatives, either by heating, or by treatment in an acidic medium / and that this dehydration either takes a few minutes at a high temperature, such as in the US PS 3,953,463 described (one to two minutes at 155 ° C) or at a lower temperature for a long period of time.
b) Möchte man die Produkte der Formel I, erhalten, führt man vorzugsweise die Kondensation des Produkts der Formel II mit dem Produkt der Formel III bei einem pH >6 durch. Man bewirkt diese Kondensation vorzugsweise bei einer Temperatur von niedriger als 1000C und insbesondere, indem man weniger als 3 Stunden erwärmt.b) If the products of the formula I are to be obtained, the condensation of the product of the formula II with the product of the formula III is preferably carried out at a pH> 6. This condensation is preferably effected at a temperature of less than 100 ° C. and in particular by heating for less than 3 hours.
Verwendet man das Produkt der Formel II, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet, kann man auch vorteilhaft bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Katalysators wie eines alkalischen Mittels ( Natriumhydroxid), z.B. Kaliumhydroxid arbeiten.If the product of the formula II, in which R is a hydrogen atom, is used, it can also advantageously be used at room temperature operate in the presence of a catalyst such as an alkaline agent (sodium hydroxide), e.g. potassium hydroxide.
c) Die Kondensation des Produkts der Formel II und des Produkts der Formel III kann in einem Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels wie ein aromatischer oder aliphatischer Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Heptan z.B.) bewirkt werden.c) The condensation of the product of the formula II and the product of the formula III can be carried out in a solvent or in the presence a solvent such as an aromatic or aliphatic hydrocarbon (benzene, toluene, heptane e.g.) will.
d) Die eventuelle Dehydratation eines Produkts der Formel I7. in ein Produkt der Formel I_ kann z.B. durch Behandlung in derd) The eventual dehydration of a product of formula I 7 . into a product of the formula I_ can, for example, by treatment in the
— Q _- Q _
Wärme in saurem Milieu bewirkt werden.Heat can be brought about in an acidic environment.
Geeignete Dehydratationsmittel können z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder ein Alkalihydrogensulfonat wie Natrium- oder Kaliumhydrogensulfonat sein.Suitable dehydrating agents include, for example, hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid or an alkali hydrogen sulfonate such as sodium or potassium hydrogen sulfonate.
e) Die Spaltung der racemischen Produkte der Formel I in optisch aktive Isomere wird nach üblichen Methoden bewirkt.e) The cleavage of the racemic products of the formula I into optically active isomers is effected by customary methods.
f) Die Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze der Produkte der Formel I können nach einem üblichen Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch Einwirkenlassen auf diese Produkte der Formel I von entsprechenden Basen oder durch doppelte Zersetzung sreaktion oder nach jedem üblichen Verfahren, das für diesen Typ von oc,£-äthylenischen Carbonsäuren bekannt ist.f) The alkali, alkaline earth or amine salts of the products of the formula I can be prepared by a customary process, such as, for example, by allowing these products of the formula I to act with appropriate bases or by double decomposition reaction or by any conventional method known for this type of oc, ε-ethylenic carboxylic acids.
Die Salzbildungsreaktion wird vorzugsweise in einem .Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Äthyläther, Aceton, Äthylacetat, Tetrahydrofuran oder Dioxan bewirkt.The salt formation reaction is preferably carried out in a solvent or in a mixture of solvents such as water, ethyl ether, acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran or dioxane causes.
g) Die Produkte der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet können hergestellt werden ausgehend von Produkten der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet,auf übliche Weise durch Umsetzung mit einem Alkohol der Formel ROH, vorzugsweise in saurem Milieu. Die Säure kann z.B. Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure sein.g) The products of the formula I in which R is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms can be prepared starting from of products of the formula I in which R is a hydrogen atom means in the usual way by reaction with an alcohol of the formula ROH, preferably in an acidic medium. The acid can be, for example, hydrochloric acid, phosphoric acid, or p-toluenesulfonic acid be.
h) Die Produkte der Formel I, worin A und B gemeinsam eine Doppelbindung darstellen, in Form der Z-Isomeren können durch Bestrahlung der entsprechenden Produkte der Formel I in Form der Ε-Isomeren nach der in J.Org.Chem. rs, 1948 S. 284 beschriebenen Methode erhalten werden.h) The products of the formula I in which A and B together represent a double bond, in the form of the Z isomers, can be obtained by Irradiation of the corresponding products of the formula I in the form of the Ε-isomers according to the method described in J.Org.Chem. rs, 1948 p. 284 Method can be obtained.
Die Produkte der vorstehenden Formel I in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die Alkali-, Erdalkalioder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasser-The products of the above formula I in the various possible stereoisomeric forms as well as the alkali, alkaline earth or Amine salts of these products of the formula I, in which R is a water
XV 32Τ4082XV 32Τ4082
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stoffatom bedeutet, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften: Sie zeigen insbesondere eine bedeutende Antiulcus-Aktivität. überdies zeigen sie nach Inkontaktbringen mit der Magenschleimhaut eine gastrische antisekretorische Aktivität und eine Cytoschutzwirkung.substance atom means possess interesting pharmacological Properties: In particular, they show significant antiulcer activity. moreover, when brought into contact with the gastric mucosa, they show gastric antisecretory activity and a cytoprotective effect.
Diese Eigenschaften rechtfertigen deren Anwendung in der Therapie und die Erfindung betrifft auch als Arzneimittel die Produkte der Formel I wie vorstehend definiert in den verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen sowie die pharmazeutisch verträglichen Alkali-, Erdalkali- oder Aminsalze dieser Produkte der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.These properties justify their use in therapy and the invention also relates to the products as medicaments of the formula I as defined above in the various possible stereoisomeric forms and the pharmaceutically acceptable forms Alkali, alkaline earth or amine salts of these products of the formula I, in which R is a hydrogen atom.
Die Erfindung betrifft insbesondere als Arzneimittel: die (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure und die (E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.The invention relates in particular as a medicament: (E) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid and (E) -4- (2,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid.
Die Gesamtheit der vorstehend definierten Produkte stellt erfindungsgemäß sehr nützliche Arzneimittel in der Humanthepapie, insbesondere bei der Behandlung von Hyperchlorhydrien, Magengeschwüren, gastroduodenalen Geschwüren, Gastriten, hiatalen Hernien und gastrischen und gastroduodenalen Erkrankungen, die von einer gastrischen Hyperacidität begleitet sind, dar.All of the products defined above represent, according to the invention, very useful medicaments in human hepaper, especially in the treatment of hyperchlorhydria, Gastric ulcer, gastroduodenal ulcer, gastrites, hiatal hernia, and gastric and gastroduodenal diseases, accompanied by gastric hyperacidity.
Die Posologie, die entsprechend dem verwendeten Produkt und der jeweiligen Erkrankung variierbar ist, kann sich z.B. zwischen 0,05 und 2 g je Tag bei oraler Verabreichung an den Erwachsenen erstrecken.The posology, which can be varied according to the product used and the respective disease, can, for example, vary between 0.05 and 2 g per day when administered orally to the adult extend.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der vorstehenden Arzneimittel enthalten. Diese Zusammensetzungen werden derart hergestellt, daß sie über den Verdauungsweg oder den parenteralen Weg verabreicht werden können.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient at least one of the above Contain medicinal products. These compositions are made to be digestive or digestive can be administered by the parenteral route.
Sie können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in derThey can be solid or liquid and usually in the
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Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie z.B. in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Präparaten. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.Pharmaceutical forms used in human medicine are present, such as, for example, in the form of simple or sugar-coated tablets, gel capsules, granules, suppositories and injectable preparations. They are made using the usual methods.
Der oder die' Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummi arabicum, Laktose r Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.The one or more 'active compounds can in this case usually used in such pharmaceutical compositions excipients used incorporated are such as talc, gum arabic, lactose animal r starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles, fatty substances or vegetable origin, paraffin derivatives, glycols, various wetting agents, Dispersants or emulsifiers and preservatives.
Die Produkte der Formel II und III sind bekannte Produkte.The products of the formula II and III are known products.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
Beispiel 1t 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-hydroxybutansäure .Example 1t 4- (2,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-hydroxybutanoic acid.
Man erwärmt 19,3 g Glyoxylsäure, zu 50 Gew.-% in Wasser, unter vermindertem Druck bis zur Entfernung von etwa 80 % des vorhandenen Wassers und bringt dann nach Abkühlen in das Reaktionsmilieu 14,6 g 2,4,5-Trimethoxyacetophenon ein. Man erwärmt 3 Stunden auf 900C unter vermindertem Druck (<ü 50 mm Hg) , wobei man gleichzeitig vorhandenes restliches Wasser abdestilliert.19.3 g of glyoxylic acid, 50% by weight in water, are heated under reduced pressure until about 80% of the water present is removed and, after cooling, 14.6 g of 2,4,5-trimethoxyacetophenone are introduced into the reaction medium . The mixture is heated for 3 hours to 90 ° C. under reduced pressure (<50 mm Hg), with any remaining water being distilled off at the same time.
Nach Abkühlen des Milieus bringt man ein: 200 cm3 ToluolAfter the medium has cooled down, the following is introduced: 200 cm 3 of toluene
400 cm3 Wasser, enthaltend 7,5 g Natriumcarbonat.400 cm 3 of water containing 7.5 g of sodium carbonate.
Man dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Toluol, säuert danach mit haljkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an. Man extrahiert darauf das gewünschte Produkt mit Äthylacetat. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisation in 200 cm3 1,2-Dichloräthan gewinnt man 24,6 g 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-hydroxybutansäure. F = 1460C + 1°C.It is decanted, the aqueous phase is washed with toluene and then acidified to pH 1 with half-concentrated hydrochloric acid. The desired product is then extracted with ethyl acetate. After removal of the solvent and crystallization in 200 cm 3 of 1,2-dichloroethane, 24.6 g of 4- (2,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-hydroxybutanoic acid are obtained. F = 146 0 C + 1 ° C.
-. :ΐ:_ Γ:!.;..*■ '■' ■' 32H082 - 12 --. : ΐ: _ Γ:!.; .. * ■ '■' ■ ' 32H082 - 12 -
NMR-Spektrum: In Übereinstimmung mit der Struktur. NMR spectrum : Consistent with structure.
Acidimetrie; (ausgedrückt in Prozent der Theorie) : 100,5 + 0,5. Acidimetry; (expressed as a percentage of theory): 100.5 + 0.5.
Man erwärmt 2 Stunden 30 Minuten 11g 4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl) -4 -oxo-2-hydroxybutansäure, das in Beispiel 1 erhalten wurde, 30 cm3 Essigsäure und 2 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18) zum Rückfluß.11 g of 4- (2,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-hydroxybutanoic acid, which was obtained in Example 1, 30 cm 3 of acetic acid and 2 cm 3 of concentrated hydrochloric acid (d = 1.18) are heated for 2 hours 30 minutes ) to reflux.
Die erhaltene Lösung wird darauf auf Raumtemperatur abgekühlt und danach wird nach Zugabe von 100 cm3 Wasser der gebildete Niederschlag abfiltriert, um 7 g des erwarteten Produkts in roher Form zu ergeben. F = 207 - 2080C.The solution obtained is then cooled to room temperature and then, after the addition of 100 cm 3 of water, the precipitate formed is filtered off to give 7 g of the expected product in crude form. F = 207 - 208 0 C.
Nach Umkristallisieren in 20 cm3 Essigsäure erhält man 6,3 gAfter recrystallization in 20 cm 3 of acetic acid, 6.3 g are obtained
des erwarteten Produkts in reiner Form. F = 2100C.of the expected product in pure form. F = 210 0 C.
Analyse;Analysis;
Berechnet: C 58,64 H 5,30 %
Gefunden : 58,6 5,3 %Calculated: C 58.64 H 5.30%
Found: 58.6 5.3%
NMR-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt 16 Hz, was eine Transisomerie anzeigt. NMR spectrum: the coupling constant of the vinyl protons is 16 Hz, which indicates a transisomerism.
Beispiel 3: 4- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ^-oxo^-hydroxybutansäureExample 3: 4- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ^ -oxo ^ -hydroxybutanoic acid
Man erwärmt 29,6 g Glyoxylsäure/ zu 50 % in Wasser; unter vermindertem Druck bis zur Entfernung von 80 % des anwesenden Wassers und bringt dann nach Abkühlen in das Reaktionsmilieu 84,1 g 3,4,5-Trimethoxyacetophenon ein. Man erwärmt 2 Stunden auf 95 bis 1000C unter vermindertem Druck (=* 50 mm Hg), wobei29.6 g of glyoxylic acid / 50% in water are heated ; under reduced pressure until 80% of the water present has been removed and then, after cooling, introduces 84.1 g of 3,4,5-trimethoxyacetophenone into the reaction medium. The mixture is heated for 2 hours to 95 to 100 0 C under reduced pressure (= * 50 mm Hg), with
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man gleichzeitig vorhandenes restliches Wasser abdestilliert.any remaining water present is distilled off at the same time.
Nach Abkühlen des Milieus bringt man 120 cm3 Wasser, enthaltend 11,6 g Natriumcarbonat, und Äther ein, dekantiert, wäscht die wäßrige Phase mit Äther, säuert dann die wäßrige Phase mit halbkonzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 an.After the medium has cooled, 120 cm 3 of water containing 11.6 g of sodium carbonate and ether are introduced, decanted, the aqueous phase is washed with ether, and the aqueous phase is then acidified to pH 1 with half-concentrated hydrochloric acid.
Man extrahiert das gewünschte Produkt mit Äthylacetat. Nach dem Entfernen des Extraktionslösungsmittels und Umkristallisieren aus 1,2-Dichloräthan erhält man 31,5 g des erwarteten Produkts. F = 119 - 1200C.The desired product is extracted with ethyl acetate. After removal of the extraction solvent and recrystallization from 1,2-dichloroethane, 31.5 g of the expected product are obtained. F = 119 - 120 0 C.
Analyse;Analysis;
Berechnet: C 54,93 H 5,67 %
Gefunden : 54,9 5,7 %Calculated: C 54.93 H 5.67%
Found: 54.9 5.7%
Acidimetrie: (ausgedrückt in Prozent der Theorie) : 98,3 %.Acidimetry: (expressed as a percentage of theory): 98.3%.
Man erwärmt 2 Stunden 30 Minuten 15,8 g 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl) -4 -oxo- 2 -hydroxybutansäure, das in Beispiel 3 erhalten wurde, 20 cm3 Essigsäure und 20 cm3 konzentrierte Chlorwasserstoff säure (d = 1,18) zum Rückfluß.15.8 g of 4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-hydroxybutanoic acid, which was obtained in Example 3, 20 cm 3 of acetic acid and 20 cm 3 of concentrated hydrochloric acid are heated for 2 hours 30 minutes = 1.18) to reflux.
Man kühlt das Reaktionsmilieu ab und fällt mit Wasser aus.The reaction medium is cooled and precipitated with water.
Man filtriert den gebildeten Niederschlag, Man erhält 12 g des erwarteten Produkts in roher Form. F = 1400C.The precipitate formed is filtered off. 12 g of the expected product are obtained in crude form. F = 140 0 C.
Nach dem Umkristallisieren in 40 cm3 eines Äthanol-Wasser-Gemisches (1 : 1) erhält man 10,5 g des erwarteten Produkts in reiner Form. F = 1440C.After recrystallization from 40 cm 3 of an ethanol-water mixture (1: 1), 10.5 g of the expected product are obtained in pure form. F = 144 0 C.
Analyse:Analysis:
Berechnet: C 58,64 H 5,30 %
Gefunden : 58,4 5,3 %Calculated: C 58.64 H 5.30%
Found: 58.4 5.3%
•j :-„.: ι!.:..Χ'/* 32H082• j: - ".: ι!.: .. Χ '/ * 32H082
Acidlmetrie: (ausgedrückt in Prozent der Theorie) : 98,7 + 0,5 % Acidimetry: (expressed in percent of theory): 98.7 + 0.5%
NMR-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt 16 Hz, was eine Transisomerie anzeigt. NMR spectrum: the coupling constant of the vinyl protons is 16 Hz, which indicates a transisomerism.
Man mischt 3,3 g Kaiiumhydroxid in Plätzchenform in 100 cm3 absolutem Äthanol, bringt darauf 31,5 g 2,4,6-Trimethoxyacetophenon und anschließend tropfenweise während 30 Minuten bei 2O0C eine Lösung von 4,6 g Glyoxylsäure zu 80 % in Wasser, in 50 cm3 absolutem Äthanol ein.Mixing 3.3 g Kaiiumhydroxid in cookie mold in 100 cm 3 of absolute ethanol, bringing it, 31.5 g of 2,4,6-trimethoxyacetophenone and then dropwise during 30 minutes at 2O 0 C a solution of 4.6 g of glyoxylic acid to 80% in water, in 50 cm 3 of absolute ethanol.
Man erwärmt darauf die erhaltene Lösung 6 Stunden zum Rückfluß und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 300 cm3 Wasser auf, filtriert, sammelt das Filtrat, das man mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf pH 1 ansäuert. Das gewünschte Produkt kristallisiert, man saugt es ab und trocknet es dann bei 600C unter vermindertem Druck zur Gewichtskonstanz. Man gewinnt 0,7 g des erwarteten Produkts, das man in Methyläthylketon umkristallisiert. F = 152 ± 1°C.The resulting solution is then refluxed for 6 hours and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 300 cm 3 of water, filtered and the filtrate is collected and acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The desired product crystallizes, it is filtered off with suction and then dried to constant weight at 60 ° C. under reduced pressure. 0.7 g of the expected product is obtained and is recrystallized from methyl ethyl ketone. F = 152 ± 1 ° C.
NMR-Spektrum: Die Kupplungskonstante der Vinylprotonen beträgt 16 Hz, was eine Transisomerie anzeigt. NMR spectrum: the coupling constant of the vinyl protons is 16 Hz, which indicates a transisomerism.
Beispiel 6: (E) -4- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ^-oxo^-butensäuremethylester. Example 6: (E) -4- (3,4,5-Trimethoxyphenyl) ^ -oxo ^ -butenoic acid methyl ester .
Man erwärmt 5 Stunden ein Gemisch von 20 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl )-4-oxo-2-butensäure, 150 cm3 Methanol und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure zum Rückfluß. Man kühlt die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur ab, gibt 0,2 g Natriumacetat zu und dampft unter vermindertem Druck ein. Man gibt 200 cm3 Toluol zum Rückstand zu, wäscht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonat-A mixture of 20 g of (E) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid, 150 cm 3 of methanol and 0.15 g of p-toluenesulfonic acid is heated to reflux for 5 hours. The solution obtained is cooled to room temperature, 0.2 g of sodium acetate is added and the mixture is evaporated under reduced pressure. 200 cm 3 of toluene are added to the residue, washed with an aqueous sodium bicarbonate
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lösung und dann mit Wasser. Man entfernt das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck, kristallisiert den Rückstand in einem Methanol-Wasser-Gemisch (1 : 1) um und gewinnt 10,7 g des gewünschten
Produkts. F = 940C.solution and then with water. The solvent is removed
under reduced pressure, the residue recrystallizes from a methanol / water mixture (1: 1) and 10.7 g of the desired product are obtained. F = 94 0 C.
Beispiel 7: Morpholinsalz der (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.Example 7: Morpholine salt of (E) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid.
Man gießt 50 cm3 Äthyläther, enthaltend 1,758 g Morpholin, in
eine 5,375 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
enthaltende Lösung. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Äthyläther und trocknet unter vermindertem Druck,
Man gewinnt 6,5 g des gewünschten Produkts. F = 1400C.It is poured 50 cm 3 of ethyl ether containing 1.758 g of morpholine in
a solution containing 5.375 g of (E) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid. The precipitate formed is filtered off, washed with ethyl ether and dried under reduced pressure. 6.5 g of the desired product are obtained. F = 140 0 C.
Beispiel 8; Natriumsalz der (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure.Example 8; Sodium salt of (E) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid.
Man bringt bei 100C 28 cm3 einer 1N wäßrigen Natronlaugelösung
in ein Gemisch von 7,7 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure
und 30 cm3 Wasser. Man filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein. Man nimmt den erhaltenen Feststoff in
Aceton auf, filtriert, wäscht mit Aceton und trocknet unter
vermindertem Druck bei 200C. Man gewinnt 7 g des gewünschten
Produkts. F = 2500C.At 10 ° C., 28 cm 3 of a 1N aqueous sodium hydroxide solution are added to a mixture of 7.7 g of (E) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid and 30 cm 3 of water. It is filtered and evaporated under reduced pressure. The solid obtained is taken up in acetone, filtered, washed with acetone and dried under
reduced pressure at 20 ° C. 7 g of the desired are obtained
Product. F = 250 0 C.
Beispiel 9; Piperidinsalz der (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäureExample 9; Piperidine salt of (E) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid
Man gibt 50 cm3 Äthylcther, enthaltend 1,988 g Piperidin, in
eine Lösung von 6,215 g (E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-buiensäure
in 1200 cm3 Äthyläther. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äthyläther und trocknet
ihn unter vermindertem Druck. Man gewinnt so 7,3 g des gewünschten Produkts. F = 124°c.50 cm 3 of ethyl ether containing 1.988 g of piperidine are added
a solution of 6.215 g of (E) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-buienic acid in 1200 cm 3 of ethyl ether. The precipitate formed is filtered off, washed with ethyl ether and dried under reduced pressure. 7.3 g of the desired product are obtained in this way. F = 124 ° C.
Pharmazeutische Formen
Beispiel 10: Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her: Pharmaceutical Forms Example 10: Tablets
Tablets were made with the following formulation:
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(E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure 100 mg Exzipient quantum satis für eine Tablette mit einem Endgewicht von 300 mg(E) -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid 100 mg Excipient quantum satis for a tablet with a final weight of 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Laktose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).(Components of the excipient: lactose, corn starch, treated Starch, rice starch, magnesium stearate, talc).
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:Gel capsules of the following formulation were made:
(E)-4-(2,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-oxo-2-butensäure 100 mg Exzipient quantum satis für eine Gelkapsel mit einem Endgewicht von 300 mg(E) -4- (2,4,5-trimethoxyphenyl) -4-oxo-2-butenoic acid 100 mg excipient quantum satis for a gel capsule with a Final weight of 300 mg
(Bestandteile des Exzipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil).(Components of the excipient: talc, magnesium stearate, aerosil).
1. Bestimmung der Antiulcus-Aktivität der Produkte der Beispiele 1 bis 4. 1. Determination of the antiulcer activity of the products of Examples 1 to 4.
Die verwendete Technik wird von SHAY et al in Gastroenterology, i>, 43, (1945) beschrieben. ,The technique used is described by SHAY et al in Gastroenterology, i>, 43, (1945). ,
Die Technik von SHAY besteht darin, bei Ratten Geschwüre im Bereich des Magens durch Pylorusligatur herbeizuführen.SHAY's technique consists in inducing gastric ulcers in rats by pyloric ligature.
Die Tiere werden mit Äther anästhesiert. Man führt eine longitudinale Inzision etwa 1 cm unterhalb des Sternums durch, legt den glandulären Teil des Magens und den Duodenum frei und bringt eine Ligatur einige Millimeter unterhalb des Pylorus an. Die Muskelebene wird als solche belassen und die Haut wird mit zwei Klammern geklammert.The animals are anesthetized with ether. One leads a longitudinal Incision about 1 cm below the sternum, exposes and brings the glandular part of the stomach and the duodenum a ligature a few millimeters below the pylorus. The muscle level is left as such and the skin is with two brackets in parentheses.
Die Tiere erhalten unmittelbar darauf das Dispersionsmittel oder die zu untersuchende Substanz auf buccalem Weg in einem Volumen von 0,5 cm3/100 g und werden ohne Nahrung und ohne Getränk bis zum Töten durch karotidisches Verbluten, das etwa 16 Stunden nach der Behandlung erfolgt, belassen.Animals receive immediately the dispersion medium or to substance under investigation by buccal route in a volume of 0.5 cm 3/100 g and without food or drink to killing by karotidisches bleeding to death, which occurs approximately 16 hours after the treatment left.
I".'· 32H082I ". '32H082
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Vor der Entnahme des Magens wird eine Ligatur oberhalb der Kardia vorgenommen. Before the stomach is removed, a ligature is made above the cardia.
Man sammelt die Magenflüssigkeit, um den pH zu messen.The gastric fluid is collected to measure the pH.
Der Magen wird darauf entlang der großen Krümmung geöffnet, in physiologischem Serum gespült und auf einem Millimeterpapier für eine Untersuchung unter einer binocularen Lupe ausgebrei tet.The stomach is then opened along the great curve, rinsed in physiological serum and spread on a graph paper for examination under a binocular magnifying glass tet.
Man bestimmt makroskopisch die Schwere der Läsionen, die mit 0 bis 4 für jeden Magen bewertet wird.The severity of the lesions is determined macroscopically and is rated from 0 to 4 for each stomach.
Man bestimmt für jede Gruppe von Ratten die durchschnittliche Intensität der Geschwürbildungen und berechnet den Schutz, indem man den mittleren Index der Gruppe ins Verhältnis setzt zum mittleren Index der Vergleichsgruppe.The average ulceration intensity is determined for each group of rats and the protection calculated by adding the mean index of the group is set in relation to the mean index of the comparison group.
Man bestimmt auch die pH-Werte der Magenflüssigkeit für die untersuchten Tiere und die Vergleichstiere.The pH values of the gastric fluid are also determined for the animals examined and the comparison animals.
Man erhält die folgenden Ergebnisse:The following results are obtained:
2) Bestimmung der Antiulcus-Aktivität der Produkte der Beispiele 7 und 8. 2) Determination of the antiulcer activity of the products of Examples 7 and 8.
Die verwendete Technik wird von SHAY et al in Gastroenterology,The technique used is described by SHAY et al in Gastroenterology,
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5_, 43, (1945), modifiziert von P.H. GUTH in Gastroenterology, 7£, 88 (1976) beschrieben.5_, 43, (1945), modified by P.H. GUTH in Gastroenterology, 7 £, 88 (1976).
Nach 48-stündigem Fasten erhalten die Ratten das Dispersionsmittel oder die zu untersuchende" Substanz auf buccalem Weg in einem Volumen von 1 cm3/100 g.After 48 hours of fasting, the rats receive the dispersion medium or to be examined "substance by buccal route in a volume of 1 cm3 / 100 g.
Eine Stunde danach werden die Tiere mit Äther anästhesiert. Man führt eine longitudinale Inzision ungefähr 1 cm unterhalb des Sternums durch, legt den glandulären Teil des Magens und den Duodenum frei und führt eine Ligatur einige Millimeter unterhalb des Pylorus durch. Die Muskelebene wird vernäht und die Haut wird geklammert.One hour later, the animals are anesthetized with ether. A longitudinal incision is made approximately 1 cm below of the sternum, exposing the glandular part of the stomach and the duodenum and ligating a few millimeters through below the pylorus. The muscular plane is sutured and the skin is stapled.
Eine Stunde später werden 200 mg/kg Aspirin/ dispergiert in einer Suspension von 1 % Methylcellulose in Wasser, das mit 150 mMol Chlorwasserstoffsäure versetzt ist, auf oralem Weg in einem Volumen von 0,5 cm3/100 g verabreicht.An hour later, 200 mg / kg Aspirin / dispersed in a suspension of 1% methylcellulose in water, which is mixed with 150 mmol of hydrochloric acid, g administered by oral route in a volume of 0.5 cm3 / 100.
Zwei Stunden nach dieser letzten Verabreichung werden die Tiere mit Kohlendioxid getötet.Two hours after this last administration, the animals are sacrificed with carbon dioxide.
Vor der Entnahme des Magens wird eine Ligatur oberhalb der Kardia angebracht.Before the stomach is removed, a ligature is placed above the cardia.
Man sammelt die Magenflüssigkeit, um den pH der behandelten Tiere und der Vergleichstiere zu messen.The gastric fluid is collected to measure the pH of the treated animals and the control animals.
Man erhält die folgenden Ergebnisse:The following results are obtained:
η ο ««■*«■η ο «« ■ * «■
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BeispielProduct of
example
(mg/kg)dose
(mg / kg)
1,8
2,3
2,3
2,4
V2,l
2,42.0
1.8
2.3
2.3
2.4
V 2, l
2.4
7
7
B
. 8
8
87th
7th
7th
B.
. 8th
8th
8th
20
4
100
20
* 4
0,8 100
20th
4th
100
20th
* 4
0.8
Tiere ι tieretreated comparative
Animals ι animals
2,4
2
4,6
3
2,2
2,34.1
2.4
2
4.6
3
2.2
2.3
3» Bestimmung der akuten Toxizität 3 » Determination of acute toxicity
Man bestimmte die letale Dosis LD50 der Derivate der Beispiele 1 bis 9 nach Verabreichung auf oralem Weg an Mäuse.The lethal dose LD 50 of the derivatives of Examples 1 to 9 was determined after administration by the oral route to mice.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:The following results were obtained:
Claims (11)
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8107801A FR2504127B1 (en) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | NOVEL DERIVATIVES OF CARBOXYLIC ALIPHATIC PHENYL ACIDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3214082A1 true DE3214082A1 (en) | 1982-11-04 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19823214082 Ceased DE3214082A1 (en) | 1981-04-17 | 1982-04-16 | NEW DERIVATIVES OF PHENYL ALIPHATIC CARBONIC ACIDS, THEIR PRODUCTION, THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
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