JPH0372056B2

JPH0372056B2 -

Info

Publication number: JPH0372056B2
Application number: JP3642983A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Ooshiro; Takashi Ueda; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1983-03-04
Publication date: 1991-11-15
Also published as: JPS59161339A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はインダン誘導体に関する。本発明のインダン誘導体は、文献未載の新規化
合物であつて、下記一般式(1)で表わされる。〔式中R¹はアミノ基又はヒドロキシルイミノ
基を、R²及びR³は同一又は異つて水素原子、低
級アルキル基又はハロゲン原子をそれぞれ示す。
但しR¹がヒドロキシルイミノ基である場合、R²
及びR³は共に水素原子であつてはならない。〕上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
優れた抗炎症作用、降圧作用、胃酸分泌抑制作用
及び免疫調節作用を有し、例えば抗炎症剤、降圧
剤等として有用である。本明細書において、R¹，R²及びR³で示される
各基は、より具体的には夫々次のものを挙げるこ
とができる。低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝状のアルキル基を例示できる。ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、沃素原子を例示できる。本発明の化
合物は、例えば下記反応行程式−１に示す方法に
よつて製造される。〔式中R²及びR³は前記に同じ。〕公知の一般式(2)の化合物とヒドロキシルアミン
（３）との反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性
化合物の存在下又は非存在下に行なうことができ
る。この際使用される塩基性化合物としては、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の無機塩基性化合物、
ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン、１，
５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５
（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデセン（DBU）、１，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン（DABCO）等の有機塩
基を例示できる。使用される不活性溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであればいず
れでもよいが、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
エチレングリコールモノメチルエーテル等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げ
られる。ヒドロキシルアミン（３）の使用量は、
一般式(2)の化合物に対して通常少なくとも等モル
量、好ましくは等モル〜５倍モル量使用するのが
よい。反応温度は、通常室温〜200℃、好ましく
は50〜150℃とするのがよく、一般に１〜10時間
程度で反応は終了する。１般式（1a）の化合物の還元は、適当な溶媒
中触媒の存在下、接触水素添加することにより行
なうことができる。使用される溶媒としては、例
えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロ
ヘキサン等の炭化水素類、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エ
チル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ
る。また使用される溶媒としては、例えばパラジ
ウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白
金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニツケル等
が用いられる。触媒の使用量としては、一般式
（1a）の化合物に対して一般に0.02〜１倍量程度
用いるのがよい。反応温度は通常−20℃〜室温付
近、好ましくは０℃〜室温付近、水素圧は通常１
〜10気圧とするのがよく、該反応は一般に0.5〜
10時間程度で終了する。また本発明の化合物は、下記反応行程式−２に
示す方法によつても製造することができる。〔式中R¹は前記に同じ。R²′及びR³′は同一又は
異つて水素原子又は低級アルキル基を示す。但し
R²′及びR³′は共に低級アルキル基であることはな
い。R²″及びR³″は同一又は異つて水素原子、低
級アルキル基又はハロゲン原子を示す。但し
R²″及びR³″は共に低級アルキル基であつてはな
らず、且つR²″及びR³″のうち少なくとも１方は
ハロゲン原子を示すものとする。〕一般式（1c）の化合物のハロゲン化反応は、通
常のハロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる
反応に使用されるハロゲン化剤としては公知のも
のを広く使用でき、例えば臭素、塩素等のハロゲ
ン分子又は一塩化ヨウ素、スルフリルクロライ
ド、チオニルクロライド、Ｎ−ブロムコハク酸イ
ミド、Ｎ−クロルコハク酸イミド等のＮ−ハロゲ
ノコハク酸イミド等のハロゲン化剤等を挙げるこ
とができる。ハロゲン化剤の使用量としては、通
常一般式（1c）の化合物に対して等モル〜10倍モ
ル程度、好ましくは等モル〜５倍モル量用いるの
がよい。該反応に用いられる溶媒は、例えばジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロ
ピオン酸、水等が挙げられる。該反応において、
反応温度は通常０℃〜反応溶媒の沸点、好ましく
は０〜40℃とするのがよく、通常１〜10時間程度
で反応は終了する。斯くして得られる各々の行程での目的物は、通
常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該分離手段としては例えば溶媒抽出法、希
釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー等を例示で
きる。尚本発明の化合物は、光学異性体も当然に包含
するものである。本発明の一般式(1)で表わされるインダン誘導体
は、医薬的に許容される酸を作用させることによ
り容易に酸付加塩とすることができ、本発明はこ
の酸付加塩をも包含する。上記において、酸とし
ては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸、酢酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有機
酸を使用できる。本発明化合物は、通常一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的
に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、
軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに
際しては、担体としてこの分野で公知のものを広
く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、
乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を旋した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タル
ク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に
成形するに際しては、担体として従来公知のもの
を広く使用でき、例えばポリエチレングリコー
ル、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。注射剤とて調製される場
合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と
等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び
懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤とし
てこの分野において慣用されているものをすべて
使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピ
レングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類等を挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめ
てもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛
化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペース
ト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野で従来公知のものを広
く使用でき、例えば白色ワセリン、パラフイン、
グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を例示でき
る。本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式(1)
の化合物の量としては、特に限定されず広範囲に
適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70重量％
である。上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液とと混合して静脈内投与され、更には
必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは
腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与さ
れる。上記医薬製剤の投与量は用途、患者の年齢、性
別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式(1)の化合物の
量が１日当り体重１Kg当り0.2〜200mg程度とす
るのがよい。以下に薬理試験、実施例及び製剤例を掲げる。薬理試験抗カラゲニン浮腫作用試験体重150ｇ前後の雄ウイスター系ラツトを用い
て、１群５匹とし、18時間絶食後、１時間飼料を
与えた後、供試化合物を100mg／Kgの濃度で経口
投与する。投与１時間後、左側足蹠皮下に１％カ
ラゲニン0.1ml／ラツトを注射し、３時間後の左
側後肢容積を測定する。浮腫率は、カラゲニン処
置前の後肢容積に対する容積増加率で求め、対照
群と供試化合物投与群の平均浮腫率から抑制率を
算出する。結果を第１表に示す。

【表】実施例１ヒドロキシルアミン塩酸塩28ｇ及び炭酸カリウ
ム56ｇをメタノール400mlに加え、30分加熱還流
する。放冷後、上澄みを分取し、ヒドロキシルア
ミンメタノール溶液を調整する。このヒドロキシ
ルアミンメタノール溶液に７−ヒドロキシ−４−
メチル−１−インダノン16.2ｇを加え、撹拌下に
５時間加熱還流する。減圧下、反応混合物を濃縮
乾固する。残渣に酢酸エチル200mlを加え、不溶
物を去する。液を減圧下に濃縮乾固し、残渣
をメタノールから再結晶して無色針状晶の７−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−インダノンオキシム
17.6ｇを得る。 mp.148〜149.5℃ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして
実施例２の化合物を得る。実施例２４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−１−イン
ダノンオキシム mp.155〜156℃ 無色針状晶実施例３７−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダノン
オキシム15.0ｇを200ml酢酸に溶解させ、酸化白
金触媒1.0ｇを加え、水素圧５気圧にて室温で８
時間接触還元する。触媒を別した後、液を減
圧下に濃縮乾固する。残渣にエタノール200mlを
加え溶解し、塩酸ガスを吹き込み飽和する。減圧
下で溶媒を濃縮乾固し、残渣をエタノールから再
結晶して無色針状晶の１−アミノ−７−ヒドロキ
シ−４−メチルインダン塩酸塩3.30ｇを得る。 mp.221〜223℃ 適当な出発原料を用い、実施例３と同様にして
下記第２表記載の化合物を得る。

【表】実施例８１−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルイン
ダン塩酸塩１ｇを水20mlに溶解させ、室温にて激
しく撹拌しながら一塩化ヨウ素0.85ｇを含む3N
塩酸溶液５mlを滴下する。２時間同温度で撹拌し
た後、氷冷する。析出結晶を取し、塩酸塩と
し、その後エーテルで洗浄し、乾燥する。黄色針
状晶の１−アミノ−７−ヒドロキシ−６−ヨード
−４−メチルインダン塩酸塩0.70ｇを得る。 mp.200℃以上で分解実施例９１−アミノ−７−ヒドロキシインダン塩酸塩
1.0ｇを酢酸60mlに溶解させ、氷冷撹拌下スルフ
リルクロライド1.53ｇを滴下する。同温度で３時
間撹拌した後、減圧下濃縮する。残渣を塩酸ガス
飽和エタノール50mlに溶解した後、減圧下で乾固
する。イソプロパノール−エーテルから再結晶し
て無色プリズム晶の１−アミノ−４，６−ジクロ
ロ−７−ヒドロキシインダン塩酸塩0.43を得る。 mp.238〜239℃（分解）製剤例１実施例１の化合物 200mg ブドウ糖 250mg 注射用蒸溜水適量全量５ml 注射用蒸溜水に実施例１の化合物及びブドウ糖
を溶解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置
換後121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成
の注射剤を得る。製剤例２実施例３の化合物 100ｇアビセル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇコンスターチ 30ｇステアリン酸マグネシウム２ｇ TC−５ 10ｇ（商品名、信越化学工業(株)製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）ポリエチレングリコール−6000 ３ｇヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ実施例３の化合物、アビセル、コンスターチ及
びステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖
衣R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC
−５、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油
及びメタノールからなるフイルムコーテイング剤
で被覆を行ない上記組成のフイルムコーテイング
錠を製造する。製剤例３実施例７の化合物２ｇ精製ラノリン５ｇサラシミツロウ５ｇ白色ワセリン 88ｇ全量 100ｇサラシミツロウを加温して液状となし、次いで
実施例７の化合物、精製ラノリン及び白色ワセリ
ンを加え、液状となるまで加温後、固化し始める
まで撹拌して、上記組成の軟膏剤を得る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹はアミノ基又はヒドロキシルイミノ
基を、R²及びR³は同一又は異つて水素原子、低
級アルキル基又はハロゲン原子をそれぞれ示す。
但しR¹がヒドロキシルイミノ基である場合、R²
及びR³は共に水素原子であつてはならない。〕で表わされるインダン誘導体及びその塩。