JPH0447645B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、低酸素症改善剤に関する。更に詳し
くは本発明は、一般式 〔式中R¹はアミノ基を、R²及びR³は同一又は異
つて水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子
をそれぞれ示す。〕 で表わされるインダン誘導体及びその塩を有効成
分として含有する低酸素症改善剤に係る。 上記一般式(1)で表わされるインダン誘導体及び
その塩は、文献未載の新規化合物である。該化合
物は、酸素不足状態やこれに伴う症状を改善する
作用を有しており、酸素不足状態やこれに伴う症
状を改善する薬剤〔即ち低酸素症（hypoxia）改
善剤〕として、より具体的には例えば脳賦活薬、
健忘症薬、老人性痴呆症薬、青酸カリ中毒に伴う
呼吸停止及び低酸素症改善薬、酸素不足に起因す
る不整脈や心不全予防薬等として有効に使用され
る。 本明細書において、R¹、R²及びR³で示される
各基は、より具体的には夫々次のものを挙げるこ
とができる。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝状のアルキル基を例示できる。 ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、
臭素原子、沃素原子を例示できる。 一般式(1)の化合物は、例えば下記反応行程式−
１に示す方法によつて製造される。 〔式中R²及びR³は前記に同じ。〕 公知の一般式(2)の化合物とヒドロキシルアミン
(3)との反応は、適当な不活性溶媒中、塩基性化合
物の存在下又は非存在下に行なうことができる。
この際使用される塩基性化合物としては、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の無機塩基性化合物、ビペ
リジン、ピリジン、トリエチルアミン、１，５−
ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−５
（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
ウンデンセン（DBU）、１，４−ジアザビシクロ
〔２，２，２〕オクタン（DABCO）等の有機塩
基を例示できる。使用される不活性溶媒として
は、反応に悪影響を及ぼさないものであればいず
れでもよいが、例えばメタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
エチレングリコールモノメチルエーテル等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げ
られる。ヒドロキシルアミン(3)の使用量は、一般
式(2)の化合物に対して通常少なくとも等モル量、
好ましくは等モル〜５倍モル量使用するのがよ
い。反応温度は、通常室温〜200℃、好ましくは
50〜150℃とするのがよく、一般に１〜10時間程
度で反応は終了する。 一般式（1a）の化合物の還元は、適当な溶媒
中触媒の存在下、接触水素添加することにより行
なうことができる。使用される溶媒としては、例
えば水、酢酸、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シクロ
ヘキサン等の炭化水素類、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、酢酸エ
ーテル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホ
ルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れる。また使用される触媒としては、例えばパラ
ジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白
金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニツケル等
が用いられる。触媒の使用量としては、一般式
（1a）の化合物に対して一般に0.02〜１倍量程度
用いるのがよい。反応温度は通常−20℃〜室温付
近、好ましくは０℃〜室温付近、水素圧は通常１
〜10気圧とするのがよく、該反応は一般に0.5〜
10時間程度で終了する。 また一般式(1)の化合物は、下記反応行程式−２
に示す方法によつても製造することができる。 〔反応行程式−２〕 〔式中R¹は前記に同じ。R²′及びR³′は同一又は異
つて水素原子又は低級アルキル基を示す。但し
R²′及びR³′は共に低級アルキル基であることはな
い。R²″及びR³″は同一又は異つて水素原子、低
級アルキル基又はハロゲン原子を示す。但し
R²″及びR³″は共に低級アルキル基であつてはな
らず、且つR²″及びR³″のうち少なくとも１方は
ハロゲン原子を示すものとする。〕 一般式（1c）の化合物のハロゲン化反応は、通
常のハロゲン化剤の存在下に行なわれる。斯かる
反応に使用されるハロゲン化剤としては公知のも
のを広く使用でき、例えば臭素、塩素等のハロゲ
ン分子又は一塩化ヨウ素、スルフリルクロライ
ド、チオニルクロライド、Ｎ−ブロムコハク酸イ
ミド、Ｎ−クロルコハク酸イミド等のＮ−ハロゲ
ノコハク酸イミド等のハロゲン化剤等を挙げるこ
とができる。ハロゲン化剤の使用量としては、通
常一般式（1c）の化合物に対して等モル〜10倍モ
ル程度、好ましくは等モル〜５倍モル量用いるの
がよい。該反応に用いられる溶媒は、例えばジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸、プロ
ピオン酸、水等が挙げられる。該反応において、
反応温度は通常０℃〜反応溶媒の沸点、好ましく
は０〜40℃とするのがよく、通常１〜10時間程度
で反応は終了する。 斯くして得られる各々の行程での目的物は、通
常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該分離手段としては例えば溶媒抽出法、希
釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プ
レパラテイブ薄層クロマトグラフイー等を例示で
きる。 尚一般式(1)の化合物は、光学異性体も当然に包
含するものである。 本発明の一般式(1)で表わされるインダン誘導体
は、医薬的に許容される酸を作用させることによ
り容易に酸付加塩とすることができ、本発明はこ
の酸付加塩をも包含する。上記において、酸とし
ては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸、酢酸、シユウ酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸等の有機
酸を使用できる。 一般式(1)の化合物は、通常一般的な医薬製剤の
形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調
製される。この医薬製剤としては各種の形態が治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で公知のも
のを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシ
ウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツ
プ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、
乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じて通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン
被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠ある
いは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体として従来公知
のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、
デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルク糖の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラ
ンカンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形
態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコ
ール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を挙げることができる。注射剤として調製され
る場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血
液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤
及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤
としてこの分野において慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類等を挙げることができる。なお、この場合
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブド
ウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せし
めてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の衣
料品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペース
ト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野で従来公知のものを広
く使用でき、例えば白色ワセリン、パラフイン、
グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレング
リコール、シリコン、ベントナイト等を例示でき
る。 本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式(1)
の化合物の量としては、特に限定されず広範囲に
適宜選択されるが、通常医薬製剤中１〜70重量％
である。 上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各
種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の
場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の
通常の補液と混合して静脈内投与され、更には必
要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。 上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性
別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式(1)の化合物の
量が１日当り体重１Kg当り約0.2〜40mg程度とす
るのがよく、該医薬製剤は通常１〜４回に分けて
投与されるのがよい。 尚上記一般式(1)の化合物は、過酸化脂質低下作
用をも有しており、過酸化脂質低下剤、更年期障
害予防薬等としても有用である。 以下に実施例、製剤例、薬理試験及び毒性試験
を揚げる。 実施例 １ ヒドロキシルアミン塩酸塩28ｇ及び炭酸カリウ
ム56ｇをメタノール400mlに加え、30分加熱還流
する。放冷後、上澄みを分取し、ヒドロキシルア
ミンメタノール溶液を調整する。このヒドロキシ
ルアミンメタノール溶液に７−ヒドロキシ−４−
メチル−１−インダノン16.2ｇを加え、攪拌下に
５時間加熱還流する。減圧下、反応混合物を濃縮
乾固する。残渣に酢酸エチル200mlを加え、不要
物を去する。液を減圧下に濃縮乾固し、残渣
をメタノールから再結晶して無色針状晶の７−ヒ
ドロキシ−４−メチル−１−インダノンオキシム
17.6ｇを得る。 mp.148〜149.5℃ 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして
実施例２の化合物を得る。 実施例 ２ ４，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−１−イン
ダノオキシム mp.155〜156℃ 無色針状晶 実施例 ３ ７−ヒドロキシ−４−メチル−１−インダノン
オキシム15.0ｇを200ml酢酸に溶解させ、酸化白
金触媒1.0ｇを加え、水素圧５気圧にて室温で８
時間接触還元する。触媒を別した後、液を減
圧下に濃縮乾固する。残渣にエタノール200mlを
加え溶解し、塩酸ガスを吹き込み飽和する。減圧
下で溶媒を濃縮乾固し、残渣をエタノールから再
結晶して無色針状晶の１−アミノ−７−ヒドロキ
シ−４−メチルインダン塩酸塩3.30ｇを得る。 mp.221〜223℃ 適当な出発原料を用い、実施例３と同様にして
下記第２表記載の化合物を得る。 【表】 実施例 ８ １−アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルイン
ダン塩酸塩１ｇを水20mlに溶解させ、室温にて激
しく攪拌しながら一塩化ヨウ素0.85ｇを含む3N
塩酸溶液５mlを滴下する。２時間同温度で攪拌し
た後、氷冷する。析出結晶を取し、塩酸塩と
し、その後エーテルで洗浄し、乾燥する。黄色針
状晶の１−アミノ−７−ヒドロキシ−６−ヨード
−４−メチルインダン塩酸塩0.70ｇを得る。 mp.200℃以上で分解 実施例 ９ １−アミノ−７−ヒドロキシインダン塩酸塩
1.0ｇを酢酸60mlに溶解させ、氷冷攪拌下スルフ
リルクロライド1.53ｇを滴下する。同温度で３時
間攪拌した後、減圧下濃縮する。残渣を塩酸ガス
飽和エタノール50mlに溶解した後、減圧下で乾固
する。イソプロパノールーエーテルから再結晶し
て無色プリズム晶の１−アミノ−４，６−ジクロ
ロ−７−ヒドロキシインダン塩酸塩0.43を得る。 mp.238〜239℃（分解） 製剤例 １ 実施例１の化合物 200mg ブドウ糖 250mg 注射用蒸溜水 適量 全 量 ５ml 注射用蒸溜水に実施例１の化合物及びブドウ糖
を溶解させた後５mlのアンプルに注入し、窒素置
換後121℃で15分間加圧滅菌を行なつて上記組成
の注射剤を得る。 製剤例 ２ 実施例３の化合物 100ｇ アビセル（商標名、旭化成(株)製） 40ｇ コンスターチ 30ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ TC−５ 10ｇ （商品名、信越化学工業(株)製、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）ポリエチレングリコール−
6000 ３ｇ ヒマシ油 40ｇメタノール 40ｇ 実施例３の化合物、アビセル、コンスターチ及
びステアリン酸マグネシウムを取り混合研磨後糖
衣R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をTC
−５、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油
及びメタノールからなるフイルムコーテイング剤
で被覆を行ない上記粗成のフイルムコーテイング
錠を製造する。 製剤例 ３ 実施例７の化合物 ２ｇ 精製ラノリン ５ｇ サラシミツロウ ５ｇ 白色ワセリン 88ｇ 全 量 100ｇ サラシミツロウを加温して液状となし、次いで
実施例７の化合物、精製ラノリン及び白色ワセリ
ンを加え、液状となるまで加温後、固化し始める
まで攪拌して、上記組成の軟膏剤を得る。 薬理試験 以下の薬理作用を、Arch.int.Pharmacodyn.，
233，137（1978）に記載されている試験方法と同
様の方法で調べた。 坑酸素不足作用 ICR系雄性マウス（体重20〜30ｇ）を用いた。
マウスを４匹づつガラス性デシケーターに入れ内
圧が210又は240mmHgになるまで真空ポンプで空
気を吸引しコツクを閉じる。真空ポンプを作動さ
せてから、それぞれのマウスの呼吸停止までの時
間を測定し、存在時間とした。供試化合物は吸引
開始15分前に皮下投与した。吸引開始後30分
（210mmHg）又は15分（240mmHg）以上生存した
場合は、生存時間をそれぞれ30分又は15分とし
た。 内圧210mmHg下での試験結果を第１表に、また
内圧240mmHgの下での試験結果を第２表にそれぞ
れ示す。 【表】 【表】 【表】 上記第１表及び第２表から明らかなように、本
発明のインダン誘導体は、酸素不足状態における
致死時間を有意に延長し、酸素不足状態における
改善作用が認められた。 毒性試験 本毒性試験は、まず、実施例３で得られた１−
アミノ−７−ヒドロキシ−４−メチルインダン塩
酸塩について、ICR系雄性マウスを用いて経口投
与により行なつた。その結果、上記化合物の
LD₅₀は600mg／Kgであつた。他の発明化合物につ
いても、ほぼ同等の結果であつた。このことか
ら、本発明化合物は、低酸素症の治療における有
効投与量又はこれを上回る投与量において、毒性
の面で重大な問題を示さないということができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中R¹はアミノ基を、R²及びR³は同一又は異
   つて水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子
   をそれぞれ示す。］ で表わされるインダン誘導体又はその塩を有効成
   分として含有する低酸素症改善剤。