ES2208967T3 - Derivados de feniletilamina. - Google Patents

Derivados de feniletilamina.

Info

Publication number
ES2208967T3
ES2208967T3 ES97952645T ES97952645T ES2208967T3 ES 2208967 T3 ES2208967 T3 ES 2208967T3 ES 97952645 T ES97952645 T ES 97952645T ES 97952645 T ES97952645 T ES 97952645T ES 2208967 T3 ES2208967 T3 ES 2208967T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
compound according
dementia
hydrogen
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97952645T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Chorev
Tamar Goren
Yacov Herzig
Jeffrey Sterling
Marta Weinstock-Rosin
Moussa B. H. Youdim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Technion Research and Development Foundation Ltd
Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Technion Research and Development Foundation Ltd
Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IL11985296A external-priority patent/IL119852A0/xx
Priority claimed from IL12050997A external-priority patent/IL120509A0/xx
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Technion Research and Development Foundation Ltd, Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2208967T3 publication Critical patent/ES2208967T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I). EN DICHA FORMULA, M ESTA COMPRENDIDO ENTRE 0 Y 4; X ES O O S; Y ES HALOGENO; R 1 ES HIDROGENO O ALQUILO C 1 - 4 ; R 2 ES HIDROGENO, ALQUILO C 1 - 4 O PROPARGILO EVENTUALMENTE SUSTITUIDO; Y R 3 Y R 4 SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE HIDROGENO, ALQUILO C 1 - 8 , ARILO C 6 - 12 , CICLOALQUILO O C 6 - 12 ; R 5 ES HIDROGENO O ALQUILO C 1 - 4 . IGUALMENTE, SALES FARMACEUTICA MENTE ACEPTABLES DE ESTOS COMPUESTOS, CON LA CONDICION DE QUE X SEA O, Y QUE R 2 SEA PROPARGILO EVENTUALMENTE SUSTITUIDO. SE DESCRIBE TAMBIEN, EL USO DE LOS COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESION, EL TRASTORNO DEFICITARIO DE LA ATENCION, EL TRASTORNO DE LA ATENCION Y EL TRASTORNO DE LA HIPERACTIVIDAD, ENFERMEDAD DE GILLES, DE LA TOURETTE, ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y OTROS TIPOS DE DEMENCIA, COMO LA DEMENCIA SENIL, LA DEMENCIA TIPO PARKINSON, LA DEMENCIA VASCULAR Y LA DEMENCIA DEL CUERPO DE LEWY. SE DESCRIBE FINALMENTE UN COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE LA CANTIDAD TERAPEUTICAMENTE EFICAZ DE ESTOS COMPUESTOS Y UN SOPORTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE.

Description

Derivados de feniletilamina.
La presente invención se refiere a compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a su uso en el tratamiento de diversos trastornos del SNC.
La demencia puede tomar varias formas incluyendo demencia estática, demencia del tipo de Alzheimer, demencia senil, demencia presenil y demencia progresiva. Una de las características patológicas comunes de varios tipos de demencia es la falta del neurotransmisor acetilcolina. Esto ha conducido al desarrollo de inhibidores de acetilcolinesterasa para usar en el tratamiento de la demencia, tales como el compuesto tacrina.
Recientemente, se han desarrollado compuestos que además de inhibir la acetilcolinesterasa tienen actividad inhibidora contra monoamina oxidasa tipo A (MAO-A). Se indica que el beneficio percibido de tener la actividad anti-MAO-A es un efecto antidepresivo (Solicitudes de Patente Europea Números de Publicación 614.88 y 664.291). Fink y otros, (Bioorg & Med Chem Letts (1996) 6 625-630) también describen compuestos que tienen restos inhibidores tanto de acetilcolinesterasa como de monoamina oxidasa.
La Solicitud de Patente Internacional Nº de Publicación WO 96/02524 se refiere a derivados de fenilcarbamato sustituidos con alquilamino que tienen actividad inhibidora de acetilcolinesterasa y a su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I que tienen la siguiente fórmula:
1
en la que m es de 0-4; X es O o S; Y es halógeno; R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R_{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o propargilo opcionalmente substituido; R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono o aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono; y R_{5} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con la condición de que cuando X sea O, R_{2} sea propargilo opcionalmente substituido.
Según se usa más adelante aquí, las referencias a los compuestos de fórmula I incluyen todos los compuestos de fórmula I sin la condición final.
La invención se refiere a los propios compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y su uso en el tratamiento de la depresión, el trastorno de déficit de atención (DDA), el trastorno de déficit de atención e hiperactividad (ADHD), el síndrome de Tourette, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias tales como la demencia senil, la demencia del tipo de Parkinson, la demencia vascular y la demencia con cuerpos de Lewy.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula I en la que m es de 0-4; X es O o S; Y es halógeno; R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R_{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o propargilo opcionalmente substituido; R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono o aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono; y R_{5} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en el tratamiento de un neurotrauma, un trastorno de la memoria o una depresión.
Según se usa aquí, el término "neurotrauma" incluye, pero no se limita a, un daño provocado al sistema nervioso (tanto central como periférico) en virtud de un daño isquémico tal como apoplejía, hipoxia o anoxia, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, lesión neurotóxica, lesión por trauma en la cabeza, lesión por trauma espinal, neuropatía periférica y cualquier forma de daño nervioso.
La presente invención se refiere a los propios compuestos racémicos y a isómeros ópticamente activos de los mismos.
La presente invención se dirige a compuestos que tienen la siguiente fórmula:
2
en la que m es de 0-4;
X es O o S;
Y es halógeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R_{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o propargilo opcionalmente substituido; y
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono o aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono;
R_{5} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
con tal de que cuando X sea O, R sea propargilo opcionalmente substituido.
En una modalidad de la presente invención, X es O. En una modalidad adicional de la presente invención, X es S.
En una modalidad de la presente invención, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: HCl de 3-(N-metil,N-propilcarbamiloxi)-\alpha-metil-N'-propargilfenetilamina (rac); HCl de 3-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-\alpha-metil-N'-metil,N'-propargilfenetilamina (rac); mesilato de 3-(N-metil, N-hexilcarbamiloxi)-\alpha-metil-N'-metil,N'-propargilfenetilamina (rac); HCl de 3-(N-metil,N-ciclohexilcarbamiloxi)-\alpha-metil-N'-metil, N'-propargilfenetilamina (rac) y etanosulfonato de (S)-3-(N-metil, N-hexilcarbamiloxi)-\alpha-metil-N'-metil,N'-propargilfenetilamina.
Un primer objetivo de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas.
En una modalidad de la presente invención, R_{1} es hidrógeno, metilo o etilo. Cuando R_{2} es propargilo, entonces puede estar opcionalmente substituido. Tal substitución es preferiblemente sobre el grupo metileno (véase R_{6} en el esquema I) y se selecciona del grupo que consiste en alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
De acuerdo con la presente invención, "halógeno" se usa para referirse a fluoro, cloro, bromo o yodo.
En una modalidad de la presente invención, cuando m es mayor que 1, cada Y puede ser igual o diferente.
En una modalidad adicional de la presente invención, al menos uno de R_{3} y R_{4} es metilo y el otro es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hexilo o ciclohexilo. En una modalidad adicional de la presente invención, R_{5} es hidrógeno o metilo. En una modalidad más, m = 0, X = 0, R_{1} es metilo, R_{2} es propargilo; R_{3} es metilo; R_{4} es etilo y R_{5} es metilo.
La presente invención proporciona además sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de esilato, sales de mesilato, sales de maleato, sales de fumarato, sales de tartrato, sales de hidrocloruro, sales de hidrobromuro, sales de p-toluenosulfonato, sales de benzoato, sales de acetato, sales de fosfato y sales de sulfato.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. La "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede determinarse de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Las composiciones de la presente invención pueden prepararse como medicamentos para administrarse oralmente, parenteralmente, rectalmente o transdérmicamente.
Formas adecuadas para la administración oral incluyen tabletas, píldoras comprimidas o revestidas, grageas, saquitos, cápsulas de gelatina duras o blandas, tabletas sublinguales, jarabes y suspensiones. En una modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable es un sólido y la composición farmacéutica es una tableta.
La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg.
En una modalidad alternativa, el portador farmacéuticamente aceptable es un líquido y la composición farmacéutica es una solución inyectable. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de 1 mg a aproximadamente 1000 mg. El volumen administrado puede ser una cantidad entre 0,5 y 10 ml.
En una modalidad alternativa adicional, el portador es un gel y la composición farmacéutica es un supositorio. Para la administración parenteral, la invención proporciona ampollas o viales que incluyen una solución o emulsión acuosa o no acuosa. Para la administración rectal, se proporcionan supositorios con vehículos hidrófilos o hidrófobos. Para la aplicación tópica como ungüentos y el aporte transdérmico se proporcionan sistemas de aporte adecuados como los conocidos en la técnica. Para formulaciones orales o de supositorio, se toman diariamente 0,5-2000 mg por dosificación unitaria, y preferiblemente 1-1000 mg por unidad de dosificación.
Estas composiciones pueden usarse solas para tratar los trastornos listados previamente, o alternativamente, como en el caso de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, pueden usarse como un adyuvante para los tratamientos convencionales, tales como haloperidol, tracina o deprenilo.
La invención se entenderá mejor a partir de los Detalles Experimentales que siguen. Sin embargo, un experto en la técnica apreciará fácilmente que los métodos específicos y los resultados analizados son meramente ilustrativos de la invención que se describe más a fondo en las reivindicaciones que siguen más adelante.
Introducción
Los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse (según se muestra en el Esquema I) a partir de los correspondientes derivados carbamoílicos de fenetilamina IV haciendo reaccionar los últimos con compuestos propargílicos que tienen un grupo de salida apropiado en la posición 3, por ejemplo un grupo haluro, mesilato, tosilato, etc., bajo condiciones básicas proporcionadas por una base inorgánica, por ejemplo K_{2}CO_{3}, NaOH, o una base orgánica, por ejemplo una amina terciaria, en un disolvente orgánico polar, por ejemplo CH_{3}CN, DMF, etc., a 15-40ºC, preferiblemente a 20-25ºC, durante un período de tiempo en el intervalo de 5-24 horas, preferiblemente 5-10 horas. Los productos, obtenidos después de un tratamiento adecuado y una purificación, están en la forma de bases libres. Preferiblemente, estos se convierten en sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula general IV pueden prepararse mediante desprotección de Boc de los compuestos de fórmula general III. Preferiblemente, los compuestos desprotegidos obtenidos se convierten en sus sales de hidrocloruro. Los compuestos de fórmula general III pueden prepararse carbamilando un compuesto de fórmula general II de una manera convencional, por ejemplo haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con un halogenuro de carbamoílo o un isocianato de alquilo apropiado.
Los compuestos de fórmula general II pueden prepararse mediante protección con Boc de las hidroxifenetilaminas apropiadas, mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula general I, en la que R_{1} no es H, también pueden prepararse (según se muestra en el Esquema II) mediante la carbamilación de VII, mediante el mismo método descrito previamente para la carbamilación de II. Los compuestos de fórmula general VII pueden prepararse mediante la propargilación de las 3-hidroxifenetilaminas de fórmula general VI, mediante métodos análogos a los descritos para la propargilación de IV.
Los compuestos sustituidos con dialquilo en N,N de fórmula I pueden prepararse mediante la carbamilación de compuestos de fórmula V o la N-alquilación de compuestos de fórmula IV.
Materiales de partida
Se obtuvieron 3-hidroxifenetilamina y su análogo metilado en N mediante la desmetilación de 3-metoxifenetilamina y N-metil-3-metoxifenetilamina. La última se preparó a partir de 3-metoxifenetilamina mediante alquilación reductiva (formiato de etilo, seguido por hidruro de litio y aluminio).
Se preparó N,N-dimetil-3-hidroxifenetilamina mediante la aminación reductiva (H_{2}, Pd/C, Me_{2}NH) de (3-metoxifenil)acetonitrilo^{1}, seguida por O-desmetilación.
La 3-hidroximetilfenetilamina se obtuvo mediante O-desmetilación del correspondiente análogo 3-metoxi. El último puede prepararse mediante la aminación reductiva (NaCNBH_{3}, NH_{4}OAc)^{2} de 3-metoxifenilacetona^{3} o mediante la reducción de 1-(3-metoxifenil)-2-nitro-1-propeno (obtenido condensando 3-metoxibenzaldehído con nitroetano)^{4}. La 3-hidroxi,N-dimetilfenetilamina se preparó mediante la O-desmetilación del análogo 3-metoxi correspondiente. El último se obtuvo mediante la aminación reductiva (metilamina, NaCNBH_{3})^{2} de 3-metoxifenilacetona^{3}.
Alternativamente, la 3-hidroxi-(\alpha,N-dimetilfenetilamina) puede prepararse mediante metilación reductiva (N-formilación seguida por reducción) de 3-hidroxi-\alpha-metilfenetilamina.
Referencias
1. JS Buck y otros, J. Amer. Chem. Soc. (1938) 60: 1789
2. RF Borch y otros, J. Amer. Chem. Soc. (1971) 93: 2897
3. Org. Synth. Coll. Vol IV, (1963) 573; y
4. A Carlsson y otros, Acta. Pharm. Suecica. (1970) 7: 293.
Preparación de compuestos de la presente invención A. Protección con Boc y carbamilación 1. Protección con Boc (3-Hidroxi-N-Boc,N-metilfenetilamina)
Se añadieron NaHCO_{3} (13,65 g) y dicarbonato de di-t-butilo (13,65 g, 62,54 milimoles) a una solución de 3-hidroxi-N-metilfenetilamina (8,33 g, 55,17 milimoles) en dioxano (80 ml) y agua (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (TA) durante 4 horas y se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se recogió en una mezcla de agua:dioxano (400 ml, 1:1) y las capas se separaron. La capa acuosa se reextrajo con éter (2 x 75 ml) y la capa de éter combinada se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo aceitoso se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc 2:1) para dar 10,2 g (74%) del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo viscoso.
2. Carbamilación 3-(N-Me,N-nPr-carbamiloxi)-N-Boc,N-metilfenetilamina
Se añadió bajo nitrógeno cloruro de N-metil,N-n-propilcarbamoílo (4,66 g, 34,43 milimoles) a una solución enfriada con hielo de 3-hidroxi-N-Boc, N-metilfenetilamina (5,0 g, 19,9 milimoles) en acetonitrilo seco (65 ml), seguido por la adición en porciones de NaH (dispersión al 60% en aceite, 10,3 g, 25,87 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a TA bajo nitrógeno durante 6 horas y se evaporó hasta sequedad a vacío. Se añadió agua (200 ml), el pH se ajustó hasta \sim9 y la capa acuosa se extrajo con éter (4 x 100 ml). La capa de éter combinada se lavó con solución de NaOH (pH 9,5), agua (150 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó hasta sequedad a vacío para dar un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna (hexano:EtOAc 2:1), proporcionando 6,0 g (86%) del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo.
De acuerdo con estos métodos, se prepararon los productos intermedios ejemplares de la Tabla 1.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Carbamiloxifenetilaminas protegidas con Boc en N
3
B. Desprotección de Boc y formación de sal 3-(N-Me,N-nPr-Cabamiloxi)-N-metilfenetilamina.HCl (Compuesto 6)
Se disolvió en dioxano (60 ml) 3-(N-Me,N-nPr-carbamiloxi)-N-Boc, N-metilfenetilamina (6,0 g, 17,14 milimoles) y se añadió HCl al 20%/éter (60 ml). La mezcla se agitó a TA durante 4 horas y se evaporó hasta sequedad a vacío y el aceite residual se trató con éter (2 x 150 ml), para dar, después de agitar y enfriar con hielo, 4,6 g (93,5%) del compuesto del título como un sólido blanco. De esta manera, se prepararon los compuestos mostrados en la Tabla 2, sus características analíticas se dan en la Tabla 4.
TABLA 2 Carbamiloxi-feniletilaminas (sales de HCl)
4
C. Propargilación y formación de sal 3-(N,Me,N-Et-carbamiloxi)\alpha-metil,N-propargilfenetilamina.HCl (Compuesto 17)
Una solución de bromuro de propargilo (1,1 g, 9,1 milimoles) en acetonitrilo (8,5 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de 3-(N-Me, N-Et-carbamiloxi)\alpha-metilfenetilamina.HCl (2,4 g, 8,8 milimoles) y carbonato potásico (2,8 g) en acetonitrilo (25 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 7 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano: EtOAc 2:1) para dar 1,76 g del compuesto del título como la base libre (73%).
La base libre se disolvió en éter seco (50 ml) y se añadió HCl/éter (hasta pH 1). La mezcla se agitó durante 4 horas a TA, se filtró y el sólido se lavó con éter frío, para dar, después de secar a 60ºC a vacío, 1,5 g (4,82 milimoles, 55%).
3-(N-Me,N-nPr-carbamiloxi)N-metil,N-propargilfenetilamina.HCl (Compuesto 18)
Se añadió gota a gota a TA una solución de bromuro de propargilo (1,67 g, 14,0 milimoles) en acetonitrilo (10 ml) a una mezcla agitada de 3-(N-Me,N-nPr-carbamiloxi)N-metilfenetilamina.HCl (4,02 g, 14,0 milimoles) y carbonato potásico (3,87 g, 28,0 milimoles) en acetonitrilo (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 21 horas, se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad a vacío y el aceite naranja residual (4,1 g) se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc) para dar 2,7 g de la base libre.
La base libre (1,35 g, 4,69 milimoles) se disolvió en éter seco (70 ml) y se añadió gota a gota HCl/éter (7 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1/2 horas y el sobrenadante se separó por decantación. El residuo gomoso se cristalizó dos veces en iPrOH/éter para dar 1,16 g (51,4%) de un sólido blanco.
Los métodos se repitieron y se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención (Tabla 3), sus características analíticas se dan en la Tabla 5.
D. Propargilación de 3-hidroxifenetilaminas (S)-3-Hidroxi-\alpha,N-dimetil-N-propargilfenetilamina (Compuesto 42)
Se añadió K_{2}CO_{3} (6,04 g, 43,64 milimoles) a una solución de (S)-3-hidroxi-\alpha,N-dimetilfenetilamina.HCl (4,4 g, 21,8 milimoles) en dimetilacetamida (200 ml) agitada a 25ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió durante 2 minutos una solución de bromuro de propargilo (2,34 g, 19,64 milimoles) en dimetilacetamida (10 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 24 horas.
Se añadió agua (250 ml) y la mezcla se agitó hasta que todo el material sólido se disolvía. La capa acuosa se extrajo con tolueno (10 x 75 ml). Las capas se separaron y la capa de tolueno combinada se lavó con salmuera saturada (2 x 150 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). La retirada de disolvente a presión reducida daba un aceite naranja, que se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido usando acetato de etilo como el eluyente. Esto daba 3,60 g (90,2%) de Compuesto 42 como un aceite naranja.
Usando este procedimiento, se obtuvo el isómero (R) (Compuesto 41) en 80%.
E. Carbamilación y formación de sal Esilato de (S)3-(N-metil,N-etil-carbamiloxi)-(\alpha,N-dimetil-N-propargil-fenetilamina) (Compuesto 39)
Se añadió bajo nitrógeno cloruro de N-metil-N-ciclohexilcarbamilo (2,70 g, 15,39 milimoles) a una solución de compuesto 42 (1,80 g, 8,87 milimoles) en acetonitrilo seco (100 ml) enfriado en un baño de hielo, seguido por la adición en porciones de NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,467 g, 11,69 milimoles). La mezcla se agitó a continuación a TA bajo nitrógeno durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y se añadieron agua (100 ml) y éter (150 ml). La mezcla se agitó hasta que todo el material se disolvía. Las capas se separaron y la capa acuosa se reextrajo con éter (4 x 70 ml). Las capas de éter combinadas se lavaron con solución de KOH (pH 9,5), agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}).
La retirada del disolvente a presión reducida daba 3,87 g de un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido usando el acetato de etilo como el eluyente. Esto daba 2,57 g (84,5%) del compuesto del título (base libre) como un aceite amarillo.
La base libre se disolvió en EtOAc seco (9 ml) y se añadió una solución de ácido etanosulfónico al 95% (0,79 g, 6,81 milimoles) en EtOAc (1,5 ml). La solución se enfrió hasta 5ºC y se agitó a esta temperatura. Después de aproximadamente 15 minutos, precipitaba un sólido blanco y se agitó a 5ºC durante 3 horas. El sólido se filtró usando una cantidad mínima de acetato de etilo enfriado con hielo. Esto daba 2,3 g (75%) de un sólido blanco que tenía un punto de fusión de 118-120ºC.
Los métodos se repitieron y se prepararon los siguientes compuestos de la presente invención (Tabla 3a), sus características analíticas se dan en la Tabla 5.
TABLA 3 Carbamiloxi-N-propargilfenetilaminas (sales de HCl)
5
TABLA 3a
6
7
8
9
10
Ejemplos biológicos Ejemplo 1 Inhibición de acetilcolinesterasa en ratones 1.1 Medida in vitro de la inhibición de acetilcolinesterasa (AChE)
Se preparó acetilcolinesterasa de eritrocitos humanos (tipo XIII, Sigma Israel) en una solución de reserva de 1 U/ml, que contenía Triton (1%) y albúmina de suero bovino (0,05%) en tampón de fosfato (pH 8). El enzima (0,5 U) se incubó con 3-5 concentraciones diferentes de compuesto de prueba (por triplicado) durante períodos de 15 a 60 minutos a 37ºC. El substrato acetiltiocolina (0,075 M) y 5,5'-ditiobis-(ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB, 0,01 M) se añadieron a continuación y la velocidad de hidrólisis del substrato que da un producto amarillo se controló espectrofotométricamente a 412 nM (Ellman y otros, Biochem Pharmacol. (1961) 7: 88-95). El porcentaje de inhibición de AChE por cada concentración de fármaco se calcula por comparación con el de enzima en ausencia de fármaco. La concentración de cada fármaco que inhibe AChE en 50% (IC_{50}) en el momento de la actividad máxima se calculó y se da en la Tabla 6 más adelante.
1.2 Medida ex vivo de la inhibición de acetilcolinesterasa (AChe)
Se administraron subcutáneamente fármacos de ensayo o solución salina a ratones macho (raza Sabra, 28-35 g). Se usaron al menos 4-5 ratones por dosis y se probó un mínimo de 3 dosis por fármaco. Los ratones fueron sacrificados 15, 30, 60, 70, 90, 120 ó 180 minutos después de la administración del fármaco. Los cerebros se extirparon rápidamente (menos el cerebelo), se pesaron y se homogeneizaron en tampón de fosfato 0,1 M, pH 8,0, que contenía Triton (1 mg/100 g de tejido) y se centrifugaron para retirar los residuos celulares. Partes alícuotas (25 \mul) del sobrenadante se inocularon a continuación con acetiltiocolina y DTNB. La actividad de AChE se midió como se describe previamente. El % de inhibición de AChE de cerebro entero por cada dosis de fármaco se calculó por comparación con la actividad enzimática de 3 ratones de control tratados con solución salina analizados al mismo tiempo. La dosis de cada fármaco que inhibe AChE en 50% en el máximo de actividad (ED_{50}) se calculó y se da en la Tabla 6.
1.3 Toxicidad aguda en ratones
Los fármacos se administraron subcutáneamente en al menos 3 dosis, hasta un mínimo de 10 ratones por dosis. La dosis que era letal para 50% de los ratones (LD_{50}) en 6 horas después de la administración se calculó para cada fármaco y se da en la Tabla 6. La relación terapéutica se calculó como LD_{50} dividida por ED_{50} (acetilcolinesterasa ex vivo).
Ejemplo 2 2.1 Inhibición de la actividad de MAO in vitro
La fuente enzimática de MAO era un homogenado de cerebro de rata en sacarosa 0,3 M, que se centrifugó a 600 G durante 15 minutos. El sobrenadante se diluyó apropiadamente en tampón de fosfato 0,05 M y se preincubó con varias diluciones de compuestos de prueba durante 20 minutos a 37ºC. Se añadieron a continuación substratos marcados con ^{14}C (2-feniletilamina, en lo sucesivo aquí PEA; 5-hidroxitriptamina, en lo sucesivo aquí 5-HT) y la incubación continuó durante 20 minutos más (PEA) o 30-45 minutos (5-HT). Las concentraciones de substrato usadas eran 50 \muM (PEA) y 1 mM (5-HT). En el caso de la PEA, la concentración de enzima se eligió de modo que no se metabolizara más de 10% del substrato durante el transcurso de la reacción. Los productos desaminados se extrajeron en tolueno-acetato de etilo (1:1, v/v) que contenían 2,5-difeniloxazol al 0,6% (p/v) antes de la determinación mediante conteo por centelleo de líquidos. La radiactividad en el eluato indica la producción de metabolitos neutros y ácidos formados como resultado de la actividad de MAO. La actividad de MAO en la muestra se expresó como un porcentaje de actividad de control en ausencia de inhibidores después de la sustracción de valores de blanco apropiados. La actividad determinada usando PEA como substrato se denomina MAO-B, y la determinada usando 5-HT, MAO-A.
Las concentraciones de inhibidor que producen 50% de inhibición de metabolismo del substrato (IC_{50}) se calcularon a partir de las curvas de inhibición y se muestran en la Tabla 6.
2.2 Inhibición de actividad de MAO ex vivo
Ratones Sabra macho que pesaban 45-50 g fueron inyectados con soluciones de compuestos de prueba (preparadas en solución salina al 0,9%). Cada dosis se administró a dos o tres ratones. Los ratones fueron sacrificados 2 horas después de la administración del fármaco o en un momento correspondiente al momento de inhibición de AchE máximo (véase la Tabla 6). El cerebro y el hígado se disecaron rápidamente y se almacenaron en viales apropiados sobre hielo. Los tejidos se pesaron, se diluyeron hasta 1-20 en sacarosa 0,3 M y se almacenaron a -20ºC antes de la realización del ensayo de MAO descrito previamente. Los resultados dados en la Tabla 6 se refieren a medidas hechas sobre el tejido cerebral solamente.
2.3 Inhibición de actividad de MAO después de la administración subaguda a ratas
Se realizaron experimentos con ratas Spague Dawley macho. Los procedimiento se repitieron según se describe en los Ejemplos 2.1 y 2.2, pero la administración de fármaco se continuó diariamente durante 14 días. Al final de este período los animales fueron sacrificados y los niveles de MAO se determinaron en el cerebro, el hígado y los intestinos. El Compuesto 17 se administró subcutáneamente o por vía oral a una dosis de 20 mg/kg. Los resultados se muestran en la Tabla 6a.
(Tabla pasa a página siguiente)
11
TABLA 6a Efecto del compuesto 17 sobre la actividad de MAO después de un tratamiento crónico subagudo
12
Ejemplo 3 Efecto de tratamiento con fármaco después de una lesión cerrada de cabeza (CHI) en ratones
El procedimiento para la lesión cerrada de cabeza era como se describe para ratas en Shohami y otros (J. Neurotrauma (1993) 10(2) 109-119) con los cambios que se describen.
Animales: Se usaron ratones Sabra macho (raza de Hebrew University) que pesaban 34-40 g. Se alojaron en grupos de 10 por jaula, en un ciclo de luz:oscuridad de 12 horas:12 horas. Se proporcionaron agua y alimentos a voluntad.
El trauma se indujo bajo anestesia con éter. Se realizó una incisión longitudinal en la piel que cubre la calavera y la piel se retrajo para exponer la calavera. La cabeza se fijó manualmente al plano inferior del aparato de impacto. Un peso de 333 g fue aportado por un dispositivo eléctrico desde una altura de 3 cm hasta el hemisferio izquierdo, 1-2 mm laterales a la línea media en el plano coronal medio. Los compuestos de prueba se inyectaron subcutáneamente a una dosificación correspondiente a la ED_{50} para la inhibición de acetilcolinesterasa, una vez, 15 minutos después de la CHI.
3.1 Determinación de la función motriz
La función motriz y los reflejos se evaluaron en los ratones lesionados en diferentes momentos después de la lesión cerrada de cabeza (CHI) usando una puntuación de la gravedad neurológica (NSS) como la mostrada en la Tabla 7 más adelante, que está modificada a partir de la descrita para ratas (Shohami y otros, previamente). Se adjudicó un punto para la falta de un reflejo probado o para la incapacidad para realizar las tareas esbozadas en la Tabla. La puntuación máxima que puede alcanzarse 1 hora después de CHI es 25 puntos y 21 en momentos ulteriores. La diferencia en la NSS a 1 hora y en cualquier otro momento refleja la recuperación, y se denomina NSS. Una puntuación NSS de 15-19 en 1 hora indica lesión grave, 11-14 lesión moderada y menos de 10 lesión media. La NSS registrada después del tratamiento con el compuesto de prueba o el control se muestra en la Tabla 8.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7 Puntuación de gravedad neurológica para ratones después de la lesión cerrada de cabeza
13
Resultados Determinación de la función motriz TABLA 8 Cambio en la puntuación de gravedad neurológica después de una lesión cerrada de cabeza en ratones
14
3.2 Determinación de la memoria de referencia
Prueba del Laberinto de Agua de Morris: el laberinto de agua consiste en un depósito de aluminio circular, de 1 m de diámetro y 60 cm de profundidad, lleno con agua hasta una profundidad de 17,5 cm. La plataforma de meta oculta es un recipiente de vidrio (15 cm de diámetro x 16,5 cm de altura) colocado boca abajo en una posición fija en el depósito, 1 cm por debajo de la superficie del agua. La temperatura del agua se mantiene a 24ºC y el depósito siempre está colocado en la misma posición en la habitación para proporcionar los mismos puntos de referencia adicionales del laberinto. Antes de la CHI (según se describe en el Ejemplo 3 previamente), los ratones fueron sometidos a 3 experimentos al día durante 5 días consecutivos para establecer un comportamiento de línea de base - medido como la latencia para encontrar la plataforma desde la misma posición de inicio. Comenzando 24 h después de la CHI, los ratones volvieron a probarse diariamente durante 2 semanas en 3 experimentos al día.
La figura 1 muestra la reducción en la latencia para ratones tratados con el compuesto 17 en comparación con controles tratados con solución salina después de CHI. Parece que inmediatamente después de la CHI, los ratones olvidaban la posición de la meta. La memoria se mejora después del tratamiento con compuestos de prueba, en comparación con ratones tratados con solución salina. En la figura 1 la flecha muestra el momento de CHI.
Ejemplo 5 Efecto sobre ratones que han experimentado un episodio hipóxico hipobárico
El modelo hipóxico hipobárico es un modelo bien aceptado para determinar la actividad de compuestos que se cree que poseen actividad neuroprotectora. El modelo se basa en el descrito en Nakanishi, M. y otros, Life Sci. (1973) 13: 467; Oshiro y otros, J. Med. Chem. (1991) 34: 2004-2013; y la Patente de EE.UU. 4.788.130.
Un desecador de 12 litros (desecador A) y un desecador de 2,5 litros (desecador B) se conectaron separadamente a una bomba de vacío. El desecador B se desconectó y se dejó equilibrar con aire ambiental mientras el desecador A se evacuaba hasta una presión de 100 mm de Hg. Cuatro ratones albinos ICR macho (22-28 g) se pusieron en el desecador B. El desecador B se cerró a continuación al aire ambiental y se conectó al desecador A. La presión dentro del desecador B se controló usando un manómetro de mercurio y en el punto en el que la presión en el desecador B alcanzaba 200 mm de Hg (habitualmente en 14 segundos), los dos desecadores se desconectaron de la bomba de vacío y la bomba se desconectó. El tiempo de supervivencia desde el momento de la inducción de la hipoxia hasta el momento del cese de la respiración se registró para cada ratón durante un máximo de 15 minutos, tiempo después del cual se reintroducía aire ambiental en el desecador B. Los supervivientes se controlaron con respecto a signos de letargo o vitalidad.
El efecto del tratamiento con fármaco se determinó como el porcentaje del tiempo de supervivencia del grupo tratado con fármaco con respecto al grupo de control inyectado con solución salina o inyectado con vehículo. Los grupos de control se analizaron dos veces, antes y después de cada grupo experimental, y consistían en 8 ratones en grupos de 4 ratones para asegurar un volumen residual constante de oxígeno en todas las pruebas. El efecto de cada dosis de fármaco de prueba se determinó por duplicado, es decir dos grupos de 4 ratones. El intervalo de tiempos de supervivencia de los ratones de control era de 108-180 segundos.
Los fármacos de referencia positiva eran pentobarbital sódico a una dosis de 40 mg/kg y diazepam, 10 mg/kg, administrado 0,5 horas antes de la hipoxia, fisoestigmina, 0,2 y 0,4 mg/kg, y neoestigmina, 0,2 mg/kg, administradas sc 30 minutos antes de la hipoxia. Se dio 1 mg/kg de metilatropina sc 10 minutos antes de la fisoestigmina.
Los fármacos de prueba se disolvieron en solución salina al 0,9% y se inyectaron sc en la base del cuello a una dosis de acuerdo con el peso corporal, 60-90 minutos antes de la hipoxia. El volumen de inyección era 0,2-0,3 ml por ratón (10 ml/kg). La dosis inicial era aproximadamente un tercio de la LD_{50} presentada para la inhibición de acetilcolinesterasa. Si no podía obtenerse protección, la dosis se incrementaba adicionalmente hasta la dosis atóxica más próxima. En el caso de la protección, la dosis se reducía adicionalmente en un intento de localizar el intervalo de dosis "protectora".
El porcentaje de tiempos de supervivencia en comparación con el control tratado con solución salina se muestra en la Tabla 9.
TABLA 9 Tiempo de supervivencia de ratones que han experimentado un episodio hipobárico
15 
\newpage
Esquema I
16 
\newpage
Esquema II
17

Claims (14)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
18
en la que m es de 0-4;
X es O o S;
Y es halógeno;
R_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
R_{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o propargilo opcionalmente substituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 6 a 12 átomos de carbono o aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono;
R_{5} es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
con tal de que cuando X sea O, R sea propargilo opcionalmente substituido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es O o S.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: HCl de 3-(N-metil,N-propilcarbamiloxi)-\alpha-metil-N'-propargilfenetilamina (rac); HCl de 3-(N,N-dimetilcarbamiloxi)-\alpha-metil-N'-metil, N'-propargilfenetilamina (rac); mesilato de 3-(N-metil,N-hexilcarbamiloxi)-\alpha-metil-N'-metil,N'-propargilfenetilamina (rac); HCl de 3-(N-metil, N-ciclohexilcarbamiloxi)-\alpha-metil-N'-metil,N'-propargilfenetilamina (rac) y etanosulfonato de (S)-3-(N-metil,N-hexilcarbamiloxi)-\alpha-metil-N'-metil,N'-propargilfenetilamina.
4. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que al menos uno de R_{3} y R_{4} es metilo y el otro es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hexilo o ciclohexilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto es un enantiómero ópticamente activo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{2} es un propargilo opcionalmente substituido.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
m es 0;
X es O;
R_{1} es metilo;
R_{2} es propargilo;
R_{3} es metilo;
R_{4} es etilo; y
R_{5} es metilo.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en el tratamiento de un neurotrauma, ADD, ADHD, síndrome de Tourette, un trastorno de la memoria o depresión.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el neurotrauma incluye daño al sistema nervioso central y daño al sistema nervioso periférico.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el daño al sistema nervioso central y el daño al sistema nervioso periférico se selecciona del grupo que consiste en un daño provocado en virtud de un daño isquémico tal como apoplejía, hipoxia o anoxia, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, una lesión neurotóxica, una lesión por trauma en la cabeza, una lesión por trauma espinal y neuropatía periférica.
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o demencias.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que las demencias incluyen demencia estática, demencia del tipo de Alzheimer, demencia senil, demencia presenil, demencia progresiva, demencia vascular o demencia con cuerpos de Lewy.
14. Uso del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento.
ES97952645T 1996-12-18 1997-12-18 Derivados de feniletilamina. Expired - Lifetime ES2208967T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL11985296 1996-12-18
IL11985296A IL119852A0 (en) 1996-12-18 1996-12-18 Phenylethylamine derivatives
IL12050997 1997-03-24
IL12050997A IL120509A0 (en) 1997-03-24 1997-03-24 Phenylethylamine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2208967T3 true ES2208967T3 (es) 2004-06-16

Family

ID=26323337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97952645T Expired - Lifetime ES2208967T3 (es) 1996-12-18 1997-12-18 Derivados de feniletilamina.

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0951284B1 (es)
JP (1) JP4116085B2 (es)
AT (1) ATE251456T1 (es)
AU (1) AU5620998A (es)
CA (1) CA2275371C (es)
DE (1) DE69725467T2 (es)
DK (1) DK0951284T3 (es)
ES (1) ES2208967T3 (es)
HU (1) HU226526B1 (es)
PT (1) PT951284E (es)
WO (1) WO1998026775A1 (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030045449A1 (en) * 2001-08-15 2003-03-06 Pfizer, Inc. Pharmaceutical combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
US8097608B2 (en) 2003-11-25 2012-01-17 Technion Research And Development Foundation Ltd. Methods for treatment of cardiovascular disorders and diseases
EP1686973A4 (en) * 2003-11-25 2009-03-25 Technion Res & Dev Foundation COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES AND DISEASES
JP2008526908A (ja) * 2005-01-13 2008-07-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 有用な二置換アミンの新規な一段合成法
US8022104B2 (en) 2005-02-24 2011-09-20 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Formulations of ladostigil tartrate
EP1956904B1 (en) 2005-12-09 2017-04-12 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Low-dose ladostigil for the treatment of mild cognitive impairment
TW200744576A (en) 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
US12043605B2 (en) 2021-08-23 2024-07-23 Alexander Shulgin Research Institute, Inc. Deuterated empathogens
WO2023028092A2 (en) * 2021-08-23 2023-03-02 Alexander Shulgin Research Institute Fluorinated empathogens

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6408165A (es) * 1964-07-17 1966-01-18
US3507962A (en) * 1969-05-09 1970-04-21 Thompson Chem Co Hayward Controlling leafminer insects with selected carbamate insecticides,including 3,5-dimethyl-4-dimethylamino-methyl phenyl-n-methylcarbamate
IL74497A (en) * 1985-03-05 1990-02-09 Proterra Ag Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives
HU201906B (en) * 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK0951284T3 (da) 2004-02-16
HUP0003180A2 (hu) 2001-01-29
HUP0003180A3 (en) 2002-11-28
EP0951284A4 (en) 2002-03-20
JP4116085B2 (ja) 2008-07-09
EP0951284B1 (en) 2003-10-08
ATE251456T1 (de) 2003-10-15
WO1998026775A1 (en) 1998-06-25
DE69725467D1 (de) 2003-11-13
DE69725467T2 (de) 2004-07-22
JP2001506655A (ja) 2001-05-22
CA2275371C (en) 2008-07-29
AU5620998A (en) 1998-07-15
EP0951284A1 (en) 1999-10-27
HK1022838A1 (en) 2000-08-25
PT951284E (pt) 2003-12-31
HU226526B1 (en) 2009-03-30
CA2275371A1 (en) 1998-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2241064T3 (es) Derivados de aminoindano.
US6251938B1 (en) Phenylethylamine derivatives
US6271263B1 (en) Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
ES2230854T3 (es) Compuestos que tienen actividad inhibidora reversible de carnitin.-palmitoil transferasa.
ES2235170T3 (es) Enantiomero r de n-propargil-1-aminoindano para su tratamiento de diversas enfermedades y mesilato, esilato y sulfato del mismo.
EP0738149B1 (en) 1-aminoindan derivatives and compositions thereof
WO1996021640A1 (en) Optically active aminoindane derivatives and preparation thereof
ES2208967T3 (es) Derivados de feniletilamina.
WO2007100583A2 (en) Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
JPH0692373B2 (ja) 新規なコリンエステラーゼ阻害剤としてのベンズ―アザ二環式カルバメート類
JP2005523289A (ja) 脳選択性ｍａｏ阻害剤としてのプロパルギルアミノインダン誘導体及びプロパルギルアミノテトラリン誘導体
US10464883B2 (en) Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2017071567A (ja) 抗がん剤デリバリー分子
ES2217737T3 (es) Derivados de alcanol de tetrahidroisoquinolina y composicones farmaceuticas que contenen los mismos.
HK1022838B (en) Phenylethylamine derivatives
IL130527A (en) Phenylethylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR100590827B1 (ko) 테트라히드로이소퀴놀린알칸올 유도체 및 이를 함유하는약학적 조성물
HK1024462B (en) Aminoindan derivatives