DE10136554A1

DE10136554A1 - Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung und Vorrichtung zur Durchführung eines derartigen Verfahrens

Info

Publication number: DE10136554A1
Application number: DE10136554A
Authority: DE
Inventors: Jochen Ziegler; Herbert Wachtel
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2001-07-27
Filing date: 2001-07-27
Publication date: 2003-02-13
Also published as: AR034905A1; WO2003019154A2; US20030034032A1; US20060246010A1; US7616310B2; WO2003019154A3; US20050238588A1; UY27393A1; EP1412723A2

Abstract

Mit der vorliegenden Erfindung wird zum ersten Mal für die Zwecke der Pharmaindustrie ein Verfahren vorgestellt, welches die Teilchengröße von vernebelten Aerosolen gleichzeitig bzw. einander nachgeschaltet, mittels der Laserbeugungsmethode (Laserdiffraction) und der in der fachwelt anerkannten Kaskadenimpaktor-Methode mißt. Dadurch wird es möglich, die Zuverlässigkeit der Ergebnisse des erfindungsgemäßen Laserbeugungsverfahrens auf die des Kaskadenimpaktors anzugleichen, und so ein Verfahren zu schaffen, welches die Vorteile des schnellen Laserbeugungsverfahrens mit der Genauigkeit der ansonsten zeitintensiven Kaskadenimpaktor-Methode verbindet. Neben dem Verfahren werden Vorrichtungen zur Durchführung des Verfahrens offenbart.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bestimmung der Größenverteilung der in einem Aerosol enthaltenen Partikel, insbesondere der Partikel einer Arzneistoff-Formulierung.
Des weiteren betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Durchführung eines derartigen Verfahren.
Im Rahmen der Erfindung ist unter dem Begriff "Arzneistoff" der wirksame Bestandteil eines Arzneimittels zu verstehen, der üblicherweise auch als Pharmakon oder Wirkstoff bezeichnet wird.
Der Begriff "Arzneistoff-Formulierung" ist weit auszulegen, so daß hierunter insbesondere auch Lösungs-Formulierungen, Suspensions-Formulierungen und Pulver-Formulierungen zu verstehen sind. Dabei ist der Arzneistoff bei einer Lösungs-Formulierung in einem Lösungsmittel gelöst, wohingegen bei einer Suspensions-Formulierung und Pulver-Formulierung der Arzneistoff in fester Form vorliegt. Während er bei einer Suspensions-Formulierung mit einem Suspensionsmittel vermischt vorliegt und in diesem Suspensionsmittel der Arzneistoff in Form von Schwebeteilchen enthalten ist, weist eine Pulver- Formulierung kein Lösungsmittel bzw. Suspensionsmittel in diesem Sinne auf, sondern liegt gewissermaßen in Reinform als pures Pulver vor.
Für die Bereitstellung und Dosierung einer Lösungs- Formulierung dient ein Zerstäuber bzw. Vernebler, vorzugsweise ein Vernebler, bei dem eine Menge von weniger 100 ml, bevorzugt weniger als 50 ml, vorzugsweise weniger als 20 ml der Formulierung bereitgestellt werden.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verneblung einer dosierten Menge der genannten Arzneistoff-Formulierungen, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14468 "Atomizing Device and Method" als auch in der WO 97/12687 - Fig. 6a und 6b - ausführlich beschrieben. In einem solchen Vernebler wird eine Arzneistoff-Formulierung mittels hohem Drucks von bis zu 500 bar in ein Aerosol eingebracht, wobei die eingebrachten Partikel einen Durchmesser von weniger als 100 µm, bevorzugt weniger als 20 µm aufweisen.
Neben diesem Gerät können in dem erfindungsgemäßen Verfahren auch andere aus dem Stand der Technik bekannte Inhalatoren eingesetzt werden, wie z. B. MDI (metered dose inhaler) oder Pulverinhalatoren wie der der Marke HandiHaler®.
In solchen Verneblern werden die Formulierungen in einem Reservoir gelagert, weshalb es notwendig ist, daß die verwendeten Formulierungen eine ausreichende Lagerstabilität aufweisen.
Die Messung von Aerosol-Partikelgrößenverteilungen ist in der pharmazeutischen Industrie zur Beurteilung der Depositionscharakteristik im Lungen- und Bronchialbereich unerläßlich, wie im folgenden gezeigt wird.
Bei einer Vielzahl von Anwendungsfällen, insbesondere bei Erkrankungen im Lungen- und Bronchialbereich wird der Arzneistoff als inhalierfähiger Arzneistoff (Inhalativa) zur Verfügung gestellt. Dabei wird eine Arzneistoff- Formulierung, zu einem Aerosol zerstäubt.
Das so erzeugte Aerosol kann dann in einem Trägermedium, z. B. Luft, transportiert werden.
Beispielsweise wird bei Verwendung eines Asthma-Sprays eine in einem Zerstäuber bevorratete Arzneistoff-Formulierung durch kurzes Betätigen mittels einer Düse fein zerstäubt und in die vom Patienten eingeatmete Umgebungsluft, die als Trägermedium dient, eingebracht. Die mit der Arzneistoff-Formulierung angereicherte Luft bildet ein Aerosol, welches inhaliert wird.
Um die Inhalierfähigkeit des Arzneistoffes zu gewährleisten, werden hohe Anforderungen an die Teilchengröße, die Teilchengrößenverteilung, die Morphologie, die Stabilität und das Fließverhalten gestellt.
In der Regel gelangt nicht die gesamte inhalativ verabreichte Dosis des Arzneistoffes in die Lunge, sondern nur ein Teil dieser Dosis. Maßgeblichen Einfluß auf den Anteil des Arzneistoffes, der tatsächlich in die Lunge gelangt, hat die Teilchengröße. Aus diesem Grunde werden Teilchen bevorzugt, die einen Durchmesser kleiner 20 µm, vorzugsweise kleiner 5 µm und größer 0,3 µm, aufweisen.
Der Durchmesser des Teilchen sollte sich im angegebenen Fenster befinden und darüber hinaus eine möglichst enge Größenverteilung aufweisen. Größere Teilchen werden beim Einatmen bereits in den oberen Luftwegen abgeschieden, wohin gegen kleinere Teilchen nicht in der Lunge deponiert werden und diese beim Ausatmen wieder verlassen.
Unter Teilchendurchmesser im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist der aerodynamische Partikeldurchmesser zu verstehen, wobei dieser definiert ist als Äquivalentdurchmesser einer Kugel der Dichte von 1 g/cm³, die die gleiche Sedimentationsgeschwindigkeit in Luft besitzt, wie das untersuchte Teilchen.
Vor diesem Hintergrund wird leicht verständlich, daß die pharmazeutische Industrie ein Bedürfnis an einem Verfahren hat, welches die Bestimmung der Partikelgrößenverteilung von Aerosolen ermöglicht.
Zum anderen fordert aber auch der Gesetzgeber, insbesondere die Gesundheitsbehörden, gesicherte Kenntnisse über die tatsächlich verabreichte Dosis, d. h. über den Teil, der insgesamt inhalativ verabreichten Dosis, der im Lungen und Bronchialbereich deponiert wird.
Zudem hat neben der absolut verabreichten Menge die Größenverteilung in der Art Einfluß auf die Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs, daß bei gleichen absoluten Mengen viele kleine Partikel ein andere Bioverfügbarkeit vorliegt als bei wenigen großen Partikeln.
Nach dem Stand der Technik kommen drei konventionelle Verfahren zur Bestimmung der Partikelgrößenverteilung zum Einsatz.
Eine erste, weit verbreitete Methode zur Bestimmung der Partikelgrößenverteilung ist die sogenannte Impaktionsmethode mittels des Andersen-Kaskadenimpaktors. Der Kaskadenimpaktor ist eine standardisierte Vorrichtung zur Durchführung eines standardisierten Meßverfahrens, der sogenannten Impaktionsmethode, wobei sowohl das Verfahren als auch die Vorrichtung ausführlich in Arzneibüchern beschrieben sind (s. auch European Pharmacopoeia, 3rd Edition, Supplement 2001, 2.9.18 Preparation for inhalation).
Fig. 1 zeigt den Andersen-Kaskadenimpaktor schematisch in der Seitenansicht und z. T. geschnitten (a.a.O. Seite 122). Der Kaskadenimpaktor (1) wird mit dem zu untersuchenden Aerosol über die Eintrittsöffnung (3) einer rechtwinkligen, rohrförmigen Zuführung (2) beaufschlagt.
Bei der Zuführung (2) handelt es sich um ein genormtes Bauteil (a.a.O. Seite 120), das auch als USP-Throat bezeichnet wird und den Mund-Rachen- Halsraum des Menschen simuliert. Zur Veranschaulichung des USP-Throats ist die Fig. 2.9.17-7 (industion port) in den Fig. 2a bis 2d wiedergegeben.
Fig. 2d zeigt den USP-Throat in einer perspektivischen Ansicht, während die Fig. 2a bis 2c dazu dienen, die vorgegebenen Maße aufzuzeigen, Die Fig. 2a bis 2d sollen insgesamt einen Eindruck von dem USP = Throat vermitteln und verdeutlichen, daß es sich um ein äußerst detailiert beschriebenes Bauteil handelt, welches dem Hersteher bzw. Verwender keinerlei Freiheitsgrade läßt.
Ähnlich wie die dem Patienten verabreichte Arzneistoff-Formulierung mit der eingeatmeten Umgebungsluft, mit der zusammen sie ein Aerosol bildet, über den Mund- und Rachenraum in die Luftröhre und von dort in die Lunge zu den Bronchien geleitet wird, wird auch beim Andersen Kaskadenimpaktor (1) das Aerosol auf einem gekrümmten Strömungsverlauf über den nicht geradlinigen USP-Throat (2) dem eigentlichen Probensammler (5) zugeführt.
Der Anatomie des Menschen entsprechend wird die Aerosol-Strömung über die Eintrittsöffnung in ein erstes Teilstück (2a) des USP-Throats (2) eingeleitet und anschließend in ein zweites Teilstück (2b), welches mit dem ersten Teilstück (2a) verbunden ist und im wesentlichen senkrecht zu diesem angeordnet ist, umgeleitet.
Die Partikel des Aerosols sind aufgrund der nicht geradlinigen Strömungsführung und ihrer daraus resultierenden, gekrümmten Strömungsbahn radial nach außen gerichteten Zentrifugalkräften ausgesetzt. Übersteigt die Masse der Aerosol-Partikel eine bestimmte Größe, können diese Partikel nicht mehr der umgelenkten Strömung folgen, sondern werden an der Wand des USP-Throats (2) abgeschieden.
In Fig. 1 dargestellt ist die Flugbahn (12) eines Partikels, der dem Strömungsverlauf nicht folgen kann und an der Innenwand des zweiten Teilstückes (2b) des USP-Throats (2) aufschlägt bzw abgeschieden wird.
Dies ist im Prinzip die erste Stufe des Andersen-Kaskadenimpaktors, welche die Umlenkung des vom Patienten eingeatmeten Aerosols im Rachenbereich und die damit verbundene Ablagerung von Arzneistoff-Formulierung im Rachenbereich simuliert.
Der USP-Throat (2) ist über ein Verbindungsstück (4), welches auch genormt ist (a.a.O. Seite 123), mit dem eigentlichen Probensammler (5) verbunden. Die Aerosol-Strömung wird im Verbindungsstück (4) aufgeweitet und der ersten Stufe bzw. Kaskade (6,) des Kaskadenimpaktors (11) zugeführt.
Bei dem Kaskadenimpaktor (1) handelt es sich um einen im wesentlichen zylindrischen Behälter, der modular aufgebaut ist und von oben nach unten durchlaufen wird, wobei das eingespeiste Aerosol mehrere Stufen, die sogenannten Kaskaden, durchläuft und eine Abscheidung der im Trägermedium befindlichen Aerosol-Partikel von grob zu fein bzw. von schwer zu leicht stattfindet.
Jede Stufe bzw. Kaskade (6 ₁, 6 ₂, 6 ₃, 6 ₄, 6 ₅, 6 ₆, 6 ₇, 6 ₈, 6 ₉) umfaßt mehrere Impaktor-Düsen (7 ₁, 7 ₂, 7 ₃, 7 ₄, 7 ₅, 7 ₆, 7 ₈). Eine solche Impaktor-Düse (7) ist schematisch in der Seitenansicht und geschnitten in Fig. 3 dargestellt.
Das Aerosol, mit dem die Düse (7) beaufschlagt wird, wird in der Eintrittsöffnung (8) der Düse (7) durch eine definierte Verengung des Querschnitts des Düseneintritts gezielt beschleunigt und anschließend mit Hilfe einer Impaktor-Platte (11) umgelenkt. Ähnlich wie bei der Strömungsumlenkung im USP-Throat (2) kommt es auch hier infolge der gekrümmten Bewegungsbahn und den infolgedessen an den Teilchen angreifenden Zentrifugalkräften zu einer Abscheidung von Teilchen einer gewissen Masse.
Fig. 3 zeigt die Stromlinien (10 ₁, 10 ₂) der Aerosol-Strömung, denen die leichteren Teilchen im wesentlichen folgen, ohne mit der Impaktor-Platte (11) zu kollidieren. Ebenfalls in Fig. 3 dargestellt ist die Flugbahn (12) eines infolge seiner zu großen Masse auf die Impaktor-Platte (11) aufschlagenden Teilchens.
Die Düse (7) dient gewissermaßen als Filter, um Teilchen, die eine vorgegebene Masse überschreiten, aus der Aerosol-Strömung herauszufiltern und auf der Impaktor-Platte (11) zu deponieren. Aufgrund der Tatsache, daß es sich um eine standardisierte Vorrichtung und ein standardisiertes Verfahren handelt, liegen genaue Informationen über den Zustand im Bereich der Düse vor. Man hat für jede Kaskade genaue Kenntnisse darüber, welche Masse die hier auf der Impaktor-Platte (11) deponierten Teilchen aufweisen.
Nach Durchlaufen der ersten Stufe bzw. Kaskade (6 ₁) und einer ersten Abscheidung schwerer Teilchen durchläuft das Aerosol, wie in Fig. 1 dargestellt, acht weitere Kaskaden (6 ₂ bis 6 ₉), wobei die Geometrie der Impaktor-Düsen (7) sich von Stufe zu Stufe ändert bzw. verfeinert und damit ein Herausfiltern immer feinerer, d. h. leichterer Teilchen erlaubt.
Die in einer ganz bestimmten Stufe abgeschiedenen Aerosol-Partikel weisen somit eine ganz bestimmte Masse, welche in einem von einem oberen und einem unteren Grenzwert begrenzten, sehr engen Fenster liegt, auf.
Als letzte Stufe - in Fig. 1 nicht dargestellt - kann ein Filter vorgesehen werden, der sämtliche Teilchen, die zuvor nicht abgeschieden wurden, sammelt, und so - zusammen mit den Impaktor-Platten (11) - eine Bestimmung der absoluten Gesamtmasse der dem Impaktor zugeführten Arzneistoff- Formulierung ermöglicht.
Nachdem das Aerosol den Impaktor durchlaufen hat, werden die Impaktor- Platten (11) jeder Kaskade entnommen und einer umfangreichen Analyse unterzogen. Dabei steht die Ermittlung der Partikelgrößenverteilung im Vordergrund, weshalb zunächst für jede Impaktor-Platte die Gesamtmasse der auf ihr eingeschlagenen bzw. deponierten Arzneistoff-Formulierung ermittelt wird und mit Hilfe der Kenntnis der Masse der abgeschiedenen Partikel in jeder Stufe auf die Anzahl der abgeschiedenen Partikel in jeder Kaskade geschlossen werden kann.
Darüber hinaus kann die auf den Impaktor-Platten (11) abgeschiedene Arzneistoff-Formulierung auf ihre Zusammensetzung hin analysiert werden, beispielsweise mit dem HLPC-Verfahren.
Die Analytik, d. h. die Auswertung der mit dem Kaskadenimpaktor vorgenommenen Messungen sind außerordentlich Zeit- und arbeitsintensiv. Die gesamte Apperatur wird zerlegt, um an die Vielzahl von Impaktor-Platten (11) zu gelangen. Jede Impaktor-Platte wird gewogen und analysiert. So können in der Regel nur wenige Messungen pro Tag durchgeführt werden, wobei zwischen der eigentlichen Messung und dem Vorliegen der Meßergebnisse eine erhebliche Zeitspanne liegt.
Ein anderes Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung, welches sich als weitaus weniger Zeit- und arbeitsintensiv als die Impaktormethode erweist, ist das sogenannte Laserbeugungsverfahren. Die Laserbeugungsmethode erfordert im Gegensatz zur Impaktormethode keine aufwendige Analytik und gestattet es infolgedessen wesentlich schneller zu arbeiten und wesentlich schneller auf die Ergebnisse der Messung zuzugreifen.
Die DIN-ISO 13320-1 (First Edition 1999-11-01) beschreibt Laserbeugungsverfahren. Dabei wird senkrecht zu einer Aerosol-Strömung mittels eines Lasers paralleles Licht ausgesendet. Die in der Aerosol-Strömung enthaltenen Teilchen stellen für die Laserstrahlen ein Hindernis dar, so daß die Lichtstrahlen an den Teilchen gebeugt werden. Das auf der gegenüberliegenden Seite des einfallenden Laserstrahles austretende Streulicht, welches durch die Beugung der Laserstrahlen an den Teilchen generiert wird, ergibt ein kreisförmiges Interferenzmuster mit konzentrischen Ringen, und wird einem Detektor, in der Regel einem Halbleiter-Detektor, zugeführt. Die üblichen Auswerteverfahren dieses Interferenzmusters sind die Mie-Streuung oder die Fraunhofer-Methode.
Als nachteilig bei der Laserbeugungsmethode erweist sich allerdings der Umstand, daß dieses Verfahren im Gegensatz zur Impaktormethode, in einer nicht konditionierten, insbesondere in einer nicht gesättigten Atmosphäre durchgeführt wird.
Gerade bei Aerosolen, bei denen die Partikel in Form von flüssigen Tröpfchen vorliegen, besteht damit die Gefahr einer zumindest teilweisen Verdunstung der flüssigen Aerosol-Partikel.
Das Trägermedium, d. h. Luft oder ggf. ein Gas, welche/welches das ausgebrachte Aerosol während des Meßverfahrens umgibt, kann bei dem konventionellen Laserbeugungsverfahren aufgrund seines gesättigten Zustandes weitere Flüssigkeit aufnehmen, weshalb eine Abgabe an Flüssigkeit aus den Partikeln an das Trägermedium infolge Verdunstung erfolgen kann und in der Regel auch erfolgt.
Die Verdunstung der Partikeltröpfchen führt zu einer Veränderung der Partikelmasse jedes einzelnen Partikels und damit zu einer Verringerung des Teilchendurchmessers und somit zu einem infolge Verdunstung verfälschten Meßergebnis.
Daß die Berücksichtigung des Effektes der Verdunstung wichtig sein kann, belegt Fig. 4, welche die Lebensdauer eines Wassertropfens in Abhängigkeit vom anfänglichen Tröpfchen-Durchmesser für verschiedene relative Luftfeuchten (0%, 50%, 100%) bei 20°C zeigt (William C. Hinds "Aerosol Technology - Properties, Behavior, and Measurement of airborne Particles", Seite 270, ISBN 0-471-08726-2).
Der in Fig. 4 dargestellte, funktionale Zusammenhang und die Notwendigkeit seiner Berücksichtigung wurden experimentell verifiziert. Versuche mit dem Kaskaden-Impaktor bei verschiedenen relativen Luftfeuchten haben gezeigt, daß Messungen zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mit dem Impaktor am sinnvollsten bei hohen relativen Luftfeuchten durchgeführt werden sollten, da bei zu geringen Luftfeuchten der Verdunstungs-Effekt die Meßergebnisse maßgeblich beeinflußt und schließlich hohe Luftfeuchten auch den tatsächlichen Gegebenheiten im Mund-Hals-Rachenraum des Menschen entsprechen. Es muß berücksichtigt werden, daß mit Hilfe der beschriebenen Verfahren die Depositionscharakteristik im Lungen- und Bronchialbereich ermittelt werden soll, weshalb eine Simulierung des hier vorliegenden Zustandes - Druck Temperatur, Luftfeuchte - angestrebt werden sollte.
Während dem Kaskadenimpaktor die zu untersuchende Aerosol-Strömung über einen USP-Throat kontinuierlich zugeführt wird, erfolgt die Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugeverfahrens nach dem Stand der Technik an der freien Strömung, d. h. in der Regel an einem einmaligen, keulenförmigen, inhomogenen und deshalb nicht reproduzierbaren Dosierstrahl.
Die Messung von Aerosoltropfen mittels des Laserbeugungsverfahrens in einer definierten Strömung, die der im Mund-Hals-Rachenraum des Menschen vorliegenden Strömung entspricht ist aus dem Stand der Technik nicht bekannt.
Ein drittes Verfahren für die Vermessung von Aerosolen ist die Streulichtmethode. Ein solches Verfahren bespricht Dr-Ing. H. Umhauer in VDI Berichte 232 (1975), Seite 101ff. "Ermittlung von Partikelgrößenverteilung in Aerosolströmungen hoher Konzentration mit Hilfe der Streulichtmethode".
Dabei eignet sich dieses Verfahren zur Messung feinster Teilchen mit einer Nachweisgrenze, die weit im submikroskopischen Bereich liegen kann. Das Meßverfahren ist als zählendes Verfahren eingerichtet, das die Partikelgröße ermittelt und die einzelnen Teilchen zählt, so daß sowohl qualitative als auch quantitative Aussagen hinsichtlich der Partikel möglich sind.
Nachteilig an der Streulichtmethode ist, daß eine Abgrenzung eines kleinen Meßvolumens vorgenommen werden muß - beispielsweise mit einer Kantenlänge von 100 µm -, weil sich im Meßvolumen immer nur ein Teilchen aufhalten darf, wenn eindeutige Streusignale erhalten werden sollen. Die Apparatur und ihre Kalibrierung ist entsprechend aufwendig. In der Praxis hat sich die Streulichtmethode als die dem Laserbeugungsverfahren unterlegene Meßmethode erwiesen, da sie die unzuverlässigeren Ergebnisse liefert.
Desweiteren wird die Streulichtmethode wie das Laserbeugungsverfahren in einer nicht konditionierten Atmosphäre durchgeführt mit den oben bereits erwähnten Nachteilen.
Wie bereits bei dem konventionellen Laserbeugungsverfahren, wird auch die Streulichtmethode an einer freien Aerosol-Strömung durchgeführt, d. h. die Aerosol-Strömung wird der Meßapparatur nicht über eine bestimmte Zuführung bereitgestellt, mittels derer die Mund-Hals-Rachenraum-Strömung des Menschen simuliert werden könnte.
Zusammenfassend läßt sich bezüglich des Standes der Technik festhalten, daß der Kaskadenimpaktor aufgrund seiner aufwendigen Analytik sehr Zeit- und kostenintensiv ist, während die Streulichtmethode und ebenso das Laserbeugungsverfahren zwar vergleichsweise schnelle Verfahren bieten, aber infolge der Messung in einer nicht konditionierten Atmosphäre unter dem Verdunstungseffekt leiden. Die beiden letztgenannten Verfahren werden zudem an einer nicht definierten, freien Strömung durchgeführt und liefern somit nur bedingt aussagekräftige Ergebnisse.
Ein weiterer Vorteil des Laserbeugungsverfahrens besteht darin, daß das Aerosol in einer defmierten Luft- oder Gasströmung durch die Meßzellen geführt wird.
Vor diesem Hintergrund ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung der Partikelgrößenverteilung eines Aerosols bereitzustellen, mit dem den Nachteilen des aufgezeigten Standes der Technik entgegengetreten wird, und welches insbesondere keine aufwendige Analytik erfordert und gegebenenfalls - bei flüssigen Partikeln - keine infolge teilweiser Verdunstung der Aerosol-Partikel beeinflußten Meßergebnisse liefert.
Eine weitere Teilaufgabe der Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur Durchführung eines derartigen Verfahrens bereitzustellen.
Gelöst wird die verfahrenstechnische Aufgabe durch ein Verfahren der gattungsbildenden Art, das folgende Verfahrensschritte umfaßt:

- Bereitstellen eines Trägermediums, welches entsprechend einem vorgegebenen Sättigungsgrad mit einem Konditionierungsmittel gesättigt ist,
- Mischen des konditionierten Trägermediums mit der Arzneistoff- Formulierung zu einem konditionierten Aerosol,
- Zuführen des konditionierten Aerosols in mindestens eine Meßzelle und Durchführung einer Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung in einer definierten Strömung mittels des Laserbeugungsverfahrens und/oder der Streulichtmethode.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Trägermedium, in welches das Aerosol eingebracht wird, mit einem Konditionierungsmittel gemäß einem vorgegebenen Sättigungsgrad angereichert. Durch diese Maßnahme wird zum einen einer Verdunstung der Partikel einer Lösungs-Formulierung bzw. Suspensions-Formulierung entgegengetreten, wohingegen die Verdunstung bei Pulver-Formulierungen von untergeordneter Bedeutung ist.
Zum anderen wird die Anreicherung des Trägermediums mit einem Konditionierungsmittel den tatsächlich vorliegenden Bedingungen - insbesondere der hohen Luftfeuchte - im Mund-Hals-Rachenraum des Menschen gerecht, wodurch möglichst realitätsnahe Meßbedingungen geschaffen werden sollen.
Damit kommen dem Konditionierungsmittel zwei Aufgaben zu, wobei die Realisierung einer den tatsächlichen Bedingungen entsprechenden relativen Feuchte grundsätzlich bei allen Arzneistoff-Formulierungen dazu führt, daß eine möglichst wirklichkeitsgetreue Aerosol-Partikelgrößenverteilung ermittelt wird und somit die Aussagekraft der Messung zur Beurteilung der Depositionscharakteristik im Lungen- und Bronchialbereich gesteigert wird.
Das in der Art konditionierte Trägermedium wird entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren mit der zu vermessenden Arzneistoff- Formulierung zu einem konditionierten Aerosol vermischt. Hierzu können beispielsweise bei Arzneistoff-Lösungen Zerstäuber bzw Vernebler eingesetzt werden, wie sie in der Beschreibungseinleitung beschrieben wurden.
Vorteilhafterweise wird auch hier eine möglichst genaue Nachbildung der Realität im Versuch angestrebt, weshalb vorzugsweise der Zerstäuber in einer Mischkammer angeordnet wird, in der das durch den Zerstäuber erzeugte Aerosol mit dem Trägermaterial Luft oder einem anderen Gas gemischt wird, um von da aus das Gemisch in einer definierten Strömung durch die Meßvorrichtung zu führen. Der Vorteil des so geführten Aerosols besteht u. a. darin, daß hierdurch den Bedingungen, wie sie beim Einatmen eines Aerosols durch eine Patienten herrschen, sehr nahe gekommen wird.
Andererseits verhindert der Trägerstrom ein Beschlagen der Fenster der Meßzelle(n) bei Flüssigkeitsaerosolen, was insbesondere bei der Laserbeugungsmethode von Vorteil ist. Um diesen Effekt zu erzeugen, ist es nicht notwendig, daß das Trägermaterial konditioniert, d. h. mit Wasser gesättigt ist.
Beispielsweise kann das Trägermaterial durch Schlitze im Mundstück des Inhalators in den Mundstück-Innenraum strömen und sich dort mit der dort eingebrachten, vom Inhalator erzeugten Aerosolwolke vermischen.
Das so generierte, konditionierte Aerosol wird anschließend mindestens einer Meßzelle zugeführt. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren kann optional die Messung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung entweder mittels des Laserbeugungsverfahrens oder mittels der Streulichtmethode oder mittels beider Verfahren, d. h. des Laserbeugungsverfahrens und der Streulichtmethode durchgeführt werden, wobei bei Anwendung beider Verfahren, diese zusammen in einer Meßzelle durchgeführt werden bzw für jedes Verfahren eine eigene Meßzelle vorgesehen wird, so daß beide Verfahren über eine eigene, ihren speziellen Anforderungen entsprechende Meßzelle verfügt.
Aufgrund der Konditionierung des Trägermediums im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Möglichkeit eröffnet, die Aerosol- Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugeverfahrens und/oder der Streulichtmethode in einer konditionierten Umgebung durchzuführen, weshalb eine Meßergebnisbeeinflussung durch den Verdunstungseffekt verhindert wird und die Möglichkeit besteht, das zu vermessende Aerosol in einen Zustand zu versetzen, der dem Zustand entspricht, welcher zur Beurteilung der Depositionscharakteristik maßgeblich ist. Damit kann das konventionelle Laserbeugungsverfahren und die konventionelle Streulichtmethode verbessert werden.
Experimentelle Untersuchungen haben ergeben, daß unter konditionierten Bedingungen das erfindungsgemäße Verfahren, insbesondere das Laserbeugungsverfahren eine sehr gute Übereinstimmung mit den mittels Andersen-Kaskadenimpaktors erzielten Meßergebnisse aufweist.
Vorteilhaft sind Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen bei Vorliegen einer Lösungs-Formulierung, d. h. einer Arzneistoff-Lösung, als Konditionierungsmittel das Lösungsmittel, in dem der Arzneistoff gelöst ist, verwendet wird. Um gezielt die Verdunstung des in den Aerosol-Partikeln enthaltenen Lösungsmittels zu verhindern, wird vorteilhafterweise das Lösungsmittel, dessen Verdunstung gehemmt werden soll, als Konditionierungsmittel in das Trägermedium eingebracht. Durch Einbringen des Lösungsmittels als Konditonierungsmittel wird der Dampfdruck des Lösungsmittels im Trägermedium gesenkt, wodurch eine Verdunstung der flüssigen Aerosol-Partikel erschwert bzw. mengenmäßig reduziert wird.
Günstig sind Verfahrensvarianten, bei denen bei Vorliegen einer Suspensions- Formulierung, das heißt, einer Arzneistoff-Suspension als Konditionierungsmittel das Suspensionsmittel, in dem der Arzneistoff in Form von Schwebepartikeln enthalten ist, verwendet wird. Die Gründe hierfür sind den bei der Lösungs-Formulierung genannten ähnlich. Zur Verhinderung bzw. Minderung der Verdunstung des in den Aerosol-Partikeln enthaltenen Suspensionsmittels ist vorzugsweise das Suspensionsmittel als Konditionierungsmittel in das Trägermedium einzubringen, wodurch wiederum der Dampfdruck des Suspensionsmittels im Trägermedium gesenkt wird und damit der Neigung zur Verdunstung entgegengetreten wird. Im Fall von treibgashaltigen Formulierungen wird als Konditionierungsmittel bevorzugt Wasser verwendet.
Vorteilhaft sind Verfahrensvarianten, bei denen bei Vorliegen einer Pulver- Formulierung, d. h. einem Arzneistoff in Pulverform, als Konditionierungsmittel Wasser verwendet wird.
Aufgrund der Tatsache, daß die Pulver-Formulierung im Gegensatz zu der Lösungs- und Suspensions-Formulierung über kein Lösungs- oder Suspensionsmittel verfügt, wird vorzugsweise Wasser als Konditionierungsmittel in das Trägermedium eingebracht.
Dies kommt auch den tatsächlichen Verhältnissen sehr nahe, da sich die vom Menschen eingeatmete feuchte Luft, die als Trägermedium für das Pulver dient, in zufriedenstellender Weise durch mit Wasser als Konditionierungsmittel gesättigter Luft simulieren bzw im Versuch nachbilden läßt.
Im Gegensatz zu den Lösungs- und Suspensionsformulierungen ist bei einer Pulverformulierung ein Verfahren zu bevorzugen, bei dem das Trägermedium einen Sättigungsgrad von 75% nicht übersteigt, da der als feines Pulver vorliegende Arzneistoff bei höheren Sättigungsgraden dazu neigt, größere Teilchen zu bilden, insbesondere zu agglomerieren.
Im Fall von Lösungs- oder Suspensionsformulierungen beträgt der Sättigungsgrad des Trägermediums bevorzugt mehr als 80%, besonders bevorzugt mehr als 90%, am stärksten bevorzugt mehr als 95%. Ideal sind 100%.
Vorteilhaft sind ebenfalls Verfahrensvarianten, bei denen als Trägermedium Luft verwendet wird. Ein Grund hierfür ist wiederum, daß die Verwendung von Luft als Trägermedium den tatsächlichen Verhältnissen entspricht und somit einer guten Simulation im Versuch dient.
Vorteilhaft sind Verfahren, bei denen das konditionierte Aerosol nach Durchführung der Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungsverfahren und/oder der Streulichtmethode zusätzlich mittels der Impaktormethode vermessen wird. Bei dieser Verfahrensvariante dient die zusätzlich angewendete Impaktormethode in erster Linie dazu, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielten Meßergebnisse zu verifizieren. Versuche haben ergeben, daß die Meßergebnisse der beiden Verfahren eine gute Übereinstimmung aufweisen.
Zu bevorzugen sind Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen die Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungsverfahrens und/ oder der Streulichtmethode in mindestens einer im USP-Throat integrierten Meßzelle durchgeführt wird. Das USP-Throat ist ein von der FAA (Food and Drug Agency) anerkanntes Versuchsmittel.
Dabei kann die mindestens eine Meßzelle sowohl im ersten Teilstück des USP- Throats als auch im zweiten Teilstück des USP-Throats angeordnet werden. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, wenn zwei Meßzellen vorgesehen werden, eine Meßzelle im ersten Teilstück und die zweite Meßzelle im zweiten Teilstück des USP-Throats anzuordnen, wobei auch hier wiederum die Möglichkeit besteht, beide Meßzellen im ersten oder im zweiten Teilstück des USP-Throats anzuordnen.
Vorteilhaft an dieser Verfahrensvariante ist, daß es sich bei dem USP-Throat um ein exakt genormtes Bauteil handelt, welches den Mund-Hals-Rachenraum des Menschen nachbildet, und eine genau definierte Aerosol-Strömung gewährleistet.
Günstig sind Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen das vermessene Aerosol zur Abscheidung der Partikel einem Abscheider zugeführt wird. Dies dient der Bestimmung der absoluten Gesamtpartikelmasse der mit dem Aerosol zugeführten Partikel bzw Arzneistoff-Formulierung. Dabei kann als Abscheider ein Filter verwendet werden.
Günstig ist dies vor allem im Zusammenhang mit der Verfahrensvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens, bei dem das Laserbeugungsverfahren nicht in Kombination mit der Streulichtmethode, sondern für sich allein angewendet wird. In diesem Fall besteht nämlich Bedarf an einer Vorrichtung, die auch quantitative Aussagen hinsichtlich der zugeführten Partikelmasse zuläßt.
Während die Streulicht- oder Kaskadenimpaktor-Methode qualitative und quantitative Ergebnisse liefert, d. h. sowohl Informationen hinsichtlich der Größenverteilung als auch hinsichtlich der Partikelmassen zuläßt, kann mit dem Laserbeugungsverfahren lediglich eine Aussage hinsichtlich der Größenverteilung getroffen werden und nicht hinsichtlich der Quantität der Aerosol-Partikel.
Günstig sind Verfahren, bei denen als Lichtquelle für das Laserbeugungsverfahren bzw. die Streulichtmethode ein Laser verwendet wird. Vorteilhaft an der Verwendung eines Lasers ist, daß dieser ein paralleles Licht hoher Intensität aussendet.
Die vorrichtungsmäßige Aufgabe wird gelöst durch eine Vorrichtung mit:

- einer Konditioniereinrichtung zur Sättigung eines Trägermediums mit einem Konditionierungsmittel entsprechend einem vorgegebenen Sättigungsgrad,
- einer Dosiereinrichtung für die Dosierung und Bereitstellung einer Arzneistoff-Formulierung,
- einer Mischkammer zum Mischen des bereitgestellten, konditionierten Trägermediums und der bereitgestellten Arzneistoff-Formulierung zu einem konditionierten Aerosol, und
- mindestens einer Meßzelle, in die das konditionierte Aerosol durch Durchführung einer Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungsverfahrens und/oder der Streulichtmethode zugeführt wird.

Vorteilhaft sind Ausführungsformen der Vorrichtung, bei denen die mindestens eine Meßzelle zur Durchführung des Laserbeugungsverfahrens mindestens ein Eintrittsfenster zum Eintreten eines Lichtstrahles einer Lichtquelle und mindestens ein Austrittsfenster zum Austreten des Streulichtes des Lichtstrahles aufweist, wobei vorzugsweise das mindestens eine Eintrittsfenster gekippt zu den einfallenden Lichtstrahlen der Lichtquelle angeordnet ist und vorzugsweise das mindestens eine Austrittsfenster gekippt zu den einfallenden Lichtstrahlen angeordnet ist. Dadurch, daß der Lichtstrahl nicht senkrecht auf das Eintritts-. bzw. Austrittsfenster trifft, werden Reflektionen vermieden.
Vorteilhaft sind Ausführungsformen der Vorrichtung, bei denen das mindestens eine Eintrittsfenster und das mindestens eine Austrittsfenster um gleich große Winkel - aber entgegengesetzt - gegenüber den einfallenden Lichtstrahlen gekippt angeordnet sind. Durch die entgegengesetzte Verkippung der beiden Fenster und gleich große Winkel wird der Strahlversatz der ein- bzw. ausfallenden Lichtstrahlen infolge der Verkippung wieder aufgehoben.
Günstig sind Ausführungsformen der Vorrichtung, bei denen das mindestens eine Eintrittsfenster und/oder das mindestens eine Austrittsfenster demontierbar ausgeführt sind. Hierdurch ist es möglich, die Meßzelle, aber auch die Fenster selbst nach durchgeführter Messung zu reinigen bzw. eine Ablagerung von Aerosol-Partikeln in der Meßzelle und auf den Fenstern zu untersuchen.
Vorteilhaft sind Ausführungsformen der Vorrichtung, bei denen das mindestens eine Eintrittsfenster und das mindestens eine Austrittsfenster dünn ausgeführt sind, insbesondere eine Dicke von weniger als 2 mm aufweisen. Vorteilhaft an dieser Ausführungsform ist, daß der vorzugsweise schräg auf die gekippten Fenster ein- bzw. ausfallende Lichtstrahl, der beim Eintritt von der Umgebungsatmosphäre in das Glas gebeugt wird, bei nur dünn ausgeführten Fenstern einen lediglich kleinen Strahlversatz erfährt.
Vorteilhaft sind Ausführungsformen der Vorrichtung, bei denen die mindestens eine Meßzelle zur Durchführung der Streulichtmethode mindestens ein Eintrittsfenster zum Eintreten eines Lichtstrahles einer Lichtquelle und mindestens ein Austrittsfenster zum Austreten des Streulichtes des Lichtstrahles aufweist, wobei die beiden Fenster vorzugsweise im wesentlichen rechtwinklig zueinander angeordnet sind.
Gelöst wird die verfahrenstechnische Aufgabe ebenfalls durch ein Verfahren der gattungsbildenden Art, das folgende Verfahrensschritte umfaßt:

- Bereitstellen eines Trägermediums,
- Mischen des Trägermediums mit der Arzneistoff-Formulierung zu einem Aerosol,
- Zuführen des Aerosols in mindestens eine Meßzelle und Durchführung einer Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungverfahrens und/oder der Streulichtmethode, wobei die mindestens eine Meßzelle in den USP-Throat integriert ist.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren muß das Trägermedium nicht zwingend konditioniert werden. Es dient nämlich auch als Garant für eine definierte Strömung, die das Aersols durch die Meßapparatur führt. Die Besonderheit dieses Verfahrens liegt in der Anordnung der mindestens einen Meßzelle zur Durchführung der Messung zur Aerosol- Partikelgrößenverteilung.
Diese mindestens eine Meßzelle wird nämlich in dem in den Fig. 2a bis 2d dargestellten und in der Eingangsbeschreibung ausführlich erläuterten USP- Throat integriert.
Damit ist es möglich, daß Laserbeugungsverfahren und/oder die Streulichtmethode an einer definierten, wohlbekannten Aerosol-Strömung durchzuführen. Damit wird die als nachteilig empfundene Bestimmung der Partikelgrößenverteilung an einer freien, inhomogenen und nicht reproduzierbaren Aerosolwolke durch ein definiertes Verfahren unter Zuhilfenahme standardisierter Bauteile ersetzt.
Überraschender Weise hat sich in Versuchen gezeigt, daß durch eine geeignete Modifikation des USP-Throats zur Integration mindestens einer Meßzelle die Vorteile des Laserbeugungsverfahrens und/oder der Streulichtmethode mit den Vorteilen der Impaktormethode aufgrund des USP-Throats verknüpft werden können, wobei zum Erstaunen der Fachleute die Modifikation, das heißt, die konstruktive Änderung des USP-Throats keinen Einfuß auf die Meßergebnisse der Partikelgrößenverteilung hat.
Dies wurde in mehreren Versuchen verifiziert, wobei ein konventioneller Kaskadenimpaktor mit dem modifizierten USP-Throat versehen wurde und Vergleichsmessungen angestellt wurden, die den Messungen mit dem herkömmlichen USP-Throat gegenübergestellt wurden. Das Ergebnis der Vergleichsmessung zeigt Fig. 5, in welcher die Verteilungssumme Q₃ in Abhängigkeit vom Partikeldurchmesser dargestellt ist. Die mit einem kleinen Viereck gekennzeichneten Meßwerte repräsentieren die Ergebnisse eines mit einem Original Throat ausgerüsteten Kaskadenimpaktors, wohingegen die mit einem kleinen Kreis gekennzeichneten Meßergebnisse die Meßergebnisse repräsentieren, die mit einem Kaskadenimpaktor ermittelt wurden, der mit dem erfindungsgemäßen, modifizierten USP-Throat ausgestattet ist. Es ergibt sich eine überaus gute Übereinstimmung, so daß die Schlußfolgerung zulässig ist, daß die Modifikation des USP-Throats die mit dem Original-Throat gewonnenen Daten nicht wesentlich ändert.
Damit ist das erfindungsgemäße Verfahren, das die Anordnung mindestens einer Meßzelle in dem USP-Throat vorsieht, geeignet, das konventionelle Verfahren mittels Kaskadenimpaktors, welches aufgrund der aufwendigen Analytik keine schnellen Messungen zulässt, zu ersetzen.
Vorteilhafterweise werden auch bei diesem Verfahren Ausführungsformen bevorzugt, bei denen das Trägermedium entsprechend einem vorgegebenen Sättigungsgrad mit einem Konditionierungsmittel gesättigt wird und das in der Art konditionierte Trägermedium mit der Arzneistoff-Formulierung zu einem konditionierten Aerosol gemischt wird, bevor es der mindestens einen Meßzelle zugeführt wird.
Die Vorteile dieser Verfahrensvariante wurden im Rahmen mit dem ersten erfindungsgemäßen Verfahren bereits erläutert.
Günstig sind Verfahrensvarianten, bei denen bei Vorliegen einer treibgasfreien Lösungs- oder Suspensions-Formulierung als Konditionierungsmittel das Lösungs- bzw. Suspensionsmittel verwendet wird. Dabei sind Wasser, Wasser-Alkohol-Gemische oder Alkohol bevorzugt. Bevorzugter Alkohol ist Ethanol. Wasser ist am stärksten bevorzugt.
Bei Vorliegen einer Pulver-Formulierung sind Verfahrensvarianten zu bevorzugen, bei denen als Konditionierungsmittel Wasser verwendet wird.
Vorteilhaft sind Verfahrensvarianten, bei denen als Trägermedium Luft verwendet wird.
Günstig sind Verfahrensvarianten, bei denen das konditionierte Aerosol nach Durchführung der Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungsverfahrens und/oder der Streulichtmethode zusätzlich mittels der Impaktormethode vermessen wird.
Vorteilhaft sind Verfahrensvarianten, bei denen das vermessene Aerosol zur Abscheidung der Partikel einem Abscheider zugeführt wird, wobei dies besonders vorteilhaft in dem Falle ist, in dem ausschließlich das Laserbeugungsverfahren eingesetzt wird, welches keine quantitativen Aussagen hinsichtlich der Partikelmasse zuläßt.
Vorteilhaft sind Verfahrensvarianten, bei denen als Lichtquelle für das Laserbeugungsverfahren bzw. die Streulichtmethode ein Laser verwendet wird.
Die Vorteile der bevorzugten Ausführungsformen des zweiten erfindungsgemäßen Verfahrens sind die im Rahmen der Erörterung des ersten erfindungsgemäßen Verfahrens genannten.
Die vorrichtungsgemäße Aufgabe wird durch eine Vorrichtung, insbesondere eine Vorrichtung zur Durchführung des zweiten erfindungsgemäßen Verfahrens gelöst, welche im einzelnen die folgenden Bestandteile aufweist:

- eine Dosiereinrichtung für die Dosierung und Bereitstellung einer Arzneistoff-Formulierung,
- eine Mischkammer zum Mischen eines bereitgestellten Trägermediums und der bereitgestellten Arzneistoff Formulierung zu einem Aerosol, und
- mindestens eine Meßzelle, in die das Aerosol zur Durchführung einer Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungsverfahrens und/oder der Streulichtmethode zugeführt wird, wobei die mindestens eine Meßzelle im USP- Throat integriert ist und mit diesem zusammen eine Winkelmeßzelle bildet.

Desweiteren beansprucht die vorliegende Erfindung Schutz für eine Winkelmeßzelle, insbesondere als Bestandteil oder Ersatzteil einer Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, welche den USP-Throat und mindestens eine in den USP-Throat integrierte Meßzelle umfaßt.
Vorteilhaft sind Ausführungsformen der Meßzelle, bei denen die mindestens eine Meßzelle zur Durchführung des Laserbeugungsverfahrens mindestens ein Eintrittsfenster zum Eintritt eines Lichtstrahles einer Lichtquelle und mindestens ein Austrittsfenster zum Austreten des Streulichtes des Lichtstrahles aufweist.
Günstig sind Ausführungsformen der Winkelmeßzelle, bei denen das mindestens eine Eintrittfenster gekippt zu den einfallenden Lichtstrahlen der Lichtquelle angeordnet ist, wobei vorzugsweise auch das mindestens eine Austrittsfenster gekippt zu den einfallenden Lichtstrahlen angeordnet ist, wobei vorzugsweise das mindestens eine Eintrittsfenster und das mindestens eine Austrittsfenster um gleichgroße Winkel - aber entgegengesetzt - gegenüber den einfallenden Lichtstrahlen gekippt angeordnet sind.
Vorteilhaft sind Ausführungsformen der Winkelmeßzelle, bei denen das mindestens eine Eintrittsfenster und/oder das mindestens eine Austrittsfenster demontierbar ausgeführt sind.
Günstig sind Ausführungsformen der Winkelmeßzelle, bei denen das mindestens eine Eintrittsfenster und das mindestens eine Austrittsfenster dünn ausgeführt sind, insbesondere eine Dicke von weniger als 2 mm aufweisen, wobei das mindestens eine Eintrittsfenster und das mindestens eine Austrittsfenster gegenüberliegend angeordnet sind.
Vorteilhaft sind Ausführungsformen der Winkelmeßzelle, bei denen das mindestens eine Austrittsfenster und das mindestens eine Eintrittsfenster der mindestens einen Meßzelle zur Durchführung der Streulichtmethode im wesentlichen rechtwinklig zueinander angeordnet sind.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand eines Ausführungsbeispieles gemäß den Fig. 6a, 6b und 7 erläutert. Im einzelnen zeigt:
Fig. 1 einen Andersenkaskadenimpaktor mit dem USP- Throat in der Seitenansicht, teilweise geschnitten,
Fig. 2a bis 2d den USP-Throat mit seinen genormten, geometrischen Maßen,
Fig. 3 eine Impaktordüse schematisch und geschnitten in der Seitenansicht,
Fig. 4 ein Diagramm, bezüglich der Abhängigkeit der Tröpfchengröße von der Tröpfchen-Lebensdauer für drei unterschiedliche Sättigungsgrade mit Wasser.
Fig. 5 ein Diagramm zur Gegenüberstellung der Eigenschaften eines herkömmlichen USP-Throat gegenüber jenen der Winkelmeßzelle.
Fig. 6a bis 6b ein Ausführungsbeispiel einer Winkelmeßzelle in den Seitenansichten, teilweise geschnitten und
Fig. 7 ein Ausführungsbeispiel der Vorrichtung zur Messung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung.
Fig. 6a zeigt ein erstes Ausführungsbeispiel einer Winkelmeßzelle 20, welche einen USP-Throat 2 und eine Meßzelle 23 zur Durchführung des Laserbeugungsverfahrens umfaßt. Dabei ist die Meßzelle im ersten Teilstück 2a des USP-Throats angeordnet, so daß die Aerosol-Strömung noch vor Abscheidung der ersten Partikelfraktion im Kniestück beim Übergang des ersten Teilstückes 2a in das zweite Teilstück 2b vermessen wird.
Die im Schnitt dargestellte Meßzelle 23 verfügt über ein Eintrittsfenster 21 und ein Austrittsfenster 22. Beide Fenster 21, 22 sind demontierbar ausgeführt, so daß nach erfolgter Messung die Meßzelle 23 gereinigt und untersucht werden kann. Sowohl das Eintrittsfenster 21 als auch das Austrittsfenster 22 sind gegenüber dem einfallenden Lichtstrahl leicht gekippt, wodurch eine Reflektion des einfallenden Lichtstrahles vermieden wird. Dabei sind die beiden Fenster 21, 22 entgegengesetzt zueinander im gleichen Winkel gekippt, um den Strahlversatz des einfallenden Laserlichts infolge der Verkippung zu kompensieren.
Gut zu erkennen ist, daß das Eintrittsfenster 21 gegenüber dem Austrittsfenster 22 relativ klein ausgeführt ist. Grund hierfür ist, daß es sich bei dem durch das Eintrittsfenster 21 einfallende Licht um einen sich ungestört geradlinig ausbreitenden Lichtstrahl handelt, wohingegen es sich bei dem durch das Austrittsfenster 22 austretenden Licht um das Streulicht des an den Aerosol- Partikeln gebeugten einfallenden Lichtstrahles handelt, weshalb das Austrittsfenster 22 auch in derart auszubilden ist, daß Streulicht eines genügend großen Winkelbereiches erfaßt wird, das heißt, die Meßzelle 23 verlassen kann, um so von einem Detektor wahrgenommen zu werden.
Fig. 6b zeigt die in Fig. 6a dargestellte Winkelmeßzelle 20 in einer gegenüber der in Fig. 6a dargestellten Position um 90° gedrehten Ansicht, teilweise geschnitten.
Gut zu erkennen ist der aus dem ersten Teilstück 2a und dem zweiten Teilstück 2b bestehende USP-Throat 2 und die an ihm im ersten Teilstück 2a integrierte Meßzelle 23. Hierdurch wird die durch die Eintrittsöffnung 3 eintretende Aerosol-Strömung vermessen, bevor sie durch das Kniestück in das zweite Teilstück 2b umgeleitet wird. Dargestellt ist auch die Flugbahn eines auf der Innenwand des zweiten Teilstückes 2b einschlagenden Partikels, der mit den anderen an dieser Stelle einschlagenden Partikel die erste abgeschiedene Fraktion der Aerosol-Strömung bildet.
Fig. 7 zeigt ein Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung zur Messung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung in einer schematischen Darstellung.
Die Vorrichtung umfaßt eine Konditioniereinrichtung 24 zur Sättigung eines Trägermediums mit einem Konditioniermittel entsprechend einem vorgegebenen Sättigungsgrad. Das so konditionierte Trägermedium wird einer Mischkammer 25 zugeführt, in der ein zu untersuchender Vernebler, welcher eine in ihm bevorratete Arzneistoff-Lösung zerstäubt, angeordnet ist. Der Vernebler 26 dient als Dosiereinrichtung 26 für die Dosierung und Bereitstellung einer Arzneistoff-Lösung. Die mittels der Dosiereinrichtung 26 bereitgestellte Arzneistoff-Lösung wird in der Mischkammer 25 mit dem konditionierten Trägermedium zu einem konditionierten Aerosol vermischt.
Das in derart konditionierte Aerosol wird einer Meßzelle 23 zugeführt.
Diese Meßzelle 23 ist in einem ersten Teilstück 2a des USP-Throats 2 angeordnet und bildet mit dem Throat 2 zusammen eine Winkelmeßzelle 20, die in Fig. 7 durch eine gestrichelte Linie umschlossen wird.
Das vom Laser 27 ausgesendete Licht fällt durch das Eintrittsfenster 21 ins Innere der Meßzelle 23 und trifft dort auf die vom ersten Teilstück 2a des USP-Throats 2 geführte Aerosol-Strömung. Das einfallende Laserlicht wird an den Partikeln des Aerosol, welches für das Licht ein Hindernis darstellen gebeugt. Das Streulicht, welches durch die Beugung des einfallenden Laserlichts an den Partikeln des Aerosols generiert wird, verläßt die Meßzelle 23 durch das Austrittsfenster 22, wird dann durch eine Linse 28 gebündelt und einem Halbleiter-Detektor 29 zur Auswertung zugeführt. Die Aerosolströmung wird im Anschluß an die Vermessung in der Meßzelle 23 in das zweite Teilstück 2b des USP-Throats 2 umgeleitet. Nach Durchlaufen des Throats 2 bzw. der Winkelmeßzelle 20 kann die mittels des Laserbeugungsverfahrens vermessene Aerosol-Strömung einem Partikelabscheider zugeführt werden, um auf diese Weise auch quantitative Aussagen hinsichtlich der Partikelmasse zu ermöglichen, wobei der Partikelabscheider in Form eines Filters ausgeführt werden kann.
Eine zusätzliche Meßzelle zur Durchführung einer Messung gemäß der Streulichtmethode könnte vorgesehen werden, wobei diese Meßzelle sowohl im ersten Teilstück 2a als auch im zweiten Teilstück 2b des USP-Throats 2angeordnet werden kann. Damit wäre ebenfalls die Möglichkeit gegeben, eine quantitative Aussage hinsichtlich der Partikelmasse zu treffen.
An die in Fig. 7 dargestellte Vorrichtung könnte sich ebenfalls ein Andersen- Kaskadenimpaktor anschließen, der unter anderem zur Verifizierung der mittels Laserbeugungsverfahren ermittelten Aerosol-Partikelgrößenverteilung dienen könnte.

Fazit

Mit der vorliegenden Erfindung wird zum ersten Mal für die Zwecke der Pharmaindustrie ein Verfahren vorgestellt, welches die Teilchengröße von vernebelten Aerosolen gleichzeitig, bzw. einander nachgeschaltet, mittels der Laserbeugungsmethode (Laserdiffraction) und der in der Fachwelt anerkannten Kaskadenimpaktor-Methode mißt. Die Messungen finden dabei bevorzugt bei Raumtemperatur statt. Durch diese Art der Messung können die Abweichungen der Ergebnisse wie sie bei beiden Verfahren auftreten bestimmt und für das Laserbeugungsverfahren korrigiert werden.
Dadurch wird es möglich, die Zuverlässigkeit der Ergebnisse des erfindungsgemäßen Laserbeugungsverfahren auf die des Kaskadenimpaktors anzugleichen, und so ein Verfahren zu schaffen, welches die Vorteile des schnellen Laserbeugungsverfahrens mit der Genauigkeit der ansonsten zeitintensiven Kaskadenimpaktor-Methode verbindet.
Für das Verfahren wurde der "USP-Throat" erfindungsgemäß verändert.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorteilhaft der Einfluß der Luftfeuchtigkeit auf die Messgenauigkeit einbezogen. Bevorzugt wird deshalb das mit dem Inhalator erzeugte Aerosol mit Luft vermischt, welche bevorzugt mit Wasser gesättigt ist.
Ebenso kann mit dem Verfahren der Einfluß der Luftströmung und der aktiven Substanzen, die Meßgenauigkeit der mit dem Inhalator vernebelten Aerosolpartikel bestimmt und berücksichtigt werden.
Das Verfahren wird bevorzugt für die Messung des Sprühbildes eines treibgasfreien "soft mist inhalers", bevorzugt der Marke Respimat®, offenbart beispielsweise in der WO 97/12687, verwendet. Bevorzugte Formulierungen sind in der WO 97/01329 und WO 98/27959 beschrieben. Bezugszeichenliste 1 Andersen-Kaskadenimpaktor
2 Throat
2a erstes Teilstück
2b zweites Teilstück
3 Eintrittsöffnung
4 Verbindungsstück
5 Probensammler
6 ₁ Kaskade
6 ₂ Kaskade
6 ₃ Kaskade
6 ₄ Kaskade
6 ₅ Kaskade
6 ₆ Kaskade
6 ₇ Kaskade
6 ₈ Kaskade
6 ₉ Kaskade
7 ₁ Impaktor-Düsen
7 ₂ Impaktor-Düsen
7 ₃ Impaktor-Düsen
7 ₄ Impaktor-Düsen
7 ₅ Impaktor-Düsen
7 ₆ Impaktor-Düsen
7 ₇ Impaktor-Düsen
7 ₈ Impaktor-Düsen
8 Eintrittsöffnung
9 ₁ Austrittsöffnung
9 ₂ Austrittsöffnung
10 ₁ Stromlinien
10 ₂ Stromlinien
11 Impaktor-Platte
12 Flugbahn eines einschlagenden Partikels
20 Winkelmeßzelle
21 Eintrittsfenster
22 Austrittsfenster
23 Meßzelle
24 Konditioniereinrichtung
25 Mischkammer
26 Dosiereinrichtung, Vernebler
27 Laser
28 Linse
29 Halbleiter-Detektor

Claims

1. Verfahren zur Bestimmung der Größenverteilung der in einem Aerosol enthaltenen Partikel, insbesondere der Partikel einer pharmazeutischen Arzneistoff-Formulierung, insbesondere einer Lösungs-Formulierung, Suspensions-Formulierung oder Pulver-Formulierung, das folgende Verfahrensschritte umfaßt:

- Bereitstellen eines Trägermediums, welches entsprechend einem vorgegebenen Sättigungsgrad mit einem Konditionierungsmittel gesättigt ist,

- Mischen des konditionierten Trägermediums mit der Arzneistoff- Formulierung zu einem konditionierten Aerosol,

- Zuführen des konditionierten Aerosols in mindestens eine Meßzelle und Durchführung einer Messung zur Aerosol- Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungverfahrens und/oder der Streulichtmethode.

2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorliegen einer Lösungs-Formulierung - d. h. einer Arzneistoff-Lösung - als Konditionierungsmittel das Lösungsmittel, in dem der Arzneistoff gelöst ist, verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorliegen einer Suspensions-Formulierung - d. h. einer Arzneistoff-Suspension - als Konditionierungsmittel das Suspensionsmittel, in dem der Arzneistoff als Schwebepartikel enthalten ist, verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorliegen einer Pulver-Formulierung - d. h. einem Arzneistoff in Pulverform - als Konditionierungsmittel Wasser verwendet wird.

5. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß als Trägermedium Luft verwendet wird.

6. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß das konditionierte Aerosol nach Durchführung der Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungverfahrens und/oder der Streulichtmethode zusätzlich mittels der Impaktormethode vermessen wird.

7. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß die Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungverfahrens und/oder der Streulichtmethode in mindestens einer im USP-Throat integrierten Meßzelle durchgeführt wird.

8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß das vermessene Aerosol zur Abscheidung der Partikel einem Abscheider zugeführt wird.

9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Lichtquelle für das Laserbeugungverfahren ein Laser verwendet wird.

10. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Lichtquelle für die Streulichtmethode ein Laser verwendet wird.

11. Vorrichtung zur Bestimmung der Größenverteilung der in einem Aerosol enthaltenen Partikel, insbesondere der Partikel einer pharmazeutischen Arzneistoff-Formulierung, insbesondere einer Lösungs-Formulierung, Suspensions-Formulierung oder Pulver- Formulierung, insbesondere Vorrichtung zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der vorherigen Ansprüche mit:
einer Konditioniereinrichtung (24) zur Sättigung eines Trägermediums mit einem Konditionierungsmittel entsprechend einem vorgegebenen Sättigungsgrad,
einer Dosiereinrichtung (26) für die Dosierung und Bereitstellung einer Arzneistoff-Formulierung,
einer Mischkammer (25) zum Mischen des bereitgestellten, konditionierten Trägermediums und der bereitgestellten Arzneistoff-Formulierung zu einem konditionierten Aerosol, und
mindestens einer Meßzelle (23), in die das konditionierte Aerosol zur Durchführung einer Messung zur Aerosol- Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungverfahrens und/oder der Streulichtmethode zugeführt wird.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die mindestens eine Meßzelle zur Durchführung des Laserbeugungsverfahrens mindestens ein Eintrittsfenster (21) zum Eintreten eines Lichtstrahles einer Lichtquelle und mindestens ein Austrittsfenster (22) zum Austreten des Streulichtes des Lichtstrahles aufweist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Eintrittsfenster (21) gekippt zu den einfallenden Lichtstrahlen der Lichtquelle angeordnet ist.

14. Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Austrittsfenster (22) gekippt zu den austretenden Lichtstrahlen angeordnet ist.

15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Eintrittsfenster (21) und das mindestens eine Austrittsfenster (22) um gleichgroße Winkel - aber entgegengesetzt - gegenüber den einfallenden Lichtstrahlen gekippt angeordnet sind.

16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Eintrittsfenster (21) und/oder das mindestens eine Austrittsfenster (22) demontierbar ausgeführt sind.

17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Eintrittsfenster (21) und das mindestens eine Austrittsfenster (22) dünn ausgeführt sind, insbesondere eine Dicke von weniger als 2 mm aufweisen.

18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Eintrittsfenster (21) und das mindestens eine Austrittsfenster (22) gegenüberliegend angeordnet sind.

19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die mindestens eine Meßzelle (23) zur Durchführung der Streulichtmethode mindestens ein Eintrittsfenster (21) zum Eintreten eines Lichtstrahles einer Lichtquelle und mindestens ein Austrittsfenster (22) zum Austreten des Streulichtes des Lichtstrahles aufweist.

20. Vorrichtung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Austrittsfenster (22) und das mindestens eine Eintrittsfenster (21) der mindestens einen Meßzelle (23) zur Durchführung der Streulichtmethode im wesentlichen rechtwinklig zueinander angeordnet sind.

21. Verfahren zur Bestimmung der Größenverteilung der in einem Aerosol enthaltenen Partikel, insbesondere der Partikel einer pharmazeutischen Arzneistoff-Formulierung, insbesondere einer Lösungs-Formulierung, Suspensions-Formulierung oder Pulver-Formulierung, das folgende Verfahrensschritte umfaßt:

- Bereitstellen eines Trägermediums,

- Mischen des Trägermediums mit der Arzneistoff-Formulierung zu einem Aerosol,

- Zuführen des Aerosols in mindestens eine Meßzelle und Durchführung einer Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungverfahrens und/oder der Streulichtmethode, wobei die mindestens eine Meßzelle in den USP-Throat integriert ist.

22. Verfahren nach Anspruch 21 dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermedium entsprechend einem vorgegebenen Sättigungsgrad mit einem Konditionierungsmittel gesättigt wird, und daß das in der Art konditionierte Trägermedium mit der Arzneistoff-Formulierung zu einem konditionierten Aerosol gemischt wird, bevor es der mindestens einen Meßzelle zugeführt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22 dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorliegen einer Lösungs-Formulierung - d. h. einer Arzneistoff- Lösung - als Konditionierungsmittel das Lösungsmittel, in dem der Arzneistoff gelöst ist, verwendet wird.

24. Verfahren nach Anspruch 22 dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorliegen einer Suspensions-Formulierungen - d. h. einer Arzneistoff- Suspension - als Konditionierungsmittel das Suspensionsmittel, in dem der Arzneistoff als Schwebepartikel enthalten ist, verwendet wird.

25. Verfahren nach Anspruch 22 dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorliegen einer Pulver-Formulierungen - d. h. einem Arzneistoff in Pulverform - als Konditionierungsmittel Wasser verwendet wird.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 25 dadurch gekennzeichnet, daß als Trägermedium Luft verwendet wird.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 26 dadurch gekennzeichnet, daß das konditionierte Aerosol nach Durchführung der Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungsverfahrens und/oder der Streulichtmethode zusätzlich mittels der Impaktormethode vermessen wird.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 27 dadurch gekennzeichnet, daß das vermessene Aerosol zur Abscheidung der Partikel einem Abscheider zugeführt wird.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß als Lichtquelle für das Laserbeugungsverfahren ein Laser verwendet wird.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß als Lichtquelle für die Streulichtmethode ein Laser verwendet wird.

31. Vorrichtung zur Bestimmung der Größenverteilung der in einem Aerosol enthaltenen Partikel, insbesondere der Partikel einer pharmazeutischen Arzneistoff-Formulierung, insbesondere einer Lösungs-Formulierung, Suspensions-Formulierung oder Pulver- Formulierung, insbesondere Vorrichtung zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der vorherigen Ansprüche mit:
einer Dosiereinrichtung für die Dosierung und Bereitstellung einer Arzneistoff-Formulierung,
einer Mischkammer zum Mischen eines bereitgestellten Trägermediums und der bereitgestellten Arzneistoff- Formulierung zu einem Aerosol, und
mindestens einer Meßzelle, in die das Aerosol zur Durchführung einer Messung zur Aerosol-Partikelgrößenverteilung mittels des Laserbeugungsverfahrens und/oder der Streulichtmethode zugeführt wird, wobei die mindestens eine Meßzelle in den USP-Throat integriert ist und mit diesem zusammen eine Winkelmeßzelle bildet.

32. Winkelmeßzelle (20), insbesondere als Bestandteil oder Ersatzteil einer Vorrichtung nach Anspruch 31, welche den USP-Throat und mindestens eine in den USP-Throat integrierte Meßzelle umfaßt.

33. Winkelmeßzelle (20) nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß die mindestens eine Meßzelle (23) zur Durchführung des Laserbeugungsverfahrens mindestens ein Eintrittsfenster (21) zum Eintreten eines Lichtstrahles einer Lichtquelle und mindestens ein Austrittsfenster (22) zum Austreten des Streulichtes des Lichtstrahles aufweist.

34. Winkelmeßzelle (20) nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Eintrittsfenster (21) gekippt zu den einfallenden Lichtstrahlen der Lichtquelle (27) angeordnet ist.

35. Winkelmeßzelle (20) nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Austrittsfenster (22) gekippt zu den einfallenden Lichtstrahlen angeordnet ist.

36. Winkelmeßzelle (20) nach einem der Ansprüche 33 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Eintrittsfenster (21) und das mindestens eine Austrittsfenster (22) um gleichgroße Winkel - aber entgegengesetzt - gegenüber den einfallenden Lichtstrahlen gekippt angeordnet sind.

37. Winkelmeßzelle (20) nach einem der Ansprüche 33 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Eintrittsfenster (21) und/oder das mindestens eine Austrittsfenster demontierbar ausgeführt sind.

38. Winkelmeßzelle (20) nach einem der Ansprüche 33 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Eintrittsfenster (21) und das mindestens eine Austrittsfenster (22) dünn ausgeführt sind, insbesondere eine Dicke von weniger als 2 mm aufweisen.

39. Winkelmeßzelle (20) nach einem der Ansprüche 33 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Eintrittsfenster (21) und das mindestens eine Austrittsfenster (22) gegenüberliegend angeordnet sind.

40. Winkelmeßzelle (20) nach einem der Ansprüche 32 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß die mindestens eine Meßzelle (23) zur Durchführung der Streulichtmethode mindestens ein Eintrittsfenster (21) zum Eintreten eines Lichtstrahles einer Lichtquelle (27) und mindestens ein Austrittsfenster (22) zum Austreten des Streulichtes des Lichtstrahles aufweist.

41. Winkelmeßzelle (20) nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine Austrittsfenster (22) und das mindestens eine Eintrittsfenster (21) der mindestens einen Meßzelle (23) zur Durchführung der Streulichtmethode im wesentlichen rechtwinklig zueinander angeordnet sind.