DE69934819T2

DE69934819T2 - Aerosolbildgebende, poröse membran mit spezifischer porenstruktur

Info

Publication number: DE69934819T2
Application number: DE69934819T
Authority: DE
Inventors: Igor San Francisco GONDA; A. Jeffrey Oakland SCHUSTER; S. Rajesh Fremont PATEL
Original assignee: Aradigm Corp
Current assignee: Aradigm Corp
Priority date: 1998-11-16
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2019-11-10
Also published as: CA2349714C; CA2349714A1; MXPA01004915A; US20010010224A1; US6230706B1; US6070575A; WO2000029053A1; DE69934819D1; AU1472900A; US6543442B2; AU758818B2; EP1131120A1; EP1131120A4; JP2002529205A; EP1131120B1

Description

Eine Aerosoltherapie kann durch Vernebeln einer Formulierung (z.B. einer Arzneistoffformulierung oder einer Formulierung eines diagnostischen Mittels) und Einatmen des Aerosols erreicht werden. Die Formulierung kann zur lokalen Behandlung von Lungengewebe und/oder zur Absorption in das Kreislaufsystem zur systemischen Abgabe des Arzneistoffs verwendet werden. Wenn die Formulierung ein diagnostisches Mittel enthält, kann die Formulierung zur Diagnose z.B. von Zuständen und Erkrankungen verwendet werden, die mit einer pulmonalen Dysfunktion zusammenhängen. Im Allgemeinen müssen vernebelte Teilchen für eine Atmungstraktabgabe einen Durchmesser von 12 μm oder weniger aufweisen. Die bevorzugte Teilchengröße variiert jedoch mit dem Zielort (z.B. eine Abgabe, die auf die Bronchien, das Bronchialsystem, Bronchiolen, Alveolen oder das Kreislaufsystem abzielt). Beispielsweise kann eine lokale Lungenbehandlung mit Teilchen erreicht werden, die einen Durchmesser im Bereich von 0,01 bis 12,0 μm aufweisen. Eine effektive systemische Behandlung erfordert Teilchen mit einem kleineren Durchmesser von im Allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 6,0 μm, während eine effektive Augenbehandlung mit Teilchen mit einem größeren Durchmesser von im Allgemeinen 15 μm oder größer, im Allgemeinen im Bereich von 15 bis 100 μm, angemessen ist.
Die Erzeugung von vernebelten Teilchen und deren Atmungstraktabgabe wird im Allgemeinen durch drei unterschiedliche Verfahren erreicht. Ein Verfahren nutzt eine Vorrichtung, die als „Dosierinhalator" (MDI) bekannt ist. Arzneistoffe, die unter Verwendung eines MDI abgegeben werden, werden in einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt (z.B. einem Chlorfluorkohlenstoff oder einem Fluorkohlenwasserstoff) dispergiert und in einen mit Druck beaufschlagten Behälter eingebracht. Eine dosierte Menge der Arzneistoff/Treibmittel-Formulierung wird durch Aktivieren eines Ventils an dem Behälter aus dem MDI freigesetzt. Das Treibmittel verdampft „blitzartig" oder schnell und Teilchen des Arzneistoffs werden von dem Patienten eingeatmet. Obwohl MDI's eine in sich geschlossene, leicht tragbare Vorrichtung bereitstellen, weisen die Treibmittel ungünstige Umwelteffekte auf. Darüber hinaus ist es schwierig, unter Verwendung eines MDI eine präzise Dosierung eines Arzneistoffs zuverlässig abzugeben. Der Patient betätigt die Vorrichtung häufig an einem falschen Punkt während des Atmungszyklus oder atmet mit der falschen Strömungsgeschwindigkeit, während der Arzneistoff eingeatmet wird. Folglich können Patienten uneinheitliche Dosierungen erhalten, wobei manchmal zu wenig Medikament eingeatmet wird und bei anderen Gelegenheiten eine zweite Dosierung nach einem partiellen Versagen eingenommen wird und dadurch eine zu große Menge des Medikaments erhalten wird.
Atmungsbetätigte Arzneistoffabgabevorrichtungen, bei denen versucht wird, die Dosierungsprobleme von MDI's zu beseitigen, werden zur Abgabe einer Dosis aktiviert, wenn die Einatemströmung des Patienten eine festgelegte Schwelle überschreitet. Die Einatembemühungen des Patienten sind jedoch gegebenenfalls nicht ausreichend, um der Schwelle zur Auslösung der Arzneistofffreisetzung zu genügen. Ferner kann, obwohl die Einatembemühungen des Patienten zur Freisetzung einer abgemessenen Dosis ausreichend sein können, das eingeatmete Volumen nach der Freisetzung nicht ausreichend sein, um zu bewirken, dass das Aerosolmedikament in den gewünschten Abschnitt der Luftwege des Patienten gelangt. Schließlich erzeugen MDI's ein Aerosol, das Teilchen mit sehr unterschiedlichen Größen enthalten kann, und zwar unabhängig davon, ob sie atmungsbetätigt sind oder nicht. Größere Teilchen werden nicht an die gleiche Stelle in der Lunge und/oder mit der gleichen Geschwindigkeit abgegeben wie die kleineren Teilchen in dem Aerosol. Die Erzeugung eines Aerosols mit variierender Teilchengröße macht die präzise, reproduzierbare Dosierung eines Medikaments oder eines diagnostischen Mittels an die gewünschten Bereiche des Atmungstrakts extrem schwierig, wenn nicht unmöglich.
Das zweite Verfahren zur Erzeugung vernebelter Teilchen für eine Atmungstraktabgabe nutzt Vorrichtungen, die als „Trockenpulverinhalatoren" (DPI) bekannt sind. DPI's nutzen typischerweise Luftsprühstöße zum Mitreißen kleiner Mengen des Arzneistoffs, wodurch eine Staubwolke trockener Arzneistoffteilchen gebildet wird. DPI's erfordern nicht die Treibmittel von MDI's. Wie MDI's bilden jedoch DPI's Aerosole, die aus vielen verschiedenen Teilchengrößen zusammengesetzt sind, wodurch die Abgabe einer präzisen Dosis an eine gewünschte Stelle in dem Atmungstrakt schwierig wird.
Zerstäuber, wobei es sich um Vorrichtungen handelt, die in einem dritten Verfahren der Atmungstraktarzneistoffabgabe verwendet werden, nutzen verschiedene Mittel, um einen Nebel aus einer wässrigen Lösung oder Suspension zu erzeugen, die einen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff enthält. Der Nebel, der durch den Zerstäuber erzeugt wird, wird auf das Gesicht des Patienten gerichtet und durch den Mund und/oder durch die Nase eingeatmet. Die mit Zerstäubern abgegebene Formulierung wird manchmal vor der Abgabe verdünnt. Die gesamte verdünnte Formulierung muss im Allgemeinen innerhalb eines einzelnen Dosierereignisses abgegeben werden, um das gewünschte Sterilitätsniveau aufrechtzuerhalten.
Zerstäuber können ziemlich nützlich sein, wenn die genaue Dosierung des Arzneistoffs, der an den Patienten abgegeben wird, nicht besonders wichtig ist, wie z.B. zur Behandlung eines Patienten mit einem Bronchodilator, bis er eine gewisse Verbesserung der Lungenfunktion verspürt. Wenn eine präzise Dosierung wichtiger ist, weisen der Zerstäuber und das entsprechende Abgabeverfahren viele der Nachteile von Dosierinhalatoren und dem entsprechenden Verfahren auf, die vorstehend beschrieben worden sind. Darüber hinaus sind Zerstäuber im Allgemeinen große und nicht leicht transportierbare Vorrichtungen. Demgemäß kann ein Zerstäuber nur ortsfest verwendet werden, wie z.B. bei dem Patienten zu Hause, in der Artpraxis und/oder im Krankenhaus. Ein weiterer Nachteil von Zerstäubern besteht darin, dass sie ein Aerosol erzeugen, das eine Verteilung der Teilchengrößen aufweist, die nicht alle eine geeignete Größe aufweisen, um die Zielbereiche der Lunge zu erreichen.
Eine Vernebelungsvorrichtung kann auch verwendet werden, um eine Behandlung an das Auge abzugeben. Ophthalmische Behandlungsfluide werden gebräuchlich mittels Augentropfen oder -salben an das Auge verabreicht. Die Verwendung von Augentropfen weist eine Anzahl von Nachteilen auf, in erster Linie als Konsequenz der Schwierigkeiten bezüglich der Akzeptanz der Tropfen durch den Patienten. Die Tropfen sind relativ groß und das instinktive Blinzeln, das durch das Ankommen eines Tropfens auf dem Auge hervorgerufen wird, beschränkt die Menge oder den Anteil des Fluids, das tatsächlich den Zielbereich des Auges kontaktiert. Typischerweise erreichen weniger als 10 % eines 50 μl-Tropfens die gewünschte Verabreichungsstelle, wobei der Rest durch Drainage verloren geht, und zwar entweder extern oder durch eine nasolakrimale Drainage. Eine solche Verwendung teurer Behandlungsfluide führt zu einer beträchtlichen Unsicherheit bezüglich der Effektivität der Behandlung. Salben weisen ähnliche Probleme bei deren Verwendung zum Erreichen einer Augentherapie auf.
Verschiedene Techniken zur Abgabe eines Behandlungsfluids an das Auge sind bekannt. Bei den meisten werden Behandlungssysteme eingesetzt, in denen ein Behandlungsfluid aus einem Reservoir gezogen und in einer kontrollierten bzw. gesteuerten Weise an das Auge abgegeben wird (vgl. z.B. WO 96/06581). US 3,934,585 beschreibt verschiedene Mechanismen zur Abgabe von Einheitsdosierungen eines Behandlungsfluids an das menschliche Auge. Beispielsweise kann ein Behandlungsfluid durch Anwenden von komprimierter Luft auf ein Ende eines Schlauchs bzw. Rohrs, was zur einem Austragen von Behandlungsfluid von dem anderen Ende führt, abgegeben werden.
Vorrichtungen und Verfahren zur Steuerung der Aerosolteilchengröße sind bekannt. Beispielsweise beschreibt US 4,926,852 die Steuerung der Teilchengröße durch Abmessen einer Dosis eines Medikaments in eine Durchflusskammer, die Öffnungen aufweist, um die Strömungsgeschwindigkeit zu begrenzen. US 4,677,975 beschreibt einen Zerstäuber mit Prallplatten zur Entfernung von Teilchen über einer ausgewählten Größe aus einem Aerosol.
Gemäß US 3,658,059 wird eine Prallplatte eingesetzt, welche die Größe einer Öffnung in dem Durchgang der Suspension, die eingeatmet wird, verändert, um die Menge und die Größe der abgegebenen suspendierten Teilchen auszuwählen. US 5,497,944 beschreibt ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Erzeugung eines Aerosols durch Drücken der Formulierung durch eine kleine Düsenöffnung bei einem hohen Druck. Vorrichtungen, welche die Aerosolteilchengröße nach der Erzeugung bearbeiten (z.B. durch Filtrieren des Aerosols nach dessen Bildung aus der Formulierung), sind typischerweise uneffizient, verschwenderisch und/oder erfordern ein wesentlich größeres Ausmaß an Kraft zur Erzeugung des Aerosols.
Das US-Patent 5,544,646 und die US-Patentanmeldungen mit den Seriennummern 08/454,421, 08/630,391, 08/693,593 und 08/804,041 des vorliegenden Anmelders beschreiben Vorrichtungen und Verfahren, die zur Erzeugung von Aerosolen nützlich sind, die für eine Arzneistoffabgabe geeignet sind. Eine Arzneistoffformulierung wird unter Krafteinwirkung auf eine Seite einer Poren-enthaltenden Membran aufgebracht, so dass auf der Austrittsseite der Membran ein Aerosol erzeugt wird. Aerosole, die Teilchen mit einer einheitlicheren Teilchengrößenverteilung enthalten, können unter Verwendung solcher Vorrichtungen und Verfahren erzeugt und an bestimmte Stellen innerhalb des Atmungstrakts abgegeben werden. WO 98/22170 beschreibt eine Vorrichtung zur Abgabe einer vernebelten Formulierung an Zielbereiche des Atmungstrakts eines Patienten.
Ein Hindernis bei der Aerosolbildung unter Verwendung bekannter Membranen ist die Ansammlung einer Flüssigkeitsschicht auf der Austrittsseite der Membran. Dies kann auftreten, wenn ein Aufbringen der Formulierung unter Krafteinwirkung auf die Eintrittsseite der Düse anstelle einer Aerosolbildung ein laterales Ausbreiten von Flüssigkeit von der Austrittsseite z.B. aus schlecht gebildeten oder unregelmäßigen Poren verursacht, oder wenn der Druck zur einheitlichen Erzeugung eines Aerosols unzureichend ist. Diese Flüssigkeitsschicht kann sich zu richtig funktionierenden Poren ausdehnen und dadurch deren Funktion unterbrechen, wodurch die Leistung der Düse weiter beeinträchtigt wird. Dieses Problem ist z.B. dann besonders akut, wenn die Poren gering oder unregelmäßig beabstandet sind, oder wenn über einen signifikanten Zeitraum ein Ausstoßen stattfindet oder wenn die Düse für eine wiederholte Verabreichung verwendet wird.
Wir haben nunmehr eine Ausstoßdüse erfunden, die besonders gut zum Ausstoßen einer Formulierung in den mitführenden Luftstrom und zur Abgabe von Teilchen mit einer verbesserten Größenverteilung an den Atmungstrakt geeignet ist. Die erfindungsgemäße Düse maximiert die Umwandlung des Drucks auf den Formulierungsbehälter in kinetische Energie der Formulierung, die ausgestoßen wird, und stellt Aerosolteilchen mit der gewünschten Größe bereit.
Ein Aspekt der Erfindung ist eine Düse zum Vernebeln einer Arzneistoffformulierung, wobei die Düse eine Membran mit etwa 200 bis etwa 1000 Löchern umfasst, wobei die Löcher einen durchschnittlichen relaxierten Austrittsöffnungsdurchmesser von etwa 0,5 bis etwa 1,5 μm aufweisen und etwa 30 bis etwa 70 μm voneinander beabstandet sind. Die Membran ist vorzugsweise flexibel und der Bereich, der die Austrittsöffnung der Poren umgibt, ist erhöht. Diese Erhöhung liegt oberhalb der (ansonsten im Wesentlichen planaren) Austrittsseite des Films vor, so dass ein Eindringen von Flüssigkeit in die Austrittsöffnung der Poren verhindert wird.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Düse bereitgestellt, bei der die Austrittsöffnung der Poren einen kleineren Durchmesser aufweist als die Eintrittsöffnung.
In einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Düse bereitgestellt, bei der die Poren derart unvollständig ausgebildet sind, dass beim Ausüben von Druck auf die Eintrittsseite des Films die Austrittsöffnung durch Auswärtsdrücken der Austrittsseite der Poren gebildet wird, wodurch ein erhöhter Bereich gebildet wird, der ein Eindringen von Flüssigkeit in die Austrittsöffnung verhindert.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Streifen bereitgestellt, der mehrere Düsen enthält.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zum Vernebeln einer Formulierung in einer Weise, welche die Menge der Formulierung maximiert, die zum Einatmen zur Verfügung steht, umfassend das Ausstoßen der Formulierung in einen Luftstrom durch eine flexible, poröse Membran, wobei die Poren einen ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser von etwa 0,5 bis etwa 1,5 μm aufweisen und etwa 30 bis 70 μm voneinander beabstandet sind.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zum Vernebeln einer Formulierung durch eine Düse, die solche Poren umfasst, wobei der Bereich, der die Austrittsöffnung der Poren umgibt, über die im Wesentlichen planare Austrittsseite der Membran erhöht ist. Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zum Vernebeln einer Formulierung durch Poren, die Eintrittsöffnungen aufweisen, die breiter sind als deren Austrittsöffnungen.
1 ist eine schematische Zeichnung einer Excimerlaservorrichtung, die zum Abtragen von Poren in einem Material unter Verwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet wird.
2 ist eine Querschnittsansicht einer bevorzugten Ausführungsform eines Behälters, der bei der Ausführung der Erfindung verwendet wird, die erhöhte Bereiche zeigt, welche die Austrittsöffnungen der Düsenporen umgeben.
3 ist eine Querschnittsansicht eines Behälters einer bevorzugten Ausführungsform eines Behälters, der bei der Ausführung der Erfindung verwendet wird.
4 ist eine Draufsicht auf eine Einmalpackung der Erfindung.
5 ist eine Querschnittsansicht eines Teils einer Einmalpackung der Erfindung.
6 ist eine Querschnittsansicht des Behälters von 2 im Gebrauch in einem Kanal einer Aerosolabgabevorrichtung.
7 ist eine Querschnittsansicht einer Aerosolabgabevorrichtung der Erfindung, die einen Mehrfachdosisbehälter und ein Band von Filtern mit niedrigem Widerstand und ein Band von porösen Membranen aufweist.
8 ist eine Querschnittsansicht einer Aerosolabgabevorrichtung der Erfindung, die einen Mehrfachdosisbehälter und ein einzelnes Band aufweist, das miteinander verbundene Filter mit niedrigem Widerstand und Düsen, die aus porösen Membranen gebildet sind, aufweist.
9 ist eine Querschnittsansicht einer Aerosolabgabevorrichtung der Erfindung.
10 ist eine Querschnittsansicht einer Aerosolabgabevorrichtung der Erfindung, die mit einer Kassette befüllt ist.
11 ist eine Rasterelektronenmikrographie der Austrittsöffnung einer Pore, die durch das erfindungsgemäße Verfahren so ausgebildet worden ist, dass sie einen erhöhten Bereich aufweist, der die Austrittsöffnung umgibt, um ein Eindringen der Formulierung zurück in die Pore zu verhindern.
12 ist ein Graph der Aerosolqualität gegen die Porenmenge für poröse Membranen, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt worden sind.
Es sollte beachtet werden, dass diese Erfindung nicht auf die speziellen beschriebenen Verfahren, Vorrichtungen, Behälter und Formulierungen beschränkt ist, da solche Verfahren, Vorrichtungen, Behälter und Formulierungen selbstverständlich variieren können. Es sollte auch beachtet werden, dass die hier verwendete Terminologie lediglich dem Zweck der Beschreibung spezieller Ausführungsformen dient und den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung nicht beschränken soll, der lediglich durch die beigefügten Ansprüche beschränkt wird.
Es sollte beachtet werden, dass sich die Singularformen „ein", „eine", „einer" und „der", „die", „das" hier und in den beigefügten Ansprüchen auch auf den Plural beziehen, falls sich aus dem Zusammenhang klar nichts anderes ergibt. Folglich umfasst z.B. eine Bezugnahme auf „eine Formulierung" Gemische verschiedener Formulierungen, eine Bezugnahme auf „einen Asthmaanfall" umfasst ein solches Ereignis oder mehrere solche Ereignisse, und eine Bezugnahme auf „das Behandlungsverfahren" und auf „das Diagnoseverfahren" umfasst eine Bezugnahme auf äquivalente Schritte und Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, usw.
Wenn ein Wertebereich angegeben ist, sollte beachtet werden, dass jeder Zwischenwert, bis zu einem Zehntel der Einheit der Untergrenze, falls sich aus dem Zusammenhang nichts anderes ergibt, zwischen der Obergrenze und der Untergrenze ebenfalls spezifisch offenbart ist. Jeder kleinere Bereich zwischen jedwedem angegebenen Wert oder Zwischenwert in einem angegebenen Bereich und jedweder andere angegebene Wert oder Zwischenwert in dem angegebenen Bereich ist von der Erfindung umfasst. Die Obergrenze und die Untergrenze dieser kleineren Bereiche kann unabhängig in den Bereich einbezogen oder davon ausgeschlossen werden, und jeder Bereich, bei dem eine, keine oder beide Grenze(n) in dem kleineren Bereich einbezogen sind, ist ebenfalls von der Erfindung umfasst, mit der Ausnahme von jedweder spezifisch ausgenommenen Grenze in dem angegebenen Bereich. Wenn der angegebene Bereich eine oder beide der Grenzen umfasst, sind Bereiche, bei denen eine oder beide dieser umfassten Grenzen ausgeschlossen ist, ebenfalls von der Erfindung umfasst.
Falls nichts anderes definiert ist, haben alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe, die hier verwendet werden, die gleiche Bedeutung, wie sie gewöhnlich vom einschlägigen Fachmann verstanden werden. Obwohl jedwede Verfahren und Materialien, die denjenigen ähnlich sind, die hier beschrieben sind, bei der Ausführung oder dem Testen der Erfindung verwendet werden können, werden nachstehend die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben.
Die vorstehend diskutierten Veröffentlichungen werden lediglich bezüglich deren Offenbarung vor dem Anmeldedatum der vorliegenden Anmeldung bereitgestellt. In dieser Beschreibung sollte nichts als Eingeständnis aufgefasst werden, dass die Erfindung nicht aufgrund eines früheren Erfindens zeitlich vor einer solchen Offenbarung gemacht wurde.
Definitionen
Die Ausdrücke „Packung" und „Einmalpackung" werden hier austauschbar verwendet und sollen so interpretiert werden, dass sie für einen Behälter oder zwei oder mehr Behälter, die durch ein Verbindungsmittel miteinander verbunden sind, stehen, wobei jeder Behälter vorzugsweise einen Kanal oder mehrere Kanäle umfasst, die eine Fluidverbindung von dem Behälter zu einer Düse, die eine poröse Membran umfasst, bereitstellen, wobei die Düse vorzugsweise nicht direkt über dem Behälter positioniert ist, und wobei jeder Behälter mindestens eine Oberfläche umfasst, die in einer Weise zusammendrückbar ist, so dass sie die erzwungene Verdrängung des Inhalts des Behälters durch einen Filter mit niedrigem Widerstand und aus der Düse heraus (ohne den Behälter zu zerreißen) in einer Weise ermöglicht, dass der Inhalt vernebelt wird. Es gibt mindestens zwei Variationen der Packung, und zwar abhängig davon, ob der Arzneistoff stabil in einer flüssigen Form gelagert werden kann oder ob er trocken gelagert und unmittelbar vor der Vernebelung mit einer Flüssigkeit kombiniert werden muss.
Der Inhalt jedes Behälters umfasst vorzugsweise eine Formulierung, vorzugsweise eine fließfähige Formulierung, mehr bevorzugt eine flüssige, fließfähige Formulierung, die einen pharmazeutisch aktiven Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel umfasst. Wenn der Arzneistoff oder das diagnostische Mittel nicht flüssig ist und eine ausreichend niedrige Viskosität aufweist, so dass der Arzneistoff vernebelt werden kann, wird der Arzneistoff oder das diagnostische Mittel in einem Trägervehikel, vorzugsweise ohne jedwedes zusätzliche Material, wie z.B. Konservierungsmitteln, die den Patienten beeinträchtigen könnten, gelöst oder dispergiert. Wenn der Inhalt in einem trockenen Zustand gelagert werden muss, umfasst die Packung ferner einen weiteren Behälter, der die Flüssigkeit hält, die mit dem trockenen Arzneistoff unmittelbar vor der Verabreichung vereinigt werden kann.
Der Begriff „Behälter" wird hier verwendet, um einen Behälter zum Halten und/oder Lagern einer Arzneistoffformulierung zu bezeichnen. Der Behälter kann ein Einfachdosis- oder Mehrfachdosisbehälter und/oder ein Einmalbehälter oder ein wiederbefüllbarer Behälter sein.
Der Begriff „Kassette" soll so interpretiert werden, dass er für einen Behälter steht, der in einer Schutzabdeckung eine Packung oder eine Mehrzahl von Packungen hält, wobei die Packungen miteinander verbunden sind und in der Kassette in einer organisierten Weise, z.B. zusammengefaltet oder aufgewickelt, gehalten sind. Die Kassette kann mit einer Abgabevorrichtung verbunden werden, wobei die Abgabevorrichtung eine Energiequelle, wie z.B. eine oder mehrere Batterie(n) umfassen kann, die für die Abgabevorrichtung Energie bereitstellt bzw. bereitstellen.
Der Begriff „Porosität" wird hier verwendet, um den Prozentsatz eines Bereichs einer Oberfläche zu bezeichnen, der aus einem offenen Raum zusammengesetzt ist, z.B. eine Pore, ein Loch, ein Kanal oder eine andere Öffnung in einer Membran, einer Düse, einem Filter oder einem anderen Material. Die prozentuale Porosität ist folglich als die gesamte Fläche eines offenen Raums dividiert durch die Fläche des Materials, ausgedrückt als Prozentsatz (mit 100 multipliziert), definiert. Eine hohe Porosität (z.B. eine Porosität von mehr als 50 %) ist mit hohen Strömungsgeschwindigkeiten pro Einheitsfläche und einem niedrigen Strömungswiderstand verbunden. Im Allgemeinen beträgt die Porosität der Düse weniger als 10 % und kann von 10^–3 % bis 10 % variieren, während die Porosität des Filters mindestens 1 % beträgt, und vorzugsweise ist der Filter zu mindestens 50 % porös.
Der Begriff „poröse Membran" soll so interpretiert werden, dass er für eine Materialmembran steht, die jedwede gegebene äußere Parameterform aufweist, jedoch vorzugsweise eine konvexe Form aufweist, wobei die Membran eine Mehrzahl von Poren darin aufweist, wobei die Öffnungen in einem regelmäßigen oder unregelmäßigen Muster angeordnet sein können, und wobei die Poren einen Durchmesser ihrer Austrittsöffnung im ungebogenen Zustand in einem Bereich von 0,25 μm bis 6 μm und eine Porendichte im Bereich von 1 bis 1000 Poren pro Quadratmillimeter für die Atmungstraktabgabe aufweisen. Für eine Abgabe an die Augen weisen die Poren einen Durchmesser ihrer Austrittsöffnung im ungebogenen Zustand in einem Bereich von 5 μm bis 50 μm, vorzugsweise von 7,5 bis 25 μm, und eine entsprechende Porendichte auf. Die poröse Membran weist eine Porosität von etwa 0,0005 % bis 0,2 %, vorzugsweise von etwa 0,01 % bis 0,1 % auf. In einer Ausführungsform umfasst die poröse Membran eine einzelne Reihe von Poren auf z.B. einem großen Stück eines Membranmaterials. Die Poren können bezüglich der Oberfläche des porösen Membranmaterials planar sein oder eine konische Konfiguration aufweisen. Das Membranmaterial ist vorzugsweise hydro phob und umfasst Materialien, wie z.B. Polycarbonate, Polyimide, Polyether, Polyetherimide, Polyethylen und Polyester, worin die Poren mit jedwedem geeigneten Verfahren ausgebildet werden können, einschließlich Laserbohren oder anisotropes Ätzen durch einen dünnen Film aus Metall oder einem anderen geeigneten Material. Die Membran weist vorzugsweise eine ausreichende strukturelle Integrität auf, so dass sie intakt bleibt (nicht reißt), wenn sie einer Kraft in einem Ausmaß bis etwa 40 bar, vorzugsweise bis etwa 50 bar ausgesetzt wird, während die Formulierung durch die Poren gedrückt wird.
Der Ausdruck „Filter mit niedrigem Widerstand" soll so interpretiert werden, dass er für ein Filtermaterial mit jedweder äußerer Parameterform steht, das eine Mehrzahl von Öffnungen darin aufweist, wobei die Öffnungen in einem regelmäßigen oder unregelmäßigen Muster angeordnet sein können. Die Öffnungen in dem Filter können jedwede Form aufweisen und sie sind vorzugsweise im Wesentlichen gleichmäßig über dem ganzen Filteroberflächenbereich verteilt. Vorzugsweise beträgt die Porosität des Filters mit niedrigem Widerstand mehr als 50 %, vorzugsweise mindestens 60 %, mehr bevorzugt mindestens 70 %. Vorzugsweise verhindert der Filter mit niedrigem Widerstand einen Durchgang von Teilchen mit einer Größe von mehr als etwa 0,5 μm (d.h. mit einem Durchmesser von mehr als 0,5 μm). Wenn die Filteröffnungen Poren sind, können die Poren einen Durchmesser im Bereich von etwa 0,25 μm bis 6 μm für eine Atmungstraktabgabe oder von etwa 5 μm bis 50 μm für eine Abgabe an das Auge aufweisen. Der Filter weist eine Öffnungsdichte im Bereich von etwa 10 bis 20000000 Öffnungen pro mm² auf. Vorzugsweise weist der Filter Löcher von etwa 0,5 μm auf, die bei einer Dichte von 10⁶ Löchern pro mm² etwa 0,5 μm beabstandet sind. Vorzugsweise liegt das Verhältnis der Porendichte der porösen Membran zu der Porendichte des Filters mit niedrigem Widerstand im Bereich von etwa 1:1,5 bis etwa 1:100000, und das Verhältnis des Porendurchmessers der Poren der porösen Membran zu dem Durchmesser der Öffnungen des Filters mit niedrigem Widerstand liegt im Bereich von etwa 1:0,95 bis 1:0,1. Vorzugsweise ist der Strömungswiderstand des Filters mit dem Strömungswiderstand der porösen Membran, die zusammen mit dem Filter verwendet wird, identisch oder niedriger als dieser. Der Filter umfasst vorzugsweise ein Material mit einer Dichte im Bereich von 0,25 bis 3,0 mg/cm², mehr bevorzugt von 1,7 mg/cm², und einer Dicke von etwa 10 μm bis etwa 500 μm, mehr bevorzugt von etwa 20 bis 150 μm. Der Filter kann aus jedwedem Material hergestellt sein, das zur Verwendung in der Erfindung geeignet ist, wie z.B. aus Celluloseester, gemischtem Celluloseester, modifiziertem Polyvinylidenfluorid, Polytetrafluorethylen, Bisphen-Polycarbonat, Borosilikatglas, Silber, Polypropylen, Polyester, Polyimid, Polyether oder jedwedem geeigneten polymeren Material. Das Filtermaterial umfasst Materialien wie z.B. Polycarbonate und Polyester, in denen die Poren mit jedwedem geeigneten Verfahren ausgebildet worden sind, einschließlich einem anisotropen Ätzen oder einem Ätzen durch einen dünnen Film aus Metall oder einem anderen geeigneten Material, einer Elektronenentladungsbearbeitung oder einer Lasermikrobearbeitung. Der Filter weist vorzugsweise eine ausreichende strukturelle Integrität auf, so dass er intakt bleibt (d.h. nicht reißt), wenn er während des Ausstoßens der Formulierung durch die Poren (des Filters oder der Membran) einer Kraft bis zu etwa 40 bar, vorzugsweise bis zu etwa 50 bar ausgesetzt ist. Die Porosität des Filters mit niedrigem Widerstand beträgt 5 bis 85 %, vorzugsweise 70 %, während die Porosität der Düse 10^–4 % bis 1 %, vorzugsweise 0,001 % bis 0,1 % beträgt.
Der Begriff „Strömungswiderstand" soll so interpretiert werden, dass er für den Widerstand steht, der mit dem Durchgang einer Flüssigkeit oder eines Aerosols durch ein poröses Material zusammenhängt, z.B. durch die poröse Membran oder durch den Filter mit niedrigem Widerstand, die hier beschrieben sind. Der Strömungswiderstand wird durch die Größe und die Dichte von Poren in dem porösen Material, die Viskosität einer Flüssigkeit, die durch das Material hindurchtritt, und andere bekannte Faktoren beeinflusst. Im Allgemeinen bedeutet ein „niedriger Widerstand" des „Filters mit niedrigem Widerstand", dass der Strömungswiderstand des Filters mit niedrigem Widerstand mit dem Strömungswiderstand der porösen Membran, die zusammen mit dem Filter mit niedrigem Widerstand verwendet wird, im Wesentlichen identisch oder niedriger als dieser ist.
Die Begriffe „Arzneistoff", „Wirkstoff", „pharmazeutisch aktiver Arzneistoff' und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um Verbindungen zu bezeichnen, die an einen Patienten verabreicht werden, um einen gewünschten pharmakologischen Effekt zu erhalten. Der Effekt kann ein lokaler oder topischer Effekt im Auge oder im Atmungstrakt sein, wie z.B. im Fall der meisten respiratorischen oder ophthalmischen Arzneistoffe, oder es kann ein systemischer Effekt sein, wie z.B. bei Analgetika, Narkotika, Hormonen, hämatopoetischen Arzneistoffen, verschiedenen Arten von Peptiden, einschließlich Insulin, und Hormonen, wie z.B. EPO. Andere Beispiele für Arzneistoffe sind im US-Patent 5,419,315, veröffentlicht am 30. Mai 1995, in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 96/13291, veröffentlicht am 9. Mai 1996, und in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 96/13290, veröffentlicht am 9. Mai 1996, beschrieben.
Der Begriff „Atmungstraktarzneistoff soll so interpretiert werden, dass er für jedwede pharmazeutisch wirksame Verbindung steht, die bei der Behandlung jedweder Atmungstrakterkrankung und insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen wie z.B. Asthma, Bronchitis, Emphysem und cystischer Fibrose verwendet werden. Geeignete „Atmungstraktarzneistoffe" umfassen diejenigen, die im Physician's Desk Reference (neueste Auflage) genannt sind. Solche Arzneistoffe umfassen betaadrenerge Agonisten, die Bronchodilatoren einschließlich Albuterol, Isoproterenolsulfat, Metaproterenolsulfat, Terbutalinsulfat, Pirbuterolacetat, Salmeterol, Xinotoat, Formoterol umfassen; Steroide, einschließlich Corticosteroide, die als Zusatz zu Betaagonisten-Bronchodilatoren verwendet werden, wie z.B. Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Fluticason, Budesonid und Triamcinolonacetonid; Antibiotika, einschließlich fungizide und antibakterielle Mittel, wie z.B. Chloramphenicol, Chlortetracyclin, Ciprofloxazin, Framycetin, Fusidinsäure, Gentamicin, Neomycin, Norfloxacin, Ofloxacin, Polymyxin, Propamidin, Tetracyclin, Tobramycin, Chinoline und dergleichen, und auch nicht-adrenerge, nicht-cholinerge Peptid-Neurotransmitter und Anticholinergika. Entzündungshemmende Arzneistoffe, die im Zusammenhang mit der Behandlung von Atmungstrakterkrankungen verwendet werden, umfassen Steroide, wie z.B. Beclomethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Flunisolid und Fluticason, sowie andere entzündungshemmende Arzneistoffe und Antiasthmatika, die Cromoglykate wie z.B. Cromolyn-Natrium umfassen. Andere Atmungstraktarzneistoffe, die als Bronchodilatoren dienen können, umfassen Anticholinergika, einschließlich Ipratropiumbromid. Andere geeignete Atmungstraktarzneistoffe umfassen Leukotrien-Inhibitoren (LT-Inhibitoren), vasoaktives intestinales Peptid (VIP), Tachykinin-Antagonisten, Bradykinin-Antagonisten, Endothelin-Antagonisten, Heparin, Furosemid, Antiadhäsionsmoleküle, Cytokinmodulatoren, biologisch aktive Endonukleasen, rekombinante menschliche (rh) DNase, α₁-Antitrypsin und Antibiotika, wie z.B. Gentamicin, Tobramycin, Cephalosporine oder Penicilline, Nukleinsäuren und Genvektoren. Die vorliegende Erfindung soll die freien Säuren, freien Basen, Salze, Amine und verschiedene Hydratformen, einschließlich Halbhydratformen, solcher Atmungstraktarzneistoffe umfassen und sie ist insbesondere auf pharmazeutisch verträgliche Formulierungen solcher Arzneistoffe gerichtet, die in einer Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Vehikelmaterialien, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, vorzugsweise ohne andere Additive, wie z.B. Konservierungsmitteln, formuliert sind. Bevorzugte Arzneistoffformulierungen umfassen keine zusätzlichen Komponenten, wie z.B. Konservierungsmittel, die einen signifikanten Effekt auf die Gesamtformulierung aufweisen. Folglich bestehen bevorzugte Formulierungen im Wesentlichen aus einem pharmazeutisch aktiven Arzneistoff und einem pharmazeutisch verträglichen Träger (z.B. Wasser und/oder Ethanol). Wenn jedoch ein Arzneistoff ohne Vehikel flüssig ist, kann die Formulierung im Wesentlichen aus dem Arzneistoff bestehen, mit der Maßgabe, dass er eine ausreichend niedrige Viskosität aufweist, so dass er unter Verwendung einer Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung vernebelt werden kann.
Der Ausdruck „ophthalmischer Arzneistoff' oder „ophthalmisches Behandlungsfluid" bezieht sich auf jedwede pharmazeutisch aktive Verbindung, die bei der Behandlung jedweder Augenerkrankung verwendet wird. Therapeutisch geeignete Verbindungen umfassen unter anderem (1) Antiglaukomverbindungen und/oder Verbindungen, die den Augeninnendruck vermindern, wie z.B. β-Adrenozeptor-Antagonisten (z.B. Cetamolol, Betaxolol, Levobunolol, Metipranolol, Timolol, usw.), Mitotika (z.B. Pilocarpin, Carbachol, Physostigmin, usw.), Sympatomimetika (z.B. Adrenalin, Dipivefrin, usw.), Kohlensäureanhydraseinhibitoren (z.B. Acetazolamid, Dorzolamid, usw.), Prostaglandine (z.B. PGF-2 alpha), (2) antimikrobielle Verbindungen, einschließlich antibakterielle und fungizide Verbindungen (z.B. Chloramphenicol, Chlortetracyclin, Ciprofloxazin, Framycetin, Fusidinsäure, Gentamicin, Neomycin, Norfloxacin, Ofloxacin, Polymyxin, Propamidin, Tetracyclin, Tobramycin, Chinoline, usw.), (3) antivirale Verbindungen (z.B. Acyclovir, Cidofovir, Idoxuridin, Interferone, usw.), (4) Aldosereduktaseinhibitoren (z.B. Tolrestat, usw.), (5) entzündungshemmende und/oder antiallergische Verbindungen (z.B. steroidale Verbindungen, wie z.B. Betamethason, Clobetason, Dexamethason, Fluorometholon, Hydrocortison, Prednisolon, usw., und nicht-steroidale Verbindungen, wie z.B. Antazolin, Bromfenac, Diclofenac, Indomethacin, Lodoxamid, Saprofen, Natrium-Cromoglykat, usw., (6) künstliche Tränen/trockenes Auge-Therapien, Komforttropfen, Spültropfen, usw. (z.B. physiologische Kochsalzlösung, Wasser oder Öle; die alle gegebenenfalls polymere Verbindungen, wie z.B. Acetylcystein, Hydroxyethylcellulose, Hydroxymellose, Hyaluronsäure, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäurederivate, usw., enthalten), (7) lokalanästhetische Verbindungen (z.B. Amethocain, Lignocain, Oxbuprocain, Proxymetacain, usw.), (8) Verbindungen, die bei der Heilung von Hornhautoberflächendefekten unterstützen (z.B. Cyclosporin, Diclofenac, Urogastron und Wachstumsfaktoren, wie z.B. epidermaler Wachstumsfaktor), (9) Mydriatika und Cycloplegika (z.B. Atropin, Cyclopentolat, Homatropin, Hyoscin, Tropicamid, usw.), (10) Verbindungen zur Behandlung von Pterygium (z.B. Mitomycin C., Kollagenase-Inhibitoren, wie z.B. Batimastat, usw.), (11) Verbindungen für die Behandlung einer Makuladegeneration und/oder einer diabetischen Retinopathie und/oder für eine Kataraktprävention, (12) Verbindungen für systemische Effekte nach der Absorption in den Blutstrom nach einer Verabreichung an die Augen (z.B. Insulin, Narkotika, Analgetika, Anästhetika).
Die Ausdrücke „Diagnostikum" und „diagnostisches Mittel" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um jedwede Verbindung zu beschreiben, die an einen Patienten abgegeben wird, um einen diagnostischen Test oder Assay an dem Patienten durchzuführen. Solche Mittel werden häufig mit einer radioaktiven oder fluoreszierenden Komponente oder einer anderen Komponente markiert, die einfach nachgewiesen bzw. erfasst werden kann, wenn sie an einen Patienten verabreicht wird. Beispiele für diagnostische Mittel umfassen unter anderem Methacholin, Histamin, Salz, spezifische Allergene (wie z.B. Pollen oder Pollenextrakte), Sulfite und Bildgebungsmittel für eine Magnetresonanzbildgebung und/oder eine Scintigraphie. Diagnostische Mittel können z.B. zur Bewertung einer Bronchokonstriktion in Patienten verwendet werden, die eine cystische Fibrose oder Asthma aufweisen, oder bei denen vermutet wird, dass sie diese aufweisen. Radiomarkierte Aerosole können zur Diagnose einer Lungenembolie oder zur Bewertung einer mukociliären Funktion bei verschiedenen chronisch-obstruktiven Erkrankungen der Lunge verwendet werden. Diagnostische Mittel können auch zur Bewertung ophthalmischer Zustände verwendet werden. Beispiele für diagnostische Augenmittel umfassen unter anderem Verbindungen wie Fluorescein oder Rose bengal.
Der Begriff „Formulierung" soll jedwede Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels umfassen, die unter Verwendung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten abgegeben wird. Solche Formulierungen umfassen im Allgemeinen den Arzneistoff oder das diagnostische Mittel, der bzw. das innerhalb eines pharmazeutisch verträglichen inerten Trägers vorliegt. Die Formulierung liegt im Allgemeinen in einer flüssigen, fließfähigen Form vor, die leicht vernebelt werden kann, wobei die Teilchen eine Teilchengröße im Bereich von 0,5 bis 12 μm, bezogen auf den Durchmesser, für eine Atmungstraktverabreichung aufweisen. Formulierungen können an den Patienten unter Verwendung der Vorrichtung der Erfindung durch eine nasale, intrapulmonale oder Okulare Abgabe verabreicht werden.
Die Ausdrücke „Aerosol", „vernebelte Formulierung" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um ein Luftvolumen zu beschreiben, in dem Teilchen einer Formulierung suspendiert sind, die einen Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel umfasst, und wobei die Teilchen einen Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 12 μm für eine Atmungstrakttherapie oder im Bereich von 15 bis 50 μm für eine Augentherapie aufweisen.
Der Ausdruck „Aerosol-freie Luft" wird verwendet, um ein Luftvolumen zu beschreiben, das im Wesentlichen frei von einem anderen Material und insbesondere im Wesentlichen frei von Teilchen eines vernebelten Arzneistoffs ist.
Der Begriff „Dosierereignis" soll so interpretiert werden, dass er für die Verabreichung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels an einen Patienten durch den okularen oder respiratorischen (z.B. nasalen oder intrapulmonalen) Verabreichungsweg (d.h. das Anwenden einer Formulierung auf die Augen des Patienten oder den Atmungstrakt des Patienten durch Einatmen vernebelter Teilchen) steht, wobei das Ereignis eine oder mehrere Freisetzung(en) einer Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels aus einer Abgabevorrichtung über einen Zeitraum von 15 min oder weniger, vorzugsweise 10 min oder weniger und mehr bevorzugt 5 min oder weniger bezeichnet, wobei während dieses Zeitraums durch den Patienten mehrere Verabreichungen (z.B. Anwendungen auf das Auge oder Einatemvorgänge) durchgeführt werden und mehrere Dosen eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels freigesetzt und verabreicht werden können. Ein Dosierereignis soll die Verabreichung einer Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels an den Patienten in einer Menge von etwa 10 μl bis etwa 1000 μl in einem einzelnen Dosierereignis umfassen. Abhängig von der Arzneistoffkonzentration in der Formulierung kann eine einzelne Packung gegebenenfalls nicht ausreichend Arzneistoff für eine Therapie oder eine Diagnose enthalten. Demgemäß kann ein Dosierereignis die Freisetzung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels umfassen, der bzw. das innerhalb mehrerer Behälter einer in einer Kassette gehaltenen Packung enthalten ist, oder eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels, der bzw. das innerhalb einer Mehrzahl solcher Behälter enthalten ist, wenn die Behälter über einen Zeitraum verabreicht werden, z.B. mit einem Abstand von 5 bis 10 min, vorzugsweise von 1 bis 2 min.
Der Begriff „Geschwindigkeit des Arzneistoffs" oder „Geschwindigkeit von Teilchen" steht für die Durchschnittsgeschwindigkeit der Teilchen einer Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels, die sich von einem Freisetzungspunkt, wie z.B. der porösen Membran der Düse oder einem Ventil, zu dem Mund oder dem Auge eines Patienten bewegen. In einer bevorzugten Ausführungsform bezüglich einer Atmungstrakttherapie ist die relative Geschwindigkeit der Teilchen bezogen auf die Strömung, die durch das Einatmen des Patienten erzeugt wird, Null oder im Wesentlichen Null.
Der Begriff „Massenströmungsgeschwindigkeit" steht für die durchschnittliche Geschwindigkeit, mit der sich Luft durch einen Kanal bewegt.
Der Begriff „Strömungsgrenzschicht" steht für einen Satz von Punkten, die eine Schicht über der Innenfläche eines Kanals bilden, durch den Luft strömt, wobei die Luftströmungsgeschwindigkeit unterhalb der Grenzschicht wesentlich unter der Massenströmungsgeschwindigkeit liegt und z.B. 50 % oder weniger als die Massenströmungsgeschwindigkeit beträgt.
Der Begriff „Träger" steht für ein fließfähiges, pharmazeutisch verträgliches Vehikelmaterial, vorzugsweise für ein flüssiges, fließfähiges Material, in dem ein Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel suspendiert oder mehr bevorzugt gelöst ist. Geeignete Träger treten mit dem Arzneistoff oder dem diagnostischen Mittel nicht nachteilig in Wechselwirkung und weisen Eigenschaften auf, welche die Bildung von vernebelten Teilchen ermöglichen, wobei die Teilchen, die erzeugt werden, wenn eine Formulierung, die den Träger und einen Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel umfasst, durch Poren mit einem ungebogenen Durchmesser von 0,25 bis 6,0 μm gedrückt wird, für eine Abgabe an den Atmungstrakt vorzugsweise einen Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 12,0 μm aufweisen. Entsprechend tritt ein geeigneter Träger zur Abgabe an das Auge mit dem Arzneistoff oder dem diagnostischen Mittel nicht nachteilig in Wechselwirkung und weist Eigenschaften auf, welche die Bildung von vernebelten Teilchen ermöglichen, wobei die Teilchen, die erzeugt werden, wenn eine Formulierung, die den Träger und einen Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel umfasst, durch Poren mit einem relaxierten Durchmesser von 7,5 bis 25 μm gedrückt wird, vorzugsweise einen Durchmesser von 15 bis 50 μm aufweisen. Bevorzugte Träger umfassen Wasser, Ethanol, Kochsalzlösungen und Gemische davon, wobei reines Wasser bevorzugt ist. Es können auch andere Träger verwendet werden, mit der Maßgabe, dass diese so formuliert werden können, dass sie ein geeignetes Aerosol erzeugen und das menschliche Gewebe oder den Arzneistoff oder das diagnostische Mittel, der bzw. das abgegeben werden soll, nicht nachteilig beeinflussen.
Der Begriff „Messung" beschreibt ein Ereignis, wodurch (1) die Totalkapazität, (2) die Einatemströmungsgeschwindigkeit oder (3) das Einatemvolumen des Patienten gemessen und/oder berechnet und die Information verwendet wird, um einen optimalen Punkt in dem Einatemzyklus zu bestimmen, bei dem ein vernebeltes und/oder ein Aerosol-freies Luftvolumen freigesetzt werden soll(en). Es kann eine tatsächliche Messung sowohl der Geschwindigkeit als auch des Volumens durchgeführt werden oder die Geschwindigkeit kann direkt gemessen werden und das Volumen kann auf der Basis der gemessenen Geschwindigkeit berechnet werden. Die Totalkapazität kann gemessen oder auf der Basis der Größe, des Geschlechts und des Alters des Patienten berechnet werden. Es ist auch bevorzugt, die Messung der Einatemströmung während und nach jedweder Arzneistoffabgabe durchzuführen und die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Einatemvolumen vor, während und nach der Arzneistofffreisetzung aufzuzeichnen. Solche Messwerte ermöglichen die Bestimmung, ob der Arzneistoff oder das diagnostische Mittel richtig an den Patienten abgegeben worden ist.
Der Begriff Überwachung" steht für die Messung der Lungenfunktionen wie der Einatemströmung, der Einatemströmungsgeschwindigkeit und/oder des Einatemvolumens, so dass die Lungenfunktion eines Patienten, wie sie hier definiert ist, vor und/oder nach der Arzneistoffabgabe bewertet werden kann, wodurch es möglich wird, den Effekt einer Arzneistoffabgabe z.B. auf die Lungenfunktion des Patienten zu bewerten.
Der Begriff „Einatemströmungsprofil" soll so interpretiert werden, dass er für Daten steht, die in einem oder mehreren Messereignis(sen) der Einatemströmung und des kumulierten Volumens berechnet worden sind, wobei das Profil zur Bestimmung eines Punkts innerhalb des Einatemzyklus eines Patienten verwendet werden kann, der für die Freisetzung des Arznei stoffs, der an einen Patienten abgegeben werden soll, optimal ist. Ein optimaler Punkt innerhalb des Einatemzyklus zur Freisetzung eines Aerosolvolumens beruht zum Teil (1) auf einem Punkt, von dem es am wahrscheinlichsten ist, dass er das Aerosolvolumen an einen bestimmten Bereich des Atmungstrakts eines Patienten abgibt, zum Teil (2) auf einem Punkt innerhalb des Einatemzyklus, der wahrscheinlich zu einer maximalen Abgabe des Arzneistoffs führt, und zum Teil (3) auf einem Punkt in dem Zyklus, der am wahrscheinlichsten zu der Abgabe einer reproduzierbaren Menge an Arzneistoff an den Patienten bei jeder Arzneistofffreisetzung führt. Die Kriterien 1 bis 3 sind in einer bevorzugten Abfolge der Wichtigkeit angeordnet. Die Abfolge der Wichtigkeit kann sich jedoch je nach den Umständen ändern. Der behandelte Bereich des Atmungstrakts wird durch Einstellen des Volumens an Aerosol-enthaltender oder Aerosol-freier Luft und/oder durch Einstellen der Teilchengröße des Aerosols eingestellt. Die Wiederholbarkeit wird durch Freisetzung an dem gleichen Punkt im Atmungszyklus bei jeder Freisetzung des Arzneistoffs bestimmt. Um eine größere Abgabeeffizienz sicherzustellen, wird der Arzneistoffabgabepunkt innerhalb gegebener Parameter ausgewählt.
Die Begriffe „Formulierung" und „fließfähige Formulierung" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um jedweden pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff (z.B. einen Atmungstraktarzneistoff oder einen Arzneistoff, der lokal oder systemisch wirkt, und der für eine Atmungstraktabgabe geeignet ist) oder ein beliebiges diagnostisches Mittel kombiniert mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in fließfähiger Form zu bezeichnen, die derartige Eigenschaften aufweisen, dass sie zu Teilchen mit einem Durchmesser von 0,5 bis 12,0 μm für eine Atmungstrakttherapie oder von 15 bis 75 μm für eine Augentherapie vernebelt werden können. Solche Formulierungen sind vorzugsweise Lösungen, z.B. wässrige Lösungen, ethanolische Lösungen, wässrig/ethanolische Lösungen, Kochsalzlösungen, kolloidale Suspensionen und mikrokristalline Suspensionen. Bevorzugte Formulierungen sind (ein) Arzneistoff(e) und/oder (ein) diagnostische(s) Mittel, der bzw. das bzw. die in einer Flüssigkeit, vorzugsweise in Wasser, gelöst ist bzw. sind.
Der Ausdruck „im Wesentlichen trocken" soll bedeuten, dass die Teilchen der Formulierung eine Menge eines Trägers (z.B. Wasser oder Ethanol), die mit der Menge des Arzneistoffs oder des diagnostischen Mittels in dem Teilchen identisch (bezogen auf das Gewicht) oder geringer als diese ist, umfassen, wobei dies mehr bevorzugt bedeutet, dass kein freies Wasser vorliegt.
Die Ausdrücke „vernebelte Teilchen" und „vernebelte Formulierungsteilchen" sollen für Formulierungsteilchen stehen, die einen Träger und einen Arzneistoff und/oder ein diagnosti sches Mittel umfassen, welche beim Drücken der Formulierung durch eine Düse gebildet werden, wobei die Düse eine flexible poröse Membran umfasst. Wenn eine Atmungstrakttherapie erwünscht ist, weisen die Teilchen eine ausreichend geringe Größe auf, so dass dann, wenn die Teilchen gebildet werden, diese für einen ausreichenden Zeitraum zum Einatmen durch den Patienten durch dessen Nase oder Mund in der Luft suspendiert bleiben. Wenn eine Augentherapie erwünscht ist, weisen die gebildeten Teilchen eine Größe auf, die für eine Anwendung auf das Auge optimal ist. Vorzugsweise weisen die Teilchen für eine Atemwegsabgabe einen Durchmesser von etwa 0,5 μm bis etwa 12 μm auf und werden durch Drücken der Formulierung durch die Poren einer flexiblen porösen Membran gebildet, wobei die Poren einen ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser im Bereich von etwa 0,25 μm bis etwa 6,0 μm aufweisen. Mehr bevorzugt weisen die Teilchen für eine Atmungstraktabgabe einen Durchmesser von etwa 1,0 bis 8,0 μm auf, wobei die Teilchen durch Bewegen durch Poren mit einem ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser von etwa 0,5 bis etwa 4 μm erzeugt werden. Für eine Abgabe an die Augen weisen die Teilchen einen Durchmesser von etwa 15 μm bis etwa 75 μm auf und werden durch Drücken der Formulierung durch die Poren einer flexiblen porösen Membran erzeugt, wobei die Poren einen ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser im Bereich von etwa 5 μm bis etwa 50 μm aufweisen. Mehr bevorzugt weisen die Teilchen für eine Abgabe an die Augen einen Durchmesser von etwa 15 bis 50 μm auf und können durch Drücken der Formulierung durch die Poren einer flexiblen Membran mit einem ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser von etwa 7,5 bis etwa 25 μm erzeugt werden. Sowohl bei der respiratorischen als auch bei der okularen Abgabe liegen die flexiblen Membranporen in einer Menge von etwa 10 bis 10000 Poren auf einer Fläche mit einer Größe von etwa 1 mm² bis etwa 1 cm², vorzugsweise von etwa 1 × 10¹ bis etwa 1 × 10⁴ Poren pro mm², mehr bevorzugt von etwa 1 × 10² bis etwa 3 × 10⁴ Poren pro mm² vor, und der Filter mit niedrigem Widerstand weist eine Öffnungsdichte im Bereich von 20 bis 1000000 Poren auf einer Fläche von etwa 1 mm² auf.
Der Ausdruck „im Wesentlichen durch" bezüglich der Poren, die in der Membran oder dem Material gebildet werden, soll für Poren stehen, die entweder die Dicke der Membran vollständig durchdringen oder so ausgebildet sind, dass sie über ihrer Austrittsöffnung eine dünne ablösbare Schicht aufweisen. Die mit einer ablösbaren Schicht über ihren Austrittsöffnungen ausgebildeten Poren sind so ausgebildet, dass sie sich bei einem wesentlich geringeren Druck als demjenigen, der erforderlich wäre, um die Membran in dem nicht-porösen Bereich zu zerreißen, nach außen ablösen.
Allgemeiner Überblick über die erfindungsgemäße Verfahrensweise
Die Erfindung stellt ein Mittel zur Abgabe jedweder Art von Arzneistoff oder diagnostischem Mittel an einen Patienten durch eine Verabreichung an das Auge oder durch Einatmen in der Form eines Aerosols mit einer gewünschten Aerosolteilchengröße bereit, das im Wesentlichen keine unerwünschten Teilchen innerhalb des Aerosols aufweist, welche die Genauigkeit der Dosierung des Arzneistoffs oder des diagnostischen Mittels, der bzw. das in dem Aerosol abgegeben wird, wesentlich beeinflussen würden. Das erfindungsgemäße Verfahren des Erzeugens eines Aerosols stellt ein Mittel zur Erzeugung einer reproduzierbaren gewünschten Dosis eines Aerosols für therapeutische und diagnostische Anwendungen bereit. Darüber hinaus erfordern bestimmte Ausführungsformen der Vorrichtungen und Verfahren, die verwendet werden, nicht die Freisetzung von Treibmitteln mit niedrigem Siedepunkt zur Vernebelung eines Arzneistoffs, wobei die Treibmittel herkömmlich im Zusammenhang mit handgehaltenen Dosierinhalatoren verwendet werden. Wie bei den herkömmlichen handgehaltenen Dosierinhalatoren handelt es sich jedoch bei den im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Vorrichtungen um handgehaltene, in sich geschlossene, sehr gut tragbare Vorrichtungen, die ein zweckmäßiges Mittel zur Abgabe von Arzneistoffen oder diagnostischen Mitteln an einen Patienten über den Atmungstraktweg bereitstellen.
Im Allgemeinen wird ein Aerosol für die Abgabe an den Atmungstrakt oder an das Auge aus einer Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels, vorzugsweise einer fließfähigen Formulierung, mehr bevorzugt aus einer flüssigen, fließfähigen Formulierung erzeugt. Die Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels kann innerhalb eines Mehrfachdosisbehälters oder innerhalb eines Behälterteils einer Einmalpackung enthalten sein, wobei der Behälter der Einmalpackung mindestens eine Oberfläche aufweist, die zusammendrückbar ist. Das Aerosol wird durch Ausüben eines Drucks von 50 bar oder weniger, vorzugsweise von 40 bar oder weniger, auf die zusammendrückbare Behälteroberfläche, wodurch der Inhalt des Behälters durch einen Filter mit niedrigem Widerstand und dann durch eine Düse, die eine poröse Membran umfasst, erzeugt. Die poröse Membran kann starr oder flexibel sein. Vorzugsweise ist die poröse Membran flexibel, so dass bei Ausüben des Drucks, der erforderlich ist, um die Formulierung zu vernebeln (d.h. vorzugsweise 50 bar oder weniger, mehr bevorzugt 40 bar oder weniger), die poröse Membran der Düse eine konvexe Form annimmt, wodurch der vernebelte Arzneistoff oder das vernebelte diagnostische Mittel in den Strömungsweg der Abgabevorrichtung in einen Bereich jenseits der Strömungsgrenzschicht abgegeben wird. Der Filter mit niedrigem Widerstand weist eine Porosität auf, die mit der Porosität der porösen Membran identisch ist oder vorzugsweise größer als diese ist, um einen Gesamtströmungswiderstand bereitzustellen, der viel niedriger ist als der Strömungswiderstand der Düse. Der Filter mit niedrigem Widerstand verhindert folglich, dass Teilchen mit einer unerwünschten Größe die Düse erreichen, wodurch das Verstopfen der Düse von der Innenseite verringert wird, und filtert solche unerwünschten Teilchen aus, bevor das Aerosol für die Abgabe erzeugt wird, wodurch die Abgabe unerwünschter Teilchen an den Patienten vermieden wird.
Die Formulierungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können Konservierungsmittel oder Verbindungen des bakteriostatischen Typs enthalten. Die Formulierung umfasst jedoch vorzugsweise einen pharmazeutisch aktiven Arzneistoff (oder ein diagnostisches Mittel) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z.B. Wasser. Die Formulierung kann in erster Linie oder im Wesentlichen aus dem Arzneistoff oder dem diagnostischen Mittel zusammengesetzt sein (d.h. ohne Träger), wenn der Arzneistoff oder das diagnostische mittel frei fließfähig ist und vernebelt werden kann. Geeignete Formulierungen können Formulierungen umfassen, die gegenwärtig zur Verwendung mit Zerstäubern oder für Injektionen zugelassen sind.
Ferner umfasst die Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung, die zum Abgeben einer Formulierung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, vorzugsweise elektronische und/oder mechanische Komponenten, die eine direkte Betätigung der Arzneistofffreisetzung durch den Anwender ausschließen. Insbesondere wenn die Vorrichtung bei der Atmungstrakttherapie eingesetzt wird, umfasst die Vorrichtung vorzugsweise ein Mittel zur Messung der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens und zum Senden eines elektrischen Signals als Ergebnis der gleichzeitigen Messung der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens (so dass ein Arzneistoff oder ein diagnostisches Mittel an einem vorprogrammierten optimalen Punkt freigesetzt werden kann), und vorzugsweise auch einen Mikroprozessor, der so programmiert ist, dass er das elektrische Signal des Mittels zur Messung der Strömung empfängt, verarbeitet, analysiert und speichert, und dass er beim Empfang von Signalwerten innerhalb geeigneter Grenzen ein Betätigungssignal an das mechanische Mittel sendet, welches bewirkt, dass der Arzneistoff (oder das diagnostische Mittel) aus den Poren der porösen Membran der Düse ausgestoßen wird. Da bevorzugte Ausführungsformen der Vorrichtungen, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, ein Mittel zum Analysieren der Atemströmung und einen Mikroprozessor umfassen, der Berechnungen auf der Basis des Einatemprofils durchführen kann, kann die vorliegende Erfindung ein Mittel zum wiederholten (1) Spenden und (2) Abgeben der gleichen Menge des Arzneistoffs oder diagnostischen Mittels an einen Patienten bei jedem Dosierereignis bereitstellen.
Die Düsen der Erfindung weisen vorzugsweise die Form von kleinen Poren in einer dünnen Membran auf. Das verwendete Material kann jedwedes Material sein, aus dem geeignete Poren gebildet werden können und das nicht mit anderen Komponenten der Abgabevorrichtung, insbesondere mit der Formulierung, die verabreicht wird, in nachteiliger Weise eine Wechselwirkung eingeht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Material ein flexibles polymeres organisches Material, wie z.B. ein Polyether, ein Polycarbonat, ein Polyimid, ein Polyetherimid, ein Polyethylen oder ein Polyester. Die Flexibilität des Materials ist vorzugsweise derart, dass die Düse eine konvexe Form annehmen kann und beim Ausüben eines Drucks in den Luftstrom vorragen kann, wodurch das Aerosol entfernt von der statischen Luftgrenzschicht gebildet wird. Die Membran weist vorzugsweise eine Dicke von etwa 10 bis etwa 100 μm, mehr bevorzugt von etwa 12 bis etwa 45 μm auf. Ein bevorzugtes Material ist ein 25 μm dicker Film aus Polyimid. Erwägungen bezüglich des Membranmaterials umfassen die Einfachheit der Herstellung in einer Kombination mit dem Formulierungsbehälter, die Flexibilität der Membran und den Druck, der zur Erzeugung eines Aerosols aus Poren erforderlich ist, die eine Membran mit dieser Dicke und Flexibilität durchdringen.
Wenn eine Laserquelle zum Abtragen der Poren in der Membran verwendet wird, dann wird die jeweilige Laserquelle, die in dem Verfahren der Erfindung verwendet wird, in gewissem Ausmaß durch das Material bestimmt, in dem die Poren ausgebildet werden sollen. Im Allgemeinen muss die Laserquelle eine ausreichende Menge an Energie mit einer Wellenlänge liefern, die eine wirksame Vernebelungsdüse in dem abgetragenen Material bilden kann. Typischerweise beträgt die Wellenlänge etwa 250 bis etwa 360 nm.
Die Ausgangsleistung der jeweiligen Laserquelle kann vor dem Anwenden auf ein Material in verschiedenartiger Weise verändert werden. Beispielsweise kann die Frequenz unter Verwendung eines Lithiumtriboratkristalls oder einer Reihe von Lithiumtriboratkristallen unter Nutzung eines Typ I-Prozesses, eines Typ II-Prozesses oder einer Kombination davon verdoppelt oder verdreifacht werden. Dieser Laserstrahl kann ferner in mehrere Strahlen aufgespalten werden, so dass mehrere Poren gleichzeitig erzeugt werden. Der Strahl kann auch durch eine Maske geleitet oder räumlich gefiltert werden und er kann vor der Fokussierung auch erweitert werden.
Ein Laser, der für solche Düsen effektiv ist, ist ein Neodym-Yttrium-Aluminium-Granat-Laser. Dieser Laser ist eine gepulste Ultraviolettwellenlängenlichtquelle, die eine ausreichend hohe Spitzenleistung in kurzen Pulsen bereitstellt, so dass eine präzise Abtragung in einem dünnen Material ermöglicht wird. Das Strahlprofil von diesem Laser ist radial symmetrisch, wodurch eine Tendenz dahingehend besteht, dass radial symmetrische Poren erzeugt werden.
Ein weiterer Laser, der zur Erzeugung von Poren in Materialien wie z.B. Polyethern und Polyimiden effektiv ist, ist ein Excimerlaser. Dieser Laser erzeugt wie der Nd:YAG-Laser Ultraviolettwellenlängenlicht. Der Strahl ist jedoch nicht radial symmetrisch, sondern kann durch eine Maske projiziert werden, so dass gleichzeitig ein oder mehrere konische(s) oder zylindrische(s) Loch bzw. Löcher gebohrt werden. Vorzugsweise ist die Laserquelle ein Excimerlaser, der eine Wellenlänge von 308 nm bereitstellt. Die Energiedichte, die für einen solchen Laser verwendet wird, liegt typischerweise im Bereich von etwa 525 bis etwa 725 mJ/cm² und beträgt vorzugsweise etwa 630 mJ/cm². Bei der Anwendung eines solchen Lasers auf eine 25 μm dicke Polyimidmembran beträgt die Anzahl der Pulse typischerweise etwa 100 bis etwa 200.
Für eine Atmungstraktabgabe werden die Poren so ausgebildet, dass sie einen ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser von etwa 0,5 bis etwa 6 μm, vorzugsweise von etwa 1 bis 2 μm aufweisen. Für eine Abgabe an die Augen werden die Poren so ausgebildet, dass sie einen ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser im Bereich von 5 μm bis 50 μm, vorzugsweise von 7,5 bis 25 μm aufweisen. Die Poren können etwa 10 bis etwa 1000 μm oder weiter beabstandet sein, sie sind jedoch vorzugsweise etwa 30 bis etwa 70 μm, insbesondere etwa 50 μm beabstandet. Der Porenabstand wird teilweise von dem Erfordernis bestimmt, zu verhindern, dass das Aerosol von angrenzenden Poren in nachteiliger Weise mit sich selbst eine Wechselwirkung eingeht, und teilweise davon, die Menge an eingesetzter Membran und die damit einhergehenden Herstellungsschwierigkeiten und -kosten zu minimieren. Der Porenabstand ist vorzugsweise relativ einheitlich, wobei eine Variabilität des Zwischenporenabstands von vorzugsweise weniger als etwa 20 %, mehr bevorzugt von weniger als etwa 10 % und insbesondere von etwa 2 % oder weniger vorliegt (Variabilität von < 1 μm für Poren, die 50 μm beabstandet sind).
Die Poren können eine etwa zylindrische oder konische Form aufweisen, wobei „zylindrisch" bedeutet, dass die Poren senkrecht durch die Membran hindurchtreten und auf jeder Oberfläche der Membran und durch die Membran etwa den gleichen Durchmesser aufweisen, und wobei „konisch" bedeutet, dass die Poren auf einer Seite der Membran größer sind als auf der anderen Seite, und Fälle umfasst, bei denen der Querschnitt der Poren konisch oder gekrümmt ist oder bei denen der Durchmesser der Pore stufenweise vermindert ist. Vorzugsweise sind die Poren konisch. Wenn die Poren konisch sind, liegt der größere Durchmesser des Konus auf der Eintrittsseite der Pore vor, auf welche die Formulierung unter Druck aufgebracht wird, während der kleinere Durchmesser des Konus auf der Austrittsseite der Pore vorliegt, von der die Vernebelung stattfindet. Beispielsweise weist für eine Atmungstraktab gabe dann, wenn die Austrittsöffnung der Löcher einen Durchmesser von etwa 0,6 bis etwa 1,5 μm aufweist, die Eintrittsöffnung vorzugsweise einen Durchmesser von etwa 4 bis etwa 12 μm, mehr bevorzugt von etwa 6 bis etwa 12 μm auf. Die Öffnungsgröße ist vorzugsweise einheitlich. Gemäß den Verfahren, die hier gelehrt werden, beträgt die Variabilität des Durchmessers jedes Lochs mit einer Öffnung von 1,25 μm nicht mehr als 0,05 μm und für eine 6 μm-Öffnung nicht mehr als 0,1 μm. Die Düse kann als integraler Teil der Formulierungspackung oder separat bereitgestellt werden, wie z.B. integral mit der Einatemvorrichtung oder aufgewickelt auf eine Rolle für eine Einmalanwendung.
In einer alternativen Ausführungsform sind die Poren unvollständig ausgebildet, so dass eine dünne ablösbare Schicht verbleibt, welche die Austrittsöffnungen der Poren bedeckt. Diese ablösbare Schicht bricht beim Aufbringen der Arzneistoffformulierung unter Krafteinwirkung auf die Düse während der Arzneistoffabgabe nach außen auf, was eine Vernebelung der Formulierung ermöglicht. Die ablösbare Schicht der Poren ist so ausgebildet, dass sie einen Zerreißdruck aufweist, der signifikant niedriger ist als derjenige der Gesamtmembran und der Druck, bei dem die Schicht aufreißt, ist signifikant unterhalb des Drucks, der in dem normalen Verlauf einer Arzneistoffverabreichung ausgeübt wird, so dass die Poren im Wesentlichen einheitlich und vollständig aufreißen. Die unvollständig gebildeten Poren können durch Aufbringen einer dünnen Schicht eines Materials auf die Außenseite der Membran nach der Bildung vollständiger Poren oder durch unvollständiges Abtragen von Löchern durch die Membran gebildet werden.
In dem Material, das die Düsenvorrichtung umfasst, kann jedwede Anzahl von Poren gebildet werden. Die Anzahl der Düsen wird zum Teil durch die Menge an Formulierung bestimmt, die für eine gegebene Anwendung abgegeben werden muss, und daher muss die Wirksamkeit und die Konzentration des Mittels, das verabreicht wird, berücksichtigt werden. Zusätzlich muss auch der Zeitraum berücksichtigt werden, in dem die Formulierung verabreicht werden soll. In einer Ausführungsform der Erfindung sind die Poren in einer 7 × 48-Gruppierung von Poren, die 50 μm beabstandet sind, ausgebildet. Für einen gegebenen Porenaustrittsdurchmesser und einem gegebenen Formulierungsdruck kann die Lochanzahl so eingestellt werden, dass die Abgabezeit gesteuert wird. Wenn beispielsweise der Ausdruck N = 356*d^–0,667 verwendet wird, wird der Druck, der für eine Abgabezeit von 1,2 s bei jeder Lochgröße erforderlich ist, eine stabile Aerosolerzeugung bewirken.
In einer Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Poren mit erhöhten Bereichen ausgestattet, welche die Austrittsöffnung umgeben. Dies dient dazu, ein Eindringen von Flüssigkeit von der äußeren Oberfläche der Membran zurück in die Pore und dadurch ein Unterbrechen der Vernebelung zu verhindern. Die erhöhten Bereiche können von jedweder Form sein, wie z.B. kreisförmig oder rechteckig, oder sie können unregelmäßig geformt sein. Die erhöhten Bereiche können durch jedwedes geeignete Mittel gebildet werden, wie z.B. durch Wegätzen von Abschnitten der äußeren Schicht der Membran, durch Laserbohrverfahren, die zu einem Sputtern von Material um die Poren führen, durch Formen oder Gießen, durch Abscheiden von Material mittels einer Maske an Stellen, an denen Poren gebildet werden sollen, und dergleichen. Die 2 zeigt ein Beispiel einer Pore, die so ausgebildet ist, dass sie aufgrund einer Excimerlaserabtragung von der gegenüber liegenden Seite der Membran einen erhöhten Bereich aufweist. Die Bildung des erhöhten Bereichs mittels Excimerlaserabtragung kann durch Veränderung der Pulszahl gesteuert werden: Eine minimale Anzahl von Pulsen, die zum Durchdringen der Membran eingesetzt wird, wird einen erhöhten Bereich um die Öffnung auf der gegenüber liegenden Seite der Membran bilden; ein Erhöhen der Anzahl von Pulsen wird dann diesen erhöhten Bereich entfernen. Beispielsweise werden bei einer 25 μm dicken Polyimidmembran 120 Pulse eines 308 nm-Excimerlasers bei einer Energiedichte von 630 mJ/cm² eine Pore mit einem erhöhten Bereich bilden, während die Erhöhung der Anzahl von Pulsen auf über 150 den erhöhten Bereich entfernen und die Porenöffnung geringfügig erweitern wird. Die erhöhten Bereiche können jedwede geeigneten Abmessungen aufweisen, erstrecken sich jedoch vorzugsweise signifikant weniger weit als der Zwischenporenabstand, so dass niedrigere Bereiche bereitgestellt werden, worin Fluid abgesondert wird. Die erhöhten Bereiche können aus jedwedem geeigneten Material hergestellt werden, wie z.B. dem Material, das die Masse der Membran bildet, oder sie können aus Materialien mit gewünschten Eigenschaften, wie z.B. einer Hydrophobie oder einer Lösungsmittel- oder Arzneistoffabweisung, so dass die Arzneistoffformulierung von einem Eintreten in die Austrittsöffnung der Poren abgehalten wird, hergestellt werden.
Konfigurationen des Filters mit niedrigem Widerstand, der Düse und des Behälters
Im Allgemeinen können der Filter mit niedrigem Widerstand und die erfindungsgemäße Düse, die eine poröse Membran umfasst, im Zusammenhang mit jedwedem Behälter verwendet werden, der zur Aufnahme einer interessierenden Formulierung eines Arzneistoffs oder diagnostischen Mittels geeignet ist. Der Behälter kann z.B. ein Einzeldosisbehälter oder ein Mehrfachdosisbehälter sein. Die Behälter können wiederbefüllbar, wiederverwendbar und/oder Einmalbehälter sein. Vorzugsweise ist der Behälter ein Einmalbehälter. Der Behälter kann für die Lagerung und Abgabe eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels gestaltet sein, das trocken, im Wesentlichen trocken oder flüssig ist oder in der Form einer Suspension vorliegt. Der Behälter kann jedwede gewünschte Größe aufweisen. In den meisten Fällen hängt die Größe des Behälters nicht direkt mit der Menge an Arzneistoff oder dia gnostischem Mittel zusammen, der bzw. das abgegeben wird, da die meisten Formulierungen relativ große Mengen an Vehikelmaterial, wie z.B. Wasser oder eine Kochsalzlösung, enthalten. Demgemäß könnte eine gegebene Behältergröße durch Variieren der Konzentration der Arzneistoffkonzentration (oder der Konzentration des diagnostischen Mittels) einen breiten Bereich verschiedener Dosierungen umfassen.
Bei dem Behälter kann es sich auch um einen Behälter handeln, der eine Lagerung eines Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels in einer trockenen oder im Wesentlichen trockenen Form bis zum Zeitpunk der Verabreichung bereitstellt, wobei an diesem Punkt der Arzneistoff oder das diagnostische Mittel gegebenenfalls mit Wasser oder einer anderen Flüssigkeit gemischt werden kann. Ein Beispiel für einen Doppelkammerbehälter zur Durchführung eines solchen Mischens von trockenem Arzneistoff mit Flüssigkeit unmittelbar vor der Verabreichung ist in der gleichzeitig anhängigen US-Anmeldung mit der Seriennummer 08/549,295, angemeldet am 27. Oktober 1995, beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Behälter, die für die Erfindung geeignet sind, einen Einzeldosis-Einmalbehälter für eine einzelne Anwendung, der eine Formulierung zur Abgabe an einen Patienten enthält und eine zusammendrückbare Wand aufweist. Darüber hinaus kann der Behälter in der gleichen Packung mit einer porösen Membran und einem Filter mit niedrigem Widerstand konfiguriert werden, wobei der Filter mit niedrigem Widerstand zwischen der porösen Membran und einer Formulierung, die in dem Behälter enthalten ist, angeordnet ist. Der Behälter kann vorzugsweise nach einer einzelnen Anwendung bei der Abgabe der darin enthaltenen Formulierung entsorgt werden.
Die 2 ist eine Querschnittsansicht einer bevorzugten Ausführungsform eines Einmalbehälters 1, der die erfindungsgemäße poröse Membran umfasst. Der Behälter ist mit einer zusammendrückbaren Wand 2 ausgebildet. Der Behälter 1 weist eine Öffnung auf, die durch eine Düse 302 bedeckt ist, die eine flexible poröse Membran umfasst. Die Austrittsöffnungen der Poren der Düse sind von erhöhten Bereichen 81 umgeben, die ein Eindringen von Fluid zurück in die Poren verhindern. Der Behälter 1 umfasst eine Öffnung, die zu einem offenen Kanal 6 führt, wobei der Kanal 6 eine Barriere (oder eine ablösbare Versiegelung) 7 umfasst, die bei der Ausübung einer Kraft, die durch die Formulierung 5 erzeugt wird, die aus dem Behälter gedrückt wird, zu einem offenen Zustand abgelöst wird. Ein Filter mit niedrigem Widerstand 301 kann zwischen der Formulierung 5 und der ablösbaren Versiegelung 7 angeordnet sein. Der Filter 301 weist eine Porosität auf, die derart ist, dass die Gegenwart des Filters 301 den Druck, der zur Erzeugung eines Aerosols durch Drücken der Formulierung durch die poröse Membran der Düse erforderlich ist, nicht wesentlich erhöht. Wenn die Bar riere 7 zu einem offenen Zustand abgelöst wird, fließt die Formulierung 5 zu einem Bereich angrenzend an die flexible poröse Membran 3 der Düse und wird durch eine nicht-zerbrechbare Barriere 8 daran gehindert, weiter in den Kanal 6 zu fließen.
Die 3 ist eine Querschnittsansicht einer weiteren bevorzugten Ausführungsform eines Einmalbehälters 1 der Erfindung. Der Behälter ist durch eine zusammendrückbare Wand 2 ausgebildet. Der Behälter 1 umfasst eine Öffnung, die zu einem offenen Kanal 6 führt, wobei der Kanal 6 eine Barriere (oder eine ablösbare Versiegelung) 7 umfasst, die beim Ausüben einer Kraft, die durch die Formulierung 5 erzeugt wird, die aus dem Behälter gedrückt wird, zu einem offenen Zustand abgelöst wird. Der Filter mit niedrigem Widerstand 301 ist zwischen der ablösbaren Versiegelung 7 und der Düse 302 angeordnet. Wenn die ablösbare Versiegelung 7 zerstört wird, fließt die Formulierung 5 zu einem Bereich angrenzend an den Filter mit niedrigem Widerstand 301, durch den Filter mit niedrigem Widerstand 301, falls dieser vorliegt, und aus der Düse 302 heraus, so dass ein Aerosol gebildet wird. Die Formulierung 5 wird durch eine nicht-zerbrechbare Barriere 8 am weiteren Fließen in den Kanal 6 gehindert. Eine Anzahl von Behältern kann miteinander verbunden werden, so dass eine Packung 46 gebildet wird, wie es in der 4 gezeigt ist. Die Packung 46 ist in der Form eines länglichen Bands gezeigt, jedoch kann sie in jedweder Konfiguration vorliegen (z.B. kreisförmig, quadratisch, rechteckig, usw.).
Die 6 ist eine Querschnittsansicht des Einmalbehälters 1 von 2 im Gebrauch für eine Atmungstrakttherapie. Die Wand 2 wird durch eine mechanische Komponente, wie z.B. die Nocke 9, zusammengedrückt, wie es in der 9 gezeigt ist. Die Nocke kann von einem Motor angetrieben werden, der mit Zahnrädern verbunden ist, welche die Nocke 9 so drehen, dass die Nocke mit der zusammendrückbaren Wand 2 des Behälters 1 in Kontakt gebracht wird und die erforderliche Kraft auf diese ausübt. Die Formulierung 5 wird durch den Filter mit niedrigem Widerstand 301, falls dieser vorliegt, in den offenen Kanal 6 (wobei die in der 2 gezeigte Barriere 7 zerbrochen wird) und gegen und durch die Düse 302 gedrückt, wodurch die poröse Membran der Düse 302 dazu gebracht wird, sich nach außen in eine konvexe Konfiguration vorzuwölben, wie es in der 3 gezeigt ist. Die Nocke 9 wurde gegen die Behälterwand 2 gedrückt, nachdem ein Patient 10 mit dem Einatmen in der Richtung des Pfeils „I" begonnen hat.
Ein beispielhaftes Verfahren zur Verwendung der Aerosolabgabevorrichtung 40 ist wie folgt. Der Patient 10 atmet durch den Mund von einem röhrenförmigen Kanal 11 ein. Die Geschwindigkeit der Luft, die sich durch den Strömungsweg 29 des Kanals 11 bewegt, kann über den Durchmesser des Kanals gemessen werden, um ein Strömungsprofil 12 zu bestimmen, d.h. die Luft, die durch den Kanal 11 strömt, weist in einer größeren Entfernung von der Innenfläche des Kanals eine höhere Geschwindigkeit auf. Die Luftgeschwindigkeit unmittelbar angrenzend an die Innenfläche des Kanals 11 (d.h. infinitesimal nahe an der Oberfläche) ist sehr niedrig (d.h. nähert sich Null). Eine Strömungsgrenzschicht 13 definiert einen Satz von Punkten, unterhalb derer (in einer Richtung von der Kanalmitte in die Richtung der Innenfläche des Kanals) die Luftströmung im Wesentlichen unterhalb der Massenströmungsgeschwindigkeit, d.h. 50 % oder weniger als die Massenströmungsgeschwindigkeit, liegt.
Wie es in der 6 gezeigt ist, spielt die konvexe Form, welche die flexible poröse Membran der Düse 302 während der Verwendung einnimmt, eine wichtige Rolle. Vorzugsweise ist die obere Fläche der flexiblen porösen Membran der Düse 302 im Wesentlichen mit der Innenfläche des Kanals 11 bündig (d.h. sie liegt im Wesentlichen in der gleichen Ebene wie die Innenfläche des Kanals 11), so dass Luft frei strömen kann. Wenn folglich die Membran der Düse 302 an Ort und Stelle gehalten würde, wenn sich die Formulierung 5 durch die Poren bewegt, würde die Formulierung in die sich langsam bewegende oder im Wesentlichen „tote Luft" unterhalb der Grenzschicht 13 freigesetzt werden. Wenn jedoch die Formulierung 5 aus dem Behälter 1 durch eine Kraft gedrückt wird, die von einer Quelle, wie z.B. einer motorbetriebenen Nocke 22, ausgeübt wird, drückt die Formulierung 5 gegen die flexible poröse Membran der Düse 302, was dazu führt, dass sich die poröse Membran über die Ebene der ruhenden Oberfläche der Düsenmembran 302 und über die Ebene der Innenfläche des Kanals 11 hinaus konvex nach außen wölbt. Die nach oben gerichtete, konvexe Verzerrung der Membran der Düse 302 ist wichtig, da sie die Poren der Membran über die Grenzschicht 13 (in der 6 gezeigt) hinaus in der sich schneller bewegenden Luft des Kanals 11 positioniert.
Eine Vorrichtung, die der Vorrichtung 40 von 6 entspricht, kann entsprechend verwendet werden, um einen Arzneistoff durch eine nasale Abgabe an den Atmungstrakt abzugeben. Beispielsweise werden das Mundstück 30 und die Öffnung 38 geeignet modifiziert, um eine Abgabe durch ein Einatmen durch die Nase bereitzustellen. Folglich platziert der Patient die Öffnung der modifizierten Vorrichtung in seinem Nasenloch und nach dem Einatmen wird eine Dosis des Arzneistoffs an den Atmungstrakt des Patienten in einer Weise abgegeben, wie es vorstehend beschrieben ist.
Die Aerosolabgabe eines Arzneistoffs an das Auge kann unter Verwendung einer Vorrichtung erreicht werden, die der vorstehend beschriebenen Vorrichtung 40 ähnlich ist, jedoch modifiziert ist. Beispielsweise wird die in der 6 gezeigte Vorrichtung 40 so modifiziert, dass das Mundstück 30, die Öffnung 38 und der Kanal für eine Aerosolabgabe an die Oberfläche eines Auges des Patienten geeignet sind. Der Patient positioniert die Vorrichtung derart, dass eine Aerosolformulierung, die aus der Öffnung 38 austritt, die Oberfläche des Auges kontaktiert, wobei der Kanal an dem Öffnungsende (Öffnung 38) offen ist und vorzugsweise an dem Ende gegenüber dem Öffnungsende geschlossen ist. Die Vorrichtung kann zusätzlich ein Mittel zum Halten der Vorrichtung in einer stabilen Position über dem Auge des Patienten und/oder ein Mittel, um den Zustand zu erfassen, wenn das Auge des Patienten offen ist, umfassen. Bei der Aktivierung der Vorrichtung drückt eine Nocke 9 (oder eine andere mechanische Komponente) die zusammendrückbare Wand 2 des Behälters 1 ein. Die Formulierung 5 wird durch den Filter 301 in den offenen Kanal 6 (wobei die Barriere 7 zerstört wird) und gegen und durch die Düse 302 gedrückt, wodurch ein Aerosol erzeugt wird, das durch eine Öffnung aus der Vorrichtung herausgedrückt wird, so dass es mit der Oberfläche des Auges in Kontakt kommt.
Die Vorrichtung der Erfindung kann einen Filter mit niedrigem Widerstand und eine poröse Membran nutzen, um ein Verstopfen der porösen Membran der Düse zu verhindern und den Durchgang von ungelösten Teilchen oder ungelöstem Arzneistoff und/oder anderen unerwünschten Teilchen zu verhindern, so dass sie nicht an den Patienten abgegeben werden. Im Allgemeinen wird die Formulierung aus einem Behälter freigesetzt, durch mindestens einen Filter mit niedrigem Widerstand geleitet und dann durch eine poröse Membran einer Düse geleitet. Aus der Arzneistoffformulierung wird ein Aerosol gebildet, wenn sie durch die Poren der porösen Membran hindurchtritt, und das Aerosol wird an den Patienten abgegeben.
Der Filter mit niedrigem Widerstand und die Düse können als Komponenten einer Einmalpackung einbezogen werden, die aus einem Behälter, der als Lagerbehälter für die Arzneistoffformulierung dient, einer porösen Membran und einem Filter mit niedrigem Widerstand, der zwischen der Arzneistoffformulierung und der Düse angeordnet ist, zusammengesetzt ist. Die Packungen und Behälter sind derart, wie es vorstehend beschrieben worden ist.
Der Filter mit niedrigem Widerstand und die Düse können auch separat von dem Arzneistoffbehälter und/oder der Einmalpackung bereitgestellt werden. Beispielsweise kann der Filter mit niedrigem Widerstand als einzelner Einmalfilter bereitgestellt werden, der in der geeigneten Position zwischen der Formulierung in dem Behälter und einer Düse, die auch als einzelne Einmaleinheit bereitgestellt werden kann, eingesetzt werden kann. Der Einmalfilter und die Einmaldüse können vor der Verwendung eingesetzt und nach jedem Gebrauch oder einer empfohlenen Anzahl von Gebrauchsvorgängen entsorgt werden.
Alternativ können der Filter mit niedrigem Widerstand und die Düse als separates Band oder als separate Bänder bereitgestellt werden.
Die Formulierung kann eine flüssige Formulierung mit niedriger Viskosität sein. Die Viskosität des Arzneistoffs oder des diagnostischen Mittels selbst oder in einer Kombination mit einem Träger ist nicht besonders wichtig, mit der Ausnahme, dass die Formulierung die Eigenschaften aufweisen muss, dass die Formulierung aus Öffnungen unter Bildung eines Aerosols herausgedrückt werden kann. Wenn die Formulierung z.B. durch die flexible poröse Membran gedrückt wird, wird sie ein Aerosol bilden, das vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von etwa 0,1 bis 12 μm für eine intrapulmonale Abgabe oder im Bereich von 15 bis 75 μm für eine Abgabe an das Auge aufweist.
Aerosolabgabevorrichtungen
Im Allgemeinen umfassen Aerosolabgabevorrichtungen, die in der Erfindung geeignet sind, (a) eine Vorrichtung zum Halten eines Formulierung-enthaltenden Behälters, vorzugsweise eines Einmalbehälters, mit mindestens einem Behälter; jedoch vorzugsweise einer Anzahl von Behältern, und (b) einen mechanischen Mechanismus zum Drücken des Inhalts eines Behälters (auf der Packung) durch einen Filter mit niedrigem Widerstand und eine Düse, die eine poröse Membran umfasst. Wenn die Vorrichtung für eine Atmungstraktabgabe verwendet wird, kann die Vorrichtung ferner (c) ein Mittel zum Steuern des Einatemströmungsprofils, (d) ein Mittel zum Steuern des Volumens, in dem der Arzneistoff oder das diagnostische Mittel eingeatmet wird, (e) einen Schalter zum automatischen Freigeben oder Auslösen des mechanischen Mittels zur Freisetzung eines festgelegten Volumens an Aerosol und Aerosol-freier Luft, wenn die Einatemströmungsgeschwindigkeit und/oder das Volumen einen vorgegebenen Punkt erreicht bzw. erreichen, (f) ein Mittel zum Halten und Bewegen einer Packung nach der anderen in eine Arzneistofffreisetzungsposition, so dass eine neue Packung an Ort und Stelle zum jeweiligen Freisetzen eines Arzneistoffs angeordnet wird, und (g) eine Energiequelle, wie z.B. eine Feder oder herkömmliche Batterien oder andere elektrische Energiequellen umfassen.
Die erfindungsgemäßen Aerosolabgabevorrichtungen können auch zusätzliche Komponenten umfassen, wie z.B. unter anderem eine Überwachungseinrichtung zur Analyse der Einatemströmung eines Patienten (z.B. einen Strömungssensor 31, wie er in der 9 gezeigt ist, der Röhren 35 und 36 aufweist, die mit einem Druckwandler 37 verbunden sind, wobei die Röhren 35 und 36 mit dem Strömungsweg 29 in Verbindung stehen und wobei der Druckwandler elektrisch mit einem Mikroprozessor 26 verbunden ist), einen Heizmechanismus zum Hinzufügen von Energie zu dem Luftstrom, in den die Aerosolteilchen freigesetzt werden (z.B. einen Heizmechanismus 14, wie er in der 9 gezeigt ist), Mittel zum Messen der Umgebungstemperatur und -feuchtigkeit (z.B. ein Hygrometer 50 und ein Thermometer 51, wie sie in der 9 gezeigt sind), Siebe, um zu verhindern, dass unerwünschte Teilchen in der Umgebung in den Strömungsweg eintreten (z.B. Siebe 32, 33 und 34, wie sie in der 9 gezeigt sind), und/oder andere Komponenten, welche die Aerosolabgabe und/oder die Patientencompliance mit einer Aerosolabgabevorschrift verbessern könnten. Die Vorrichtung kann auch Komponenten umfassen, die Informationen bezüglich der Aerosolabgabevorschrift eines Patienten und dessen diesbezügliche Compliance, der Arten und Mengen von Arzneistoff, der an einen Patienten abgegeben wird, und/oder andere Informationen, die für den Patienten oder für den behandelnden Arzt nützlich sind, bereitstellen oder speichern. Vorrichtungen, die für eine erfindungsgemäße Aerosolabgabe geeignet sind (d.h. die zur Verwendung mit einem Filter mit niedrigem Widerstand und einer Düse, wie sie hier beschrieben sind, angepasst werden können) sind im US-Patent 5,544,646, veröffentlicht am 13. August 1996, im US-Patent 5,497,763, veröffentlicht am 12. März 1996, in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 96/13292, veröffentlicht am 9. Mai 1996, und in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 96/09846, veröffentlicht am 4. April 1996, beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit einer Vorrichtung durchgeführt werden, die von einer anschließbaren Quelle Energie erhält. Die Vorrichtung ist jedoch vorzugsweise eine in sich geschlossene, tragbare Vorrichtung, die batteriebetrieben ist. Beispielsweise kann das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung einer tragbaren, handgehaltenen batteriebetriebenen Vorrichtung durchgeführt werden, bei der ein Mikroprozessor (z.B. als Mittel zum Aufzeichnen einer Charakterisierung des Einatemprofils) gemäß den US-Patenten 5,404,871, veröffentlicht am 11. April 1995, und 5,450,336, veröffentlicht am 12. September 1995, eingesetzt wird. Der Mikroprozessor ist so programmiert, dass er die hier beschriebenen Kriterien unter Verwendung der Vorrichtung, der Dosiereinheiten und des Systems, wie sie in der PCT-Anmeldung US94/05825 beschrieben sind, mit den hier beschriebenen Modifizierungen nutzt. Alternativ kann das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung einer mechanischen (nicht-elektronischen) Vorrichtung durchgeführt werden. Dem Fachmann ist klar, dass verschiedene Komponenten mechanisch so eingestellt werden können, dass sie bei einer gegebenen Einatemströmungsgeschwindigkeit und einem gegebenen Volumen betätigt werden (z.B. ein drehbares Schwungrad, das sich pro Volumen um ein gegebenes Maß dreht).
Eine beispielhafte Vorrichtung 40 der Erfindung ist in der 9 gezeigt. Die Vorrichtung 40 ist eine handgehaltene, in sich geschlossene, tragbare atmungsbetätigte Inhalatorvorrichtung 40 mit einem Halter 20 mit zylindrischen Seitenwänden und einem Handgriff 21. Der Halter 20 wird „befüllt", d.h. mit einem Behälter 1 verbunden, der Dosiereinheiten mit flüssigen, fließfähigen Formulierungen eines pharmazeutisch aktiven Arzneistoffs oder eines diagnostischen Mittels darin aufweist. Eine Mehrzahl von Behältern 1 (2 oder mehr) ist vorzugsweise unter Bildung einer Packung 46 miteinander verbunden. Die 10 ist eine Schnittansicht einer Kassette 500, die in eine Abgabevorrichtung 40 eingebracht wird. Die Einmalpackung 46 wird in einer Weise in der Kassette 500 gefaltet oder aufgewickelt, die es ermöglicht, die einzelnen Behälter 1 in eine Formulierungsfreisetzungsposition innerhalb der Vorrichtung 40 zu bewegen. Während die Behälter 1 in Position bewegt werden, wird die Abdeckung 400 entfernt. Obwohl es möglich ist, jedweden gebrauchten Abschnitt der Packung auf eine Walze 70 aufzuwickeln und die gebrauchte Abdeckung 400 auf eine Walze 85 aufzuwickeln oder sie beliebig in einer Kammer zu falten, ist es auch möglich, den gebrauchten Teil aus der Kassette 500 und der Vorrichtung 40 auszugeben und diesen sofort zu entsorgen.
Während die Erfindung im Zusammenhang mit ihren bevorzugten speziellen Ausführungsformen beschrieben worden ist, sollte beachtet werden, dass die vorstehende Beschreibung sowie die folgenden Beispiele den Schutzbereich der Erfindung veranschaulichen und nicht beschränken sollen. Andere Aspekte, Vorteile und Modifizierungen innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung sind für den einschlägigen Fachmann offensichtlich.
Beispiele
Beispiel 1: Herstellung von Düsen
Düsen wurden aus einem dünnen Polyimidfilm (25 μm, KAPTON^TM, Typ 100H, DuPont) unter Verwendung eines Lasers (Uniphase, Modell s355B-100Q) hergestellt. Der Film wurde mittels einer Vakuumplatte auf einem Dreiachsentisch gehalten.
Zur Bestimmung des Effekts des Leistungsniveaus und der Anzahl von Pulsen auf die Porengröße wurden die Leistung und die Pulsanzahl in einer systematischen Weise variiert, wenn Poren in ein einzelnes Stück Kapton gebohrt wurden. Eine Anpassung der Porengröße gegen das Leistungsniveau mittels eines Polynoms zweiter Ordnung wurde durchgeführt und verwendet, um die Leistung abzuschätzen, die zum Bohren von Poren mit einem Durchmesser von 1, 1,5 und 2 μm erforderlich war. Probendüsen wurden bei verschiedenen Leistungsniveaus hergestellt und Poren auf jeder Probe wurden klassiert und die durchschnittliche Größe wurde berechnet. Dieses Verfahren wurde iteriert, bis ein Leistungsniveau bestimmt wurde, das eine durchschnittliche Porengröße innerhalb von 5 % des gewünschten Werts ergab. Tabelle I: Leistungsniveau gegen Porengröße
Die Düsen für die nachstehenden Experimente wurden mit diesen Einstellungen gefertigt. Die Leistung wurde alle 10 Düsen überprüft und eingestellt.
Zur Bestimmung der Porengröße wurden Düsen unter Verwendung eines Rasterelektronenmikroskops (Philips, Modell 505) einer Bildgebung unterzogen. Die Proben wurden vor der Bildgebung durch eine Goldabscheidung beschichtet (Denton Desk II, 45 μA, 120 s). Die Bilder wurden unter Verwendung eines Frame Grabber (Data Translation DT3152) mit Videoauflösung digitalisiert. Videoframes (64) wurden einer Durchschnittsbildung unterzogen, um ein Endbild zu erzeugen, das auf einer Platte gespeichert wurde. Nachdem 10 Bilder auf diese Weise aufgenommen worden sind, wurden sie in ein Bildverarbeitungssoftwarepaket (Optimus, Version 6.0) eingelesen. Es wurde ein Makro entwickelt, mit dem der Umfang der Poren durch Schwellenbildung bestimmt wurde, und auf der Basis dieses Umfangs wurde ein Flächenäquivalenzdurchmesser berechnet. Der für die 10 Poren bestimmte Flächenäquivalenzdurchmesser wurde einer Durchschnittsbildung unterzogen, um den Enddurchmesser zu bestimmen.
Beispiel 2:
Düsen, die gemäß Beispiel 1 hergestellt worden sind, wurden bezüglich der MMAD (mittlere Größe des erzeugten Aerosols), σ_g (Dispersion der Größenverteilung des erzeugten Aerosols) und der emittierten Dosis getestet. Die Düsen wurden auf Einmalpackungen des AER_x-Systems, wie sie in US 5,544,646 beschrieben sind, angewandt, und in eine AER-Einatemvorrichtung eingebracht. Der Nennwert für das Experiment war eine Luftströmung von 70 Liter pro Minute.
Die MMAD der Teilchen vor dem Verdampfen wurde mit einer Phasendoppler-Teilchenklassierung (Aerometrics, RSA, XMT 1145, RCV 2100) gemessen. Bei der Phasendoppler-Teilchenklassierung wird ein Laserstrahl zum Streuen von Licht von kugelförmigen Aerosolteilchen genutzt. Das gestreute Licht wird erfasst und analysiert, um die Teilchengröße und -geschwindigkeitsverteilung zu bestimmen.
Das Aerometrics-System wurde zuerst unter Verwendung von Polystyrollatexmikroteilchen (Duke Scientific 4205A) kalibriert. Die Teilchen wurden in Wasser suspendiert, mit einem Strahlzerstäuber (Hudson RCI, UpDraft II) ausgestoßen und vor dem Einführen in ein Sondenvolumen getrocknet. Nach der Kalibrierung wurde das Testaerosol unter Verwendung eines AER_x-Systems ausgestoßen. Die Kante der Klammer wurde etwa 1,5 Zoll von dem Sondenvolumen entfernt angeordnet, wobei die Schwaden auf das Sondenvolumen zentriert wurden und wobei Düsen mit den im Beispiel 1 hergestellten Größen verwendet wurden. Der für die Berechnungen verwendete Brechungsindex betrug 1,33.
Die emittierte Dosis wurde durch Sammeln des Aerosols von einer einzelnen Verabreichung auf einem 47 mm-Glasfasertilter (61631, Gelman Sciences) gemessen. Das Aerosol wurde von dem AER_x-System in einen kegelförmigen Abschnitt abgezogen, der genau in einen 90° Glasdoppelwaschflaschenhals (Erweka Corp., Teil Nr. 007-04) passte, der an dem Filterhalter angebracht war.
Es wurde gefunden, dass emittierte Dosen von etwa 65 % oder mehr unter Verwendung von Poren mit einem Durchmesser von 1 μm unter Verwendung einer Ausstoßzeit von 1,2 s erhalten werden. Vier der Durchgänge (7 %) wiesen eine emittierte Dosis von mehr als 80 % auf und 20 Durchgänge (37 %) wiesen eine emittierte Dosis von mehr als 60 % auf.
Die gemessene MMAD reichte von 8,70 μm bis 4,37 μm, während σ_g über dem experimentellen Bereich im Wesentlichen konstant war.
Beispiel 3
Zweck:
Bestimmung des Effekts einer variablen Austrittslochgröße auf die emittierte Dosis und die Aerosolqualität, die mit Excimer-Düsen erhalten wird.
Die Düsenchargen in diesem Experiment waren so gestaltet, dass sie Austrittslochgrößen von etwa 0,8 bis 1,5 μm aufwiesen.
Die ED-, MMAD-, GSD- und FPD-Ergebnisse wurden gemessen.

ED – Bruchteil der eingebrachten Dosis, die aus der Vorrichtung emittiert wird
MMAD – massengemittelter aerodynamischer Durchmesser
GSD – geometrische Standardabweichung
FPD – Dosis feiner Teilchen (Bruchteil der Dosis, die in den Mantel eingebracht worden ist, der das Mundstück in Form von Teilchen mit einem aerodynamischen Durchmesser < 3,5 μm verlässt)

Packungsherstellung: Die Düsen wurden unter Verwendung eines UV-Excimerlasers gebohrt. Nach der Rasterelektronenmikroskopie (SEM) zur Untersuchung eines Teils der Düsen wurde der Rest der Düsenreihe in Blistermäntel eingesiegelt. Die Testflüssigkeit waren 45 μl einer wässrigen Lösung von Chromolyn-Natrium (30 mg/ml).
Zusammenfassung der Leistungsdaten
Die 12 zeigt, dass der MMAD wie erwartet mit der Lochgröße zunimmt.

Claims

Düse (302) zum Vernebeln einer Arzneistoffformulierung, die ein Blatt aus einem flexiblen Membranmaterial umfasst, das einen Düsenbereich aufweist, wobei der Bereich eine Mehrzahl von Poren darin aufweist, wobei (a) die Poren einen ungebogenen Austrittsöffnungsdurchmesser von 0,5 bis 50 μm (Mikrometer) aufweisen und (b) die Poren in einem Abstand von 30 bis 70 μm (Mikrometer) entfernt voneinander positioniert sind, wobei die Austrittsöffnung der Poren von einem erhöhten Bereich (81) umgeben ist.
Düse nach Anspruch 1, bei der (c) ein entfernbares Abdeckungsblatt mit dem Blatt des Membranmaterials verbunden ist, wobei das Abdeckungsblatt in einer Weise angebracht ist, so dass mindestens der Bereich mit Poren darin bedeckt ist, und (d) das Membranmaterial eine Dicke von 15 bis 40 μm (Mikrometer) aufweist.
Düse nach Anspruch 2, bei der (e) das Membranmaterial eine Dicke von 20 bis 30 μm (Mikrometer) aufweist, oder (f) das Membranmaterial eine Dicke von etwa 25 μm (Mikrometer) aufweist und (g) der Düsenbereich 100 oder mehr Poren aufweist.
Düse nach Anspruch 3, bei welcher (h) der Düsenbereich 200 oder mehr Poren aufweist, (i) die Poren in dem Bereich regelmäßig in Reihen beabstandet sind, und (j) das flexible Membranmaterial ein Polyamid, Polyetherimid, Polyether, Polyester, Polyethylen oder Polycarbonat ist.
Düse nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Poren konisch sind.
Düse nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Düse eine Mehrzahl von Düsenbereichen umfasst.
Düse nach Anspruch 1, bei der die Poren so ausgebildet sind, dass eine Schicht von Material die Austrittsöffnung bedeckt, wobei die Poren bei der Anwendung eines Drucks, der die Düse nicht in anderer Weise zerreißt, nach außen bersten.
Verfahren zur Erzeugung eines Aerosols, welches das Aufbringen einer fließfähigen flüssigen Formulierung unter Krafteinwirkung auf eine Düse (302) nach einem der vorstehenden Ansprüche umfasst.
Einmalpackung zur Verwendung in der vernebelten Abgabe von Arzneistoffen an die Lunge, umfassend: (a) einen Behälter (1), der mindestens eine Wand (2), die durch das Ausüben einer Kraft zusammendrückbar ist, und mindestens eine Öffnung aufweist, und (b) eine Düse (302), die gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist.
Einmalpackung nach Anspruch 9, bei der die Öffnung zu einem offenen Kanal (6) führt und die Düse am Ende des offenen Kanals positioniert ist.
Einmalpackung nach Anspruch 10, bei der ein Filter (301) in dem offenen Kanal positioniert ist.
Einmalpackung nach Anspruch 9, bei der (a) die erhöhten Bereiche (81) als integraler Teil der Membran als erhöhte Bereiche auf der Membran vor der Bildung von Poren in der Mitte der erhöhten Bereiche ausgebildet sind, oder (b) die erhöhten Bereiche (81) durch eine dünne Membranschicht an einem Ende einer partiell ausgebildeten Pore ausgebildet sind, wobei die dünne Membranschicht zerstört wird, wenn Material herausgedrückt wird, oder (c) die erhöhten Bereiche (81) durch Abscheiden von erhöhten Bereichen auf der Membran und Herstellen von Poren in der Membran durch die erhöhten Bereiche ausgebildet sind, oder (d) die erhöhten Bereiche (81) durch Wegätzen von umgebenden Bereichen, so dass erhöhte Bereiche auf der Membran zurückbleiben, und Herstellen von Poren durch die erhöhten Bereiche ausgebildet sind.
Einmalpackung zur Verwendung in der vernebelten Abgabe eines Materials an die Lunge, umfassend: (a) einen Behälter, der mindestens eine Wand (2), die durch das Ausüben einer Kraft zusammendrückbar ist, aufweist, wobei der Behälter darin (eine) flüssige, fließfähige Formulierung(en) (5) aufweist, und (b) eine Düse (302) nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
Einmalpackung zur Verwendung in der vernebelten Abgabe eines Materials an die Lunge, umfassend: (a) einen Behälter (1) zum Halten des Materials, wobei der Behälter mindestens eine Öffnung aufweist, und (b) eine Düse (302), welche die Öffnung bedeckt, wobei die Düse gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert ist.