DE69534887T2

DE69534887T2 - Gerät zur intrapulmonaren Arzneiverabreichung in therapeutisch relevanten Einatmungsfluss/Volumenwerten

Info

Publication number: DE69534887T2
Application number: DE69534887T
Authority: DE
Inventors: Lester J. Orinda Lloyd; Reid M. Berkeley Rubsamen
Original assignee: Aradigm Corp
Current assignee: Aradigm Corp
Priority date: 1994-07-11
Filing date: 1995-07-10
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2015-07-11
Also published as: CA2194774C; EP1310268A3; JP3282631B2; WO1996001663A1; DE69530845D1; EP0769973A4; EP0769973B1; US5509404A; EP0769973A1; CA2194774A1; EP1310268A2; AU3214795A; JPH10507096A; DE69530845T2; DE69534887D1; EP1310268B1

Description

Diese Erfindung betrifft eine Arzneistoffabgabevorrichtung, bei der Arzneistoffe innerhalb spezifisch definierter Parameter abgegeben werden.
Die intrapulmonale Abgabe pharmazeutisch wirksamer Arzneistoffe wird durch zwei verschiedene Verfahren erreicht. Gemäß eines Verfahrens wird ein pharmazeutisch wirksamer Arzneistoff in einem niedrigsiedenden Treibmittel (einem CFC oder HFA) dispergiert und in einem mit Druck beaufschlagten Behälter eingebracht, aus dem die Arzneistoff/Treibmittel-Formulierung unter Verwendung einer Vorrichtung freigesetzt werden kann, die allgemein als Dosierinhalator (MDI) bekannt ist. Nach der Freisetzung verdampft das Treibmittel und Teilchen des Arzneistoffs werden vom Patienten eingeatmet. Das andere Verfahren umfasst die Verwendung einer Vernebelungsvorrichtung, die einen Nebel aus feinen Teilchen aus einer Lösung oder Suspension eines Arzneistoffs erzeugt, wobei der Nebel durch den Patienten eingeatmet wird. Beide Verfahren werden durch signifikante Probleme beeinträchtigt, die sich auf die Compliance des Patienten und die Dosierung beziehen, wie es nachstehend weiter beschrieben wird.
Dosierinhalatoren werden im Allgemeinen manuell betrieben und es wurden einige durch die Atmung betätigte Vorrichtungen vorgeschlagen und hergestellt. Durch die Atmung betätigte Inhalatoren enthalten typischerweise ein mit Druck beaufschlagtes Treibmittel und stellen eine abgemessene Dosis automatisch bereit, wenn das Einatmen des Patienten entweder einen mechanischen Hebel betätigt oder wenn die detektierte Strömung eine voreingestellte Schwelle überschreitet, wie es durch ein Hitzdrahtanemometer detektiert wird, vgl. z.B. die US-Patente 3,187,748; 3,565 070; 3,814,297; 3,826,413; 4,592,348; 4,648,393; 4,803,978; 4,896,832; und ein Produkt, das von 3M Healthcare erhältlich ist und als umhüllte Aerosolbetätigungsvorrichtung mit Kappe bekannt ist.
Ein Hauptproblem im Zusammenhang mit manuellen Dosierinhalatoren besteht darin, dass der Patient die Vorrichtung häufig an einem falschen Punkt während des Atemzyklus betätigt, um den Nutzen der beabsichtigten Arzneistofftherapie zu erhalten, oder mit der falschen Strömungsgeschwindigkeit atmet. Folglich kann der Patient eine zu geringe Menge des Medikaments einatmen oder zusätzliche Dosen aufnehmen und eine zu große Menge des Medikaments erhalten. Das Problem besteht daher in einem Unvermögen zur Verabreichung genauer Dosierungen.
Ein Problem bei der atmungsaktivierten Arzneistoffabgabe besteht darin, dass die Dosis beim Überschreiten einer feststehenden Einatemschwelle ausgelöst wird. Folglich kann ein Einatemvorgang ausreichend sein, um eine abgemessene Dosis freizugeben, jedoch kann die Einatemströmung nach der Freisetzung nicht ausreichend sein, um zu bewirken, dass das Aerosolmedikament in den gewünschten Abschnitt der Luftwege des Patienten vordringt. Ein weiteres Problem besteht bei Patienten, deren Einatmung nicht ausreichend ist, um die Schwelle zum Auslösen des Freigabeventils zu überschreiten. Ein weiteres Problem besteht darin, dass die Geschwindigkeit und die Größe der freigesetzten Teilchen stark variieren können.
Es wurden Versuche gemacht, das Einatemsynchronisationsproblem des Patienten zu lösen. Das US-Patent 4,484,577 beschreibt die Verwendung einer bidirektionalen Reed-Pfeife, um dem Patienten die Maximalgeschwindigkeit der Einatmung für eine gewünschte Abgabe des Arzneistoffs anzuzeigen, und eines Strömungsbegrenzers, um den Patienten davor zu bewahren, zu schnell einzuatmen. Das US-Patent 3,991,304 beschreibt den Einsatz von Biorückkopplungstechniken zum Trainieren des Patienten, ein gewünschtes Atmungsmuster auszuführen. Das US-Patent 4,677,975 betrifft die Verwendung hörbarer Signale und ausgewählter Zeitverzögerungen, die auf der Detektion einer Einatemströmung beruhen, um dem Patienten anzuzeigen, wann er einatmen und ausatmen muss, und zur Abgabe eines einatembaren Materials nach einer ausgewählten Zeit nach dem detektierten Einsetzen der Strömung.
Untersuchungen in Byron (Hrsg.), Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Inc. (1990); Newman et al., Thorax, 1981, 36, 52–55; Newman et al.; Thorax, 1980, 35, 234; Newman et al.; Eur. J. Respir. Dis., 1981, 62, 3–21 und Newman et al., Am. Rev. Respir. Dis., 1981, 124, 317–320 zeigen, dass während eines einzelnen Einatmens einer Aerosolverbindung nur etwa 10% des gesamten vorliegenden Aerosolmaterials in den Lungen abgelagert werden und dass die Stelle der Ablagerung in der Lunge von (1) Atmungsparametern, wie zum Beispiel dem Einatemvolumen, der Einatemströmungsgeschwindigkeit, der Einatempause vor dem Ausatmen, dem Lungenvolumen zur Zeit der Verabreichung des Bolus des Medikaments und der Ausatemströmungsgeschwindigkeit (2) der Größe, der Form und der Dichte der Aerosolteilchen (d.h., der medizinischen Verbindung, eines beliebigen Trägers und des Treibmittels) und (3) den physiologischen Charakteristika des Patienten abhängt. Die gegenwärtigen Vorrichtungen und Verfahren können diese Variablen nicht ausschließen und daher die Verabreichung einer Dosierung nicht steuern.
Ein Problem bei gegenwärtigen Dosierinhalatoren, und zwar unabhängig davon, ob sie durch die Atmung betätigt werden oder nicht, besteht darin, dass sie vom Hersteller voreingestellt sind, um eine feststehende Dosis bei einer gegebenen Teilchengrößenverteilung abzugeben. Solche Vorrichtungen können die Dosis nicht verringern, um eine Verbesserung des Zustands des Patienten zu berücksichtigen, oder einen maximalen gewünschten einatembaren Anteil des Aerosolnebels auszuwählen, der für eine gewünschte Abgabestelle des Medikaments in dem jeweiligen Patienten geeignet ist.
Vorrichtungen zur Steuerung der Teilchengröße eines Aerosols sind bekannt. Das US-Patent 4,790,305 betrifft die Steuerung der Teilchengröße einer abgemessenen Aerosoldosis zur Abgabe an die Wände der kleinen Bronchien und der Bronchiolen durch Füllen einer ersten Kammer mit einem Medikament und einer zweiten Kammer mit Luft, und zwar derart, dass die gesamte Luft vor dem Einatmen des Medikaments eingeatmet wird, und durch Verwenden von Strömungssteuerungsöffnungen zum Steuern der Strömungsgeschwindigkeit. Das US-Patent 4,926,852 betrifft das abmessende Einbringen einer Dosis eines Medikaments in eine Durchflusskammer, die Öffnungen zur Begrenzung der Strömungsgeschwindigkeit aufweist, um die Teilchengröße zu steuern. Das US-Patent 4,677,975 betrifft eine Vernebelungsvorrichtung, bei der Prallplatten eingesetzt werden, um Aerosolteilchen über einer ausgewählten Größe zu entfernen. Das US-Patent 3,658,059 betrifft eine Prallplatte, welche die Größe einer Öffnung in den Durchgang der inhalierten Suspension verändert, um die Menge und die Größe der abgegebenen suspendierten Teilchen auszuwählen. Ein Problem bei diesen Vorrichtungen besteht darin, dass sie das Aerosol nach dessen Erzeugung verarbeiten und somit ineffizient sind und zu einer Verschwendung des Aerosols führen.
Es ist bekannt, dass Lungenfunktionen, wie z.B. die Sekundenkapazität, die forcierte Vitalkapazität und die Peak-Ausatemströmungsgeschwindigkeit auf der Basis gemessener Strömungsgeschwindigkeiten gemessen werden können und (1) zur Diagnose des Vorliegens medizinischer Zustände, (2) zum Verschreiben eines Medikaments und (3) zur Überprüfung der Effizienz eines Arzneistofftherapieprogramms verwendet werden können, vgl. z.B. die US-Patente 3,991,304 und 4,852,582 und die vorstehend diskutierten Veröffentlichungen von Newman et al. Bisher wurden diese Tests unter Verwendung verfügbarer Spirometer durchgeführt. Das US-Patent 4,852,582 betrifft auch die Verwendung eines Peak-Strömungsgeschwindigkeitsmessgeräts zur Messung von Änderungen bei der Peak-Strömungsgeschwindigkeit vor und nach der Verabreichung eines Bronchodilators. Die Ergebnisse solcher Tests vor und nach der Verabreichung mehrerer verschiedener Medikamente werden verwendet, um die Effizienz der Medikamente zu bewerten.
Ein Problem bei den vorstehend genannten Lungenfunktionstestvorrichtungen besteht darin, dass sie für die meisten Patienten für eine effektive Anwendung und zum Erhalten einer wiederholten Abgabe einer gegebenen Menge eines Arzneistoffs zu kompliziert sind, d.h., dass Anwenderfehler bei der Verabreichung signifikante Schwankungen bei der Menge des Arzneistoffs verursachen, die der Patient erhält. Ein weiteres Problem besteht darin, dass die erhaltenen Daten den Betrieb der Vorrichtung nicht direkt beeinflussen, d.h., die Daten müssen von einem geschulten Mediziner untersucht und interpretiert werden, um eine Bedeutung zu erlangen. Ein weiteres Problem besteht darin, dass die Daten nicht in angemessener Weise zur Veränderung der Dosierung des an einen einzelnen Patienten während des Verlaufs einer Therapie verabreichten Medikaments, oder von einem Patienten zu einem anderen Patienten, der die gleiche Abgabevorrichtung verwendet, beitragen, um ein Aerosol des gleichen oder eines anderen Medikaments zu erzeugen.
Es wurden Versuche unternommen, viele der vorstehend genannten Probleme zu lösen. Eine inkonsistente Anwender-Compliance kombiniert mit unerwünscht großen Teilchen verursacht jedoch weiterhin Probleme beim Erhalten einer genauen Dosierung.
In Vernebelungsvorrichtungen werden verschiedene Mittel eingesetzt, um einen Nebel aus einer wässrigen Lösung oder einer Suspension zu erzeugen, die einen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff enthält. Der von der Vernebelungsvorrichtung erzeugte Nebel ist auf das Gesicht des Patienten gerichtet und wird durch den Mund und die Nase eingeatmet. Vernebelungsvorrichtungen und die entsprechenden Verfahren können ziemlich nützlich sein, wenn das genaue Dosieren des Arzneistoffs, der an den Patienten verabreicht wird, nicht von besonderer Wichtigkeit ist. Beispielsweise erzeugt die Vernebelungsvorrichtung in manchen Situationen einen Nebel aus einer wässrigen Lösung, die einen Bronchodilator enthält, der von dem Patienten eingeatmet werden kann, bis der Patient eine gewisse Verbesserung der Lungenfunktion spürt. Wenn eine genaue Dosierung wichtiger ist, dann leiden die Vernebelungsvorrichtungen und die Abgabeverfahren unter vielen Nachteilen der Dosierinhalatorvorrichtungen und der entsprechenden Verfahren, wie es vorstehend beschrieben worden ist. Darüber hinaus sind Vernebelungsvorrichtungen groß und es handelt sich dabei nicht um handgehaltene, leicht transportierbare Vorrichtungen wie z.B. MDI's. Demgemäß kann eine Vernebelungsvorrichtung nur innerhalb einer festgelegten Stelle wie z.B. der Wohnung des Patienten, der Arztpraxis und/oder im Krankenhaus verwendet werden. Eine tragbare Vernebelungsvorrichtung ist jedoch in der veröffentlichten PCT-Anmeldung WO 92/11050 beschrieben. In Vernebelungsvorrichtungen eingebrachte Arzneistoffformulierungen werden vor der Abgabe im Allgemeinen verdünnt. Die gesamte verdünnte Formulierung muß im Allgemeinen in einem einzelnen Dosierereignis abgegeben werden, um das gewünschte Niveau der Sterilität aufrechtzuerhalten und die Vernebelungsvorrichtung muß nach dem Gebrauch gereinigt werden. Ein weiterer Nachteil von Vernebelungsvorrichtungen besteht darin, dass sie ein Aerosol erzeugen, das eine Teilchengrößenverteilung aufweist, bei der nicht alle Teilchen eine geeignete Größe aufweisen, um die Zielbereiche der Lunge zu erreichen. Die vorliegende Erfindung ist auf die Lösung dieser und anderer Probleme gerichtet.
Zusätzlich zu der Vernebelungsvorrichtung, die in der WO 92/11050 gezeigt ist, ist eine weitere Vernebelungsvorrichtung, die einen Hochfrequenzgenerator nutzt, um ein Aerosol zu erzeugen, im US-Patent 3,812,854 beschrieben. Das US-Patent 3,812,854, auf dem der Oberbegriff von Anspruch 1 beruht, beschreibt eine Ultraschallvernebelungsvorrichtung. Die Vorrichtung nutzt einen festen porösen Körper, der unter Verwendung eines Dämpfungshorns und eines piezoelektrischen Kristalls in Schwingungen versetzt wird, so dass der poröse Körper in Schwingungen versetzt wird und eine Formulierung durch die Poren des porösen Körpers bewegt wird, um ein Aerosol zu erzeugen. Das Aerosol kann an einem Punkt auf der Basis der Zeitdauer vom Beginn des Einatmens oder vorzugsweise auf der Basis des Volumens des eingeatmeten Gases an den Patienten freigesetzt werden.
P. Newman et al., „How should a pressurized β-adrenergic bronchodilator be inhaled?", Eur. J. Respir. Dis., Copenhagen, Band 62, Nr. 3-21, Seiten 3 bis 20, diskutieren Schwierigkeiten bei der Verwendung herkömmlicher Dosierinhalatoren dahingehend, dass Patienten die Vorrichtung nicht immer gemäß den ihnen gegebenen Anweisungen betätigen. Dies kann eine Dosierung fehlerhaft und ineffizient machen. Der Artikel betrifft insbesondere die Kriterien, die Patienten gelehrt werden könnten, um die Effizienz der Arzneistoffabgabe zu verbessern, und verweist auf eine Vorrichtung, die einen Strömungsbegrenzer enthält, der verhindert, dass der Patient mit einer Einatemgeschwindigkeit über einem bestimmten Niveau einatmet.
Erfindungsgemäß wird eine Arzneistoffabgabevorrichtung nach Anspruch 1 bereitgestellt.
In vorteilhafter Weise ist die Arzneistofffreisetzungseinrichtung angepasst, den vernebelten Arzneistoff freizusetzen, wenn sowohl

a) die gemessene Einatemströmungsgeschwindigkeit im Bereich von 0,2 bis 1,8 Liter/s liegt und
b) das gemessene Einatemvolumen im Bereich von etwa 0,15 bis etwa 0,4 Liter liegt.

Mehr bevorzugt ist die Freisetzungseinrichtung angepasst, den vernebelten Arzneistoff freizusetzen, wenn sowohl

a) die gemessene Einatemströmungsgeschwindigkeit im Bereich von 0,15 bis 1,8 Liter/s liegt und
b) das gemessene Einatemvolumen im Bereich von etwa 0,15 bis etwa 0,25 Liter liegt.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist die Arzneistofffreisetzungseinrichtung so angepasst, dass sie den Arzneistoff mit einer Geschwindigkeit freisetzt, die derart ist, dass die Arzneistoffteilchen nach einem Weg von 2 cm oder weniger ausgehend von einem Freisetzungspunkt bei einem Fehlen eines Einatmens durch den Patienten eine Geschwindigkeit von Null aufweisen oder deren Geschwindigkeit auf Null vermindert wird, und wobei der vernebelte Arzneistoff eine Teilchengröße im Bereich von etwa 0,5 bis 12 μm aufweist und die Arzneistofffreisetzungseinrichtung so angeordnet ist, dass der Arzneistoff mit einer Geschwindigkeit von im Wesentlichen Null bezogen auf den Einatemströmungsweg des Patienten freigesetzt wird, und wobei ferner die Messung und die Freisetzung während eines einzelnen Einatemvorgangs des Patienten durchgeführt werden.
In der erfindungsgemäßen Vorrichtung liegt der vernebelte Arzneistoff vorzugsweise in einer Form vor, die aus der Gruppe bestehend aus vernebelten Teilchen einer Lösung, einschließlich einer wässrigen Lösung und einer Lösung aus einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt, einer Suspension, einschließlich einer wässrigen Suspension und einer Suspension aus einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt, und vernebelten Teilchen eines trockenen Pulvers ausgewählt ist.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird nachstehend lediglich beispielhaft unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, die nachstehend beschrieben sind.
1 ist ein Graph, der Datenpunkte zeigt, die in vier allgemeinen Bereichen aufgetragen sind, wobei die Punkte bezüglich der Einatemströmungsgeschwindigkeit (auf der Abszisse) und des Einatemvolumens (auf der Ordinate) in zwei Dimensionen aufgetragen sind;
2 ist ein Graph, der die in der 1 aufgetragenen vier allgemeinen Bereiche nun mit einer dritten Dimension aufgetragen zeigt, um auf der Basis einer konstanten Menge an freigesetztem Arzneistoff den prozentualen Anteil des Arzneistoffs zu zeigen, der die Lungen erreicht;
3 ist ein dreidimensionaler Graph, der die therapeutischen Werte der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens zeigt, die eine bessere Arzneistoffabgabeeffizienz bereitstellen;
4 zeigt einen bevorzugten Bereich der in der 3 gezeigten Werte; und
5 zeigt einen besonders bevorzugten Bereich der in der 3 gezeigten Werte.
Vor der Beschreibung der vorliegenden Erfindung sollte beachtet werden, dass diese Erfindung nicht auf die jeweiligen Verpackungen, Vorrichtungen, Systeme, Komponenten und Formulierungen beschränkt ist, die beschrieben sind, da diese selbstverständlich variieren können. Es sollte auch beachtet werden, dass die hier verwendete Terminologie lediglich der Beschreibung spezieller Ausführungsformen dient und den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung nicht beschränken soll, der lediglich von den beigefügten Ansprüchen beschränkt wird.
Es sollte beachtet werden, dass hier und in den beigefügten Ansprüchen die Singularformen „ein, eine", "und", und "der, die, das" sich auch auf den Plural beziehen, falls sich aus dem Zusammenhang nicht deutlich etwas anderes ergibt. Folglich umfasst beispielsweise eine Bezugnahme auf "eine Formulierung" Gemische verschiedener Formulierungen und eine Bezugnahme auf "das Behandlungsverfahren" umfasst eine Bezugnahme auf äquivalente Schritte und Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, usw. Obwohl die Erfindung manchmal im Zusammenhang mit spezifischen Arzneistoffen und Formulierungen beschrieben wird, kann sie zur Abgabe eines breiten Bereichs von Arzneistoffen und Formulierungen verwendet werden.
Falls sie nicht anderweitig definiert sind, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die Bedeutung, wie sie vom einschlägigen Fachmann des Gebiets der Erfindung gewöhnlich verstanden werden. Obwohl bei der Durchführung oder dem Testen der Erfindung beliebige Verfahren und Materialien eingesetzt werden können, die den hier beschriebenen Verfahren und Materialien ähnlich oder dazu äquivalent sind, werden nachstehend die bevorzugten Verfahren und Materialien beschrieben.
Definitionen
Der Ausdruck „Geschwindigkeit des Arzneistoffs" soll für die durchschnittliche Geschwindigkeit von Teilchen stehen, die sich von einem Arzneistofffreisetzungspunkt, wie z.B. einem Ventil, zu dem Mund eines Patienten bewegen.
Der Begriff „Dosierereignis" soll so interpretiert werden, dass er für die Verabreichung eines pharmazeutisch wirksamen Arzneistoffs an einen Patienten steht, der dessen Bedarf, und zwar über den intrapulmonalen Verabreichungsweg, wobei das Ereignis die Freisetzung eines Arzneistoffs in den Einatemströmungsweg eines Patienten umfasst, der in einem oder mehreren Behälter(n) enthalten ist. Demgemäß kann ein Dosierereignis die Freisetzung von Arzneistoff umfassen, der in einem oder mehreren Behältern enthalten ist. Ein Dosierereignis wird nicht durch ein Überwachungsereignis unterbrochen, das dann, wenn danach eine weitere Arzneistoffabgabe folgt, den Beginn eines neuen Dosierereignisses anzeigen würde.
Der Begriff „Messung" beschreibt ein Ereignis, wodurch sowohl die Einatemströmung als auch das Einatemvolumen des Patienten gemessen wird, um den optimalen Punkt in dem Einatemzyklus zu bestimmen, an dem der vernebelte Arzneistoff freigesetzt wird. Es ist auch bevorzugt, die Messung der Einatemströmung während und nach jedweder Arzneistoffabgabe fortzusetzen und die Einatemströmung und das Einatemvolumen vor, während und nach der Arzneistofffreisetzung aufzuzeichnen. Eine solche Aufzeichnung ermöglicht die Bestimmung, ob der Arzneistoff richtig an den Patienten abgegeben worden ist.
Der Begriff „Überwachungs"-Ereignis steht für die Messung der Lungenfunktionen wie der Einatemströmung, der Einatemströmungsgeschwindigkeit und/oder des Einatemvolumens, so dass die Lungenfunktion eines Patienten, wie sie hier definiert ist, vor und/oder nach der Arzneistoffabgabe bewertet werden kann, wodurch es möglich wird, die Effizienz jedweder Behandlung zu bewerten.
Der Begriff „Einatemströmungsgeschwindigkeit" steht für einen Wert der Luftströmung, der auf der Basis der Geschwindigkeit der Luft, die einen gegebenen Punkt in einer Messvorrichtung passiert, unter der Annahme von Atmosphärendruck ±5% und einer Temperatur im Bereich von etwa 10°C bis 40°C gemessen, berechnet worden ist.
Der Begriff „Einatemströmung" steht für einen Wert einer Luftströmung, der auf der Basis der Geschwindigkeit von Luft, die einen gegebenen Punkt passiert, zusammen mit dem Volumen der Luft, die diesen Punkt passiert hat, berechnet wird, wobei die Volumenberechnung auf der Integration der Strömungsgeschwindigkeitsdaten und der Annahme von Atmosphärendruck ±5% und einer Temperatur im Bereich von etwa 10°C bis etwa 40°C beruht.
Der Begriff „Einatemströmungsprofil" steht für Daten, die in einem oder mehreren Messereignissen der Einatemströmung und des kumulierten Volumens berechnet worden sind, wobei das Profil zur Bestimmung eines Punkts innerhalb des Einatemzyklus eines Patienten verwendet werden kann, der für die Freisetzung eines Arzneistoffs, der an einen Patienten abgegeben werden soll, optimal ist. Ein optimaler Punkt innerhalb des Einatemzyklus, bei dem ein Arzneistoff freigesetzt wird, beruht zum Teil auf einem Punkt innerhalb des Einatemzyklus, der wahrscheinlich zu einer maximalen Abgabe des Arzneistoffs führt, und zum Teil auf einem Punkt in dem Zyklus, der am wahrscheinlichsten zu der Abgabe einer reproduzierbaren Menge an Arzneistoff an den Patienten bei jeder Arzneistofffreisetzung führt. Die Wiederholbarkeit der abgegebenen Menge ist das primäre Kriterium und die Maximierung der abgegebenen Menge ist ein wichtiges, jedoch sekundäres Kriterium. Folglich kann eine große Zahl unterschiedlicher Arzneistofffreisetzungspunkte ausgewählt und eine Wiederholbarkeit der Dosierung bereitgestellt werden, mit der Maßgabe, dass der ausgewählte Punkt erneut für nachfolgende Freisetzungen ausgewählt wird. Um eine maximale Arzneistoffabgabe sicherzustellen, wird der Punkt innerhalb gegebener Parameter ausgewählt.
Der Begriff "Atemwegsarzneistoff" steht für eine beliebige, pharmazeutisch wirksame Verbindung, die bei der Behandlung einer beliebigen Erkrankung der Atemwege verwendet wird, insbesondere bei der Behandlung von Erkrankungen wie z.B. Asthma, Bronchitis, Emphysem und zystischer Fibrose. Geeignete "Atemwegsarzneistoffe" umfassen diejenigen, die im Physician's Desk Reference (48. Auflage) angegeben sind. Solche Arzneistoffe umfassen betaadrenerge Verbindungen, die Bronchodilatatoren umfassen, einschließlich Albuterol, Isoproterenolsulfat, Metaproterenolsulfat, Terbutalinsulfat, Pirbuterolacetat, Salmeterol und Formotorol; Steroide, einschließlich Beclomethasondipropionat, Flunisolid, Fluticason, Budesonid und Triamcinolonacetonid. Entzündungshemmende Arzneistoffe, die in Verbindung mit der Behandlung von Atemwegserkrankungen verwendet werden, umfassen Steroide, wie z.B. Beclomethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Flunisolid und Fluticason. Andere entzündungshemmende Arzneistoffe umfassen Cromoglycate, wie z.B. Cromolyn-Natrium. Andere Atemwegsarzneistoffe, die als Bronchodilatoren gelten können, umfassen Anticholin-ergika, wie z.B. Ipratropiumbromid. Die vorliegende Erfindung soll die freien Säuren, freien Basen, Salze, Amine und verschiedene Hydratformen, einschließlich Halbhydratformen solcher Atemwegsarzneistoffe umfassen und sie ist insbesondere auf pharmazeutisch verträgliche Formulierungen solcher Arzneistoffe gerichtet, die in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Vehikelmaterialien formuliert werden, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, vorzugsweise ohne andere Zusatzstoffe, wie z.B. Konservierungsmitteln. Bevorzugte Arzneistoffformulierungen umfassen keine zusätzlichen Komponenten, die einen signifikanten Effekt auf die Gesamtformulierung haben, wie z.B. Konservierungsmittel. Folglich bestehen bevorzugte Formulierungen im Wesentlichen aus pharmazeutisch wirksamem Arzneistoff und einem pharmazeutisch verträglichen Träger (z.B. Wasser und/oder Ethanol). Wenn ein Arzneistoff jedoch ohne Vehikel flüssig ist, dann kann die Formulierung im Wesentlichen aus dem Arzneistoff bestehen, der eine ausreichend niedrige Viskosität aufweist, so dass er unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung vernebelt werden kann.
Der Begriff „Arzneistoff" soll „Atemwegsarzneistoffe" und auch andere Arten von Arzneistoffen umfassen, wie z.B. systemisch wirksame Arzneistoffe. Der Begriff soll die gegenwärtig verfügbaren pharmazeutisch wirksamen Arzneistoffe umfassen, die therapeutisch verwendet werden, und ferner noch zu entwickelnde therapeutisch wirksame Arzneistoffe, die über den intrapulmonalen Weg verabreicht werden können.
Der Begriff „therapeutischer Index" bezieht sich auf den therapeutischen Index eines Arzneistoffs, der als LD₅₀/ED₅₀ definiert ist. Der LD₅₀-Wert (letale Dosis, 50%) ist als diejenige Dosis eines Arzneistoffs definiert, bei der 50% der Tiere getötet werden, und der ED₅₀-Wert ist als die effektive Dosis des Arzneistoffs für 50% der behandelten Lebewesen definiert. Arzneistoffe mit einem therapeutischen Index nahe 1 (d.h. LD₅₀/ED₅₀ beträgt ungefähr 1) erreichen ihren therapeutischen Effekt bei Dosierungen, die sehr nahe an der toxischen Konzentration liegen und haben daher ein schmales therapeutisches Fenster, d.h. einen schmalen Dosierungsbereich, bei dem sie verabreicht werden können.
Die Begriffe „Formulierung" und „flüssige Formulierung" und dergleichen werden hier austauschbar verwendet, um einen beliebigen pharmazeutisch wirksamen Arzneistoff selbst oder mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger in fließfähiger flüssiger Form zu bezeichnen, der vorzugsweise eine Viskosität aufweist, die um nicht mehr als 25% höher ist als die Viskosität des Wassers. Solche Formulierungen sind vorzugsweise Lösungen, z.B. wässrige Lösungen, ethanolische Lösungen, wässrig/ethanolische Lösungen, Kochsalzlösungen und kolloidale Suspensionen. Formulierungen können Lösungen oder Suspensionen eines Arzneistoffs in einem niedrig siedenden Treibmittel sein.
Die Begriffe „Lungenfunktion" und „Pulmonalfunktion" werden austauschbar verwendet und sollen so interpretiert werden, dass sie für physikalisch messbare Vorgänge in einer Lunge stehen, einschließlich unter anderem (1) Einatem- und (2) Ausatemströmungsgeschwindigkeiten sowie (3) das Lungenvolumen. Zur Messung der Lungenfunktion werden Verfahren zur quantitativen Bestimmung der Pulmonalfunktion eingesetzt. Die quantitative Bestimmung der Pulmonalfunktion ist wichtig, da eine Lungenerkrankung typischerweise mit einer Verschlechterung der Pulmonalfunktion einhergeht. Verfahren zur Messung der Pulmonalfunktion, die in der klinischen Praxis am häufigsten verwendet werden, umfassen die zeitgesteuerte Messung der Einatem- und Ausatemvorgänge zur Messung spezifischer Parameter. Beispielsweise wird mit der forcierten Vitalkapazität (FVC) das von einem Patienten kräftig von einer tiefen anfänglichen Einatmung ausgeatmete Gesamtvolumen in Litern gemessen. Dieser Parameter, wenn er im Zusammenhang mit der Sekundenkapazität (FEV₁) bewertet wird, ermöglicht die quantitative Bewertung der Bronchokonstriktion. Ein Problem bei der Bestimmung der forcierten Vitalkapazität besteht darin, dass der Vorgang der forcierten Vitalkapazität (d.h. das kräftige Ausatmen ausgehend von einer maximalen Einatmung zu einer maximalen Ausatmung) in hohem Maß von der Technik abhängig ist. Mit anderen Worten kann ein gegebener Patient während einer Abfolge von FVC-Vorgängen verschiedene FVC-Werte erzeugen. Die FEF 25-75 oder die Sekundenkapazitätsströmung, die über dem Mittelabschnitt eines forcierten Ausatemvorgangs bestimmt worden ist, tendiert dazu, weniger von der Technik abhängig zu sein als der FVC. Entsprechend neigt der FEV₁ dazu, weniger von der Technik abhängig zu sein als der FVC. Zusätzlich zur Messung von Volumina der ausgeatmeten Luft als Indizes der Pulmonalfunktion kann die Strömung in Liter/min, die über unterschiedliche Abschnitte des Ausatemzyklus gemessen wird, bei der Bestimmung des Zustands der Pulmonalfunktion eines Patienten nützlich sein. Insbesondere korreliert die Peak-Ausatemströmung, welche die höchste Luftströmungsgeschwindigkeit in Liter/min während einer forcierten maximalen Ausatmung ist, gut mit der gesamten Pulmonalfunktion in einem Patienten mit Asthma und anderen Atemwegserkrankungen. Mit der vorliegenden Erfindung wird die Behandlung durch die Verabreichung eines Arzneistoffs in einem Arzneistoffabgabeereignis und Überwachen der Lungenfunktion in einem Überwachungsereignis durchgeführt. Eine Reihe solcher Ereignisse kann im Laufe der Zeit und wiederholt durchgeführt werden, um zu bestimmen, ob die Lungenfunktion verbessert worden ist.
Jeder der vorstehend diskutierten Parameter wird während der quantitativen Spirometrie gemessen. Die individuelle Leistung eines Patienten kann mit seinen persönlichen Bestdaten verglichen werden, einzelne Indizes können für einen einzelnen Patienten miteinander verglichen werden (z.B. FEV₁, dividiert durch FVC, wobei ein dimensionsloser Index erhalten wird, der bei der Bewertung der Schwere von akuten Asthma-Symptomen nützlich ist) oder jeder dieser Indizes kann mit einem erwarteten Wert verglichen werden. Erwartete Werte für Indizes, die von der quantitativen Spirometrie abgeleitet sind, werden als Funktion des Geschlechts, der Größe, des Gewichts und des Alters des Patienten berechnet. Beispielsweise gibt es Standards für die Berechnung von erwarteten Indizes und diese werden häufig zusammen mit den tatsächlichen Parametern angegeben, die für einen einzelnen Patienten während eines Überwachungsereignisses wie z.B. dem quantitativen Spirometrietest abgeleitet werden.
Der Begriff "Atemwegserkrankung" steht für eine beliebige Pulmonalerkrankung oder Beeinträchtigung der Lungenfunktion. Solche Erkrankungen umfassen restriktive und obstruktive Erkrankungen, und Erkrankungen wie z.B. ein Emphysem, das eine abnorme Dehnung der Lunge umfasst, die häufig durch eine Beeinträchtigung der Herzfunktion begleitet ist. Restriktive Erkrankungen neigen zur Begrenzung des Luft-Gesamtvolumens, das ein Patient durch Einatmen und Ausatmen austauschen kann. Restriktive Erkrankungen, wie sie z.B. in bestimmten Typen fibrotischer Prozesse vorliegen können, können daher durch verringerte FVC-Indizes nachgewiesen werden. Obstruktive Erkrankungen, wie sie z.B. in Patienten mit Asthma vorliegen, neigen nicht zur Beeinflussung des Gesamtvolumens der Luft, das durch Einatmen und Ausatmen austauschbar ist, sondern vielmehr zur Beeinflussung der Zeit, die für ein verstärktes Ausatmen von Luft erforderlich ist. Insbesondere ist der FEV₁-Wert in Patienten mit akuten Asthma-Symptomen beträchtlich verringert. Insbesondere ist der FEV₁-Wert, wenn er als Verhältnis des FVC-Werts (d.h. FEV₁ dividiert durch FVC) genommen wird, in Patienten mit akutem Asthma beträchtlich verringert. Zusätzlich zur Verlängerung der Zeit, die für eine volle, stärkere Ausatmung erforderlich ist, neigt das Vorliegen einer akuten bronchokonstriktiven Erkrankung zu einer Verminderung der maximalen Ausatemströmung, die während einer typischen stärkeren Ausatmung gemessen wird. Die Atemwegserkrankung gilt als „behandelt", wenn die Lungenfunktion verbessert ist, und zwar auch dann, wenn die Verbesserung nur vorübergehend ist.
Die Erfindung im Allgemeinen
Die essentiellen Einatemparameter der Erfindung können im Zusammenhang mit den beigefügten Figuren beschrieben werden. Insbesondere ist die 1 ein zweidimensionaler Graph, bei dem die Einatemströmungsgeschwindigkeit gegen das Einatemvolumen aufgetragen ist. Bei der Durchführung der Erfindung werden die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Einatemvolumen des Patienten gleichzeitig gemessen. Die Messung wird durchgeführt und die aus der Messung erhaltene Information wird einem Mikroprozessor zur Verfügung gestellt, wobei der Mikroprozessor so programmiert ist, dass er den Arzneistoff (1) bei jeder Freisetzung des Arzneistoffs an dem gleichen Punkt bezogen auf die Einatemströmung und das Einatemvolumen freisetzt und (2) den Punkt innerhalb vorgeschriebener Parameter der Einatemströmungsgeschwindigkeiten und der Einatemvolumina auswählt. In den jeweiligen Ergebnissen, die in der 1 aufgetragen sind, wurde der Mikroprozessor so programmiert, dass er den Arzneistoff in vier allgemeinen Bereichen bezüglich der Parameter der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens freisetzt. Dies führte zu Datenpunkten, die in vier allgemeinen Bereichen auf dem zweidimensionalen Graph von 1 aufgetragen worden sind. Die vier Bereiche sind mit 1, 2, 3 und 4 bezeichnet. Im Bereich 1 (der ausgefüllte Dreiecke zeigt) wurde der Arzneistoff dann freigesetzt, wenn die Einatemströmungsgeschwindigkeit des Patienten "langsam bis mittel" (0,10 bis 2,0 Liter/s) war, und zwar mit einem "frühen" Einatemvolumen von 0,15 bis 0,8 Liter. Im Bereich 2 (der offene Dreiecke zeigt) wurde der Arzneistoff bei einer "niedrigen" Einatemgeschwindigkeit (0,10 bis 1,0 Liter/s) und einem "späten" Volumen (1,6 bis 2,8 Liter) freigesetzt. Im Bereich 3 (der ausgefüllte Rauten zeigt) wurde der Arzneistoff bei einer "hohen" Einatemströmungsgeschwindigkeit (3,5 bis 4,5 Liter/s) und einem "späten" Volumen freigesetzt. Im Bereich 4 (der ausgefüllte Kreise zeigt) wurde der Arzneistoff bei einer "hohen" Einatemströmungsgeschwindigkeit und einem "frühen" Einatemvolumen freigesetzt.
Die in 1 gezeigten Ergebnisse wurden während der Verabreichung eines radioaktiv markierten Arzneistoffs an einen Menschen erhalten. Nach der Verabreichung des Arzneistoffs war es möglich, nicht nur die Menge des Arzneistoffs zu bestimmen, sondern auch das Muster des Arzneistoffs, der innerhalb der Lunge des Patienten abgelagert worden ist. Unter Verwendung dieser Informationen ergaben sich zwei Folgerungen. Erstens wurde festgestellt, dass es wichtig ist, gleichzeitig sowohl die Einatemströmungsgeschwindigkeit als auch das Einatemvolumen zu messen, wenn eine intrapulmonale Arzneistoffabgabe durchgeführt wird. Veränderungen bei jedem dieser Parameter können die Menge des abgelagerten Arzneistoffs stark beeinflussen. Folglich sollte bei der Behandlung eines Patienten der Arzneistoff jedes Mal etwa (±10%, vorzugsweise ±5% und insbesondere so nahe wie möglich an dem ersten Freigabepunkt) bei der gleichen Einatemströmungsgeschwindigkeit und bei dem gleichen Einatemvolumen freigesetzt werden, wobei für den gleichen Patienten jedes Mal zu dem gleichen Punkt zurückgekehrt wird, um eine wiederholbare Dosierung sicherzustellen. In der Praxis ist die Wiederholbarkeit der Dosierung umso größer, je genauer der Punkt definiert wird. Wenn der Punkt jedoch zu genau definiert ist, dann kann es für den Patienten schwierig sein, diesen Geschwindigkeits/Volumenpunkt erneut zu erreichen. Folglich wird im Allgemeinen ein gewisses Toleranzmaß eingesetzt. Zweitens wurde gefunden, dass es innerhalb bestimmter Bereiche bezüglich der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens möglich war, einen konsistent hohen prozentualen Anteil an Arzneistoff zu erhalten, der in der Lunge abgelagert wurde. Diese Ergebnisse sind graphisch innerhalb des dreidimensionalen Graphen von 2 gezeigt.
Die in 2 gezeigte dritte Dimension (die Höhe der vier Säulen) zeigt den prozentualen Anteil des abgelagerten Arzneistoffs bezogen auf die Gesamtmenge des an den Patienten freigesetzten Arzneistoffs. Der mit 1 bezeichnete Bereich zeigt deutlich den höchsten prozentualen Anteil an Arzneistoff, der an den Patienten bezogen auf die Menge des freigesetzten Arzneistoffs abgegeben worden ist. Unter Verwendung dieser Information war es möglich, einen spezifischen Bereich bezüglich der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens zu berechnen, bei dem es möglich ist, nicht nur ein hohes Maß an Dosierwie derholbarkeit zu erreichen, sondern auch einen höheren prozentualen Anteil an abgegebenem Arzneistoff auf der Basis des prozentualen Anteils des freigesetzten Arzneistoffs zu erhalten. Insbesondere wurde festgestellt, dass der Arzneistoff innerhalb eines Einatemströmungsgeschwindigkeitsbereichs von 0,10 bis 2,0 Liter pro Sekunde und eines Einatemvolumens im Bereich von etwa 0,15 bis etwa 0,80 Liter freigesetzt werden sollte. Dieser Bereich ist durch die rechteckförmige Säule von 3 gezeigt.
Da intrapulmonale Arzneistoffabgabesysteme häufig zu einer fehlerhaften Dosierung führen, ist es wichtig, ein Verfahren und eine Vorrichtung bereitzustellen, die eine konsistente und wiederholbare Dosierung ermöglichen. Dies wird durch gleichzeitiges Messen sowohl der Einatemströmungsgeschwindigkeit als auch des Einatemvolumens erreicht, um durch die Abszisse und die Ordinate einen Punkt zu definieren. Wenn beide Messungen getrennt berücksichtigt werden, dann kann der Arzneistoff irgendwo entlang der in 1 gezeigten Abszisse und Ordinate freigesetzt werden. Sobald ein Punkt ausgewählt worden ist (wie z.B. durch zufälliges Auswählen eines Punkts in dem Kasten 1 des Graphen von 1), wird dieser ausgewählte Punkt (mit den gleichen Koordinaten) immer wieder von einem gegebenen Patienten verwendet, um eine wiederholbare Dosierung zu erhalten. Wenn nur ein Parameter gemessen wird (Abszisse oder Ordinate) und der Arzneistoff auf der Basis dieses Parameters freigesetzt wird, ist der Arzneistofffreisetzungspunkt durch eine Linie auf dem Graphen von 1 definiert. Wenn der Arzneistoff erneut freigesetzt wird, dann kann die Freisetzung an einem beliebigen Punkt auf dieser Linie stattfinden. Beispielsweise kann die Einatemströmungsgeschwindigkeit (auf der Abszisse horizontal gemessen) durch einen Punkt definiert werden. Das Einatemvolumen (das nicht gemessen worden ist) würde jedoch nur durch eine vertikale Linie definiert sein. Folglich würden nachfolgende Freisetzungen bei verschiedenen Volumina entlang dieser vertikalen Linie stattfinden und die Dosierung wäre nicht konsistent. Durch Messen sowohl der Einatemströmungsgeschwindigkeit auf der Abszisse als auch des Einatemvolumens auf der Ordinate geben die Koordinaten einen Punkt für die Arzneistofffreisetzung an. Dieser Punkt kann immer wieder aufgefunden werden, um eine Wiederholbarkeit der Dosierung zu erhalten. Der gleiche Punkt sollte jedes Mal so genau wie möglich und bezüglich jedes Kriteriums innerhalb einer Fehlergrenze von ±10% ausgewählt werden. Die Fehlergrenze kann erhöht werden und nach wie vor akzeptable Niveaus einer wiederholbaren Dosierung aufrechterhalten. Der Fehler sollte jedoch den Arzneistofffreisetzungspunkt innerhalb des Kastens 1 von 1 halten.
Durch Maximieren der Menge des freigesetzten Arzneistoffs, der einen Patienten erreicht, wird ebenfalls eine Verbesserung der Wiederholbarkeit der Dosierung erreicht. Dies ist darauf zurückzuführen, dass eine geringere Wahrscheinlichkeit für einen Unterschied bei der Dosierung besteht, wenn nahezu der gesamte freigesetzte Arzneistoff an den Patienten verabreicht wird. Wenn z.B. lediglich 10% eines freigesetzten Arzneistoffs tatsächlich bei einer Verabreichung an einen Patienten verabreicht werden, dann wäre die nächste Verabreichung zehn Mal so groß (1000% größer) als dann, wenn 100% des freigesetzten Arzneistoffs verabreicht würden. Wenn jedoch ein gegebenes System 80% des freigesetzten Arzneistoffs an Patienten bei einer Verabreichung verabreicht, dann wäre die nächste Verabreichung lediglich 25% größer als die erste Verabreichung, wenn 100% des freigesetzten Arzneistoffs verabreicht würden. Der tatsächliche prozentuale Anteil des abgegebenen Arzneistoffs wird von System zu System variieren und die vorstehenden Zahlen dienen nur der Erläuterung. Durch Anwenden der hier beschriebenen Parameter auf ein beliebiges System ist es möglich, den prozentualen Anteil des verabreichten Arzneistoffs (bezogen auf die freigesetzte Menge) zu verbessern und die Verbesserung selbst kann die Wiederholbarkeit der Dosierung verbessern.
Durch Untersuchen der Abgabe des Arzneistoffs im Zusammenhang mit den in der 1 aufgetragenen Datenpunkten ist es möglich, einen bevorzugten, einen besonders bevorzugten und einen ganz besonders bevorzugten Bereich gemäß den 3, 4 und 5 zu bestimmen. Der bevorzugte Bereich der 3 zeigt die Freisetzung des Arzneistoffs bei einem Volumen von 0,15 bis 0,8 Liter und einer Geschwindigkeit von 0,10 bis 2,0 Liter pro Sekunde. Der in der 4 aufgetragene besonders bevorzugte Bereich zeigt, dass die Einatemströmung innerhalb des Bereichs von 0,2 bis etwa 1,8 Liter pro Sekunde bei einem Einatemvolumen im Bereich von 0,15 bis etwa 0,4 Liter liegen sollte. Der am meisten bevorzugte Bereich (5) liegt bei etwa 0,15 bis etwa 1,8 Liter pro Sekunde für die Einatemströmungsgeschwindigkeit und bei etwa 0,15 bis etwa 0,25 Liter für das Einatemvolumen. Folglich besteht das Wesen der Erfindung darin, dass (1) ein vernebelter Arzneistoff an einem Patienten wiederholt bei der gleichen gleichzeitig gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit und dem gleichen gleichzeitig gemessenen Einatemvolumen abgegeben wird und (2) dass der Arzneistoff an den Patienten innerhalb spezifizierter therapeutisch effektiver Bereiche freigesetzt wird, wie es in den 3, 4 und 5 gezeigt ist. Die Erfindung umfasst die Freisetzung des Arzneistoffs (nach dem Messen) innerhalb der Bereiche gemäß der 3, 4 oder 5. Folglich könnte die Freisetzung innerhalb oder außerhalb des Bereichs beginnen. Vorzugsweise beginnt die Arzneistofffreisetzung innerhalb des Bereichs und insbesondere beginnt und endet die Freisetzung innerhalb der Bereiche der 3, 4 oder 5.
Das Verfahren zur Bestimmung, wann die Arzneistofffreisetzung ausgelöst werden soll, wird vorzugsweise unter Verwendung einer tragbaren, handgehaltenen batteriebetriebenen Vorrichtung durchgeführt, vgl. das US-Patent 5,394,866. Alternativ könnte das Verfahren der Erfindung unter Verwendung einer mechanischen (nicht elektronischen) Vorrichtung durchgeführt werden. Dem Fachmann ist bekannt, dass verschiedene Komponenten mechanisch eingestellt werden können, um eine Betätigung bei einer gegebenen Einatemströmungsgeschwindigkeit (z.B. mit einem mit einer Feder vorgespannten Ventil) und bei einem gegebenen Volumen (z.B. mit einem drehbaren Schwungrad, das sich bei einem gegebenen Volumen um ein gegebenes Maß dreht) durchzuführen. Die Komponenten solcher Vorrichtungen könnten so eingestellt werden, dass sie eine Arzneistofffreisetzung innerhalb der Parameter der 3, 4 oder 5 ermöglichen.
Der Arzneistoff, der an den Patienten freigesetzt wird, kann in vielen verschiedenen Formen vorliegen. Beispielsweise kann der Arzneistoff eine wässrige Lösung des Arzneistoffs sein, d.h. der Arzneistoff ist in Wasser gelöst und wird in kleine Teilchen verwandelt, um ein Aerosol zu erzeugen, das an den Patienten abgegeben wird. Alternativ kann der Arzneistoff in einer Lösung vorliegen, bei der ein niedrig siedendes Treibmittel als Lösungsmittel verwendet wird. In einer anderen Ausführungsform kann der Arzneistoff in Form eines trockenen Pulvers vorliegen, das mit einem Luftstrom gemischt wird, um eine teilchenartige Abgabe des Arzneistoffs an den Patienten bereitzustellen. Ungeachtet der Art des Arzneistoffs oder der Form der Arzneistoffformulierung ist es bevorzugt, Arzneistoffteilchen mit einer Größe im Bereich von etwa 0,5 bis 12 μm zu erzeugen. Durch Erzeugen von Arzneistoffteilchen, die einen relativ engen Größenbereich aufweisen, ist es möglich, die Effizienz des Arzneistoffabgabesystems weiter zu erhöhen und die Wiederholbarkeit der Dosierung zu verbessern. Folglich ist es bevorzugt, dass die Teilchen nicht nur eine Größe im Bereich von 0,5 bis 12 μm aufweisen, sondern dass die mittlere Teilchengröße innerhalb eines engen Bereichs liegt, so dass 80% oder mehr der Teilchen, die an einen Patienten abgegeben werden, einen Teilchendurchmesser aufweisen, der innerhalb von ±20% der durchschnittlichen Teilchengröße liegt, vorzugsweise innerhalb von ±10% und insbesondere von ±5% der durchschnittlichen Teilchengröße.
Die Geschwindigkeit, bei welcher der vernebelte Arzneistoff an den Patienten freigesetzt wird, ist auch bezüglich des Erhaltens eines hohen Maßes an Wiederholbarkeit der Dosierung und des Bereitstellens eines hohen Prozentsatzes des Arzneistoffes wichtig, der an die Lungen des Patienten abgegeben wird. Insbesondere wird der Arzneistoff von einem Behälter in einer Richtung freigesetzt, die senkrecht zur Luftströmung des Patienten ist. Demgemäß kann der Arzneistoff direkt nach oben freigesetzt werden, so dass dessen Strömung bezüglich der Einatemströmung des Patienten, die direkt horizontal ist, in einem Winkel von 90° vorliegt. Nach der Freisetzung nimmt die Arzneistoffgeschwindigkeit ab und die Arzneistoffteilchen bleiben für einen ausreichenden Zeitraum suspendiert, so dass die Einatmung des Patienten den Arzneistoff in die Lungen des Patienten ziehen kann. Die Geschwindigkeit des in der Richtung von dem Arzneistofffreisetzungspunkt zu dem Patienten freigesetzten Arzneistoffs kann mit der Einatemströmungsgeschwindigkeit des Patienten übereinstimmen. Vorzugsweise ist sie jedoch geringer als die Einatemströmungsgeschwindigkeit des Patienten und insbesondere etwa Null. Die Geschwindigkeit kann geringfügig negativ sein, d.h. in einer Richtung weg von dem Patienten. Die Geschwindigkeit kann von –2,0 Liter pro Sekunde bis 2,0 Liter reichen und beträgt vorzugsweise Null. Es ist nicht erwünscht, den Arzneistoff in Richtung des Patienten mit einer Geschwindigkeit abzugeben, die über der Geschwindigkeit der Atmung des Patienten liegt, da dies dazu führen kann, dass der Arzneistoff auf der Rückseite des Schlunds des Patienten abgelagert werden kann. Folglich sollte die Arzneistofffreisetzungsgeschwindigkeit gleich der Atemgeschwindigkeit oder kleiner als diese sein. Die tatsächliche Freisetzungsgeschwindigkeit kann abhängig von Faktoren wie z.B. der Teilchengröße, der Teilchenzusammensetzung und dem Abstand zwischen dem Freisetzungspunkt und dem Patienten variieren. Die Geschwindigkeit ist vorzugsweise derart, dass sich die Teilchen (aufgrund des Luftwiderstands) auf eine Geschwindigkeit von Null verlangsamen, nachdem sie eine Distanz von etwa 2 cm oder weniger zurückgelegt haben. Im allgemeinen ist es umso besser, je kürzer die Distanz ist, die erforderlich ist, um die Teilchen auf eine Geschwindigkeit von Null zu bringen.
Ein Aerosol kann durch Drücken des Arzneistoffs durch Poren einer Membran erzeugt werden, wobei die Poren eine Größe im Bereich von etwa 0,25 bis 6 μm aufweisen. Wenn die Poren diese Größe haben, dann werden die Teilchen, die durch die Poren zur Erzeugung des Aerosols austreten, einen Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 12 μm aufweisen. Arzneistoffteilchen können mit einer Luftströmung freigesetzt werden, welche die Teilchen innerhalb dieses Größenbereichs halten soll. Die Erzeugung kleiner Teilchen kann durch die Verwendung der Schwingungsvorrichtung erleichtert werden, die eine Schwingungsfrequenz im Bereich von etwa 800 bis etwa 4000 kHz bereitstellt. Dem Fachmann ist bekannt, dass verschiedene Einstellungen bei den Parametern durchgeführt werden können, wie z.B. der Größe der Poren, aus denen der Arzneistoff freigesetzt wird, der Schwingungsfrequenz, des Drucks und anderer Parameter bezogen auf die Dichte und die Viskosität der Formulierung, wobei berücksichtigt werden soll, dass die Aufgabe darin besteht, vernebelte Teilchen mit einem Durchmesser im Bereich von etwa 0,5 bis 12 μm bereitzustellen.
Die Arzneistoffformulierung kann eine flüssige Formulierung mit niedriger Viskosität (einer Viskosität ±25% der Viskosität von Wasser) sein, wobei es sich vorzugsweise um eine Formulierung handelt, die leicht vernebelt werden kann und die Atemwegsarzneistoffformulierungen umfasst, die gegenwärtig in Vernebelungsvorrichtungen verwendet werden. Die Vis kosität des Arzneistoffs selbst oder in Kombination mit einem Träger muss ausreichend niedrig sein, so dass die Formulierung aus Öffnungen zur Bildung eines Aerosols herausgedrückt werden kann, z.B. unter Verwendung von 20 bis 200 psi zur Bildung eines Aerosols, das vorzugsweise eine Teilchengröße im Bereich von etwa 0,5 bis 12 μm aufweist.
Der Arzneistoff kann in einem Behälter mit einer beliebigen gewünschten Größe gelagert und/oder daraus freigesetzt werden. In den meisten Fällen hängt die Größe des Behälters nicht direkt mit der Menge des abgegebenen Arzneistoffs zusammen, und zwar deshalb, weil die meisten Formulierungen relativ große Mengen an Vehikelmaterial enthalten, wie z.B. Wasser oder eine Kochsalzlösung. Demgemäß könnte ein Behälter mit einer gegebenen Größe durch Variieren der Arzneistoffkonzentration viele verschiedene Dosierungen umfassen. Die Menge des an den Patienten abgegebenen Arzneistoffs wird abhängig von dem speziellen abgegebenen Arzneistoff stark variieren. Erfindungsgemäß ist es möglich, viele verschiedene Arzneistoffe abzugeben. Beispielsweise könnten Arzneistoffe, die im Behälter enthalten sind, Arzneistoffe sein, die eine systemische Wirkung haben, wie z.B. narkotische Arzneistoffe, wie z.B. Fentanyl, Sufentanyl, oder angstlösende Arzneistoffe, wie z.B. Diazepam und Midazolam sowie Peptidarzneistoffe wie z.B. Insulin und Calcitonin. Darüber hinaus können auch gemischte Agonist/Antagonist-Arzneistoffe wie z.B. Butorphanol zur Behandlung von Schmerzen verwendet werden, die zur Linderung von Schmerzen oder Angst abgegeben werden. Da jedoch die Arzneistoffe direkt an die Lungen abgegeben werden, sind auch Atemwegsarzneistoffe umfasst, die Proteine wie z.B. DNAse umfassen. Die bevorzugten Atemwegsarzneistoffe sind Albuterol, Beclomethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Flunisolid, Cromolyn-Natrium und Ipratropiumbromid und umfassen die freien Säuren, Basen, Salze und verschiedene Hydratformen davon, die im allgemeinen in einer Menge im Bereich von etwa 50 μg bis 10000 μg an einen Patienten verabreicht werden. Diese Dosierungen beruhen auf der Annahme, dass dann, wenn eine intrapulmonale Abgabemethode verwendet wird, die Effizienz der Abgabe etwa 10% beträgt und Einstellungen bezüglich der freigesetzten Menge durchgeführt werden müssen, um die Effizienz der Vorrichtung zu berücksichtigen.
Arzneistoffbehälter können Indizes umfassen, die elektronisch und mit einer Stromquelle wie z.B. einer Batterie verbunden sein können. Die Indizes liegen in Form visuell wahrnehmbarer Zahlen, Buchstaben oder beliebiger Arten von Symbolen vor, die Informationen an den Patienten bereitstellen können. Alternativ können die Indizes mit einer Stromquelle wie z.B. einer Batterie verbunden sein, wenn die Indizes in Form einer magnetisch, optisch oder elektronisch aufgezeichneten Information vorliegen, die von einer Arzneistoffabgabevorrichtung gelesen werden kann, die wiederum eine visuelle Information oder eine hörbare Information an den Anwender abgibt. Die Indizes können für einen beliebigen gewünschten Zweck gestaltet sein. Im Allgemeinen stellen sie jedoch eine spezifische Information bezüglich des Tags und/oder der Zeit bereit, an dem bzw. bei welcher der Arzneistoff, der sich innerhalb eines Behälters befindet, an den Patienten verabreicht werden soll. Solche Indizes können Informationen aufzeichnen, speichern und an eine Arzneistoffabgabevorrichtung übertragen, welche die Anzahl von Dosierungen betreffen, die in dem Behälter verbleiben. Die Behälter können eine Markierung umfassen, die in einem beliebigen Format vorliegen und Tage des Monats oder andere Symbole oder Zahlen in einer beliebigen Variation oder Sprache umfassen kann.
Zusätzlich zur Anzeige spezifischer Informationen bezüglich des Tags und der Zeit für die Arzneistoffabgabe könnten die Indizes detailliertere Informationen bereitstellen, wie z.B. die Menge des Arzneistoffs, die aus jedem Behälter abgegeben worden ist, was besonders nützlich sein könnte, wenn die Behälter unterschiedliche Arzneistoffmengen umfassen. Ferner könnten die magnetischen, optischen und/oder elektronischen Indizes neue darauf aufgezeichnete Informationen aufweisen, wobei diese Informationen durch die Arzneistoffabgabevorrichtung bereitgestellt werden könnten. Beispielsweise könnte eine magnetische Aufzeichnungseinrichtung Informationen von der Arzneistoffabgabevorrichtung empfangen, welche die genaue Zeit anzeigen, bei welcher der Arzneistoff tatsächlich an den Patienten verabreicht worden ist. Zusätzlich zur Aufzeichnung der Abgabezeit könnte die Vorrichtung die erwartete Wirksamkeit der Abgabe auf der Basis von Faktoren wie z.B. der Einatemströmungsgeschwindigkeit überwachen, die nach der anfänglichen Freisetzung des Arzneistoffs aufgetreten ist. Die aufgezeichnete Information könnte dann von einer separaten Vorrichtung gelesen, vom Betreuer interpretiert und zur Bestimmung der Eignung des vorliegenden Behandlungsverfahrens verwendet werden. Wenn beispielsweise der Patient nicht gut zu reagieren scheint, die aufgezeichnete Information jedoch zeigt, dass der Patient den Arzneistoff zum falschen Zeitpunkt eingenommen hat, oder dass der Patient den Arzneistoff durch Ändern der Einatemströmungsgeschwindigkeit nach der anfänglichen Freisetzung fehlerhaft abgegeben hat, könnte festgestellt werden, dass eine weitere Schulung des Patienten im Gebrauch der Vorrichtung erforderlich ist, dass die vorliegende Dosierungsmethode jedoch gut geeignet sein kann. Wenn die Aufzeichnungen jedoch zeigen, dass der Patient den Arzneistoff unter Verwendung der geeigneten Techniken abgegeben hat und trotzdem nicht die richtigen Ergebnisse erhalten worden sind, könnte ein anderer Arzneistoff oder ein anderes Dosierungsverfahren empfohlen werden.
Das Verfahren der Erfindung wird vorzugsweise zur Auslösung der Freisetzung eines Arzneistoffs von einer handgehaltenen tragbaren Vorrichtung verwendet, die (a) eine Vorrichtung zum Halten einer Einmalverpackung, die mindestens einen Arzneimittelbehälter, vorzugsweise jedoch eine Anzahl von Arzneimittelbehältern umfasst, (b) ein Treibmittel oder einen mechanischen Mechanismus zum Drücken des Inhalts eines Behälters aus einer porösen Membran heraus, (c) eine Überwachungseinrichtung zum Analysieren der Einatemströmung, der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des Einatemvolumens eines Patienten und (d) einen Schalter zum automatischen Freisetzen oder zum automatischen Auslösen der mechanischen Einrichtung umfasst, nachdem die Einatemströmung und/oder das Einatemvolumen einen Schwellenwert erreicht. Die Vorrichtung kann auch einen Transportmechanismus zum Bewegen der Verpackung von einem Behälter zum nächsten umfassen. Die gesamte Vorrichtung ist in sich geschlossen, weist ein geringes Gewicht auf (in gefülltem Zustand weniger als 1 kg, vorzugsweise weniger als 0,5 kg) und ist tragbar.
Die Vorrichtung kann am Ende des Strömungswegs ein Mundstück umfassen und der Patient atmet von dem Mundstück ein, was dazu führt, dass eine Einatemströmung innerhalb des Strömungswegs gemessen wird, wobei der Weg in einer nichtlinearen Strömung-Druck-Beziehung stehen kann. Diese Einatemströmung führt dazu, dass ein Luftstromwandler ein Signal erzeugt. Dieses Signal wird an einen Mikroprozessor weitergegeben, der das Signal von dem Wandler in dem Einatemströmungsweg kontinuierlich in eine Strömungsgeschwindigkeit in Liter pro Minute umwandeln kann. Der Mikroprozessor kann dieses kontinuierliche Luftströmungsgeschwindigkeitssignal ferner zu einer Darstellung des kumulativen Einatemvolumens integrieren. An einem geeigneten Punkt im Einatemzyklus kann der Mikroprozessor ein Signal zu einer Betätigungseinrichtung und der Schwingungsvorrichtung unterhalb des Resonanzhohlraums senden. Wenn die Betätigungseinrichtung ein Signal erhält, veranlasst sie die mechanische Einrichtung zum Drücken von Arzneistoff aus einem Behälter auf der Verpackung in den Einatemströmungsweg der Vorrichtung und schließlich in die Lungen des Patienten. Nach der Freisetzung werden der Arzneistoff und der Träger durch eine poröse Membran hindurchtreten, die in Schwingung versetzt worden ist, um die Formulierung zu vernebeln, und anschließend wird der Arzneistoff in die Lungen des Patienten eindringen. Behälter und Systeme der Art, wie sie vorstehend beschrieben worden sind, sind in dem US-Patent 5,544,646 beschrieben.
Es ist wichtig, zu beachten, dass die Auslöseschwelle der Vorrichtung nicht auf einem einzelnen Kriterium basiert, wie z.B. der Geschwindigkeit der Luftströmung durch die Vorrichtung, oder einer spezifischen Zeit, nachdem der Patient mit dem Einatmen begonnen hat. Die Auslöseschwelle basiert auf einer Analyse des Einatemströmungsprofils des Patienten. Dies bedeutet, dass der Mikroprozessor, der die Vorrichtung steuert, sowohl die momentane Luftströmungsgeschwindigkeit als auch das kumulative Einatemströmungsvolumen berücksich tigt. Beide werden gleichzeitig zusammen berücksichtigt, um den optimalen Punkt im Einatemzyklus des Patienten zu bestimmen, der bezüglich (1) der reproduzierbaren Abgabe der gleichen Menge des Arzneistoffs an den Patienten bei jeder Freisetzung des Arzneistoffs durch Freisetzen des Arzneistoffs jedes Mal an dem gleichen Punkt und Maximieren der Menge des abgegebenen Arzneistoffs als Prozentsatz der gesamten Menge des freigesetzten Arzneistoffs durch Freisetzen innerhalb der hier beschriebenen Parameter am meisten bevorzugt ist.
Die Vorrichtung umfasst vorzugsweise eine Einrichtung zum Aufzeichnen der Charakterisierung des Einatemströmungsprofils für den Patienten, was durch Einbeziehen eines Mikroprozessors in Kombination mit einer Lese/Schreib-Speichereinrichtung und eines Strömungsmesswandlers möglich ist. Durch die Verwendung solcher Vorrichtungen ist es möglich, die Auslöseschwelle jederzeit als Antwort auf eine Analyse des Einatemströmungsprofils des Patienten zu verändern und es ist auch möglich, Arzneistoffdosierereignisse im Zeitverlauf aufzuzeichnen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform kann die Charakterisierung der Einatemströmung auf einer Aufzeichnungseinrichtung auf der Einmalverpackung aufgezeichnet werden.
Es ist wichtig, zu beachten, dass zur Durchführung der Verfahrensweise der vorliegenden Erfindung viele verschiedene Vorrichtungen verwendet werden können. Die Vorrichtung muss jedoch dazu in der Lage sein, die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Einatemvolumen gleichzeitig zu messen und die Messergebnisse an einen Mikroprozessor zu senden, der bestimmt, dass eine Arzneistofffreisetzung stattfinden kann und der ein Arzneistofffreisetzungssignal sendet (alles elektronisch und über den Mikroprozessor). Die Details einer Arzneistoffabgabevorrichtung, die einen Mikroprozessor und einen Druckwandler des Typs umfasst, wie sie im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind in dem US-Patent 5,404,871 beschrieben (vgl. auch die PCT-Veröffentlichung WO-A-92/15353. Die Verwendung eines solchen Mikroprozessors mit einer Arzneistoffabgabevorrichtung ist in dem US-Patent 5,709,202 beschrieben. Die vorprogrammierte Information ist innerhalb eines nichtflüchtigen Speichers enthalten, der über eine externe Vorrichtung modifiziert werden kann. In einer anderen Ausführungsform ist diese vorprogrammierte Information innerhalb eines "Read-only"-Speichers enthalten, der von der Vorrichtung getrennt und durch eine andere Speichereinheit ersetzt werden kann, die eine andere Programmierinformation enthält. In einer anderen Ausführungsform wird ein Mikroprozessor in die Vorrichtung eingesetzt, der einen Read-only-Speicher enthält, der wiederum die vorprogrammierte Information enthält. Bei jeder dieser drei Ausführungsformen wird die Änderung der Programmierung der Speichervorrichtung, die von einem Mikroprozessor lesbar ist, das Verhalten der Vorrichtung radikal verändern, und zwar dadurch, dass der Mikroprozessor in einer anderen Weise programmiert wird. Dies wird durchgeführt, um verschiedene Arzneistoffe an verschiedene Behandlungsarten anzupassen.
Der Mikroprozessor sendet über eine elektrische Verbindung Signale an eine elektrische Betätigungsvorrichtung, die einen Mechanismus betätigt, der den unter Druck gehaltenen Arzneistoff freisetzt oder eine Arzneistoffformulierung in einem Behälter zur Vernebelung herausdrückt, so dass eine Menge eines vernebelten Arzneistoffs in den Einatemströmungsweg eines Patienten abgegeben wird. Ferner bewahrt der Mikroprozessor eine Aufzeichnung aller Arzneistoffdosierungszeiten und -mengen unter Verwendung eines nichtflüchtigen Lese/Schreib-Speichers, der wiederum von einer externen Vorrichtung gelesen werden kann. Alternativ zeichnet die Vorrichtung die Informationen auf einem elektronischen oder magnetischen Streifen auf dem Arzneistoffbehälter auf. Die aufgezeichnete Information kann später vom Betreuer ausgelesen werden, um die Effektivität der Behandlung zu bestimmen. Für eine einfache Verwendung ist es möglich, den Einatemströmungsweg des Patienten mit einem Mundstück zu umgeben.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform werden mehrere verschiedene Kriterien berücksichtigt. (1) Die Einatemströmungsgeschwindigkeit und das Einatemvolumen werden gleichzeitig gemessen, um eine Wiederholbarkeit sicherzustellen. (2) Der Arzneistoff wird innerhalb der Parameter der 3, 4 oder 5 freigesetzt, wobei die Parameter der 5 am meisten bevorzugt sind. (3) Die Teilchengröße des freigesetzten Arzneistoffs liegt im Bereich von 0,5 bis 12 μm und 80% oder mehr der Teilchen haben die gleiche Größe wie die durchschnittliche Teilchengröße ±10%. (4) Die Arzneistoffteilchen werden mit einer Geschwindigkeit freigesetzt, die bei einer Strömungsgeschwindigkeit im Bereich von mehr als –2,0 Liter pro Sekunde und weniger als 2,0 Liter pro Sekunde erhalten wird. Wie es vorstehend angegeben worden ist, kann die tatsächliche Geschwindigkeit auf der Basis einer Anzahl von Faktoren variieren. Die Freisetzungsgeschwindigkeit sollte so bestimmt werden, dass die Teilchen nach einem Weg von etwa 0,5 bis 2 cm ausgehend vom Freisetzungspunkt eine Geschwindigkeit von Null aufweisen oder auf eine Geschwindigkeit von Null verlangsamt werden. Die Geschwindigkeit wird von dem Arzneistofffreisetzungspunkt in eine Richtung zur Rückseite des Schlunds des Patienten gemessen.
Nach der Dosierung eines Patienten mit einem systemischen Arzneistoff ist es erwünscht, Blutproben zu entnehmen und gegebenenfalls Einstellungen vorzunehmen, um das gewünschte Arzneistoff:Blut-Verhältnis zu erhalten. Bei der Abgabe von Atemwegsarzneistoffen ist es erwünscht, die Lungenfunktionen im Zeitverlauf zu messen, um den Effekt der Behand lung zu bestimmen. Gemäß allen Verfahren drückt der Patient keinen Knopf, um den Arzneistoff freizusetzen. Der Arzneistoff wird automatisch durch Signale von dem Mikroprozessor unter Verwendung der erhaltenen Messergebnisse freigesetzt.
Die elektrische Betätigungseinrichtung steht in elektrischer Verbindung mit dem Mikroprozessor und einem Strömungssensor, der eine Strömungsgeschwindigkeit von etwa 0 bis etwa 800 Liter pro Minute messen kann. Es sollte beachtet werden, dass die Einatemströmungsgeschwindigkeiten geringer sind als die Ausatemgeschwindigkeiten, z.B. beträgt das Maximum für die Einatmung 200 Liter pro Minute und das Maximum für die Ausatmung 800 Liter pro Minute. Zur Messung des Druckunterschieds bezogen auf die Luftströmung können verschiedene Einrichtungen verwendet werden, wie z.B. eine herkömmliche Messvorrichtung im Luftweg. Weitere Details bezüglich Mikroprozessoren sind in dem US-Patent 5,394,866 beschrieben, das Strömungsmessungen sowie den Mikroprozessor und die damit verwendete Programmtechnologie beschreibt.
Geeignete Mikroprozessoren umfassen ein externes nichtflüchtiges Lese/Schreib-Speichersubsystem, periphere Vorrichtungen zur Unterstützung dieses Speichersystems, eine Rücksetzschaltung, einen Taktoszillator, ein Datenerfassungssubsystem und ein visuelles Anzeigesubsystem. Die einzelnen Komponenten sind herkömmliche Bauteile mit Eingangs- und Ausgangsstiften, die in einer herkömmlichen Weise konfiguriert sind, wobei die Verbindungen gemäß der von den Vorrichtungsherstellern bereitgestellten Anweisungen durchgeführt werden. Der zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung verwendete Mikroprozessor ist so spezifisch gestaltet und programmiert, dass er den Arzneistoff innerhalb vorgeschriebener Parameter gemäß der 3, 4 und/oder 5 freisetzt und dann den Arzneistoff an dem gleichen Punkt wiederholt freisetzt, um einem Patienten bei der Betätigung gesteuerte und wiederholbare Mengen eines Atemwegsarzneistoffs zur Verfügung zu stellen. Der Mikroprozessor muss eine ausreichende Kapazität aufweisen, um die Berechnungen in Echtzeit durchzuführen. In dem Programm können Einstellungen vorgenommen werden, so dass dann, wenn das Einatemströmungsprofil des Patienten geändert wird, dies berücksichtigt werden kann. Dies kann durch Einatmenlassen des Patienten durch die Vorrichtung als einen Test (Überwachungsereignis) durchgeführt werden, um die Luftströmung zu messen, wobei bevorzugte Arzneistoffabgabepunkte auf der Basis der Ergebnisse mehrerer Einatemvorgänge durch den jeweiligen Patienten bestimmt werden. Dieser Vorgang kann leicht wiederholt werden, wenn sich das Einatemströmungsprofil aus welchen Gründen auch immer ändert. Wenn sich die Lungenfunktion des Patienten verschlechtert hat, dann wird das Programm bezüglich der Schwellenwerte, die zur Freisetzung des Arzneistoffs erforderlich sind, automatisch zurücksetzen. Diese "Zurücksetzungs"-Funktion stellt eine Arzneistoffabgabe an einen Patienten sicher, der dieser Abgabe bedarf, der jedoch eine beeinträchtigte Lungenfunktion aufweist. Die Bestimmung der optimalen Arzneistoffabgabepunkte in der Einatemströmung kann bei jedem Dosierereignis, täglich, wöchentlich oder beim Ersetzen einer neuen zellenförmigen Gruppierung in der Vorrichtung durchgeführt werden.
Der Mikroprozessor kann zusammen mit den dazugehörigen peripheren Vorrichtungen so programmiert werden, dass er den Arzneistoff innerhalb eines gegebenen Zeitraums beliebig oft freisetzt. Dieses Merkmal ermöglicht die Verhinderung einer Überdosierung des Patienten. Das Merkmal zur Verhinderung der Überdosierung kann unter Berücksichtigung jedes einzelnen Patienten oder für spezielle Patientengruppen speziell gestaltet werden. Beispielsweise kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er die Freisetzung von mehr als etwa 200 μg eines gegebenen Atemwegsarzneistoffs pro Tag verhindert, wenn der Patient normalerweise etwa 100 μg des Arzneistoffs pro Tag erhält. Die Vorrichtung kann so gestaltet werden, dass diese Sperrfunktion ausgeschaltet wird, so dass der Arzneistoff in einer Notsituation verabreicht werden kann.
Die Systeme können auch so gestaltet werden, dass nur eine gegebene Menge eines bestimmten Arzneistoffs, wie z.B. eines Atemwegsarzneistoffs bei einem gegebenen Dosierereignis bereitgestellt wird. Beispielsweise kann das System so gestaltet werden, dass in einem gegebenen 15 Minuten-Zeitraum, in dem der Patient etwa 10 Einatmungen mit 1 μg Arzneistoff durchführt, der bei jeder Einatmung abgegeben wird, nur etwa 10 μg des Atemwegsarzneistoffs verabreicht werden. Durch die Bereitstellung dieses Merkmals wird bezüglich der Abgabe des Atemwegsarzneistoffs nach und nach im Zeitverlauf eine größere Sicherheit erhalten und dadurch wird eine Erleichterung der Symptome der Atemwegserkrankung ohne Überdosierung des Patienten erreicht.
Der Mikroprozessor der Erfindung kann mit externen Vorrichtungen verbunden werden, die es ermöglichen, dass eine externe Information in den Mikroprozessor der Erfindung übertragen und innerhalb des in dem Mikroprozessor zur Verfügung stehenden nichtflüchtigen Lese/Schreib-Speichers gespeichert wird. Der Mikroprozessor der Erfindung kann dann sein Arzneistoffabgabeverhalten auf der Basis dieser Information ändern, die von den externen Vorrichtungen übertragen worden ist. Das Verfahren der Erfindung wird vorzugsweise in einer tragbaren, programmierbaren batteriebetriebenen handgehaltenen Vorrichtung zur Verwendung außerhalb des Patienten bereitgestellt. Die Vorrichtung hat vorzugsweise eine Größe, die im Vergleich zu bekannten Dosierinhalatorvorrichtungen günstig ist, und ein Gewicht von weniger als 0,5 kg.
Der Mikroprozessor der vorliegenden Erfindung ist so programmiert, dass er das Überwachen und das Aufzeichnen von Daten von der Einatemströmungsüberwachungsvorrichtung ohne Abgabe von Arzneistoffen erlaubt. Dies wird durchgeführt, um das Einatemströmungsprofil des Patienten bei einer gegebenen Anzahl von Überwachungsereignissen zu charakterisieren, wobei die Überwachungsereignisse vorzugsweise vor den Dosierereignissen stattfinden. Nach der Durchführung eines Überwachungsereignisses kann der bevorzugte Punkt für die Arzneistoffabgabe innerhalb des Einatemzyklus berechnet werden. Dieser berechnete Punkt ist eine Funktion der gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit sowie des berechneten kumulativen Einatemströmungsvolumens. Dieser Punkt liegt innerhalb der Parameter der 3, 4 und 5 und wird wiederholt verwendet, sobald er ausgewählt worden ist. Es handelt sich dabei vorzugsweise um einen Punkt, der für den Patienten häufig vorkommt. Diese Information wird gespeichert und verwendet, um eine Aktivierung der elektronischen Betätigungseinrichtung zu ermöglichen, wenn der Einatemzyklus während des Dosierereignisses wiederholt wird. Obwohl der Arzneistoff immer innerhalb der spezifisch angegebenen Werte bezüglich der Strömung und des Volumens freigesetzt wird, können innerhalb dieser Parameter Einstellungen vorgenommen werden, um die Wiederholbarkeit der Dosierung und den prozentualen Anteil des an einen bestimmten Patienten abgegebenen Arzneistoffs zu optimieren.
Erzeugung von Aerosolen
Zur Verwendung jedes Aspekts der vorliegenden Erfindung muss ein Aerosol erzeugt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Formulierung anfänglich durch die Poren der porösen Membran gedrückt und die Formulierung bildet Ströme, die instabil sind und aufgrund von Faktoren wie z.B. der Oberflächenspannung selbst in Tröpfchen zerfallen. Die Größe der Tröpfchen wird durch Faktoren wie z.B. die Porengröße, die Temperatur, die Viskosität und die Oberflächenspannung der durch die Poren gedrückten Formulierung beeinflusst. Bei einigen Formulierungen kann die Größe der Teilchen innerhalb der Dispersion über einen Bereich variieren und eine große Anzahl von Teilchen umfassen, die zur leichten Einatmung zu groß sind. Wenn dies der Fall ist, dann kann nicht der gesamte Arzneistoff zur intrapulmonalen Abgabe effektiv in die Lungen eindringen und die gewünschten Effekte ausüben. Dieses Problem kann durch Aufbrechen der Flüssigkeitsströme in Teilchen mit einem Durchmesser gelöst werden, der ausreichend gering ist, so dass der Patient die Teilchen in die Lungenverästelungen einatmen kann. Obwohl die Teilchengröße abhängig von Faktoren wie z.B. der jeweiligen Art der vernebelten Formulierung variieren wird, liegt die bevorzugte Teilchengröße im Allgemeinen im Bereich von etwa 0,5 μm bis etwa 12 μm. Um geringe Teilchengrößen zu erhalten, die zur Vernebelung einer Formulierung ausreichend sind, kann eine Anzahl verschiedener poröser Membranen und Schwingungsvorrichtungen verwendet werden, wie es in dem US-Patent 5,544-646 beschrieben ist.
Aerosole können gebildet werden, wenn pharmazeutische Formulierungen in Behältern durch kleine Öffnungen (Poren) in einer Polykarbonat- oder Polyestermembran gedrückt werden, während die Flüssigkeit, der Behälter und/oder die Öffnungen gleichzeitig einer Schwingung unterworfen werden. Durch eine Schwingung bei einer bestimmten Frequenz ist es möglich, extrem kleine Teilchen zu bilden und ein fein vernebeltes Aerosol zu erzeugen. Die Teilchengröße wird durch die Größe der Öffnungen auf der porösen Struktur, durch welche die flüssige Formulierung gedrückt wird, die Geschwindigkeit, mit der das Fluid aus dem Behälter gedrückt wird und die Schwingungsfrequenz bestimmt. Insbesondere ist die Aerosolteilchengröße eine Funktion des Durchmessers der Öffnungen oder der Poren, durch welche die Formulierung gedrückt wird, der Schwingungsfrequenz, der Viskosität, der Oberflächenspannung der Flüssigkeit und des Drucks, mit dem die Flüssigkeit durch die Membran extrudiert wird. Im Wesentlichen wird der Durchmesser der Teilchen etwa doppelt so groß sein wie der Porendurchmesser, wobei die Fehlergrenze etwa ±20% oder weniger beträgt. Wenn beispielsweise die verwendete Membran Poren mit einem Durchmesser von 2 μm umfasst, dann werden die gebildeten vernebelten Teilchen einen Durchmesser von 3,6 bis 4,4 μm aufweisen. Diese Beziehung zwischen der Teilchengröße und dem Porendurchmesser gilt über einen Porengrößendurchmesser von etwa 0,5 μm bis etwa 50 μm. Demgemäß können Membranen verwendet werden, die Poren mit Porengrößen mit einem ausreichenden Durchmesser zur Bildung von Aerosolen mit einem Teilchendurchmesser von etwa 1 bis etwa 100 μm aufweisen, obwohl bevorzugte Teilchen einen Durchmesser von etwa 0,5 bis 12 μm aufweisen. Im Zusammenhang mit der Erfindung können verschiedene Arten von Membranmaterialien verwendet werden. Im allgemeinen wird die Membran eine Dichte von etwa 0,25 bis etwa 3,0 mg/cm², mehr bevorzugt von etwa 1,7 mg/cm² und eine Dicke im Bereich von etwa 2 bis etwa 50 μm, mehr bevorzugt etwa 14 bis 16 μm aufweisen. Die Membran wird die gesamte Öffnung bedecken, durch welche der Arzneistoff gedrückt wird und die Öffnung wird im allgemeinen in Form eines länglichen Rechtecks vorliegen. Die Größe und die Form der Öffnung können jedoch variieren und sie wird im Allgemeinen eine Fläche im Bereich von etwa 1,0 mm² bis etwa 1,0 cm², vorzugsweise jedoch etwa 0,05 bis 0,2 cm² aufweisen.
Es ist möglich, ein "monodisperses" Aerosol zur erzeugen, bei dem alle Teilchen innerhalb des erzeugten Aerosols im Wesentlichen die gleiche Teilchengröße aufweisen. Durch Einstellen von Parametern wie z.B. der Oberflächenspannung der Formulierung, der Porenlochgröße und der Luftströmungsgeschwindigkeit kann die Größe der monodispergierten Teilchen innerhalb eines sehr engen Größenbereichs eingestellt werden, z.B. werden die Teil chen innerhalb einer Fehlergrenze von etwa ±10% oder weniger, mehr bevorzugt ±5% oder weniger den gleichen Durchmesser aufweisen.
Wenn kleine vernebelte Teilchen in die Luft gedrückt werden, dann erfahren die Teilchen einen wesentlichen Reibungswiderstand. Dies führt dazu, dass sich die Teilchen rasch verlangsamen und dies kann dazu führen, dass die Teilchen miteinander zusammenstoßen und sich vereinigen, was bezüglich der Aufrechterhaltung der bevorzugten Teilchengrößenverteilung innerhalb des Aerosols nicht erwünscht ist. Um bei der Vermeidung des Teilchenkollisionsproblems zu unterstützen, ist es bevorzugt, den Arzneistoff zusammen mit einem Luftstrom freizusetzen, der in Richtung des Patienten und von der Öffnung der Arzneistofffreisetzungsdüse weggerichtet ist. Die Luft führt die gebildeten Teilchen mit und unterstützt bei der Verhinderung ihrer Kollision. Die Menge des erforderlichen Luftstroms wird abhängig von der Menge des gebildeten Aerosols variieren. Die Menge des Gases beträgt jedoch im allgemeinen das 5- bis 200fache des Volumens der flüssigen Formulierung innerhalb des Behälters. Ferner ist die Strömungsgeschwindigkeit des Gases im Allgemeinen etwa gleich der Strömungsgeschwindigkeit der vernebelten Teilchen, die aus der Düse gedrückt werden. Die Form der Behälteröffnung, die Form der Membran, welche diese Öffnung bedeckt sowie die Positionierung um die Winkelanordnung des Gasstroms und des Teilchenstroms können so gestaltet werden, dass sie beim Verhindern einer Teilchenkollision unterstützen. Wenn die beiden Strömungswege im Wesentlichen parallel sind, dann ist es bevorzugt, die Öffnung und die dazu passende Membran so zu gestalten, dass der Abstand zwischen einer beliebigen Kante der Öffnung und der Mitte der Öffnung minimiert wird. Demgemäß ist es nicht bevorzugt, eine runde Öffnung auszubilden, welche den Abstand zwischen den äußeren Kanten des Kreises und der Mitte des Kreises maximieren würde, wohingegen es erwünscht ist, ein längliches schmales Rechteck auszubilden. Die Verwendung einer solchen Konfiguration ermöglicht es, den Luftstrom relativ zu allen Teilchen, die aus einem Behälter herausgedrückt werden, besser zu nutzen. Wenn eine kreisförmige Öffnung verwendet wird, dann können Teilchen, die in Richtung der Mitte des Kreises gerichtet sind, nicht von der Luft mitgeführt werden, die von den Öffnungen herausgedrückt wird, und werden miteinander zusammenstoßen. Das längliche Rechteck könnte in einem Kreis ausgebildet sein, wodurch eine ringförmige Öffnung bereitgestellt wird und Luft könnte von den äußeren und inneren Kanten des ausgebildeten Kreises nach außen gedrückt werden.
Verabreichungsverfahren
Das Verfahren und die Vorrichtung der Erfindung stellen eine Anzahl von Merkmalen bereit, die es ermöglichen, den gesteuerten und wiederholbaren Dosiervorgang zu erreichen, der für die Behandlung von Erkrankungen erforderlich ist, insbesondere von Atemwegserkrankungen wie z.B. Asthma, während der prozentuale Anteil des an einen Patienten abgegebenen Arzneistoffs maximiert wird.
Das Betätigungsverfahren erfordert die Verwendung eines Mechanismus, der dazu führt, dass ein Arzneistoff aus einem Behälter beim Empfangen eines Signals von einem Mikroprozessor automatisch herausgedrückt wird, der so programmiert ist, dass er ein Signal auf der Basis von Daten sendet, die von einer Messvorrichtung empfangen worden sind (über einen Mikroprozessor), wie z.B. einer Luftströmungsgeschwindigkeitsüberwachungsvorrichtung. Ein Patient, der die Vorrichtung verwendet, zieht Luft aus einem Mundstück und die Einatemgeschwindigkeit und das berechnete Einatemvolumen des Patienten werden gleichzeitig einmal oder mehrere Male in einem Überwachungsereignis gemessen, das einen optimalen Punkt in einem Einatemzyklus zur Freisetzung einer Dosierung eines beliebigen gewünschten Arzneistoffs bestimmt. Die Einatemströmung wird vorzugsweise in einem oder mehreren Überwachungsereignissen für einen gegebenen Patienten gemessen und aufgezeichnet, um für den Patienten ein Einatemströmungsprofil zu entwickeln. Die aufgezeichnete Information wird vorzugsweise durch den Mikroprozessor analysiert, um einen bevorzugten Punkt innerhalb des Einatemzyklus des Patienten zur Freisetzung des Arzneistoffs abzuleiten, wobei der bevorzugte Punkt auf der Basis des wahrscheinlichsten Punkts berechnet wird, der zu einem reproduzierbaren Dosierereignis führt.
Eine Strömungsgeschwindigkeitsüberwachungsvorrichtung sendet kontinuierlich Informationen zu dem Mikroprozessor und wenn der Mikroprozessor bestimmt, dass der optimale Punkt in dem Atemzyklus erreicht ist, betätigt der Mikroprozessor eine Komponente, die dazu führt, dass der Arzneistoff aus dem Behälter herausgedrückt und vernebelt wird. Demgemäß wird der Arzneistoff immer an einer vorprogrammierten Stelle in dem Einatemströmungsprofil des jeweiligen Patienten abgegeben, die spezifisch so ausgewählt wird, dass sie die Reproduzierbarkeit der Arzneistoffabgabe und die periphere Ablagerung des Arzneistoffs maximiert.
Die Kombination der automatischen Steuerung des Arzneistofffreisetzungsmechanismus mit häufigen Überwachungsereignissen zur Berechnung der optimalen Strömungsgeschwindigkeit und der optimalen Zeit zur Freisetzung des Atemwegsarzneistoffs führen kombiniert zur Bereitstellung eines wiederholbaren Mittels zur Abgabe eines Arzneistoffs an die Lungen eines Patienten in einer effizienten Weise. Da der Arzneistofffreisetzungsmechanismus automatisch und nicht manuell ausgelöst wird, kann dieser in vorhersagbarer Weise und wiederholt an dem gleichen Punkt in dem Einatemzyklus ausgelöst werden. Da vor den Dosier ereignissen vorzugsweise Überwachungsereignisse stattfinden, kann der Punkt der Freisetzung in dem Einatemzyklus auf der Basis des jeweiligen Zustands des Patienten erneut eingestellt werden (innerhalb der Parameter von 3). Beispielsweise weisen Patienten, die an Asthma leiden, ein bestimmtes Maß an Lungeninsuffizienz auf, das sich bei der Verabreichung eines Arzneistoffs ändern kann. Diese Änderungen werden in dem Überwachungsereignis durch den Mikroprozessor berücksichtigt, der den Freisetzungspunkt des Atemwegsarzneistoffs in einer Weise erneut einstellt, die so berechnet ist, dass sie die Verabreichung einer Menge eines Atemwegsarzneistoffs an den Patienten bereitstellt, die von dem Patienten bei jedem Dosierereignis aktuell gebraucht wird.
Das gesamte Dosierereignis kann die Verabreichung von 10 μg bis 1000 mg einer Arzneistoffformulierung umfassen, jedoch mehr bevorzugt die Verabreichung von etwa 50 μg bis 10000 μg der Arzneistoffformulierung. Diese Arzneistoffmenge liegt in einer flüssigen Form vor oder ist innerhalb eines pharmazeutisch verträglichen flüssigen Vehikelmaterials gelöst oder dispergiert, um eine flüssige fließfähige Formulierung bereitzustellen, die leicht vernebelt werden kann. Der Behälter umfasst die Formulierung, die den Arzneistoff aufweist, in einer Menge von etwa 10 μl bis 300 μl, mehr bevorzugt etwa 200 μl. Die große Variation bei den Mengen, die abgegeben werden können, sind auf die verschiedenen Wirksamkeiten der Arzneistoffe und die verschiedenen Abgabeeffizienzen für verschiedene Vorrichtungen zurückzuführen. Das gesamte Dosierereignis kann mehrere Einatmungsvorgänge durch den Patienten umfassen, wobei der Arzneistoff für jeden der Einatmungsvorgänge von der Vorrichtung bereitgestellt wird. Beispielsweise kann die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie den Inhalt eines einzelnen Behälters freisetzt oder auf einer Packung von miteinander verbundenen Behältern von einem Behälter zum nächsten Behälter fortfährt. Die Abgabe kleinerer Mengen aus mehreren Behältern kann Vorteile haben. Da von jedem Behälter und bei jeder Einatmung nur kleine Mengen abgegeben werden, hat selbst ein vollständiges Versagen der Abgabe eines Arzneistoffs innerhalb einer gegebenen Einatmung keine große Signifikanz und wird die Reproduzierbarkeit des Dosierereignisses nicht ernsthaft stören. Da ferner bei jeder Einatmung relativ kleine Mengen abgegeben werden, kann der Patient wenige zusätzliche Mikrogramm des Arzneistoffs (oder bei manchen Arzneistoffen wenige Milligramm) sicher verabreichen, ohne eine Überdosierung befürchten zu müssen.
Zusätzlich zur Wirksamkeit des Arzneistoffs und der Abgabeeffizienz muß die Arzneistoffempfindlichkeit berücksichtigt werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Variation der Dosierung im Zeitverlauf, wenn sich die Empfindlichkeit und/oder die Anwender-Compliance und/oder die Lungeneffizienz im Zeitverlauf ändern.
Auf der Basis der vorstehenden Erläuterungen sollte beachtet werden, dass sich die Dosierung oder die Arzneistoffmenge (und insbesondere die Menge des Atemwegsarzneistoffs), die tatsächlich von der Vorrichtung freigesetzt wird, auf der Basis des am kürzesten zurückliegenden Überwachungsereignisses ändern kann, bei dem die Einatemströmung der Einatmung eines Patienten gemessen wird.
Variationen der Dosierungen werden durch Überwachen des Effekts eines oder mehrerer Lungenfunktionsparameter als Antwort auf bekannte Mengen eines von jedem Behälter freigesetzten und an den Patienten abgegebenen Atemwegsarzneistoffs berechnet. Wenn die Antwort der Änderung gemessener Lungenfunktionsparameter größer ist als bei vorhergehenden Messungen, dann wird die Dosierung (Anzahl der freigesetzten Behälter) vermindert oder das minimale Dosierungsintervall wird erhöht. Wenn die Antwort der Änderung der gemessenen Lungenfunktionsparameter kleiner ist als bei vorhergehenden Messungen, dann wird die Dosierungsmenge erhöht oder das minimale Dosierungsintervall wird vermindert. Die Erhöhungen und Verminderungen werden schrittweise durchgeführt und basieren vorzugsweise auf Durchschnitten (von 10 oder mehr Messungen der Lungenfunktionsparameter nach 10 oder mehr Dosierereignissen) und nicht auf einem einzelnen Dosierereignis und Überwachungsereignis. Das Verfahren der Erfindung kann ferner das Aufzeichnen von Dosierereignissen und Lungenfunktionsparametern im Zeitverlauf, das Berechnen von Durchschnitten und das Ableiten bevorzugter Änderungen der Verabreichung des Atemwegsarzneistoffs umfassen.
Eines der wichtigen Merkmale und einer der wichtigen Vorteile der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass der Mikroprozessor so programmiert werden kann, dass er bezüglich der Dosierzeiten verschiedene Kriterien berücksichtigt. Insbesondere kann der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er ein minimales Zeitintervall zwischen Dosierungen umfasst, d.h. nach einer gegebenen Abgabe kann eine weitere Dosierung nicht abgegeben werden, bis eine bestimmte Zeit vergangen ist. Zweitens kann die Zeitsteuerung der Vorrichtung so programmiert werden, dass es nicht möglich ist, die Verabreichung einer eingestellten maximalen Arzneistoffmenge innerhalb einer gegebenen Zeit zu überschreiten. Beispielsweise könnte die Vorrichtung so programmiert werden, dass sie die Abgabe von mehr als 200 μg (oder von zwei 100 μg-Behältern des Arzneistoffs) eines bestimmten Arzneistoffs innerhalb einer Stunde verhindert. Ferner kann das Verfahren die Berücksichtigung beider Kriterien umfassen. Folglich kann das Verfahren die Berechnung eines minimalen Zeitintervalls zwischen Dosierungen und einer maximalen Menge eines innerhalb eines gegebenen Zeitraums freizusetzenden Arzneistoffs umfassen. Beispielsweise könnte der Mikroprozessor so programmiert werden, dass er die Freisetzung von maximal 200 μg eines gegebenen Arznei stoffs innerhalb einer Stunde erlaubt, der nur in Mengen von 25 μg freigesetzt werden kann, wobei jede Freisetzung durch minimal fünf Minuten getrennt ist.
Das Dosierungsprogramm kann mit einer gewissen Flexibilität gestaltet werden. Wenn der Patient pro Tag beispielsweise normalerweise 250 μg eines Atemwegsarzneistoffs benötigt, dann kann der Mikroprozessor der Inhalationsvorrichtung so programmiert werden, dass er nach der Verabreichung von 250 μg innerhalb eines gegebenen Tags eine Warnung ausgibt und die Warnung danach fortsetzt, um den Anwender vor möglichen Überdosierungen zu warnen. Durch Bereitstellen einer Warnung und nicht einer Sperrung ermöglicht es die Vorrichtung, dass der Patient zusätzlichen Atemwegsarzneistoff verabreicht, wenn dies aufgrund einer verminderten Lungenfunktion und/oder unter Berücksichtigung einer Fehlabgabe eines Atemwegsarzneistoffs, wie z.B. aufgrund von Husten oder Schnupfen während einer versuchten Abgabe erforderlich ist.
Informationen bezüglich einer Dosierung mit Arzneistoffen finden sich in Harrison's Principals of Internal Medicine (neueste Auflage) und im Drug Evaluation Manual, 1993 (AMA-Abteilung für Arzneistoffe und Toxikologie), die beide von McGraw Hill Book Company, New York veröffentlicht werden und in diese Beschreibung bezüglich der Offenbarung herkömmlicher Informationen im Hinblick auf die Dosierung von Arzneistoffen und insbesondere im Hinblick auf Atemwegsarzneistoffe sowie auf andere geeignete Arzneistoffe und Formulierungen einbezogen werden.
Ergänzendes Behandlungsverfahren
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann zur Abgabe vieler Arzneistoffarten verwendet werden, einschließlich Arzneistoffen, die einen systemischen Effekt haben (z.B. Narkotika, Proteinen wie z.B. DNAse und Antibiotika) sowie Arzneistoffen, die einen lokalen Effekt in erster Linie auf die Lungen haben (z.B. Bronchodilatoren). Da die vorliegende Erfindung eine Arzneistoffabgabe direkt an die Lungen ermöglicht, bestehen bestimmte Vorteile bezüglich der Anwendung der Erfindung zur Abgabe von Arzneistoffen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen. Die Erfindung ist jedoch nicht auf Atemwegsarzneistoffe beschränkt und umfasst insbesondere die Abgabe von Arzneistoffen mit einem systemischen Effekt. Dies gilt insbesondere auch bezüglich des nachstehend beschriebenen ergänzenden Behandlungsverfahrens, obwohl dieses Verfahren unter spezifischer Bezugnahme auf Atemwegserkrankungen beschrieben ist, die mit Atemwegsarzneistoffen behandelt werden.
Patienten, die an einer gegebenen Erkrankung wie z.B. einer Atemwegserkrankung leiden, können nur mit Atemwegsarzneistoffen behandelt werden, wie es vorstehend angegeben worden ist, d.h. durch eine intrapulmonale Abgabe. Es ist jedoch möglich, solche Patienten mit einer Kombination einer intrapulmonalen Abgabe und anderen Verabreichungsmitteln wie z.B. einer oralen Verabreichung zu behandeln. Der orale Arzneistoff wird vorzugsweise in Mengen verabreicht, so dass eine Grundkonzentration des Arzneistoffs innerhalb des Kreislaufsystems vorliegt, die ausreichend ist, um die Körperfunktionen wie z.B. die Lungenfunktion auf einem akzeptablen Niveau zu halten. Dieses Grundniveau des Verhältnisses von Arzneistoff zu Blut (oder des Serumblutspiegels) muss jedoch angehoben werden, um die Körperfunktion wie z.B. die Lungenfunktion während Belastungsperioden wie z.B. Atmungsschwierigkeiten bei einem Asthmaanfall zu verbessern, und dies kann durch die intrapulmonale Verabreichung eines Arzneistoffs wie z.B. eines Atemwegsarzneistoffs, unter Verwendung der vorliegenden Erfindung erreicht werden.
Aufgrund der vorstehenden Erläuterungen ist dem Fachmann klar, dass zur Behandlung eines einzelnen Patienten eine Vielzahl verschiedener Behandlungen und Verabreichungsmittel verwendet werden können. Beispielsweise kann ein Patient gleichzeitig mit einer transdermalen Verabreichung mit einem Atemwegsarzneistoff, erfindungsgemäß über eine intrapulmonale Verabreichung mit einem Atemwegsarzneistoff und mit Arzneistoffen behandelt werden, die oral verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung ist hier bezüglich ihrer in der Praxis als am besten geeignet erachteten und bevorzugten Ausführungsformen beschrieben. Es sollte jedoch beachtet werden, dass innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung davon abgewichen werden kann und dass der Fachmann beim Lesen dieser Beschreibung offensichtliche Modifizierungen erkennt.

Claims

Arzneistoffabgabevorrichtung, die eine Messeinrichtung und eine Arzneistofffreisetzungseinrichtung umfasst, wobei die Messeinrichtung zur gleichzeitigen Messung der Einatemströmungsgeschwindigkeit und des momentan eingeatmeten Volumens angepasst ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Arzneistofffreisetzungseinrichtung zur Freisetzung eines vernebelten Arzneistoffs in den Einatemströmungsweg des Patienten innerhalb festgelegter, therapeutisch wirksamer Bereiche der gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit und des gemessenen momentan eingeatmeten Volumens angepasst ist, wobei (a) die gemessene Einatemströmungsgeschwindigkeit im Bereich von 0,10 bis 2,0 Liter/s liegt, und (b) das gemessene momentan eingeatmete Volumen im Bereich von 0,15 bis 0,80 Liter liegt, und die Arzneistofffreisetzungseinrichtung auch zur Freisetzung des vernebelten Arzneistoffs in den Einatemströmungsweg des Patienten innerhalb festgelegter, therapeutisch wirksamer Bereiche gemäß den gleichen vorstehenden Kriterien (a) und (b) in aufeinander folgenden Dosierereignissen angepasst ist, so dass eine wiederholbare Dosierung sichergestellt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die festgelegten, therapeutisch wirksamen Bereiche der gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit und des gemessenen momentan eingeatmeten Volumens sind: (a) Die gemessene Einatemströmungsgeschwindigkeit liegt im Bereich von 0,2 bis 1,8 Liter/s, und (b) das gemessene momentan eingeatmete Volumen liegt im Bereich von 0,15 bis 0,4 Liter.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei der die festgelegten, therapeutisch wirksamen Bereiche der gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit und des gemessenen momentan eingeatmeten Volumens sind: (a) Die gemessene Einatemströmungsgeschwindigkeit liegt im Bereich von 0,15 bis 1,8 Liter/s, und (b) das gemessene momentan eingeatmete Volumen liegt im Bereich von 0,15 bis 0,25 Liter.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Arzneistofffreisetzungseinrichtung so angepasst ist, dass sie mit der Freisetzung des vernebelten Arzneistoffs innerhalb der festgelegten, therapeutisch wirksamen Bereiche der gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit und des gemessenen momentan eingeatmeten Volumens beginnt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die Arzneistofffreisetzungseinrichtung so angepasst ist, dass sie mit der Freisetzung des vernebelten Arzneistoffs innerhalb der festgelegten, therapeutisch wirksamen Bereiche der gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit und des gemessenen momentan eingeatmeten Volumens beginnt und die Freisetzung innerhalb dieser Bereiche beendet.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der die Arzneistofffreisetzungseinrichtung so angepasst ist, dass sie mit der Freisetzung des vernebelten Arzneistoffs außerhalb mindestens eines der festgelegten, therapeutisch wirksamen Bereiche der gemessenen Einatemströmungsgeschwindigkeit und des gemessenen momentan eingeatmeten Volumens beginnt.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welcher der vernebelte Arzneistoff in einer Richtung freigesetzt wird, die im Wesentlichen senkrecht zur Richtung des Einatemströmungswegs des Patienten ist.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Arzneistofffreisetzungseinrichtung so angepasst ist, dass sie den vernebelten Arzneistoff mit einer Geschwindigkeit freisetzt, die derart ist, dass die Arzneistoffteilchen nach einem Weg von 2 cm oder weniger ausgehend von einem Freisetzungspunkt bei einem Fehlen eines Einatmens durch den Patienten eine Geschwindigkeit von Null aufweisen oder deren Geschwindigkeit auf Null vermindert wird.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welcher der vernebelte Arzneistoff eine Teilchengröße im Bereich von etwa 0,5 bis 12 μm aufweist.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Messung und die Freisetzung während eines einzelnen Einatemvorgangs des Patienten durchgeführt werden.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welcher der vernebelte Arzneistoff in einer Form vorliegt, die aus der Gruppe bestehend aus vernebelten Teilchen einer Lösung, einschließlich einer wässrigen Lösung und einer Lösung aus einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt, einer Suspension, einschließlich einer wässrigen Suspension und einer Suspension aus einem Treibmittel mit niedrigem Siedepunkt, und vernebelten Teilchen eines trockenen Pulvers ausgewählt ist.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Messung mittels elektronischer Luftströmungsmesskomponenten durchgeführt wird.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Messung mittels mechanischer Luftströmungsmesskomponenten durchgeführt wird.
Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung eine tragbare, handgehaltene batteriebetriebene Arzneistoffabgabevorrichtung ist und die Arzneistofffreisetzungseinrichtung so angepasst ist, dass sie Teilchen eines pharmazeutisch aktiven Arzneistoffs freisetzt.