MXPA02008605A

MXPA02008605A - Dispositivos inhaladores de polvo seco, paquete con medicamento en forma de polvo seco de dosis multiples, sistema de control y metodos relacionados.

Info

Publication number: MXPA02008605A
Application number: MXPA02008605A
Authority: MX
Inventors: Anthony J Hickey
Original assignee: Univ North Carolina
Priority date: 2000-03-10
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2003-05-14
Also published as: CA2400349C; DE60129214D1; AU2001231102B2; NO20024311D0; JP2003526480A; AU3110201A; CN1179765C; BR0109127A; WO2001068169A1; NO20024311L; EP1267969B1; CA2400349A1; ATE366126T1; PL201275B1; EP1267969A1; JP4934798B2; ES2290110T3; JP2011056272A; EP1267969A4; KR20020086624A

Abstract

Se proporcionan inhaladores de polvo seco (figura 1) con sistemas de dispersion ayudada integrados activos, con energia del paciente, configurados con sistema de control que proporcionan una salida de energia ajustable en respuesta a las capacidades de inspiracion del usuario o a la capacidad de flujo del polvo seco que se administra. El envase de medicamento seco de dosis multiples (figura 2) es un sustrato de polimero piezoelectrico que se dobla para deformarse y proporciona oscilacion mecanica en una region seleccionada del empaque que corresponde al medicamento de polvo seco que se dispersa durante la inhalacion por un usuario. El sistema de control (figura 12) utiliza logica confusa para relacionarse en respuesta al esfuerzo de inspiracion del usuario.

Description

DISPOSITIVOS INHALADORES DE POLVO SECO, PAQUETE CON MEDICAMENTO EN FORMA DE POLVO SECO DE DOSIS MÚLTIPLES, SISTEMA DE CONTROL Y MÉTODOS RELACIONADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona generalmente con dispositivos para el suministro de medicamentos, y más particularmente con inhaladores de polvo seco regulados para dosis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Son bien conocidos en suministro de medicamento como aerosoles inhalados. En realidad, el asma y otros malestares respiratorios durante mucho tiempo han sido tratados con aerosoles inhalados, actualmente, también existe interés en expandir este concepto de administración a agentes que actúen de manera local tales como antimicrobianos, inhibidores de proteasa y ácidos nucleicos/oligonucleótidos así como a agentes sistémicos tales como péptidos como leuprolide y proteínas tales como insulina. Por ejemplo, los inhaladores •„ basados en. _ el suministro de agentes antimicrobianos tales como compuestos antituberculosos, proteínas tales como insulina para terapia de diabetes u Ref: 141462 otros trastornos relacionados con resistencia a insulina, péptidos tales como acetato de leuprolide para el tratamiento de cáncer de próstata y endometriosis, y ácidos nucleicos u oligonucleótidos para la terapia por genes de fibrosis cística. Véase, por ejemplo, Wolf et al., Generation of Aerosolized Drugs, J. Aerosol: Med. pp. 89-106 (1994). Descritos de manera general, existen tres tipos de dispositivos inhaladores utilizados para administrar y suministrar terapias por medicamentos vía inhalación basada en aerosol. El tipo utilizado más comúnmente (relacionado típicamente con los tratamientos para el asma) es un inhalador de dosis medida presurizado (pMDI) . Este tipo de inhalador utiliza un propelente de CFC que disminuye la capa de ozono tal como freón, el cual ha sido prohibido para la mayor parte de las aplicaciones comerciales, pero que el cual actualmente tiene exención médica. Las alternativas para los dispositivos pMDI son un área importante de la investigación de suministro en aerosol debido principalmente a que el número de propelentes sin CFC es limitado y la reformulación es difícil. Los aerosoles de medicamento inhalante también se pueden generar mediante el uso de nebulizadores. Hasta recientemente, el uso de _ estos dispositivos de tipo nebulizador típicamente se han limitado a sitios clínicos en la casa, debido principalmente a sus requerimientos de energía. En funcionamiento, los nebulizadores suministran gotitas en un intervalo de tamaño que permite que el medicamento alcance la periferia del pulmón a través de las vías respiratorias de un paciente. Sin embargo, debido a que las gotitas son muy pequeñas (por ejemplo en el orden de menos de aproximadamente 2.0 µm) , habitualmente se necesita un tiempo de tratamiento relativamente prolongado para suministrar una dosis clínicamente importante. Un tercer tipo de inhalador es un inhalador de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés), el cual representa una alternativa promisoria para los dispositivos pMDI para suministrar aerosoles de medicamento. Típicamente, los DPI son configuraciones para suministrar un medicamento pulverizado o una mezcla de medicamento que incluye un excipiente u otros ingredientes. Convencionalmente, muchos DPI han funcionado de manera pasiva en base en el esfuerzo de inspiración del paciente para suministrar el medicamento proporcionado por el polvo. Desafortunadamente, esta operación pasiva puede llevar a una uniformidad de dosificación escasa dado que las capacidades de inspiración pueden variar de un paciente a otro (y algunas veces incluso cuando lo utiliza el mismo paciente, particularmente si el paciente está experimentando un ataque asmático o algún malestar de tipo respiratorio que tiende a cerrar las vías respiratorias) .

Descrito de manera general, los dispositivos conocidos de dosis sencillas y múltiples de DPI de polvo seco utilizan dosis individuales medidas previamente, tales como cápsulas que contienen el medicamento, las cuales se pueden insertar dentro del dispositivo antes del suministro. Alternativamente, los dispositivos DPI pueden funcionar en base en depósitos de polvo a granel los cuales están configurados para administrar cantidades sucesivas del medicamento al paciente por medio de una cámara de suministro que proporciona la dosis adecuada. Véase de manera general Prime et al., .Review of Dry Powder Inhalers, Adv. Drug Delivery Rev., pp . 51-58 (1997); y Hickey et al., A new millennium for inhaler technology, 21 Pharm. tech. , n. 6, pp . 116-125 (1997) . En funcionamiento, particularmente de dispositivos DPI, se desea que se suministre una cantidad de dispersión uniforme y una forma física deseada (por ejemplo de un tamaño particulado) de un polvo seco que se va a dispersar en las vías respiratorias de un paciente dirigida al sitio de depósito deseado. Si el paciente es incapaz de proporcionar un esfuerzo respiratorio suficiente, el grado de penetración del medicamento, especialmente en la porción inferior de las vías respiratorias, puede verse impedido. Esto puede resultar en un depósito prematuro del polvo en la boca o garganta del paciente.

Además, muchos obstáculos pueden afectar de manera deseable el funcionamiento del DPI. Por ejemplo, el tamaño pequeño de las partículas inhalables en la mezcla del medicamento en forma de polvo seco se pueden someter a fuerzas de aglomeración o cohesión (por ejemplo, algunos tipos de polvos secos son susceptibles de aglomeración, lo que típicamente es causado por partículas del medicamento que se unen por adherencia) , lo que, de manera poco ventajosa, resulta en un flujo pobre y una dispersión no uniforme. Además, como se indica en lo anterior, muchas formulaciones de polvo seco utilizan partículas de excipiente más grandes para promover las propiedades de flujo del medicamento. Sin embargo, la separación del medicamento del excipiente así como la presencia de aglomeración, puede requerir un esfuerzo de inspiración adicional lo que, nuevamente, puede incidir en la dispersión estable del polvo dentro de la vía respiratoria del paciente, de manera que alcance su sitio preferido de depósito/destino y reduzca la cantidad de medicamento que se deposita prematuramente en otra parte. Además, muchos de los inhaladores para polvo seco pueden retener una cantidad importante de medicamentos dentro del dispositivo, lo cual puede ser especialmente problemático con respecto al tiempo. Típicamente, este problema requiere que el dispositivo sea limpiado para asegurar que se encuentre en condiciones adecuadas de funcionamiento. Además, la naturaleza higroscópica de muchos de estos medicamentos en forma de polvo seco también puede requerir que el dispositivo sea enjuagado (y secado) a intervalos periódicos. Algunos dispositivos de inhalación han intentado resolver problemas en relación con los inhaladores pasivos convencionales. Por ejemplo, la patente de E.U.A. número 5,655,523 propone un dispositivo de inhalación para polvo seco el cual tiene un vastago de émbolo para desaglomeración/formación de aerosol o un martillo desviado y un solenoide, y la patente de E.U.A. número 3,948,264 propone el uso de un zumbador de solenoide activado por batería para hacer vibrar una cápsula para llevar a cabo la liberación del polvo contenido en la misma. Estos dispositivos proponen facilitar la liberación del polvo seco mediante el uso de entrada de energía independiente del esfuerzo respiratorio del paciente. Sin embargo, permanece la necesidad de proporcionar un inhalador para polvo seco mejorado, fácil de usar, de un costo adecuado y confiable.

OBJETIVOS Y SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, un .objetivo de la presente invención es proporcionar un inhalador mejorado para polvo seco que pueda suministrar dosis más uniformes. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un sistema DPI para facilitar activamente la dispersión y liberación de las formulaciones de medicamento en forma de polvo seco durante la inhalación lo que puede aumentar la cantidad de las fracciones de partículas finas de las partículas dispersadas o emitidas desde el dispositivo con respecto a los sistemas DPI convencionales. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una configuración de empaque alveolado (blister package) desechable y económico con elementos de dispersión activos y dosis múltiples de polvo seco colocados en el mismo para reducir la dificultad y la frecuencia de limpieza del inhalador. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un sistema de control integrado para un inhalador que se pueda ajustar al funcionamiento del inhalador en base en parámetros detectados de manera activa o determinados de antemano . Otro objetivo de la presente invención es proporcionar sistemas de control que se configuren para analizar las condiciones o parámetros determinados previamente los cuales pueden ajustar dinámicamente el funcionamiento del inhalador durante su uso. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar sistemas de control basados en circuitos lógicos para determinar y ajustar el funcionamiento de los dispositivos y aparatos que utilizan o suministran sustancias en forma de polvo seco. Estos y otros objetivos de la presente invención se proporcionan por métodos, sistemas y productos de programa de computadora para administrar y suministrar formulaciones de medicamento basados en polvo seco por medio de inhaladores. Preferiblemente, un empaque de medicamento activo de capas múltiples se configura para vibrar u oscilar en respuesta a la aplicación de un voltaje de excitación al mismo. El empaque de medicamento de capas múltiples preferiblemente es un empaque alveolado de medicamento configurado para proteger al medicamento de la humedad antes de la dispersión activa de la dosis. El empaque alveolado de medicamento de capas múltiples utiliza una capa delgada del material polimérico piezoeléctrico tal como una película de fluoruro de polivinilideno ("PVDF", por sus siglas en ingles) con trazos eléctricos configurados en el mismo para aplicar una diferencial de voltaje de excitación eléctrica a través del mismo en la región deseada del empaque y hacer oscilar el empaque de medicamento sobre la región alveolada del medicamento para ayudar de manera activa y dispersar la dosis de polvo seco en la vía respiratoria de un usuario durante la inspiración. Además, el inhalador puede utilizar un sistema de control basado en lógica confusa y uno o más detectores para proporcionar un control/retroalimentación activa y ajustes dinámicos al sistema de control de dispersión en base en las condiciones detectadas en tiempo real (tales como la velocidad de flujo de aire del usuario, temperatura, humedad y similares) o condiciones y parámetros determinados de antemano que corresponde a aquellos en los que el medicamento puede ser suministrado o el objetivo sistémico del mismo. Como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, la presente invención se puede proporcionar como uno o una combinación de dispositivos, métodos, sistemas o productos de programa de computadora. Un primer aspecto de la presente invención se relaciona con un empaque alveolado de polvo seco de dosis múltiple. Este empaque incluye un cuerpo de plataforma que comprende una capa de material piezoeléctrico con primera y segunda superficies principales opuestas. La primera superficie principal de la capa de material piezoeléctrico incluye una primera pluralidad de trazos metálicos separados espacialmente, colocados sobre el mismo. La primera pluralidad de trazos metálicos se configuran para incluir una línea de transmisión y una región de almohadilla activa. La segunda superficie principal del material piezoeléctrico incluye una segunda pluralidad de trazos metálicos separados espacialmente, colocados . sobre el mismo. La segunda pluralidad de trazos metálicos se configuran para incluir una línea de transmisión y una región de almohadilla activa. Cada una de la segunda pluralidad de trazos se colocan de manera que se alinean con la correspondiente de la primera pluralidad de trazos metálicos para definir un par correspondiente de trazos metálicos correspondientes con una trayectoria de excitación eléctrica operable individualmente entre los mismos. El empaque también incluye una pluralidad de pozos rebajados que se forman en el cuerpo de plataforma. Los pozos están configurados para sujetar una cantidad determinada de antemano de medicamento farmacéutico en forma de polvo seco en los mismos. Cada uno de los pozos rebajados se coloca sobre el cuerpo de plataforma para superponerse sustancialmente a la región de almohadilla activa respectiva de un par de primero y segundo trazos metálicos correspondientes . En una modalidad preferida, el funcionamiento, en respuesta a la aplicación de una diferencial de voltaje de excitación a una de las trayectorias eléctricas operables individualmente, la capa del material piezoeléctrico se deforma en la región de almohadilla activa para de esta manera dispersar activamente el medicamento farmacéutico en forma de polvo seco desde el pozo rebajado. El empaque puede incluir una o más tapas de polímero liberable, selladas, colocadas para superponerse a la pluralidad de pozos rebajados y una barrera no reactiva que se coloca en cada uno de los pozos rebajados para definir una superficie de contacto de medicamento en forma de polvo seco en los mismos. En una modalidad preferida, el empaque alveolado para polvo seco de dosis múltiples se configura para ser recibido en un inhalador de polvo seco. El inhalador de polvo seco comprende un alojamiento y un sistema de control colocado en el mismo en el que, durante el funcionamiento, el alojamiento se configura para estar en comunicación fluida con un usuario y definir una trayectoria de salida de flujo del mismo. El sistema de control comprende un controlador configurado para acoplarse con una de las trayectorias eléctricas operables individualmente seleccionadas. El sistema de control también incluye una batería que tiene una primera salida de voltaje asociada operablemente con el controlador y un transformador para aumentar el primer voltaje a un voltaje de excitación deseado asociado operablemente al controlador y una trayectoria operable eléctrica seleccionada individualmente. El sistema de control también incluye un detector de flujo de aire que se coloca en la trayectoria de salida de flujo, y preferiblemente se coloca corriente arriba del pozo rebajado en la trayectoria de salida de flujo (el pozo está intermedio entre el detector y el uso) . Esta colocación puede reducir la deposición de partículas de medicamento sobre el detector. En funcionamiento, el controlador se configura para ajustar el voltaje de excitación que corresponde a parámetros determinados de antemano relacionados con la dispersión del medicamento en forma de polvo seco. En una modalidad preferida, el controlador se programa con un sistema de lógica confusa que representa por lo menos una de las características de flujo del medicamento en forma de polvo seco y la capacidad de inspiración del usuario de manera que el voltaje de excitación transmitido a la trayectoria eléctrica seleccionada responde a los resultados del sistema de lógica confusa. De manera similar al primer aspecto de la invención, que se describe antes, otro aspecto de la invención se relaciona con un empaque para polvo seco de dosis múltiples desechable, con por lo menos un elemento activo integrado que se forma sobre el mismo. El empaque de polvo seco comprende una película de polímero piezoeléctrico que tiene un perfil sustancialmente plano y una superficie superior y otra inferior. Se coloca un primer patrón de trazo metálico sobre la superficie superior. El primer patrón de trazo metálico tiene una pluralidad de primeras regiones de almohadilla y una pluralidad de primeras líneas de transmisión lineales. Cada uno de la primera región de almohadilla se conecta con una de las primeras líneas de transmisión lineales respectivas. Un segundo patrón de trazo metálico se coloca sobre la superficie inferior. El segundo patrón de trazo metálico tiene una pluralidad de segundas regiones de almohadilla y una pluralidad de segundas líneas de transmisión lineales. Cada segunda región de almohadilla se conecta con una segunda línea de transmisión lineal respectiva. El primero y segundo patrones de trazas metálicas se alinean a través de la capa de material de polímero piezoeléctrico. El empaque también incluye una pluralidad de cantidades individuales de medicamento en forma de polvo seco que se colocan para superponerse sustancialmente sobre cada una de las primeras regiones de almohadilla sobre la superficie superior. Se coloca una capa sellante para superponerse a cada una de las cantidades unitizadas del medicamento en forma de polvo seco para asegurarlas en el empaque para polvo seco desechable . ?n una modalidad, la película de polímero piezoeléctrico es PVDF de película delgada y la capa de material de soporte se puede colocar para superponerse en una porción sustancial de la superficie inferior del PVDF. Otro aspecto de la presente invención es un método para dispersar una cantidad inhalable de un medicamento farmacéutico en forma de polvo seco en la corriente respiratoria de un paciente. El método incluye las etapas de colocar y sujetar un inhalador para polvo seco de manera que se coloque en comunicación fluida con un usuario y esté listo para dirigir una cantidad de medicamento farmacéutico en forma de polvo seco dentro de la corriente respiratoria de un usuario durante la inhalación, en donde el empaque sujeta por lo menos una cantidad unitizada de medicamento farmacéutico en forma de polvo seco en una porción de receptáculo del mismo, la porción de receptáculo incluye una capa de material de polímero piezoeléctrico. El método también incluye las etapas de aplicar repetidamente una diferencial de voltaje a través de la película de polímero piezoeléctrico en la región del receptáculo para deformar el receptáculo y expeler el medicamento en forma de polvo seco que se mantiene en la porción de receptáculo del empaque de manera que se suministre a la corriente respiratoria de un usuario durante el ciclo de inhalación o inspiración del usuario. Preferiblemente, la etapa de deformación se lleva a cabo al flexionar el material piezoeléctrico en la región de la porción de receptáculo. La etapa de aplicación se puede llevar a cabo al proporcionar un voltaje de aproximadamente 100-200 voltios de pico a pico, a través de la capa piezoeléctrica . El voltaje se puede aplicar a frecuencias diversas tales como una frecuencia relativamente baja de entre aproximadamente 3 y 60 Hz, o a una frecuencia mayor de entre aproximadamente 25 kHz a aproximadamente 2 MHz. El método también puede incluir la etapa de medir la velocidad de flujo de aire inspirado de un usuario y controlar el voltaje aplicado durante la etapa de aplicación en respuesta a la velocidad de flujo de inspiración del usuario que se obtenga de la etapa de medición. El método también puede incluir la etapa de formar un canal de flujo de salida para proporcionar o aumentar la turbulencia del flujo de aire, particularmente próximo al pozo. Se puede establecer una velocidad de flujo de aire del usuario próxima al suministro activo del medicamento en forma de polvo seco (cerca del inicio del ciclo de inhalación) , se puede establecer en base en la velocidad de flujo de aire promedio medida durante usos anteriores, o sobre velocidades de flujo de aire que se obtengan dinámicamente a través del ciclo de inhalación. El método también puede incluir la etapa de definir una función de lógica confusa que represente por lo menos una condición determinada de antemano. Por lo menos una condición se relaciona con por lo menos una de las configuraciones del inhalador para polvo seco, la capacidad de inspiración de un usuario, la capacidad de flujo de la formulación del medicamento farmacéutico en forma de polvo seco que se administra y los datos de la fracción de partículas respirables relacionadas con la formulación en forma de polvo seco. El método también puede incluir las etapas de determinar el grado de asociación para por lo menos una condición de la función de lógica confusa definida y ajustar el voltaje de excitación aplicado durante la etapa de aplicación en base en las etapas de definición y de determinación . Preferiblemente, la función de lógica confusa controla la salida de voltaje suministrada durante la etapa de aplicación. El método también puede incluir las etapas de programar el inhalador de polvo seco con un código de programa legible en computadora que identifica una gama de pulsos de salida de excitación operacionales que tienen frecuencias asociadas, amplitudes y patrones de señal asociados con las mismas, y programar el inhalador de polvo seco con un código legible en computadora que define los pulsos de salida de excitación operacionales adecuados para los tipos determinados de antemano de formulaciones de medicamento en forma de polvo seco. Los intervalos definidos de antemano pueden acelerar la selección o el proceso de análisis del controlador al limitar el intervalo de operación del dispositivo al volver más estrechos los pulsos de excitación seleccionables en base en el medicamento en forma de polvo seco identificado que se suministra o para tipos particulares de objetivo de suministro sistémico. Un aspecto adicional de la presente invención, similar al método que de describe en lo anterior, se relaciona con un método para facilitar la dispersión de una dosis de un medicamento en forma de polvo seco dentro de una trayectoria de suministro de inhalación. El método incluye las etapas de colocar una cantidad de medicamento en forma de polvo seco en un empaque que tiene una capa de material de polímero piezoeléctrico, la capa de material de polímero piezoeléctrico tiene una pluralidad de regiones de receptáculo configuradas y con un tamaño para sujetar el medicamento en forma de polvo seco (en cantidades unitizadas) próximas al mismo, la capa de material de polímero piezoeléctrico configurada con una pluralidad de regiones excitables selectivamente que corresponden a la pluralidad de regiones de receptáculo. El método también incluye la etapa de aplicar selectivamente una señal de excitación a por lo menos una de las regiones excitables selectivamente para flexionar rápidamente la capa de material de polímero piezoeléctrico en la misma para deformar por lo menos una región de receptáculo y de esta manera facilitar la dispersión del medicamento en forma de polvo seco dentro de la trayectoria de suministro de inhalación. Otro aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un método para controlar un inhalador de polvo seco. El método comprende las etapas de proporcionar un inhalador de polvo seco que tiene un sistema de suministro activo y un detector de flujo de aire colocado en la trayectoria de flujo de salida, medir la velocidad de flujo de aire relacionada con los esfuerzos de inspiración de un usuario utilizando un inhalador de polvo seco próximo a la administración deseada del medicamento en forma de polvo seco, y ajustar la energía dirigida al sistema de suministro activo en respuesta a la etapa de medición para de esta manera facilitar uniformemente la dispersión de dosis aumentada en correspondencia a las capacidades de uso. Un aspecto adicional de la presente invención es un método para controlar el suministro activo de un medicamento en forma de polvo seco en un inhalador configurado con un sistema de dispersión de medicamento ayudado por energía activa. El método comprende las etapas de establecer de antemano una caracterización de la capacidad de flujo de una pluralidad de formulaciones de medicamento en forma de polvo seco. Se mide la velocidad de flujo de aire de un usuario que utiliza el inhalador de polvo seco. Se determina el grado de asociación de la capacidad de flujo del medicamento que se va a dispersar utilizando una primera función de lógica confusa. Se determina el grado de asociación de la velocidad de flujo de aire medido del usuario con una segunda función de lógica confusa. La señal de excitación dirigida al sistema de energía activa del inhalador se controla en base en los grados determinados de asociación. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para fabricar un empaque para polvo seco de dosis múltiples desechable el cual tenga por lo menos un elemento activo integrado (y preferiblemente una pluralidad de elementos activables individualmente) formados sobre el mismo. EL método comprende las etapas de formar un empaque con por lo menos una capa de película polimérica piezoeléctrica en una forma geométrica deseada con una superficie superior y una inferior, suministrar una cantidad de medicamento de polvo seco para superponer sustancialmente una pluralidad de regiones de superficie superiores seleccionadas separadas espacialmente de la capa de película de polímero piezoeléctrico, y sellar el medicamento de polvo seco suministrado para asegurarlo contra el empaque de polvo seco. El método también incluye las etapas de formar un primer patrón de trazo metálico sobre la superficie superior, el primer patrón de trazo metálico tiene una pluralidad de regiones de almohadilla, y una pluralidad de líneas de transmisión lineales, cada una de ellas conectada a cada una de las regiones de almohadilla; y formar un segundo patrón de trazo metálico sobre la superficie inferior, el segundo patrón de trazo metálico tiene una pluralidad de regiones de almohadilla, y una pluralidad de líneas de transmisión lineales, cada una conectada a cada una de las regiones de almohadilla respectivas. Además, el método puede incluir formar dos capas de polímero piezoeléctrico, las capas están separadas por un núcleo flexible colocado de manera intermedia, la totalidad de las cuales se deformable concurrentemente por la aplicación de voltaje a través de la misma.

La presente invención también puede utilizar un deflector o paredes de forma irregular en el tubo de arrastre (canal de flujo de salida) del inhalador para facilitar flujo de aire turbulento para aumentar la fracción de polvo emitida o dispersada del dispositivo al usuario. Otro aspecto adicional de la presente invención es un producto de programa de computadora para dirigir el funcionamiento de un inhalador para polvo seco, para facilitar activamente la dispersión de un medicamento en forma de polvo seco dentro de la trayectoria de flujo de salida del inhalador y al interior de la trayectoria de flujo de inhalación del usuario. El producto de programa de computadora comprende un medio de almacenamiento legible en computadora que tiene un código de programa legible en computadora incrustado en el medio, el código de programa legible en computadora comprende un código de programa legible en computadora el cual controla un pulso de excitación transmitido a un mecanismo de suministro activo en un inhalador de medicamento en forma de polvo seco configurado con un sistema de dispersión de medicamento asistido por energía activa. El código de programa legible en computadora también comprende un código de programa legible en computadora el cual define un modelo de análisis de lógica confusa para controlar la cantidad de energía suministrada al sistema de energía activa y un código legible en computadora que determina el grado de asociación de un medicamento en forma de polvo seco que se va a administrar a una primera función de lógica confusa asociada con la capacidad de flujo del medicamento en forma de polvo seco. El código de programa legible en computadora también incluye un código legible en computadora el cual ajusta por lo menos uno del tipo, frecuencia y tamaño de señal de excitación dirigida al sistema de energía activa del inhalador en base, por lo menos parcialmente, en el grado determinado de asociación para la primera función de lógica confusa. En una modalidad preferida, el producto de programa de computadora también incluye un código de programa legible en computadora que mide la velocidad de flujo de aire de los esfuerzos de inspiración del usuario próximos para activar la dispersión del medicamento en forma de polvo seco en la trayectoria de flujo de salida del inhalador, y también incluye un código de programa legible en computadora que define el modelo de análisis de lógica confusa para ajustar la señal de excitación suministrada al sistema de energía activa que incluye un medio de código legible en computadora para analizar la velocidad de flujo de aire medida del usuario. El producto de programa de computadora también incluye un código de programa legible en computadora que considera uno o más del tipo de excipiente utilizado en la formulación en forma de polvo seco. La cohesividad del medicamento en forma de polvo seco, la geometría del inhalador y el objetivo de suministro sistémico al determinar el pulso de excitación que se va a transmitir. Ventajosamente, la presente invención puede proporcionar un suministro de inspiración más confiable y uniforme de tratamientos con un medicamento en forma de polvo seco con características mejoradas de funcionamiento. El DPI, el empaque alveolado PVDF y el sistema de control de lógica confusa de la presente invención pueden proporcionar una o más de las siguientes ventajas con respecto a los DPI convencionales: dosificación que se puede reproducir, emisión de un alto porcentaje de partículas en un intervalo de tamaño respirable, oportunidad reducida de dosificación múltiple accidental, facilidad de operación, protección contra la humedad de la mezcla del medicamento en forma de polvo y requerimientos reducidos de limpieza.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una vista en perspectiva de un DPI de acuerdo con la presente invención. La figura 2 es una vista superior de un empaque alveolado para polvo seco que se puede insertar dentro del DPI de la figura 1, de acuerdo con la presente invención.

La figura 3A es una vista en sección parcial tomada a través de la línea 3A-3A en la figura 2. La figura 3B es un diagrama esquemático de una trayectoria de excitación eléctrica seleccionable individualmente configurada sobre un empaque alveolado para polvo seco con una capa de sustrato piezoeléctrica única, de acuerdo con la presente invención. La figura 3C es un diagrama esquemático de una modalidad alternativa de una trayectoria de excitación eléctrica seleccionable individualmente sobre un empaque para medicamento en forma de polvo seco con capas de sustrato piezoeléctricas múltiples, de acuerdo con la presente invención. La figura 3D es un diagrama esquemático de otra modalidad más de una' trayectoria de excitación eléctrica seleccionable individualmente para un empaque para medicamento con capas de sustrato piezoeléctricas múltiples, de acuerdo con la presente invención. La figura 4 es una vista en perspectiva de una modalidad alternativa de un DPI, de acuerdo con la presente invención. Las figuras 5A a 5C son vistas superiores de modalidades alternativas de los empaques alveolados de dosis múltiples de plataforma lineal, de acuerdo con la presente invención.

Las figuras 6A y 6B son vistas superiores de modalidades alternativas de los empaques alveolados de plataforma circular, de acuerdo con la presente invención. Las figuras 7A y 7B son vistas en perspectiva laterales de empaques alveolados de plataforma lineal sin fin, de acuerdo con modalidades adicionales de la presente invención. Las figuras 8A, 8B y 8C son vistas recortadas de modalidades DPI alternativas configuradas para recibir empaques alveolados configurados sin fin, tales como las que se muestran en las figuras 7A y 7B en la presente. La figura 9 es una gráfica que ilustra una señal de excitación ejemplar que tiene frecuencia o amplitud ajustables, de acuerdo con la presente invención. Las figuras 10A a 10C son vistas en perspectivas de modalidades alternativas de inhaladores DPI configurados para encerrar un empaque alveolado tal como el mostrado en las figuras 2, 6A y 6B en la presente. La figura HA es una vista recortada lateral de un DPI que ilustra un sistema de control integrado de acuerdo con la presente invención. La figura 11B es una vista recortada lateral del DPI que se muestra en la figura HA con un empaque alveolado elevado para ser colocado en el pasaje de salida de la corriente respiratoria del inhalador de manera que el medicamento de polvo seco se dispersa activamente dentro de la trayectoria aérea de inspiración y se dirija fuera del inhalador. La figura 11C es una vista superior de una modalidad alternativa de un empaque alveolado de plataforma circular, de acuerdo con la presente invención, que muestra sellos colocados alrededor del perímetro de los pozos de medicamento. La figura 12 es un diagrama de bloques del sistema de control para un DPI, de acuerdo con la presente invención. La figura 13 es un diagrama de bloques de un método para controlar la dispersión de un medicamento en forma de polvo seco, de acuerdo con la presente invención. La figura 14 es un diagrama de bloques de un método para controlar el funcionamiento de un DPI, de acuerdo con la presente invención. La figura 15 es un diagrama esquemático de un sistema de interferencia confusa para determinar el grado de asociación de las funciones de asociación confusa seleccionados y ajustar el funcionamiento de un DPI, de acuerdo con la presenten invención. La figura 16 es un gráfico de la función de asociación confusa para la velocidad de flujo de aire que modela una velocidad de flujo de aire como baja, media o alta, de acuerdo con la presente invención.

La figura 17 es una gráfica de una función de asociación confusa para modelar la capacidad de flujo del polvo o la capacidad de flujo de un polvo de la formulación como pobre, buena o de otra manera, de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se describirá a continuación de manera más completa en lo que sigue, con referencia a los dibujos anexos, en los cuales se muestran modalidades preferidas de la invención. Sin embargo, esta invención puede constituirse de muchas formas diferentes y no se debe considerar como limitada a las modalidades que se establecen en la presente. Más bien, estas modalidades se proporcionan de manera que esta descripción será profunda y completa, y proporcionará en amplitud el alcance de la invención para aquellos expertos en la técnica. Números similares se refieren a elementos similares a través de la misma. En las figuras, los componentes, capas o regiones pueden haber sido exagerados por claridad. Descrito de manera general, la presente invención se relaciona con inhaladores para polvo seco con sistemas de dispersión ayudados por el paciente, de energía activa e integrados los cuales se configuran con sistemas de control que proporcionan una salida de energía ajustable para activar el elemento de dispersión en respuesta a las capacidades de inspiración del usuario o a la capacidad de flujo del medicamento en forma de polvo seco que se va a administrar. Los inhaladores se pueden utilizar para suministro respiratorio nasal u oral (por la boca) . Preferiblemente, la dosis de polvo seco inhalable se empaca en un empaque de medicamento en forma de polvo seco de dosis múltiples que incluye un sustrato de polímero piezoeléctrico (tal como PVDF) que se flexiona para deformarse rápidamente y proporcionar oscilación mecánica y una trayectoria de señal seleccionable individualmente sobre el empaque. La trayectoria de señal dirige la señal a la región del receptáculo de medicamento o pozo para provocar que el pozo oscila en cooperación con el esfuerzo de inspiración del usuario y de esta manera, dirige activamente el polvo seco fuera del pozo y hacia arriba dentro de la trayectoria de flujo de salida. Como resultado, el polvo se dispersa activamente en la trayectoria de flujo de salida del inhalador durante la actividad de inspiración del usuario. El inhalador para polvo seco también puede utilizar sistemas de control con modelos de lógica confusa de la capacidad de flujo de las formulaciones de medicamento particulares (las cuales también pueden ser capaces de compensar o permitir para el tipo particular de excipiente u otro aditivo usado) y sistemas los cuales pueden ajustarse para los esfuerzos de inspiración medidos en tiempo real del usuario. Con referencia ahora a la figura 1, se ilustra una modalidad de un DPI 10 configurado para recibir y suministrar oralmente un polvo seco inhalable a partir de un empaque 20 de medicamento en forma de polvo seco de dosis múltiples. Los ejemplos de empaques 20 de medicamento en forma de polvo seco adecuados también se muestran en las figuras 2 y 3A. Como se muestra, el empaque 20 de medicamento en forma de polvo seco de dosis múltiples incluye un cuerpo 20b de plataforma con los elementos activos integrados formados por patrones 22u, 22b de trazos metálicos superior e inferior correspondientes, los cuales se colocan en una capa 28 de material de sustrato piezoeléctrico. El cuerpo 20b de plataforma incluye un primer patrón 22u de primer trazo metálico sobre la superficie 21u superior del cuerpo 20b de plataforma. Como se muestra, el primer patrón 22u de trazo metálico incluye una pluralidad de almohadillas 25u separadas y una línea 26u de transmisión correspondiente conectada y que se extiende alejándose de cada una de las almohadillas 25u activas. La parte inferior del cuerpo 21b de plataforma incluye un segundo patrón 22b de trazo metálico (figura 3A) . Preferiblemente, el segundo patrón 22b de trazo metálico_ es sustancialmente el mismo que el primero 22u que se coloca simétricamente de manera que los patrones se alinean, el primero sobre el segundo, con la capa 28 de sustrato piezoeléctrico entre los mismos. Con referencia ahora a las figuras 1 y 2, se colocan una pluralidad de dosis unitizadas o individuales de una mezcla 30 de formulación en forma de polvo seco sobre el cuerpo 20b ' de plataforma de manera que cada dosis se encuentra contra, y se superpone sustancialmente a la almohadilla 25u de contacto activa respectiva. Por claridad, se entenderá que, de acuerdo con la presente invención, también se pueden colocar películas protectoras, barreras protectoras de humedad, barreras protectoras de medicamento o recubrimientos sobre la capa 28 de sustrato, los trazos 22u, 22b u otras porciones del cuerpo 20b de plataforma. Preferiblemente, si se aplican próximos a las regiones/pozos 40 de oscilación activa, se aplican de manera que sean sustancialmente transparentes para el funcionamiento de los elementos activos. Preferiblemente, como se muestra en la figura 3A, se coloca una barrera 35 inerte o no reactiva sobre por lo menos las almohadillas 25u superiores para proteger la pureza y estabilidad del medicamento en forma de polvo seco de contaminación potencial o interacción con el medicamento en forma de polvo seco el cual haga contacto y resida sobre esta superficie. En una modalidad preferida, la barrera 35 inerte o no reactiva es una cubierta de polímero delgada o material de recubrimiento el cual se aplica sobre la superficie superior del cuerpo 20b de plataforma de manera que, en funcionamiento, es sustancialmente sensible de manera concurrente a la deformación de la capa 28 de sustrato piezoeléctrico. Con referencia nuevamente a la figura 3A, también se prefiere que el primero y segundo patrones 22u y 22b de trazo metálico estén cada uno en contacto con, y alineados a través de la capa 28 de sustrato piezoeléctrico. Esto es, el primer patrón 22u de trazo metálico se orienta sobre una primera superficie principal de la capa 28 de sustrato piezoeléctrico de manera que se superpone sustancialmente al segundo patrón 22b de trazo metálico para definir pares de líneas 26u, 26b de transmisión correspondientes y almohadillas 25u, 25b activas. Como se representa esquemáticamente en la figura 3B, en funcionamiento, cada par de líneas 26u, 26b de transmisión correspondientes y almohadillas 25u, 25b activas, pueden proporcionar una trayectoria 33 de excitación eléctrica excitable individualmente . Como también se muestra en la figura 3A, se prefiere que el cuerpo 20b de plataforma se configure de manera que proporcione una pluralidad de receptáculos de sujeción de medicamento o pozos 40 rebajados. Como se muestra, los pozos 40 se configuran para sujetar una dosis o una cantidad de bolo de un solo tamaño de un medicamento 30 en forma de polvo seco. En una modalidad preferida, los pozos 40 se definen por contornos cóncavos que se forman en la capa 28 de sustrato piezoeléctrico. También se prefiere que el medicamento 30 en forma de polvo seco se selle en el pozo por una capa 45 sellante tal como un tapón polimérico. Cuando el empaque de capas múltiples se asegura junto después de llenado con el medicamento deseado, el empaque se configura de manera que las capas de cuerpo de plataforma unidas, incluyendo las almohadillas 25u, 25b activas opuestas y la barrera 35 no reactiva (y opcionalmente la capa 50 de soporte) tengan una forma cóncava conformada. Esto es, cada capa sigue sustancialmente la forma del material 28 de la capa de sustrato piezoeléctrica. Dicho de otra manera, en funcionamiento, cada una de las capas 35, 25u, 28, 25b se mueve de manera concertada durante la aplicación de la señal de excitación a través de la capa 28 de sustrato piezoeléctrico. También se pueden utilizar otras configuraciones de receptáculo no circulares tales como, pero sin limitarse a esferoides achatados o alargados. Como también se muestra en la figura 3A, también se puede aplicar una capa 50 de soporte opcional en el lado inferior del cuerpo 20b de plataforma. Nuevamente, se prefiere que la capa 50 de soporte se aplique de manera que se adapta a la capa 28 de sustrato piezoeléctrico y que se mueva de manera concertada con la misma durante la activación del pozo 40 seleccionado. Esta capa 50 de soporte puede ayudar a amplificar la oscilación del receptáculo o del pozo 40 provocada por la aplicación de la señal de excitación a través de la capa 28 de sustrato piezoeléctrico al proporcionar un peso de amplificación opuesto a la superficie del polvo. Los ejemplos de materiales de la capa 50 de soporte incluyen, pero no se limitan a cloruro de polivinilo ("PVC", por sus siglas en inglés). Como se muestra en la figura 1, las líneas 26u de transmisión se extienden radialmente hacia adentro, hacia el centro del empaque 20 en donde la porción del DPI 10 sujeta al controlador 25 y donde se localiza la fuente 150 de energía (véase la figura HA) (preferiblemente una batería del tipo de botón de por lo menos 5Vp-p o 9V) . De manera similar, las líneas 26b de transmisión inferiores también se extienden hacia el centro del empaque 20. En esta modalidad, el centro del empaque incluye una perforación o abertura 20u que se forma en el mismo (figura 2) . Como se muestra en la figura HA, el DPI 10 se configura con porciones superior e inferior 75u, 751 y la perforación central 20o del empaque 20 permite una conexión eléctrica fácil entre los componentes que se mantienen en la porción inferior de 751 con los que se mantienen en la porción superior 75u. Las figuras HA y 11B también ilustran que el alojamiento 75 DPI se puede configurar con o sin una porción 751 inferior. Cuando se ensambla al DPI 10 que se ilustra en la figura 1, la línea de trasmisión también adyacente a la abertura 20o central en la cámara 11 del inhalador y es activable eléctricamente de manera individual por el controlador 125 en el DPI 10 y, por lo tanto, define el par de líneas de transmisión correspondientes seleccionadas 26us, 26bs, y la trayectoria de señal de excitación eléctrica asociada o circuito 33. Las líneas de transmisión 26u3, 26bs que se conectan en el alojamiento 75 DPI en una unión eléctrica (que se ilustra esquemáticamente por el rectángulo lOOj), el cual proporciona las conexiones de señal/tierra o +/- para el lado apropiado (las líneas de transmisión superior o inferior 26u, 26b) del empaque 10 de medicamento. La unión puede formarse de muchas maneras por ejemplo por trazos colocados sobre superficies, circuitos flexibles, cableado y similares. De esta manera, el sistema 100 de control preferiblemente actúa para activar eléctricamente las líneas 26us, 26bs de transmisión seleccionadas y el sistema 100 de control puede enviar la señal de excitación para provocar selectivamente la oscilación mecánica en la región del pozo 40 asociado del empaque 10. Debido a que únicamente las líneas de transmisión seleccionadas se conectan eléctricamente a la fuente de energía, los otros pozos 40 de medicamento no seleccionados permanecen estáticos (no se activan eléctricamente ni se aislan eléctricamente de la oscilación mecánica) . Cuando la siguiente dosis en el pozo 40 sellado se hace girar a la cámara 11 de inhalación (la cual define la trayectoria 12 de flujo de salida del DPI 10) , un medio de perforación (no mostrado) colocado a la cámara 11 de inhalación puede separar el sellante para exponer el medicamento 30 en forma de polvo seco en el pozo 40 para permitir que el medicamento sea suministrado libremente cuando el pozo 40 oscila como se describe en lo anterior. La rotación se ilustra en la figura 1 por la letra "R" . La dirección de rotación puede ser en el sentido de las manecillas del reloj o contrario a éste. Como se indica en lo anterior, la mezcla de formulación en forma de polvo seco puede ser un solo ingrediente o una pluralidad de ingredientes, activos o inactivos. Los ingredientes inactivos pueden incluir aditivos que se agreguen para mejorar la capacidad de flujo o facilitar el suministro del objetivo sistémico deseado (tales como aditivos para inhibir el depósito prematuro en el sistema respiratorio (tal como en la boca) durante la inhalación) . Las formulaciones de medicamento en forma de polvo seco pueden incluir tamaños de material particulado que puede variar. El dispositivo puede ser particularmente adecuado para formulaciones en forma de polvo seco que tengan materiales particulados que estén en el intervalo de aproximadamente 0.5 - 50 µm, y de manera preferible en el intervalo de aproximadamente 0.5 µm - 20.0 µm, y de manera más preferible en el intervalo de aproximadamente 0.5 µm -8.0 µm. La formulación en forma de polvo seco también puede incluir ingredientes que mejoren el flujo, los cuales típicamente incluyen tamaños de material particulado los cuales son más grandes que los tamaños de material particulado de ingrediente activo. Preferiblemente, los ingredientes que mejoran el flujo comprenden excipientes que tiene tamaños de material particulado en el orden de aproximadamente 50-100 µm. Los excipientes preferidos incluyen lactosa y trehalosa. También se pueden utilizar otros tipos tales como azúcares los cuales han sido aprobados por la United States Food and Administration ("FDA") como crioprotectores (por ejemplo manitol) o como mejoradores de solubilidad (por ejemplo ciclodextrina) u otros excipientes reconocidos generalmente como inocuos ("GRAS", por sus siglas en inglés) . Los tratamientos de polvo seco se pueden utilizar para tratar asma, influenza y otras enfermedades respiratorias. Como se indica en lo anterior, también existe interés en expandir este concepto de administración para incluir el suministro de agentes antimicrobianos tales como compuestos antituberculosos, proteínas tales como insulina para la terapia de la diabetes u otros trastornos relacionados con resistencia a insulina, ácidos nucleicos u oligonucleótidos para terapia de genes para fibrosis cística y péptidos tales como acetato de leuprolide para el tratamiento de cáncer de próstata o endometriosis. Las cantidades de dosis típicas de la mezcla de polvo seco unitizado dispersado en el inhalador variarán en base en el tamaño del paciente, el objetivo sistémico y el medicamento particular. Una cantidad de dosis de polvo seco ejemplar para un adulto promedio es de aproximadamente 20 mg y para un sujeto pediátrico adolescente promedio es de aproximadamente 5 a 10 mg. Los medicamentos en forma de polvo seco ejemplares incluyen, pero no se limitan a, albuterol, fluficasona, beclametasona, cromolin, terbutalina, fenoterol, agonistas ß y glucocorticoides. Ventajosamente, como los elementos activos son integrales o se incluyen como parte del empaque 20 de medicamento desechable, a diferencia de muchos sistemas de dispersión activos convencionales, no se requiere más la limpieza de la porción de mecanismo activa del inhalador. Con referencia nuevamente a la figura 3A, la capa 28 de sustrato piezoeléctrico es un material polimérico piezoeléctrico. En una modalidad preferida, la película polimérica piezoeléctrica _ se forma de un material piezoeléctricamente activo tal como PVDF (conocido como película KYNAR piezo o fluoruro de polivinilideno) y sus copolímeros o difluoruro de polivinilideno y sus copolímeros (tales como el PVDF con su copolímero trifluoroetileno (PVDF-TrFe) ) . En una modalidad preferida, la capa 28 de sustrato piezoeléctrico es una película de PVDF. Como se utiliza en la presente, el término "película delgada" significa que la capa 28 de sustrato piezoeléctrico se configura como una capa estructuralmente flexible o deformable la cual preferiblemente tiene un tamaño el cual es de aproximadamente 10-200 µm de espesor. Los patrones 22u, 22b de trazo metálico preferiblemente se proporcional al aplicar un patrón conductor sobre las caras exteriores de la capa 28 de sustrato piezoeléctrico. Para depositar o formar los patrones 22u, 22b de trazo metálico y, se puede utilizar cualquier técnica de deposición o estratificación de metal tal como evaporación de haz de electrones, evaporación térmica, pintado, aspersión, inmersión o electrodeposición de un material conductor o una pintura metálica y similar o un material sobre las superficies seleccionadas del sustrato piezoeléctrico (preferiblemente una capa de PVDF como se indica en lo anterior) . Por supuesto, también se pueden utilizar circuitos metálicos, láminas delgadas, superficies o técnicas alternativas, tales como la unión de una capa de mylar conductora o un circuito flexible sobre la porción deseada de la superficie exterior de la capa 28 de sustrato piezoeléctrico. Se prefiere que, si se utilizan circuitos flexibles, estén configurados o unidos a la capa 28 de sustrato de manera que sean sustancialmente transparentes a la estructura del arreglo del detector para minimizar cualquier interferencia amortiguadora potencial con la capa 28 de sustrato. También se hace notar que aunque en las figuras se ilustran patrones conductores particulares, la presente invención no se limita a estos, y también se pueden utilizar patrones conductores alternativos. Preferiblemente, los patrones 22u, 22b de trazo metálico de superficie superior e inferior no se conectan sobre el cuerpo 20b de plataforma. Por ejemplo, la pintura o tinta conductora (tal como plata u oro) se aplica sobre las superficies principales del cuerpo 20b de plataforma de manera que no se extiende sobre las porciones 28c de borde de perímetro de la capa 28 de sustrato piezoeléctrico, y de esta manera se mantienen los patrones de trazo metálico sobre las superficies 22u, 22b superior e inferior separadas con la capa 28 de sustrato piezoeléctrico entre las mismas. Esta configuración forma la trayectoria de excitación eléctrica cuando se conecta a un sistema 100 de control (figura 12) para proporcionar la señal de entrada/excitación para crear el campo eléctrico que activa la deformación de la capa 28 del sustrato piezoeléctrico durante el funcionamiento. Como tal, la trayectoria 33 eléctrica de cada almohadilla 25u, 25b se extiende vía la línea 26u, 26b de transmisión respectiva a las terminaciones eléctricas conectadas operablemente al controlador 125 (figura 12) . Con referencia nuevamente a las figuras 3A y 3B, la configuración 33 del circuito de excitación puede ser tal que el trazo superior funcione con una polaridad positiva mientras que el trazo inferior tenga una polaridad negativa o una conexión a tierra, o viceversa (de esta manera se proporciona un campo eléctrico/diferencial de voltaje para excitar al sustrato piezoeléctrico en la región del pozo 40 seleccionado) . Por supuesto, las polaridades también se pueden invertir rápidamente durante la aplicación de la señal de excitación (tales como + a -, + a -) en base en el tipo de señal de excitación utilizada. La figura 4 ilustra una modalidad alternativa de un DPI designado ampliamente como 10'. Como se muestra, el alojamiento del DPI 10' se configura para recibir un empaque 20 de polvo seco configurado linealmente, en el mismo. Similarmente, las líneas 26u de transmisión sobre la misma se extiende lateralmente hacia un borde del cuerpo 20e de plataforma para permitir la conexión eléctrica con la fuente 150 de energía y el controlador 125 en el DPI 10'. En esta modalidad, en vez de hacer girar el empaque 20 de manera que la siguiente dosis del medicamento 30 en forma de polvo seco se mueva al interior de la cámara 11 de inhalación, el empaque 20 de medicamento se puede mover a una dirección la cual sea perpendicular a la dirección de las líneas 26u de transmisión en posición. Como en lo anterior, se puede colocar un borde dentado u otro medio de desgarre o de perforación sobre o próximo a la cámara de inhalación para exponer el pozo para permitir que el medicamento en forma de polvo seco se disperse libremente. Por supuesto, la capa 45 sellante también se puede separar manualmente. Las figuras 5A, 5B y 5C ilustran modalidades alternativas ejemplares de un empaque para medicamento en forma de polvo seco, de dosis múltiples, con elementos activos. La figura 5A ilustra que, en vez de un solo pozo para la almohadilla de excitación única utilizada para suministrar una dosis de uso único como se describe en lo anterior, el empaque 20 se puede configurar con dos almohadillas 25ul, 25u2 separadas. Como en lo anterior, los patrones de trazo metálico inferior se configuran de manera sustancialmente similar y, preferiblemente, como una imagen simétrica del primer patrón de trazo. Estas dos almohadillas separadas 25ul, 25u2 (con sus almohadillas 25bl, 25b2 inferiores respectivas) , como se muestran, se alinean a lo largo de la dirección longitudinal (que se muestra como el eje marcado como "L") de la cámara 11 de inhalación. También se pueden configurar de manera alternativa tal como, alineadas a lo largo de la dirección de anchura (que se muestra por el eje marcado como "W" en la figura 4) , o desviados cierta distancia alrededor del eje "L", pero configurados para ser colocados dentro de la cámara 11 de inhalación que se va a suministrar junta durante la actividad de suministro de inspiración única por el usuario. Esto es, cada almohadilla 25ul, 25u2 (y 25bl, 25b2) , por medio de sus líneas de transmisión respectivas 26ul, 26u2, (26bl, 26b2), es activada concurrentemente para dispersar su dosis dentro de la trayectoria 12 de flujo de salida. Debido a que se suministran cantidades más pequeñas desde los dos pozos 40 en la cámara 11 de inhalación (el suministro es de la misma dosis manejada única total), puede ser necesaria menos energía o se puede obtener una dispersión más uniforme (o incluso mantener los dos ingredientes que se pueden administrar de manera conjunta, y que están separados antes de su uso) . La figura 5B ilustra que las líneas de transmisión 25u, 26b se pueden localizar de manera alternativa contra los bordes alternados del cuerpo 20b de la plataforma. La figura 5C ilustra que las almohadillas y las líneas de transmisión 25u, 26u (y de manera correspondiente 25b, 26b) , se pueden colocar de manera que, después de que se suministren las dosis a lo largo de un lado del empaque 20, pueden girarse, reinsertarse y activarse a lo largo del otro lado (lo que proporciona un empaque con un suministro de medicamento de densidad aumentada) . Las figuras 6A y 6B ilustran configuraciones similares para la modalidad de empaque circular de un empaque 20 de dosis múltiples. Por supuesto, aunque se muestra en las figuras 5A y 5B con dos almohadillas excitables concurrentemente 25ul, 25u2 (25bl, 25b2) configuradas para estar en la cámara de inhalación, el empaque 20 también puede utilizar números mayores de almohadillas en diferentes combinaciones (de manera que una o más combinaciones de almohadillas estén lado a lado, alineadas de manera seriada, desviadas y similares) . Similarmente, en vez de una pluralidad de almohadillas excitables por separado conectadas por líneas de transmisión tales como las que se muestran en las figuras 5A y 6B, se puede utilizar una sola almohadilla más grande con pozos múltiples formados en la misma (no mostrada) . Las figuras 7A y 7B ilustran otra modalidad adicional de un empaque 20 de medicamento para polvo seco de dosis múltiples, con elementos activos de acuerdo con la presente invención. Como se muestra, el empaque 20 es un bucle sin fin. La figura 7B ilustra que el empaque 20 también puede incluir rebordes 129 sellantes intermedios a cada pozo de la almohadilla 25u de superficie superior. El propósito de los rebordes 129 sellantes se discutirá adicionalmente en lo que sigue.

Las figuras 8A a 8C ilustran modalidades ejemplares de un DPI (cada uno designado con el número 10) configurados para recibir configuraciones del empaque 20 de medicamento sin fin (tales como los que se muestran en las figuras 7A y 7B) . Como se muestra, el DPI 10 se configura para circundar al empaque 20 en el mismo. Conforme el empaque 20 avanza giratoriamente (por ejemplo vía el medio de avance conocido) , un medio 200 de perforación próximo a la cámara 11 de inhalación y una trayectoria 12 de flujo de salida perforan el pozo 40 seleccionado. Como se muestra, cada modalidad incluye una cámara 11 de inhalación la cual está en comunicación fluida con el par de trazo correspondiente activado 25u, 25b, 26u, 26b. Estas cámaras de inhalación 11 se pueden configurar con paredes que se extienden a cierta distancia dentro del estuche para alojarse contra el empaque 20 de medicamento, de manera que en los rebordes 129 sellantes descritos antes, para sellar, por lo menos parcialmente, la cámara 11 de inhalación para que se requiera menos esfuerzo inspiratorio del paciente. Alternativamente, la totalidad del estuche o el alojamiento pueden definir la cámara 11 de inhalación (no mostrada) . Las figuras 10A a 10C ilustran modalidades de un DPI (cada uno designado con el número 10) configurados para encerrar, y preferiblemente sellar el empaque 20 de medicamento en forma de polvo seco de dosis múltiples, circular que se muestra en las figuras 2, 6A y 6B. Como se muestra en las figuras 10B y 10C, el cuerpo del DPI puede tomar la forma de configuraciones extravagantes lo que puede ayudar a que los pacientes pediátricos sean más receptivos para el uso del dispositivo. La figura 10B ilustra un diseño de nave espacial de tipo de ficción científica mientras que la figura 10C ilustra un diseño de alojamiento en forma de caparazón de tortuga. También pueden ser adecuadas otras configuraciones tales como el exoesqueleto de una Catarina, una manopla de béisbol y similares. Por supuesto, también se pueden utilizar otros diseños circulares o generalmente circulares tales como conchas marinas, ruedas, sombreros, animales y similares. Las figuras HA a 11B ilustran el DPI 10 sellable parcialmente. En esta modalidad, una abertura 111 en el piso lllf inferior de la cámara 11 de inhalación se configura para recibir el pozo 40 de medicamento del empaque 20 en el mismo. Se puede utilizar un elemento 172 de extensión operable por el usuario para elevar el empaque 20 dentro de una posición sellada, contra el piso lllf inferior de la cámara de inhalación. Se puede colocar un sello 229 alrededor del perímetro del pozo 40 sobre el empaque, como se muestra en la figura 11C. Similarmente, se puede colocar un sello llls correspondiente próximo a la abertura de la cámara 111 de inhalación. Como se muestra en la figura 11B, cuando el elemento 172 de extensión empuja una porción del empaque 20 a las posiciones operativas, el sistema 100 de control hace contacto eléctrico con los trazos de señal 25u, 25b, 26u y 26b para activar la dispersión del polvo 30 en la cámara 11 de inhalación sellada parcialmente, al dirigir la formulación de polvo seco fuera, al interior de la trayectoria 12 de flujo de salida. Puede ser deseable configurar al elemento 172 de extensión con una porción central la cual sea flexible de manera que se pueda adaptar sustancialmente a la capa 28 de sustrato piezoeléctrico (actuando como una capa de soporte que ayuda a la oscilación) (no mostrada) . Alternativamente, el elemento 172 de extensión se puede configurar con una abertura central que corresponde a la región de medicamento activo del empaque para permitir que el pozo oscile sin que impida significativamente el movimiento del pozo 40 (que tampoco se muestra) . También se muestra en las figuras HA y 11B, en una modalidad preferida, el DPI 10 que incluye un detector 300 de flujo de aire colocado en la cámara 11 de inhalación. El detector 300 de flujo de aire se conecta eléctricamente al controlador 125 en el sistema 100 de control. El detector 300 de flujo de aire se utiliza para medir los esfuerzos de inspiración de un usuario. Un tipo adecuado de detector 300 de flujo de aire es una configuración de "cable con corriente" que utiliza corriente eléctrica que calienta al cable que corresponde a la cantidad de flujo de aire detectado. Otros detectores de flujo también se pueden utilizar, como los conocen los expertos en la técnica. Por ejemplo, los detectores de flujo que utilicen impelentes o vigas pueden ser adecuados para uso en los dispositivos inhaladores. También se prefiere que el detector 300 de flujo de aire se configure ligeramente corriente arriba del pozo 40 de medicamento (el pozo de medicamento está intermedio a la trayectoria de flujo de salida y el detector 300) , de manera que no interfiera con la dispersión del medicamento dentro de la trayectoria 12 de flujo de salida. Esta posición también reducirá la probabilidad (y por lo tanto la cantidad) de partículas secas que se pueden depositar sobre el detector cuando se utilice. La figura HA también ilustra el uso de un deflector 302 colocado en la trayectoria 12 de flujo de aire próxima a (preferiblemente justo corriente arriba) para extenderse a través de una porción del canal de flujo de aire alrededor del pozo 40. El deflector 302 interrumpe el patrón de flujo de aire proporcionando una corriente de aire con turbulencia que puede mejorar o provocar que una fracción más grande de la fracción de partículas finas de las partículas en polvo sean emitidas o dispersadas desde el dispositivo. El deflector 302 se puede unir al techo del canal de flujo de aire y extenderse desde el mismo a través de una porción principal del canal de flujo de aire. En una modalidad, para un canal de flujo de aire de 17 mm de ancho, el deflector puede ser un componente de peso ligero (elaborado de Plexiglás esterilizado o similar) configurado y con un tamaño de aproximadamente 12 mm de ancho (un espesor de 2 mm) para colocarse dentro del canal de flujo mientras que deja aproximadamente una separación de 5 mm desde la parte inferior (región del pozo) . Por supuesto, también se pueden utilizar otras configuraciones o componentes con flujo turbulento del canal de flujo de aire, por ejemplo la formación de paredes interiores mismas con contornos o formas/características que promuevan/introduzcan turbulencia en la corriente de aire lo que aumenta la cantidad de la fracción de partículas finas en las partículas ("FPF", por sus siglas en inglés) emitidas desde el dispositivo. Preferiblemente, la medición de flujo de aire se realiza dinámicamente, durante o justo antes de la dispersión activa del medicamento 30 en forma de polvo seco. Además, las mediciones de flujo de aire tomadas por el DPI 10 se pueden almacenar en una memoria del controlador 125 y se pueden descargar para análisis por un médico en una fecha posterior. Estos datos de medición de flujo de aire pueden proporcionar datos de uso reales y pueden permitir el ajuste respecto al tipo de inhalador más adecuado para el usuario particular, el tipo de medicamento suministrado o incluso la configuración del empaque del medicamento (por ejemplo la prescripción de un número aumentado de pozos para dispersión concurrente de la dosis de medicamento, como se discute en lo anterior) . Estos datos también pueden permitir un tratamiento o un suministro más adaptados, de acuerdo a las capacidades de inspiración particulares del usuario. Además, estos datos pueden permitir al médico vigilar la gravedad o los cambios en el deteriori en el flujo de aire para personas con enfermedades asmáticas o respiratorias. En cualquier caso, cuando se toma por lo menos una medición dinámica o en tiempo real, los datos se retroalimentan al controlador 125, el cual se programa con un circuito lógico que puede ajustar la señal 135 de excitación suministrada al pozo 40 de medicamento para aumentar o disminuir el grado de oscilación en el pozo. Alternativamente, el controlador 125 puede proporcionar una medición de flujo de aire y ajustar el siguiente pulso de excitación de energía activa, en base en el promedio que se está llevando a cabo. La figura 12 ilustra un sistema 100 de control, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Como se muestra, el sistema de control incluye un controlador 125 (con un temporizador 125t) , una fuente 150 de a energía de batería y un transformador 130 de activación. El sistema 100 de control también incluye preferiblemente el detector 300 de flujo de aire. En funcionamiento, el sistema 100 de control controla la dispersión activa del medicamento la cual es capaz de ajustar la señal de excitación de la -trayectoria 33 eléctrica en base en los parámetros seleccionados que corresponden a la capacidad de flujo del medicamento. Por ejemplo, los parámetros seleccionados pueden ser uno o más de los siguientes: el tipo de medicamento que se administra (la capacidad de flujo respectiva del mismo junto con el tamaño de partícula relacionado) , la cantidad de dosis en él o los pozos, la geometría del inhalador, la presencia o ausencia de aditivos en la formulación del medicamento (tales como excipientes) , el objetivo de suministro sistémico y la capacidad de inspiración del usuario (preferiblemente en el momento de uso particular) . Muchos de estos parámetros se pueden definir de antemano y se pueden programar en el controlador como una tabla de "búsqueda" legible por la computadora o un programa operacional . Los sistemas lógicos de los sistemas de control preferidos se discutirán adicionalmente después. En funcionamiento, el sustrato 28 piezoeléctrico actúa como un transductor electromecánico y, como tal, un oscilador. Descrito de manera general, y como se muestra en la figura 3A, el pozo 40 se configura de manera que cuando la capa 28 de sustrato piezoeléctrico se somete a un potencial eléctrico o un voltaje, se deforma para flexionarse proporcionalmente a la magnitud del campo eléctrico generado por la señal de excitación a través del espesor del material piezoeléctrico. Al exponer rápidamente el pozo 40 seleccionado a un potencial de voltaje que cambia, el pozo 40 activado oscila. El potencial de voltaje que cambia se puede proporcionar por muchas de las señales de excitación (algunas de las cuales son continuas y tienen polaridades positiva y negativa tales como las ondas de tipo coseno o seno u otro tipo y algunas de las cuales tienen una polaridad, tal como las ondas cuadradas) . Se prefiere que la señal de voltaje de excitación introducida proporcionada entre aproximadamente 50-300 voltios pico a pico, y de manera más preferible en el intervalo de aproximadamente 100-200 voltios pico a pico como potencial de voltaje a través de la región 40 del pozo activado (como se muestra en la figura 9) . La frecuencia de la señal de excitación (un ejemplo de la cual se muestra como fe en la figura 9) , o la amplitud de la señal de excitación puede variar, en base en ciertos factores tales como el tipo de polvo, la dosis del polvo, la configuración del empaque de dosis y la presencia de aditivos tales como excipientes y similares. Además, como también se muestra en la figura 9, se pueden ajustar feaj la frecuencia o fuerza (amplitud) de la señal de excitación durante el ciclo de inhalación (el usuario típicamente tiene esfuerzos inspiratorios más pobres durante la porción final del ciclo de inhalación) . Por supuesto, el ajuste se puede realizar en base en mediciones del detector de flujo de aire en tiempo real que correspondan a los esfuerzos reales del usuario. En una modalidad, se puede utilizar un pulso de excitación de baja frecuencia (es decir, una frecuencia entre aproximadamente 3-100 Hz, y de manera más preferible entre aproximadamente 3-60 Hz) . Se anticipa que esta baja señal de excitación de frecuencia actuará para fluidizar el polvo seco en la corriente de flujo de salida. En otra modalidad, particularmente en donde se incluyen aditivos de flujo en la formulación del medicamento, se prefiere que se utilicen frecuencias más altas (por ejemplo de aproximadamente 10-100 kHz, y de manera preferible de aproximadamente 25 kHz-2 MHz) . Esta frecuencia más alta puede romper cualquier tendencia cohesiva o de aglomeración de los materiales particulados del medicamento que se puedan presentar conforme se dispersa el medicamento. Para empaques 20 de medicamento que suministran de manera concurrente los medicamentos de más de un pozo 40 (tal como el que se muestra en la figura 5A) , el pozo puede ser excitado individualmente con diferentes frecuencias de excitación. Aunque la modalidad preferida del empaque 10 para polvo seco se muestra y describe mediante la utilización de una capa 28 de sustrato piezoeléctrico única, también se pueden utilizar otras configuraciones. Por ejemplo, como se muestra esquemáticamente en la figura 3C, el cuerpo 20b de plataforma puede incluir dos capas 28, 28' de sustrato piezoeléctrico separadas por un núcleo 128 flexible intermedio cada una con un patrón 22u, 22b de trazo metálico descrito antes. El núcleo es flexible y se deforma de manera concurrente con las capas 28, 28' de sustrato en la misma dirección para hacer oscilar el pozo del empaque. En funcionamiento, todos estos (los cuatro patrones de trazo) responden de manera concurrente a la aplicación de un campo eléctrico en la región del pozo activado y del o los receptáculos 40. La configuración de sustrato doble puede amplificar la oscilación mecánica. El núcleo 128 puede ser una capa de neopreno con una película delgada de adhesivo en cada lado. Las capas de sustrato piezoeléctrico 28, 28' se pueden asegurar fácilmente a la superficie exterior respectiva del núcleo 128 para interponer el núcleo 128 entre las mismas. Preferiblemente, el núcleo 128 tiene un tamaño que es mayor en su espesor, y más preferiblemente aproximadamente un orden de magnitud mayor en el espesor, en comparación con las capas de sustrato 28, 28'. Por ejemplo, para una capa de sustrato 28, 28' que tiene una anchura de 60 µm, el núcleo 128 puede tener una profundidad o un espesor de anchura de aproximadamente 600 µm.

Como otra alternativa, como se muestra en la figura 3D, se pueden utilizar dos capas piezoeléctricas 28, 28' con un núcleo 128 intermedio como en lo anterior, pero cada uno de los sustratos 28, 28' puede tener un patrón de trazo metálico de señal única colocado sobre sus caras internas (las caras orientadas hacia el núcleo 128 central) . En esta modalidad, una superficie 122g a tierra común para el sustrato superior y el inferior 28, 28'. La superficie 122g de contacto a tierra externa se puede proporcionar sobre las superficies principales exteriores de cada capa 28, 28' de sustrato piezoeléctrico al aplicar una capa continua de conducción de tinta o pintura, o al superponer y encerrar los sustratos con una película de mylar sobre los mismos u otro medio conductor eléctrico como se conoce por aquellos expertos en la técnica. Como se muestra en la figura 3D, para los trazos 22b de señal (para la parte superior del sustrato 28) y 22u (para la parte inferior del sustrato 28'), el PVDF de cada capa de sustrato 28, 28' se orienta de una manera que la polaridad es tal que la activación de uno solo de los patrones de trazo de señal en cada sustrato 28, 28' deforma los sustratos concurrentemente en la misma dirección para hacer oscilar al pozo del empaque 20. Como se muestra, el PVDF se coloca sobre el núcleo de manera que cada uno muestra una polaridad negativa a positiva, y el trazo se aplica al lado de la película relacionada con la polaridad positiva. Se pueden realizar conexiones eléctricas al extender la película PVDF a cierta distancia sobre cada una de las capas de sustrato piezoeléctrico 28, 28' separadas de una conexión a tierra común 122g dentro del controlador 125 próximo al sistema 100 de control. En cualquier caso, como se apreciará por aquellos expertos en la técnica, con el fin de "mejorar" apreciablemente el efecto piezoeléctrico en el material PVDF, el material típicamente se expone a un potencial de acumulación eléctrico apropiado a través del espesor de la película durante un período de tiempo prolongado para "activar" piezoeléctricamente la película. Preferiblemente, para las configuraciones de capa de sustrato piezoeléctrico múltiples como se describen en lo anterior, el núcleo 128 se forma al insertar un material de núcleo de neopreno o algún material flexible dentro de un troquel. Las capas 28, 28' de material de sustrato PVDF preferiblemente se introducen sobre la capa 128 de núcleo de manera que la polaridad deseada de los materiales del sustrato están en la orientación apropiada. Por ejemplo, la primera capa 28 de sustrato se estratifica sobre el núcleo 128 de manera que tiene una primera polaridad, y la capa 60 exterior de la segunda capa 28 ' de sustrato se coloca en contacto con el núcleo 128 opuesta a la primera capa 50 exterior de manera que tiene una segunda polaridad, la segunda polaridad es el inverso de la primera polaridad (tal y como se muestra en la figura 3D) . Alternativamente, las polaridades de la capa 28, 28' de sustrato pueden tener la misma orientación, como se muestra en la figura 3C. Como se demuestra por lo anterior, en funcionamiento, la presente invención proporciona un método para dispersar una cantidad inhalable de un medicamento farmacéutico en forma de polvo seco a la vía respiratoria de un paciente, que comprende las etapas de colocar y sujetar un DPI que tiene por lo menos una cantidad unitizada de medicamento farmacéutico en forma de polvo seco en una porción de receptáculo de un empaque, la porción de receptáculo se configura con una superficie inferior la cual se relaciona operablemente con un polímero piezoeléctrico; aplicar repetidamente la diferencial de voltaje a través de la película de polímero piezoeléctrico en la región del receptáculo para deformar el receptáculo; y expulsar el medicamento en forma de polvo seco que se mantiene en el receptáculo de manera que se disperse dentro de la vía respiratoria o la trayectoria respiratoria de un usuario durante el ciclo de inhalación inspiratoria del usuario. Preferiblemente, la etapa de deformación se lleva a cabo al flexionar el material piezoeléctrico en la región del receptáculo. Por supuesto, como se indica en lo anterior, el método también puede incluir las etapas de medir la velocidad de flujo de aire inspiratorio de un usuario, y controlar el voltaje aplicado durante la etapa de aplicación en respuesta a la velocidad de flujo inspiratorio del usuario que se obtiene de la etapa de medición, o controlar el voltaje aplicado, en base a una propiedad de flujo de medicamento determinada de antemano del medicamento que se suministre (esto último se discutirá adicionalmente después) . Otro aspecto de la presente invención es un método para elaborar un empaque desechable para un medicamento en forma de polvo seco con elementos reactivos en el mismo. El método incluye las etapas de configurar una primera capa unitaria de película PVDF que tiene una primera y segunda superficies principales opuestas. Se forman trazos eléctricos sobre la primera y segunda superficies principales de la capa de película PVDF. Se forman una pluralidad de pozos para medicamento en la película de PVDF próximos a las regiones de almohadilla activa. Debe hacerse notar que, durante la elaboración del empaque, particularmente durante los procedimientos de esterilización, debe tenerse precaución de reducir la exposición de los materiales piezoeléctricos a temperaturas superiores a 120°C, particularmente después de que se ha activado la capa de sustrato piezoeléctrico. Otro aspecto de la presente invención son sistemas de control para aplicaciones de polvo seco, y particularmente para los DPI. Como se indica en lo anterior, la fluidización y dispersión del medicamento en forma de polvo seco puede auxiliarse mediante la oscilación mecánica de un material polimérico piezoeléctrico incorporado en el empaque del medicamento. De esta manera, la trayectoria de excitación y los osciladores se incorporan en el empacado del medicamento (es decir, un empaque de medicamento desechable, de dosis múltiples, con elementos activos) . Las señales de excitación dirigidas a ayudar en la dispersión del polvo seco pueden depender de las características de capacidad de flujo de una formulación de medicamento particular que se puede establecer de antemano, como se discute adicionalmente después. El sistema de control preferiblemente utiliza la metodología de análisis de "lógica confusa", la cual se programa en el microcontrolador. Como se muestra en la figura 13, se muestra un diagrama de bloques de un método para controlar la dispersión de un medicamento en forma de polvo seco, de acuerdo con la presente invención, que utiliza la "lógica confusa". El método preferiblemente incluye definir una primera relación de lógica confusa representativa de una o más propiedades de flujo del medicamento en forma de polvo seco formulado para inhalación (bloque 350) y preferiblemente establecer una segunda relación de lógica confusa representativa de la determinación de un flujo de aire de inspiración bueno y pobre deseado para administración (bloque 351) . El método también incluye medir la velocidad de flujo de aire del usuario para introducirla en por lo menos una de las relaciones de la lógica confusa (bloque 352) . Los datos (tales como densidad, capacidad de flujo, etc.), relacionados con las propiedades de flujo dinámico del medicamento que se dispersa se pueden establecer de antemano y se pueden cargar en el controlador en una tabla de búsqueda legible en computadora. El método después puede calcular los valores matemáticos que definen el ajuste de los datos para las dos relaciones de lógica confusa (bloque 354) . Por ejemplo, al analizar la velocidad de flujo de aire real del usuario en la relación de velocidad de flujo de lógica confusa y al analizar la capacidad de flujo del polvo y los excipientes que se dispersan en la primera relación de lógica confusa. Aún con referencia en la figura 13, una señal de excitación de operación deseada basada, por lo menos en parte, en la caracterización de la capacidad de flujo de la formulación de medicamento como una primera función de lógica confusa y, preferiblemente, la velocidad de flujo de aire del usuario también se miden (así como las relaciones de sus esfuerzos de inspiración) , y también se incluyen (consideran) en el sistema de análisis de lógica confusa (ya sea como parte de la primera función de lógica confusa o de la segunda función de lógica confusa) para determinar la señal de excitación de operación deseada (bloque 356) . La señal de excitación seleccionada después se envía al elemento de suministro piezoeléctrico seleccionado (bloque 358) . La señal de excitación se puede ajustar en base en la medición/entrada dinámica de la velocidad de flujo de aire real de un usuario (bloque 360) . En operación, el controlador (programado con la metodología de análisis de lógica confusa) después puede analizar el grado de asociación relacionado con la capacidad de flujo del medicamento o la velocidad de flujo de aire del usuario con la función respectiva de lógica confusa (cuanto mayor sea el valor, más grande será el grado de asociación para esa función) . El grado de asociación o los valores de la capacidad de flujo o las funciones de lógica confusa de velocidad de flujo de aire después se relacionan con una señal de operación deseada la cual se dirige a un sistema de fuente/suministro de energía del empaque de medicamento para transmitir y ayudar de manera activa en la dispersión del medicamento en forma de polvo seco. Por lo tanto, la energía de excitación de la salida de señal depende del flujo de aire medido y de las características de flujo del medicamento. La señal de excitación de salida controlada puede proporcionar dispersiones mejoradas para facilitar la fluidización o desaglomeración del medicamento en forma de polvo seco durante la inhalación. Las frecuencias preferidas de las señales de excitación dependen de las propiedades fisicoquímicas del polvo y del tamaño de partícula. Así, la señal de excitación operacional preferida de la presente invención se puede seleccionar para que responda a una formulación particular. Esto es, se pueden establecer las frecuencias y subarmónicas de la formulación particular, tal como se describe posteriormente, y esta información se puede incluir en la operación lógica para determinar la señal de excitación que se va a dirigir al elemento polimérico piezoeléctrico. Las características de capacidad de flujo para las funciones/parámetros de "lógica confusa" relacionados, los cuales se relacionan con las formulaciones de una pluralidad de medicamentos diferentes, se pueden establecer de muchas maneras, por ejemplo por análisis de medicamento similares que tengan tamaños particulados, densidades o combinaciones de excipientes similares, así como por un análisis real de una de las formulaciones particulares. La capacidad de flujo después puede ser establecida por lo menos parcialmente al evaluar la formulación de polvo en base en un análisis de espátula vibratoria. Por supuesto, también se pueden utilizar otras técnicas de análisis, tales como el análisis de flujo de polvo convencional por medio de tambores giratorios. Véase Crowder et al., Signal Processing and Analysis Applied to Powder Behavior in a Rotating Drum, Part. Syst . Charact . 16 (1999) 191-196 (que describe un espectro de potencia de Fourier del ángulo de la secuencia de tiempo de respuesta y la variabilidad en el tamaño de avalancha como una buena manera para medir una propiedad fundamental del flujo de polvo a granel) . Este estudio también examina las combinaciones del excipiente lactosa. Se puede utilizar este tipo de análisis para proporcionar intervalos de flujo o caracterizaciones de parámetro de entrada de formulaciones de polvo para el modelo de lógica confusa. Se prefiere adicionalmente que las mediciones de las propiedades de microflujo de las cantidades adaptadas para la dosis unitaria de los polvos se puedan utilizar para clasificar la capacidad de flujo del sistema de control basado en DPI y proporcionar parámetros de entrada correspondientes para el sistema de lógica confusa. Véase Crowder et al . , An instrument for rapid powder flow measurement and temporal f ractal analysis, 16 Part. Part. Syst. Charact., pp 32-34 (1999). Utilizando está técnica de análisis, las propiedades de flujo del excipiente farmacéutico se encuentra que generalmente son de naturaleza fractal . Esto sugiere que perturbaciones pequeñas al sistema en forma de subarmónicas de las frecuencias de oscilación fundamentales (las cuales se pueden determinar mediante la técnica de espátula vibratoria) se pueden aplicar al sistema de control para impulsar la potencia a una frecuencia de resonancia y de esta manera mejorar el flujo o la dispersión.

Véase Aranson et al., Controll ed dynami cs of mterfaces m a vibrated granular layer, 82 Phys. Ref. Lett. 731-734 (1999) . Las mediciones del flujo a granel y el microflujo pueden proporcionar datos que se pueden utilizar para establecer la lógica representativa o para aumentar la uniformidad de dosificación en el inhalador, de acuerdo con la presente invención. También se prefiere que se incluya un análisis de datos de fracción respirable (que habitualmente se obtiene por medio de un impactor en cascada) en el modelo de lógica confusa para la capacidad de flujo o la salida de energía. Un impactor adecuado es el aparato para impacto en cascada no viable de 8 etapas de Andersen disponible de una compañía conocida como Graseby-Andersen en Smyrna, Georgia. Preferiblemente, por lo menos uno de los datos, y preferiblemente ambos el flujo a granel y el microflujo se consideran en la elaboración del modelo del sistema de control de lógica confusa de la presente invención. Para el análisis de microflujo, típicamente se utiliza una técnica de espátula vibratoria utilizando una frecuencia de vibración de 60 Hz. Véase, por ejemplo Crowder et al., A Semi conductor Strain Gauge Instrument for Rapid Powder Fl ow Ra te Measurement, 16 Particle and Particle Sys. Charac. pp . 32-34 (1999) . Como se indica en esta referencia, la amplitud de vibración es ajustable por una perilla de mando. El ajuste en este análisis no está calibrado, y por lo tanto las amplitudes no se registran. Las dimensiones fractales resultantes son 1.143+/-0.024 para lactosa seca sin aspersión y de 1.001 +/- 0.001 para lactosa seca pe1" aspersión, y de 1.002 +/- 0.0004 para lactosa seca por aspersión y tamizada. Los datos de flujo a granel de polvo representativos y la descripción experimental se discuten en Crowder et al., Signal Processing and Analysis Appli ed to Powder Behavi or m a Rota ting Drum, 16 Part. Part. Sist. Charact., pp . 191-196 (1999) . También debe hacerse notar que el flujo de polvo también puede ser alterado por condiciones ambientales, particularmente humedad relativa. Por lo tai.to, el modelo de sistema de control se puede definir para promediar las condiciones operacionales a través de condiciones típicas. Se anticipa que tal promedio o un intervalo de humedades relativas típicas serán suficientes para propósitos de dispersión, a menos que la formulación sea un polvo especialmente higroscópico. Por supuesto, los ajustes se pueden programar para medicamentos o climas problemáticos. Aunque no se requiere, el sistema de control de la presente invención preferiblemente utiliza lógica confusa debido a que el numero de variables que afectan la dispersión del polvo es muy grande. La vigilancia incluso de una fracción de estas variables puede ser prohibitiva en cuanto a costos pues los algoritmos de control derivados de las ecuaciones de sistema en relación al inhalador para polvo seco y el polvo en si mismo pueden ser matemáticamente difíciles y complejas. La capacidad de un sistema de control para aceptar verdades parciales o generalidades es importante cuando se utilizan efectos observados empíricamente para un número pequeño de variables vigiladas, con el fin de proporcionar la base para el suministro de polvo seco de acuerdo con un aspecto de la presente invención. La lógica confusa se conoce como una manera para expresar relaciones complejas. El doctor Lotfi Zadeh de la Universidad de California en Berkeley introdujo el concepto de lógica confusa en la década de 1960. Véase Zadeh, Lofti, Fuzzy Sets, Information and Control , 8:338-353, 1965. La lógica confusa es una metodología que generaliza relaciones absolutas en una forma continua. A diferencia de la teoría clásica convencional de conjuntos, en donde se pueden definir un conjunto ordenado de pares y se establece una relación como absoluta, y una computadora lee las verdades booleanas ("0" o "1"), la lógica confusa representa los resultados de asociación en una función como una serie sustancialmente continua de valores discontinuos de números entre 0-1, lo que representa grados de asociación o "grados de verdad" . Típicamente, las funciones de asociación de lógica confusa no tienen formas sencillas. Muchos son "triángulos que apuntan" e incluso pueden ser más complejas. Por ejemplo, un autor describe una función de asociación (altura) como un intervalo de alturas que también dependen de (a) edad, y (c) peso. De esta manera, aunque un individuo sea alto dependerá no solo de la altura sino también de la edad y peso del individuo. Véase What is fuzzy logic : www.cs.cmu.edu/Groups/Al/html/faqs/ai/fuzzy/partl/fag-doc-2-html. Por lo tanto, se pueden agregar datos en base en el número de verdades parciales que después se pueden combinar para definir una verdad más amplia cuando se satisfacen o exceden ciertos umbrales. De esta manera, los modelos o sistemas de lógica confusa, se pueden establecer los grados de asociación en una función definida que incluyen una tabla de verdad convencional (0 y 1, en donde 0 es para carencia de asociación y 1 para una asociación completa) , y los valores intermedios para representar puntos intermedios o grados de asociación para la función definida. Se ha demostrado que los sistemas de control de lógica confusa son eficaces para controlar sistemas complejos. Véase la Patente de E.U.A. No. 4,319,155, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia tal y como sí se volviera a mencionar completo en la presente. Con referencia ahora a las figuras 15, 16 y 17, se muestran gráficamente los modelos de lógica confusa preferidos para los sistemas de control que controlan el polvo seco que tiene un sistema de inferencia confuso y funciones de asociación. Como se muestra, el sistema de lógica confusa de los modelos de la presente invención son parámetros seleccionados de capacidad de flujo de polvo (figura 17) y velocidad de flujo de aire (inspiratorio) (figura 16) . Como se muestra en la figura 17, la velocidad de capacidad de flujo del polvo caracteriza al polvo a lo largo de un continuo de calores que tienen poca o buena capacidad de flujo. La identificación de poca o buena, se puede basar en una pluralidad de características tales como tamaño particulado, densidad, excipientes agregados al mismo, dosis, suministro deseado (sistémico o local) , la propensión para aglomeración y similares. De manera similar, como se muestra en la figura 16, un valor de velocidad de flujo de aire se caracteriza de manera confusa a lo largo del continuo que se extiende desde bajo hasta alto. La función de flujo de aire para identificar la velocidad de flujo de aire como alta, baja o en algún punto entre estos, se puede considerar una pluralidad de factores tales como la edad, tamaño del inhalador, longitud del suministro (esfuerzo de inspiración) , velocidades de flujo del usuario, caída del esfuerzo inspiratorio sobre el tiempo de suministro, altitud primaria de uso, el objetivo sistémico y similares. Los datos o valores de estas entradas representan el grado de asociación a la función confusa respectiva.

Como se muestra en la figura 16, el grado de valores de asociación de la variable de capacidad de flujo y la velocidad de flujo de aire después se introducen en otro algoritmo basado en lógica confusa o función/modelo que analiza los datos de acuerdo con las reglas de lógica confusa establecidas de antemano y determina una señal de excitación de salida apropiada. Este modelo de lógica confusa puede definir reglas de lógica confusa en relación a los valores/frecuencias de energía de salida deseados para una formulación de medicamento particular. Se establece en lo siguiente una función de salida de lógica confusa ejemplar: Si el polvo es cohesivo y la velocidad de flujo es baja, aumenta la entrada de energía. Preferiblemente, el sistema de control de lógica confusa de manera preferible toma en consideración (por una de las funciones de lógica confusa utilizadas) uno o más de los siguientes: la formulación específica del medicamento (tal como tamaño del material particulado, tendencia a la cohesividad, etcétera) , el tipo de excipiente, la geometría del inhalador y la capacidad de inspiración del usuario. Los modelos de lógica confusa pueden agrupar juntos parámetros múltiples de una manera la cual es menos intensa en cuanto a cálculos y menos compleja con respecto a los sistemas de control de flujo de polvo convencionales. Regresando ahora a la figura 14, se muestra un método preferido para controlar el suministro de una cantidad de polvo seco inhalable. Se establece un modelo o mediciones de la capacidad de flujo de las formulaciones de medicamento en forma de polvo seco (bloque 400) . Se identifica el medicamento en forma de polvo seco que se va a administrar o dispersar (bloque 410) . Se identifica el objetivo de suministro sistémico preferido (bloque 420) . Se identifica el intervalo de operación de los pulsos de excitación seleccionados (bloque 430) . Las etapas que se describen en los bloques 400 a 430 se pueden programar de antemano por ejemplo en el sitio de fabricación. Uno o más de los parámetros identificados en los bloques 400, 410, 420, 430 pueden ser parte de una función o funciones de asociación de lógica confusa. Durante el funcionamiento, se activa el inhalador (bloque 440) . Se puede establecer una velocidad de flujo de aire de inspiración de usuario y se introduce al sistema de control del dispositivo. La velocidad de flujo de aire puede ser una medición basada en memoria de las capacidades del usuario (promedio o baja), (bloque 442) o puede ser una medición en tiempo real próxima al suministro del medicamento (bloque 444) . Se determina un pulso de excitación adecuado (bloque 450) . (La determinación del pulso de excitación también se puede basar en una función de lógica confusa que define la velocidad de flujo de aire y la capacidad de flujo como variables confusas) . El elemento piezoeléctrico se excita con el pulso de excitación determinado (bloque 460) . La liberación del medicamento en forma de polvo seco dentro de la cámara de inhalación se facilita por el elemento piezoeléctrico excitado (bloque 470) . Se suministra una primera dosis en un sujeto vía inhalación (bloque 480) . Se debe hacer notar que el modelo de lógica confusa se puede definir de manera que proporcione información al médico para ayudar a la selección del medicamento en polvo y del tipo de inhalador. Por ejemplo, para un usuario con un objetivo sistémico A, con una velocidad de flujo de inspiración promedio B, con alergias a medicamentos C, que utiliza otros medicamentos D que tienen potencial para reducir la eficacia de un medicamento y que tiene otros factores de riesgo identificados (edad, cardiopatía, diabetes, etcétera) , el modelo de lógica confusa puede proporcionar al médico una salida la cual presente una lista de los tipos de inhalador adecuados (geometrías) , o de medicamentos o formulaciones de medicamentos (por ejemplo las basadas en facilidad de capacidad de flujo, eficacia) . El sistema de control en el DPI puede ajustarse de antemano para que funcione con una formulación particular de medicamento, o se puede programar para recibir una entrada codificada (por seguridad) del farmacéutico o médico en base en un UPC u otro código relacionado con el medicamento que se va a suministrar. Por supuesto, el DPI también se puede configurar para leer electrónicamente el código de capacidad de flujo en base en un medio de código legible en programa de computadora (código de barras o chip de memoria) en el empaque mismo. También se debe hacer notar que los sistemas de control de acuerdo con la presente invención también se pueden utilizar en sistemas y aparatos de producción de polvo seco. Esto es, cuando se dispersan sustancias en forma de polvo seco en un proceso de manufactura, el sistema de control de la presente invención puede proporcionar mejores controles de proceso para la vigilancia, retroalimentación, análisis y ajuste de las entradas operacionales al proceso, para proporcionar un proceso más confiable y repetible. Típicamente, las entradas de proceso serán del tipo de polvo seco que se utilice y su caracterización de capacidad de flujo, temperatura, humedad, velocidad de flujo, etcétera. Por lo tanto, los sistemas de control de la presente invención se pueden utilizar para facilitar velocidades transportadoras mejoradas, tamaños de abertura, tiempos de alimentación, tamaños de boquilla y la combinación, molido, transporte o llenado de cápsulas de productos farmacéuticos. Además, se anticipa que el concepto de utilizar señales específicas para el polvo (y las cuales pueden ser específicas para el diseño particular de PVDF) también se pueden utilizar para transportar polvo en procesos industriales . Los sistemas de control de la presente invención se pueden utilizar con otros sistemas de dispersión de energía activos tales como los descritos antes y que incluyen dispositivos DPI con osciladores mecánicos y otros sistemas basados en vibración. Se comprenderá que cada bloque de los diagramas de bloque (o bloque en las ilustraciones de diagrama de flujo) y combinaciones de bloques en las ilustraciones de diagrama de flujo (o bloques en las figuras de diagrama de bloques) se pueden implementar por instrucciones de programa de computadora. Estas instrucciones de programa de computadora se pueden cargar en una computadora u otro aparato de procesamiento de datos programable para producir una máquina, de manera que las instrucciones las cuales se ejecuten en la computadora u otro aparato de procesamiento de datos programable generen un medio para implementar las funciones especificadas en el bloque o bloques de diagrama de flujo. Las instrucciones del programa de computadora también se pueden almacenar en una memoria legible en computadora que puede dirigir a una computadora u otro aparato de procesamiento de datos programable para que funcione de una manera particular, de manera que las instrucciones almacenadas en la memoria legible en computadora produzcan un artículo de manufactura que incluya un medio de instrucción el cual implemente la función especificada en el bloque o bloques del diagrama de flujo. Las instrucciones del programa de computadora también se pueden cargar en una computadora u otro aparato de procesamiento de datos programable para provocar que se lleven a cabo una serie de etapas operacionales en la computadora u otro aparato programable para producir un proceso implementado por computadora de manera que las instrucciones que se ejecutan en la computadora u otro aparato programable proporcionen etapas para implementar las funciones especificadas en el bloque o bloques del diagrama de flujo o los diagramas de bloque. En consecuencia, los bloques de los diagramas de bloque o en una ilustración de diagrama de flujo soportan combinaciones de medios para llevar a cabo las funciones especificadas y el medio de instrucción de programa para llevar a cabo las funciones especificadas. También se entenderá que cada bloque del diagrama de bloques o ilustraciones del diagrama de flujos y las combinaciones de bloques en los diagramas de bloques o las ilustraciones de diagrama de flujo se pueden implementar por sistemas de computadora basados en elementos físicos (hardware) de propósito especial que realicen las funciones o etapas especificadas, o combinaciones de elementos físicos (hardware) de propósito especial e instrucciones de computadora .

EJEMPLO Una modalidad experimental de un DPI que utiliza un elemento de excitación piezoeléctrico para hacer vibrar el polvo durante la dispersión utiliza un diseño en donde el elemento vibratorio de la membrana polimérica tiene una capacitancia asociada "C" de aproximadamente 1800pf. El valor de capacitancia corresponde al tamaño, es decir, al área (y por lo tanto la forma) del elemento alveolado o vibratorio. El transformador utilizado para la etapa de un voltaje de entrada de hasta 5Vp-p actualmente muestra una inductancia de aproximadamente 23mH sobre el lado secundario. Se utiliza el transformador para la etapa de excitación del voltaje hasta un voltaje de excitación de 150Vp-p para la parte alveolada. Por lo tanto juntos, el transformador y el elemento piezoeléctrico definen un amplificador el cual se puede describir con la posesión de una frecuencia resonante que se expresa por la ecuación: f = l/(2p(LC)1 2) en donde "L" es la inductancia del transformador y C es la capacitancia del elemento vibratorio de la membrana polimérica. Esto proporciona una frecuencia resonante calculada para la modalidad experimental de aproximadamente 25kHz. La frecuencia resonante determinada experimentalmente es de 24kHz. A esta frecuencia, la salida medida a aproximadamente 7mm de la parte frontal del altavoz es de 72.4db. El polvo se coloca sobre el elemento activo y se observa el movimiento del polvo. Se determina el desplazamiento máximo del polvo por la observación que se produce a aproximadamente 31kHz. Por lo tanto, la frecuencia de 31kHz se elige para evaluaciones experimentales. Para obtener frecuencias resonantes mayores, se pueden reconfigurar el transformador o el elemento polimérico piezoeléctrico. La capacitancia del polímero es de aproximadamente 250 picofaradios/cm2. Los elementos piezoeléctricos preferidos se pueden configurar para mostrar capacitancias de aproximadamente 1000-2000 picofaradios, y de manera más preferible de aproximadamente 1500 picofaradios. Dicho de otra manera, el tamaño de la parte alveolada preferiblemente es tal que tiene un área la cual es de aproximadamente 4-8 cm2, y de manera más preferible de aproximadamente 6 cm2. Esto significa que, para una forma alveolada circular, se puede utilizar un alveolo de por lo menos un radio de aproximadamente 1 a 1.5 centímetros. Se ha construido un elemento activo nuevo con un área más pequeña para reducir la capacitancia del circuito y de esta manera permitir el uso de señales de frecuencia más altas.

Ventajosamente, los resultados recientes comparan la fracción de partículas finas (FPF) de partículas emitidas del dispositivo cuando se introduce la señal al elemento activo, contra aquella en donde no hay señal que indique se obtiene un porcentaje mucho más grande de FPF con el elemento activo piezoeléctrico. Se puede considerar que el FPF es aquella parte del aerosol el cual, cuando se utiliza, debe ser suministrado sustancialmente a los pulmones. La determinación experimental de FPF se lleva a cabo utilizando un impactor en cascada no disponible Andersen etapa 8. Para una amplitud de señal de señal de 31kHz modulada a 60 Hz, el FPF emitido es de 0.11 =/-0.0002 (n = 4) . Sin señal, el FPF es de 0.05=/-0.0003 (n=4) . Por lo tanto, hablando comparativamente, se genera aproximadamente dos veces la cantidad de FPF con el elemento PVDF. Utilizando la prueba de una sola cola, se determina que el FPF aumenta mediante el uso de una señal con p<0.05. Se anticipa que un deflector que se localice en la corriente de aire puede provocar que una fracción más grande del polvo sea emitida del dispositivo. Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no se considera como limitante de la misma. Aunque se han descrito algunas modalidades ejemplares de esta invención, aquellos expertos en la técnica apreciarán fácilmente que son posibles muchas modificaciones en las modalidades ejemplares sin que se aparten materialmente de las enseñanzas y ventajas novedosas de esta invención. En consecuencia, se pretende que la totalidad de tales modificaciones estén incluidas dentro del ámbito de esta invención, como se define en las reivindicaciones. En las reivindicaciones, las cláusulas de medio más función se pretende que abarquen las estructuras que se describen en la presente en la medida en que realice la función mencionada y no sólo los equivalentes estructurales sino también las estructuras equivalentes. Por lo tanto, debe entenderse que lo anterior es ilustrativo de la presente invención y que no se considera como limitante de las modalidades específicas que se describen, y que las modificaciones a las modalidades descritas, así como a otras modalidades, se pretende que estén incluidas dentro del ámbito de las reivindicaciones anexas. La invención se define por las siguientes reivindicaciones, con equivalentes de las reivindicaciones para que se incluyan en la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES
Habiéndose descrito la invención, como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, caracterizado porque comprende: un cuerpo de plataforma que comprende una capa de material piezoeléctrico con primera y segunda superficies principales opuestas; una primera pluralidad de trazos metálicos separados espacialmente, colocados sobre la primera superficie principal de la capa de material piezoeléctrico, la primera pluralidad de trazos metálicos se configura para incluir una línea de transmisión y una región de almohadilla activa; la segunda pluralidad de trazos metálicos separados espacialmente se colocan sobre la segunda superficie principal del material piezoeléctrico, la segunda pluralidad de trazos metálicos se configura para incluir una línea de transmisión y una región de almohadilla activa, cada uno de la segunda pluralidad de trazos se coloca de manera que se alinee con uno correspondiente de la primera pluralidad de trazos metálicos separados para definir un par correspondiente de trazos metálicos opuestos, con una trayectoria de excitación eléctrica operable individualmente entre los mismos; y una pluralidad de pozos rebajados que se forman en el cuerpo de plataforma configurados para sujetar una cantidad determinada de antemano de medicamento farmacéutico en forma de polvo seco en los mismos, en donde cada uno de los pozos rebajados se coloca sobre el cuerpo de plataforma para superponerse sustancialmente a una región de almohadilla activa respectiva de un par de primero y segundo trazos metálicos correspondientes. 2. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, en funcionamiento, en respuesta a la aplicación de una diferencial de voltaje de excitación a una de las trayectorias eléctricas operable individualmente seleccionadas, la capa de material piezoeléctrico se deforma en la región de almohadilla activa para de esta manera dispersar activamente el medicamento farmacéutico en forma de polvo seco del pozo rebajado.
3. El empaque alveolado en forma de polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además una tapa de polímero sellado liberablemente, que se coloca para superponerse a la pluralidad de pozos rebajados.
4. El empaque alveolado para polvo seco de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende además una barrera no reactiva que se coloca en cada uno de los pozos rebajados para definir una superficie de contacto de medicamento en forma de polvo seco en la misma.
5. El empaque alveolado en forma de polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende además una capa de material de soporte que se coloca para superponerse a una porción sustancial de la segunda superficie principal.
6. El empaque alveolado para polvo seco de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el material piezoeléctrico es una película delgada de PVDF.
7. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la primera y segunda pluralidades de trazos metálicos se configuran sustancialmente simétricos alrededor de lados opuestos de la película delgada de PVDF. 8. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento farmacéutico en forma de polvo seco comprende particulados de ingrediente activo que tienen un tamaño de aproximadamente 0.5 a
8.0 µm.
9. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el medicamento farmacéutico en forma de polvo seco comprende un ingrediente que mejora el flujo que tiene un tamaño particulado que es mayor que los particulados de ingrediente activo.
10. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el ingrediente mejorador de flujo incluye particulados que tienen un tamaño de aproximadamente 50-100µm.
11. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el ingrediente mejorador de flujo del medicamento farmacéutico en forma de polvo seco comprende lactosa.
12. Un empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 2, en combinación con una fuente de energía, caracterizado porque en donde uno seleccionado de los pares de trazos metálicos en cada una de las trayectorias eléctricas operables individualmente se configura para operar con una polaridad positiva mientras que la otra se configura para operar como una polaridad negativa opuesta o como conexión a tierra.
13. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la fuente de energía se configura para suministrar un voltaje de entrada en el intervalo de aproximadamente 100-200 voltios pico a pico a las trayectorias eléctricas operables individualmente.
14. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el voltaje de excitación se aplica a una frecuencia de entre aproximadamente 3 y 60 Hz para facilitar la dispersión fluidizada del medicamento en forma de polvo seco.
15. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el voltaje de excitación se aplica a una frecuencia de entre aproximadamente 25kHz y 2MHz .
16. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cuerpo de plataforma es sustancialmente circular y en donde la pluralidad de trazos metálicos separados se encuentran separados circunferencialmente.
17. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el cuerpo de plataforma es sustancialmente lineal y tiene una longitud y anchura, y en donde la pluralidad de trazos metálicos separados están separados a lo largo de la longitud del cuerpo de plataforma.
18. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el cuerpo de plataforma es sin fin en la dirección longitudinal y en donde las líneas de transmisión de los trazos metálicos separados se extienden en la dirección de anchura del cuerpo de la plataforma lineal.
19. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el empaque se configura para ser recibido en un inhalador para polvo seco, el inhalador para polvo seco comprende un alojamiento y un sistema de control que se localiza en el mismo, en donde, durante el funcionamiento, el alojamiento se configura para estar en comunicación fluida con el usuario y define una trayectoria de salida de flujo desde el mismo, el sistema de control está caracterizado porque comprende: un controlador configurado para acoplar una de la trayectoria de excitación eléctrica operable individualmente, seleccionada; una batería que tiene una primera salida de voltaje relacionada operablemente al controlador; un transformador para aumentar el primer voltaje a un voltaje de excitación "deseado relacionado operablemente con el controlador y la trayectoria eléctrica operables individualmente, seleccionada; y un detector de flujo de aire que se coloca en la trayectoria de salida de flujo.
20. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el detector de flujo de aire se coloca corriente abajo del pozo rebajado en la trayectoria de salida de flujo.
21. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el controlador se configura para ajustar el voltaje de excitación que corresponde a los parámetros determinados de antemano relacionados con la dispersión del medicamento en forma de polvo seco.
22. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el controlador se programa con un sistema de lógica confusa que representa por lo menos una de las características de flujo del medicamento en forma de polvo seco y la capacidad de inspiración de un usuario de manera que el controlador controla el voltaje de excitación transmitido a la trayectoria eléctrica seleccionada, en respuesta al sistema de lógica confusa.
23. Un empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, desechable, con un elemento activo integrado formado en el mismo, caracterizado porque comprende: una película de polímero piezoelétrico que tiene un perfil sustancialmente plano y una superficie superior y una inferior; un primer patrón de trazo metálico que se coloca sobre la superficie superior, el primer patrón de trazo metálico tiene una pluralidad de primeras regiones de almohadilla, y una pluralidad de primeras líneas de transmisión lineales, en donde la primera región de almohadilla se conecta a una primera línea de transmisión lineal respectiva; el segundo patrón de trazo metálico se coloca sobre la superficie inferior, el segundo patrón de trazo metálico tiene una pluralidad de segundas regiones de almohadilla, y una pluralidad de segundas líneas de transmisión lineales, en donde cada segunda región de almohadilla se conecta a una segunda línea de transmisión lineal respectiva, y en donde el primero y segundo patrones de trazo metálico se alineen a través de la capa de material polimérico piezoeléctrico; una pluralidad de cantidades individuales de medicamento en forma de polvo seco que se colocan para superponerse sustancialmente a cada una de las primeras regiones de almohadilla sobre la superficie superior; y una capa sellante que se coloca para superponerse a cada una de las cantidades unitizadas del medicamento en forma de polvo seco para fijarlas en el empaque para polvo seco desechable.
24. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende además una barrera no reactiva que se coloca para superponerse a la superficie superior de la primera región de almohadilla para definir una superficie de contacto de medicamento en forma de polvo seco.
25. El empaque alveolado en forma de polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque comprende además una capa de material de soporte que se coloca para superponerse a una porción sustancial de la superficie inferior de la película polimérica piezoeléctrica.
26. El empaque alveolado para polvo seco, de dosis múltiples, de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la película polimérica piezoeléctrica es una película delgada de PVDF.
27. Un método para dispersar una cantidad inhalable de un medicamento farmacéutico en forma de polvo seco a la vía respiratoria de un paciente, el método está caracterizado porque comprende las etapas de: colocar y mantener un inhalador para polvo seco de manera que esté en comunicación fluida con un usuario y esté listo para dirigir una cantidad de medicamento farmacéutico en forma de polvo seco al interior de la vía respiratoria del usuario durante la inhalación, en donde el empaque mantiene por lo menos una cantidad unitizada de medicamento farmacéutico en forma de polvo seco en una porción de receptáculo del mismo, la porción del receptáculo incluye una capa de material polimérico piezoeléctrico; aplicar repetidamente una diferencial de voltaje a través de la película polimérica piezoeléctrica en la región del receptáculo para deformar el receptáculo; y expulsar el medicamento en forma de polvo seco que se mantiene en la porción de receptáculo del empaque de manera que se suministre al interior de la vía respiratoria del usuario durante el ciclo de inhalación de inspiración del usuario.
28. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la etapa de deformación se lleva a cabo al flexionar el material piezoeléctrico en la región de la porción de receptáculo.
29. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la etapa de aplicación se lleva a cabo al proporcionar un voltaje de aproximadamente 100-200 voltios, pico a pico.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque "la" etapa de aplicación se lleva a cabo a una frecuencia de entre aproximadamente 3 y 60Hz.
31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque la etapa de aplicación se lleva a cabo a una frecuencia de entre aproximadamente 25kHz y 2MHz .
32. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque comprende además la etapa de medir la velocidad de flujo de aire inspiratorio de un usuario.
33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el método comprende además las etapas de controlar el voltaje aplicado durante la etapa de aplicación en respuesta a la velocidad de flujo inspiratorio del usuario que se obtiene de la etapa de medición.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la etapa de medición se realiza temporalmente próxima a la dispersión activa del medicamento en forma de polvo seco desde el receptáculo al interior del inhalador para polvo seco.
35. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el voltaje aplicado a la etapa de aplicación se ajusta automáticamente durante el funcionamiento activo del inhalador para polvo seco en respuesta a la capacidad inspiratoria del usuario.
36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque comprende además las etapas de: definir una función de lógica confusa que represente por lo menos una condición determinada previamente, por lo menos una condición relacionada con por lo menos una de la configuración del inhalador para polvo seco, la capacidad de inspiración del usuario, la capacidad de flujo de la formulación del medicamento farmacéutico en forma de polvo seco que se administra, y los datos de fracción de partícula respirables relacionados con la formulación en forma de polvo seco; determinar el grado de asociación para por lo menos una condición a la función de lógica confusa definida; y ajustar el voltaje de excitación aplicado durante la etapa de aplicación, en base en las etapas de definición y de determinación.
37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la función de lógica confusa controla la salida de voltaje suministrado durante la etapa de aplicación, y en donde la función de lógica confusa se define para representar por lo menos dos condiciones, por lo menos dos condiciones corresponden a por lo menos dos de la capacidad de flujo de la formulación del medicamento farmacéutico en forma de polvo seco, la presencia y características de cualquier excipiente utilizado en el mismo, la geometría del inhalador para polvo seco y la velocidad de flujo de aire medida que corresponde a la capacidad de inspiración del "usuario .
38. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque comprende además las etapas de programar el inhalador para polvo seco con un código de programa legible en computadora que identifica un intervalo de pulsos de salida de excitación operacionales que tienen frecuencias relacionadas, amplitudes y patrones de señal relacionados con los mismos, y programar dentro del inhalador para polvo seco con un código legible en computadora que define los pulsos de salida de excitación operacionales adecuados para los tipos determinados previamente de formulaciones de medicamento para polvo seco.
39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque comprende además la etapa de programar el inhalador para polvo seco con un programa legible en computadora que proporciona un intervalo de pulsos de excitación operacionales deseados para tipos particulados de objetivos de suministro sistémicos.
40. El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque la película polimérica piezoeléctrica es PVDF.
41. Un método para facilitar la dispersión de una dosis de un medicamento en forma de polvo seco dentro de una trayectoria de suministro por inhalación, caracterizado porque comprende las etapas de: colocar una cantidad de medicamento en forma de polvo seco en un empaque que tiene una capa de material polimérico piezoeléctrico, la capa de material polimérico piezoeléctrico tiene una pluralidad de regiones de receptáculo configuradas y con un tamaño para mantener el medicamento en forma de polvo seco próximo al mismo, la capa de material polimérico piezoeléctrico se configura con una pluralidad de regiones excitables selectivamente que corresponden a la pluralidad de regiones de receptáculo; aplicar selectivamente una señal de excitación a por lo menos una de las regiones excitables selectivamente para flexionar rápidamente la capa de material polimérico piezoeléctrico en la misma para deformar por lo menos una región de receptáculo y de esta manera facilitar la dispersión del medicamento en forma de polvo seco dentro de la trayectoria de suministro de inhalación.
42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la película polimérica piezoeléctrica es PVDF.
43. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la etapa de aplicación se lleva a cabo al proporcionar un voltaje de entrada a través del material polimérico piezoeléctrico en la región de por lo menos una de la pluralidad de receptáculos de aproximadamente 100-200 voltios, pico a pico.
44. El método dé conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la señal de excitación se aplica a una frecuencia de entre aproximadamente 3 y 60 Hz.
45. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque la señal de excitación se aplica a una frecuencia entre aproximadamente 25kHz y 2MHz .
46. Un método para controlar un inhalador para polvo seco, caracterizado porque comprende las etapas de: proporcionar un inhalador para polvo seco que tiene un sistema de suministro activo y un detector de flujo de aire colocado en la trayectoria de flujo de salida; medir el flujo de aire relacionado con los esfuerzos de inspiración de un usuario que utiliza el inhalador para polvo seco, próximo a la administración deseada del medicamento en forma de polvo seco; y ajustar la energía dirigida al sistema de suministro activo en respuesta a la etapa de medición y de esta manera facilitar la uniformidad en la dispersión de la dosis aumentada, que corresponde a las capacidades del usuario.
47. Un método para controlar el suministro activo de un medicamento en forma de polvo seco en un inhalador, configurado con un sistema de dispersión de medicamento, asistido por energía activa, caracterizado porque comprende las etapas de : establecer de antemano una caracterización de capacidad de flujo de una pluralidad de formulaciones de medicamento en forma de polvo seco; medir la velocidad de flujo de aire de un usuario utilizando el inhalador para polvo seco; determinar un grado de asociación de la capacidad de flujo del medicamento para que se disperse utilizando una primera función de lógica confusa; determinar el grado de asociación ae la velocidad de flujo de aire medida del usuario con una segunda función de lógica confusa; y controlar una señal de excitación dirigida al sistema de energía activo del inhalador en base en los grados determinados de asociación.
48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque en donde las etapas de control comprende determinar un grado de asociación con una tercera función de lógica confusa, el grado de asociación se relaciona con los valores relacionados con los grados determinados de asociación con la primera y segunda funciones de lógica confusa.
49. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la primera función de lógica confusa relacionada con la capacidad de flujo del medicamento analiza la susceptibilidad del medicamento a ser cohesivo, y en donde la segunda función de lógica confusa relacionada con la velocidad de flujo de aire de inspiración medida de un usuario que utiliza el inhalador para polvo seco determina el grado de asociación en base en una velocidad de flujo de aire medida dinámicamente, del usuario.
50. Un método para fabricar un empaque para polvo seco de dosis múltiples, desechable, que tiene elementos activos integrados formados en el mismo, caracterizado porque comprende las etapas de: formar un empaque con por lo menos una capa de película polimérica piezoeléctrica dentro de una forma geométrica deseada con una superficie superior y una inferior; dispersar una cantidad de medicamento en forma de polvo seco para superponer sustancialmente una pluralidad de regiones de superficie superior seleccionadas, separadas espacialmente de la capa de película polimérica piezoeléctrico; y sellar el medicamento en forma de polvo seco suministrado para asegurarlo contra el empaque para polvo seco.
51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque por lo menos una capa de película polimérica piezoeléctrica es una capa de película, el método está caracterizado porque comprende además: formar un primer patrón de trazo metálico sobre la superficie superior, el primer patrón de trazo metálico tiene una pluralidad de regiones de almohadilla, y una pluralidad de líneas de transmisión lineales, cada una de ellas conectadas respectivamente a las regiones de almohadilla; y formar un segundo patrón de trazo metálico sobre la superficie inferior, el segundo patrón de trazo metálico tiene una pluralidad de regiones de almohadilla y una pluralidad de líneas de transmisión lineales, cada una conectada respectivamente a las regiones de almohadilla.
52. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque por lo menos una capa de película polimérica piezoeléctrica está formada por dos capas separadas por un núcleo flexible colocado de manera intermedia .
53. Un producto de programa de computadora para dirigir el funcionamiento de un inhalador para polvo seco para facilitar activamente la dispersión de un medicamento en forma de polvo seco dentro de la trayectoria de flujo de salida del inhalador y al interior de la trayectoria de flujo de inhalación del usuario, el producto de programa de computadora está caracterizado porque comprende: un medio de almacenamiento legible en computadora que tiene un código de programa legible en computadora constituida en el medio, el código de programa legible en computadora comprende : un código de programa legible en computadora el cual controla un pulso de excitación transmitido a un mecanismo de suministro activo en un inhalador para medicamento en forma de polvo seco configurado con un sistema de dispersión de medicamento asistido por energía activa; un código de programa legible en computadora el cual define un modelo de análisis de lógica confusa para controlar la cantidad de energía suministrada al sistema de energía activa; un código de programa legible en computadora que define un modelo de análisis de lógica confusa para controlar la cantidad de energía suministrada al sistema de energía activa; un código legible en computadora que determina el grado de asociación de un medicamento en forma de polvo seco que se va a administrar a una primera función de lógica confusa relacionada con la capacidad de flujo del medicamento en forma de polvo seco; y un código legible en computadora que ajusta por lo menos uno del tipo, frecuencia o tamaño de la señal de excitación dirigida al sistema de energía activa del inhalador en base, por lo menos parcialmente, en el grado determinado de asociación con la primera función de lógica confusa.
54. El producto de programa de computadora, de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque comprende además un código de programa legible en computadora que mide la velocidad de flujo de aire de los esfuerzos de inspiración de un usuario próximo a la dispersión activa del medicamento en forma de polvo seco dentro de la trayectoria de flujo de salida del inhalador, y en donde el código de programa legible en computadora el cual define el modelo de análisis de lógica confusa para ajustar la señal de excitación suministrada al sistema de energía activa incluye un medio de código legible en computadora para analizar la velocidad de flujo de aire medida del usuario.
55. Un producto de programa de computadora, de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque comprende además un código de programa legible en computadora el cual considera además uno o más del tipo de excipiente usado en la formulación de polvo seco, la capacidad de cohesión del medicamento en forma de polvo seco, la geometría del inhalador y el objetivo del suministro sistémico al determinar el pulso de excitación que se va a transmitir.
56. El producto de programa de computadora, de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque el sistema de energía activa comprende un material piezoeléctrico relacionado operablemente con un medicamento en forma de polvo seco el cual se activa eléctricamente para deformar el material piezoeléctrico y facilitar la dispersión del medicamento en forma ~ de polvo seco dentro de la trayectoria de flujo de salida del inhalador para polvo seco.
57. Un inhalador para polvo seco que tiene un sistema de suministro asistido por energía activa, caracterizado porque comprende: un alojamiento configurado para recibir un empaque para polvo seco de dosis múltiples en el mismo, el alojamiento tiene una trayectoria de flujo de salida de corriente de aire; un sistema de control colocado en el alojamiento, el sistema de control comprende: un controlador; una fuente de energía asociada operablemente al controlador; un transformador asociado operablemente con el controlador y la fuente de energía configurada para generar energía de excitación dirigida a la región seleccionada del empaque para polvo seco de dosis múltiples; y un código de programa legible en computadora programado en controlador para determinar la energía de excitación dirigida al empaque para polvo seco de dosis múltiples.
58. Un inhalador para polvo seco que tiene un sistema de dispersión asistido por energía activa, de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque comprende además un detector de flujo de aire colocado en la trayectoria de flujo de salida, el detector de flujo de aire está relacionado operablemente con el controlador, y en donde el código de programa legible en computadora comprende además un código de computadora el cual considera la velocidad de flujo de aire medida para determinar la energía de excitación dirigida al empaque para polvo seco.
59. El inhalador para polvo seco que tiene un sistema de dispersión asistido por energía activa, de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque comprende además un código de programa de computadora legible en computadora el cual establece un modelo de lógica confusa que la capacidad de flujo de la formulación en forma de polvo seco que se administra y una energía de excitación adecuada asociada, y en donde el código de programa de computadora legible en computadora el cual determina la energía de excitación considera los resultados del modelo de capacidad de flujo de la lógica confusa para determinar la energía de excitación dirigida al empaque para polvo seco.
60. El inhalador para polvo seco que tiene un sistema de dispersión asistido por energía activa, de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque comprende además un empaque para polvo seco de dosis múltiples, desechable que tiene una pluralidad de dosis de medicamento en forma de polvo seco separadas espacialmente que se mantienen en el mismo", el empaque incluye un sustrato de película polimérica piezoeléctrica y una pluralidad de trayectorias de señal eléctrica separadas especialmente en el mismo, el empaque para polvo seco se coloca en el alojamiento de manera que la señal de excitación se dirige a una seleccionada de una pluralidad de trayectorias de señal para de esta manera suministrar una señal de excitación para provocar que el empaque oscile en la vecindad de la dosis de medicamento que se mantiene en la trayectoria de señal seleccionada para dispersar activamente el polvo seco en la trayectoria de flujo de salida.
61. El inhalador para polvo seco, de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque la trayectoria de flujo de salida se configura con una trayectoria de flujo de salida de forma irregular y de esta manera se facilita la turbulencia del aire conforme se desplaza a través de la trayectoria de flujo de salida.
62. El inhalador para polvo seco, de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque la trayectoria de flujo de aire tiene una anchura, y en donde la trayectoria de flujo de forma irregular comprende un deflector el cual se une al alojamiento de manera que extiende la distancia a través de la anchura de la trayectoria de flujo de aire.
63. Un producto de programa de computadora para dirigir un procedimiento de fabricación farmacéutica que suministra un polvo secó," el producto de programa de computadora está caracterizado porque comprende: un medio de almacenamiento legible en computadora que tiene un código de programa legible en computadora constituido en el medio, el código de programa legible en computadora comprende: un código de programa legible en computadora que define un modelo de análisis de lógica confusa para controlar por lo menos un parámetro asociado con el proceso de elaboración del medicamento en forma de polvo seco; un código de programa legible en computadora que define las características de capacidad de flujo para una pluralidad de medicamentos en forma de polvo seco; un código de programa legible en computadora que determina el grado de asociación de una primera función de lógica confusa que representa la capacidad de flujo de los medicamentos en forma de polvo seco identificados; y un código de programa legible en computadora que ajusta por lo menos un parámetro de control de proceso relacionado con el proceso de fabricación que corresponde a un grado determinado de asociación con la primera función de lógica confusa.
64. El producto de programa de computadora, de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el proceso de fabricación incluye uno o más de un tiempo ajustable de suministro de "polvo, una velocidad ajustable de transportador y un tamaño ajustable de tobera, y en donde el código de programa legible en computadora el cual ajusta los parámetros de control de proceso controla uno o más del tiempo de suministro, la velocidad de transportador y el tamaño de tobera .
65. El producto de programa de computadora, de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque comprende además un código de programa legible en computadora que acepta un valor medido de uno o más de la temperatura ambiente y la humedad ambiente del sitio de fabricación próximo al medicamento en forma de polvo seco, y en donde el código de programa legible en computadora el cual ajusta los parámetros de control de proceso considera la temperatura ambiente y la humedad ambiente medidas.