PL201275B1 - Inhalator suchego proszku - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest inhalator su- chego proszku posiadaj acy elektromechanicznie wspomagany system rozpraszania, który charak- teryzuje si e tym, ze posiada: obudow e (75) za- wierajac a w sobie wielodawkowe opakowanie suchego proszku (20), która to obudowa posia- da wyj sciow a scie zk e przep lywu (12) strumie- nia powietrza, i uk lad steruj acy (100) usytu- owany w tej obudowie (75), przy czym uk lad steruj acy (100) zawiera: regulator (125) zawiera- j acy czytelny dla komputera no snik danych maj a- cy czytelny dla komputera kod programu, zród lo zasilania (150) funkcjonalnie po laczone z tym regulatorem (125), transformator (130) funkcjo- nalnie po laczony z tym regulatorem (125) i elek- trycznie po laczony z wybranym obszarem wielo- dawkowego opakowania suchego proszku (20). PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA POLSKA	(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 358133	(11) 201275 (13) B1
γίγ	(22) Data zgłoszenia: 24.01.2001	(51) Int.Cl. A61M 15/00 (2006.01)
	(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 24.01.2001, PCT/US01/02262	B05B 17/06 (2006.01)
Urząd Patentowy	(87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
Rzeczypospolitej Polskiej	20.09.2001, WO01/68169 PCT Gazette nr 38/01

(54) (30) Pierwszeństwo:

10.03.2000,US,60/188,543 (43) Zgłoszenie ogłoszono:

09.08.2004 BUP 16/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

31.03.2009 WUP 03/09

Inhalator suchego proszku (73) Uprawniony z patentu:

UNIVERSITY OF NORTH CAROLINA AT CHAPEL HILL,Chapel Hill,US (72) Twórca(y) wynalazku:

Anthony J. Hickey,Chapel Hill,US Timothy M. Crowder,Chapel Hill,US (74) Pełnomocnik:

Marek Ginter, GINTER & GINTER, Kancelaria Rzecznikowska S.C ⁽⁵⁷⁾ Przedmiotem wynalazku jest inhalator suchego proszku posiadający elektromechanicznie wspomagany system rozpraszania, który charakteryzuje się tym, że posiada: obudowę (75) zawierającą w sobie wielodawkowe opakowanie suchego proszku (20), która to obudowa posiada wyjściową ścieżkę przepływu (12) strumienia powietrza, i układ sterujący (100) usytuowany w tej obudowie (75), przy czym układ sterujący (100) zawiera: regulator (125) zawierający czytelny dla komputera nośnik danych mający czytelny dla komputera kod programu, źródło zasilania (150) funkcjonalnie połączone z tym regulatorem (125), transformator (130) funkcjonalnie połączony z tym regulatorem (125) i elektrycznie połączony z wybranym obszarem wielodawkowego opakowania suchego proszku (20).

PL 201 275 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest inhalator suchego proszku, a zwłaszcza inhalator suchego proszku o regulowanej dawce podawanego leku.

Dostarczanie leków w postaci aerozoli wziewnych jest dobrze znane. Faktycznie, astma i inne dolegliwości oddechowe od dawna były leczone przy pomocy aerozoli wziewnych. Obecnie również istnieje zainteresowanie rozszerzeniem tej koncepcji podawania domiejscowo działających środków, takich jak środki przeciwbakteryjne, inhibitory proteazy oraz kwasy nukleinowe, jak również środki systemiczne, takie jak peptydy, jak leuprolid oraz białka, takie jak insulina. Chodzi tu, na przykład, o podawanie przy pomocy inhalatora ś rodków przeciwbakteryjnych, takich jak związki przeciwgruź licze, białka, takie jak insulina do leczenia cukrzycy oraz innych zaburzeń związanych z odpornością na insulinę, peptydy, takie jak octan leuprolidu do leczenia raka prostaty i gruczolistości oraz kwasy nukleinowe czy oligonukleotydy do terapii genowej zwłóknień torbielowatych. Patrz, na przykład, Wolff i wsp., Generation of Aerosolized Drugs, J. Aerosol: Med. strony 89-106 (1994).

Ogólnie rzecz biorąc, istnieją trzy rodzaje inhalatorów stosowanych do podawania oraz zapewniania terapii lekowych za pośrednictwem inhalacji opartej na aerozolu. Najpowszechniejszym ze stosowanych rodzajów (zwykle związanym z leczeniem astmy) jest mierzący dawkę inhalator ciśnieniowy (pMDI). Ten rodzaj inhalatora wykorzystuje propelent CFC zubożający ozon, taki jak freon, który jest zabroniony dla większości zastosowań przemysłowych, lecz który obecnie objęty jest wyłączeniem w dziedzinie medycyny. Urządzenia alternatywne w stosunku do urządzeń pMDI stanowią waż ny obszar badań nad dostarczaniem aerozolu przede wszystkim dlatego, że liczba propelentów nie zawierających CFC jest ograniczona, a reformulacja ich jest trudna.

Aerozole leków do inhalacji mogą być również wytwarzane przy wykorzystaniu nebulizerów. Do niedawna, wykorzystanie urządzeń typu nebulizer było zwykle ograniczone do przychodni i do domu przede wszystkim ze względu na wymogi w zakresie zasilania takich urządzeń. W trakcie działania, nebulizery dostarczają kropelki o wielkości pozwalającej na dotarcie leku do obrzeża płuc poprzez drogi oddechowe pacjenta. Ponieważ jednak kropelki te są bardzo małe (rzędu poniżej około 2,0 μm), zwykle wymagany jest stosunkowo długi czas leczenia w celu dostarczenia dawki o znaczeniu klinicznym.

Trzecim rodzajem inhalatora jest inhalator suchego proszku (DPI - dry powder inhaler), który stanowi obiecującą alternatywę w stosunku do urządzeń pMDI do dostarczania aerozoli lekowych. Zwykle, urządzenia DPI dają się skonfigurować dla potrzeb dostarczania leku sproszkowanego bądź mieszanki leku zawierającego zaróbkę i/lub inne składniki. Wiele tradycyjnych urządzeń DPI działa pasywnie, w oparciu o wysiłek wdechowy pacjenta w celu dawkowania leku dostarczonego przez proszek. Niestety, to pasywne działanie może prowadzić do słabej równomierności dawkowania jako, że możliwości wdechowe mogą zmieniać się w zależności od pacjenta (a czasami nawet w zależności od poszczególnych zastosowań przez tego samego pacjenta, w szczególności jeśli pacjent przechodzi napad astmy, bądź cierpi na dolegliwość typu oddechowego z tendencją zamykania dróg oddechowych).

Ogólnie rzecz biorąc, znane jedno i wielodawkowe inhalatory suchego proszku DPI wykorzystują każdą z indywidualnie wstępnie odmierzonych dawek, takich jak kapsułki zawierające lek, które mogą być włożone do urządzenia przed dozowaniem. Alternatywnie, urządzenia DPI mogą działać w oparciu o zasobniki proszku, które są tak ukształtowane, aby podawać pacjentowi kolejne ilości leku poprzez komorę dozującą, która dozuje odpowiednią dawkę leku. Patrz: Prime i wsp., Rewiew of Dry Powder Inhalers, 26 Adv. Drug Delivery Rev., strony 51-58 (1997); oraz Hickey i wsp., A new millennium for inhaler technology, 21 Pharm. Tech., nr 6, strony 116-125 (1997).

W czasie działania, szczególnie urządzeń DPI, pożądane jest, aby równomierna ilość dyspersji oraz pożądana postać fizyczna (taka jak wielkość cząstki) suchego proszku rozproszone zostały w drogach oddechowych pacjenta i skierowane do pożądanego miejsca przeznaczenia. Jeżeli pacjent jest niezdolny do uczynienia wystarczającego wysiłku oddechowego, to stopień penetracji leku, szczególnie do niższej części dróg oddechowych, może zostać zmniejszony. Wynikiem tego może mieć miejsce przedwczesne osadzenie się proszku na ustach bądź w gardle pacjenta.

Ponadto, na wydajność inhalatora DPI może w sposób pożądany wpłynąć szereg przeszkód. Na przykład, mała wielkość inhalowanych cząstek w mieszaninie leku w postaci suchego proszku może poddać je siłom aglomeracji i/lub kohezji (pewne typy suchych proszków są podatne na aglomerację, która zwykle spowodowana jest przez przywierające do siebie cząstki leku), co w sposób niekoPL 201 275 B1 rzystny daje w konsekwencji słaby przepływ i nierównomierną dyspersję. Na dodatek, jak zauważono powyżej, liczne preparaty suchego proszku wykorzystują większe cząstki zaróbki w celu usprawnienia właściwości przepływu leku. Jednak, oddzielanie leku od zaróbki, jak też występowanie aglomeracji mogą wymagać dodatkowego wysiłku wdechowego, który ponownie może wpłynąć na stabilną dyspersję proszku w obrębie strumienia powietrza pacjenta tak, że proszek osiągnie pożądane miejsce osadzenia / przeznaczenia i zmniejszy ilość leku, który przedwcześnie ulega osadzeniu gdzie indziej.

Ponadto, liczne inhalatory suchego proszku mogą zatrzymać znaczącą ilość leku wewnątrz urządzenia, co może być szczególnie problematyczne na przestrzeni czasu. Zwykle, przez wzgląd na ten problem wymagane jest, aby urządzenie było czyszczone dla zapewnienia jego właściwego stanu. W dodatku, higroskopijne właściwości wielu z tych leków z suchym proszkiem mogą również wymagać, aby urządzenie było czyszczone (i osuszane) okresowo.

Niektóre urządzenia instalacyjne miały za zadanie rozwiązać problemy występujące w tradycyjnych inhalatorach pasywnych. Na przykład, amerykański opis patentowy US 5,655,523 proponuje urządzenie inhalacyjne suchego proszku wyposażone w pręt nurnikowy przeciwdziałający aglomeracji / aerozolizacji bądź w odchylony młoteczek i solenoid, a amerykański opis patentowy US 3,948,264 proponuje wykorzystanie zasilanego na baterie brzęczka z solenoidem do potrząsania kapsułki w celu doprowadzenia do uwolnienia zawartego w niej proszku.

Urządzenia te proponują ułatwienie uwolnienia suchego proszku poprzez wykorzystanie energii pobranej, która jest niezależna od wysiłku oddechowego pacjenta. Jednak nadal pozostaje potrzeba zapewnienia udoskonalonych, łatwych w użyciu, opłacalnych oraz niezawodnych inhalatorów suchego proszku.

Stąd też, celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie udoskonalonego inhalatora suchego proszku, który może rozpraszać bardziej równomierne dawki leku.

Innym celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie systemu DPI w celu czynnego ułatwienia rozpraszania i uwalniania preparatów z lekiem w postaci suchego proszku w trakcie inhalacji, co może zwiększyć ilość cząstek o frakcji drobnocząsteczkowej rozproszonych bądź wydzielonych z urządzenia przez tradycyjne systemy DPI.

Jeszcze innym celem wynalazku jest zapewnienie ekonomicznego zestawienia w postaci opakowania blisterowego jednorazowego użytku z elementami dyspersji czynnej i wielokrotnych dawek suchego proszku w nim rozmieszczonych, w celu zmniejszenia trudności związanych z czyszczeniem oraz częstotliwością czyszczenia inhalatora.

Dodatkowym celem wynalazku jest zapewnienie zintegrowanego układu sterowania inhalatora, który może dostosować działanie inhalatora w oparciu o czynnie wykrywane bądź wstępnie określane parametry.

Jeszcze innym celem wynalazku jest zapewnienie układów sterowania, które są skonfigurowane do analizowania wstępnie określanych warunków i/lub parametrów, które mogą w sposób dynamiczny dostosować działanie inhalatora w trakcie jego użytkowania.

Dalszym celem wynalazku jest zapewnienie opartych na logice układów sterowania w celu określenia oraz dostosowania działania urządzeń i/lub przyrządów wykorzystujących i/lub dozujących substancje w postaci suchego proszku.

Te i inne cele wynalazku zapewnione są przy wykorzystaniu sposobów, systemów oraz produktów w postaci programów komputerowych służących do podawania i dozowania suchego proszku w oparciu o preparaty lękowe wprowadzane za pośrednictwem inhalatorów. Korzystnie, wielowarstwowe opakowanie z aktywnym lekiem zostaje tak ukształtowane, aby drgać w odpowiedzi na przyłożenie do niego napięcia wzbudzenia. Wielowarstwowe opakowanie z lekiem jest korzystnie opakowaniem blisterowym leku ukształtowanym tak, aby chronić lek przed wilgocią, zanim nie nastąpi aktywna dyspersja dawki tego leku. Wielowarstwowe opakowanie blisterowe leku wykorzystuje cienką warstewkę piezoelektrycznego materiału polimerowego, takiego jak warstewka poli(fluorku winylidenu) (PVDF) z elektrycznymi ścieżkami ukształtowanymi na niej w celu przyłożenia elektrycznego napięcia wzbudzenia w poprzek tej warstewki w pożądanym obszarze opakowania i oscylowania opakowania leku wokół obszaru opakowania blisterowego leku, aby czynnie wspomagać i rozpraszać dawkę suchego proszku w strumieniu powietrza pochodzącego od użytkownika w czasie wykonywania wdechu. Na dodatek, inhalator może wykorzystać układ sterowania oparty na logice rozmytej oraz jeden lub szereg czujników w celu zapewnienia czynnego sterowania / sprzężenia i nastawienia dynamicznego w stosunku do układu sterowania dyspersją, opartego na wykrytych w czasie rzeczywistym warunkach (takich jak natężenie przepływu powietrza u użytkownika, temperatura, wilgotność i tym podobne) i/lub

PL 201 275 B1 wstępnie określonych warunkach i parametrach odpowiadających dostarczanemu lekowi lub jego celowi systemicznemu.

Zgodnie z wynalazkiem, inhalator suchego proszku, mający elektromechanicznie wspomagany system rozpraszania, charakteryzuje się tym, że posiada:

obudowę zawierającą w sobie wielodawkowe opakowanie suchego proszku, a obudowa posiada wyjściową ścieżkę przepływu strumienia powietrza, układ sterujący usytuowany w obudowie, który to układ sterujący zawiera:

regulator zawierający czytelny dla komputera nośnik danych mający czytelny dla komputera kod programu, źródło zasilania funkcjonalnie połączone z regulatorem, oraz transformator funkcjonalnie połączony z regulatorem i elektrycznie połączony z wybranym obszarem wielodawkowego opakowania suchego proszku.

Korzystnie, inhalator ponadto posiada czujnik przepływu powietrza usytuowany w wyjściowej ścieżce przepływu strumienia powietrza, przy czym czujnik przepływu powietrza jest funkcjonalnie połączony z regulatorem.

Korzystnie, wielodawkowe opakowanie suchego proszku zawiera szereg przestrzennie oddzielonych dawek leku w postaci suchego proszku, utrzymywanych na nim, przy czym wielodawkowe opakowanie suchego proszku zawiera na sobie polimerową warstwę podłoża piezoelektrycznego i szereg przestrzennie odseparowanych elektrycznych ś cież ek wzbudzenia, i wielodawkowe opakowanie suchego proszku umieszczone jest w obudowie, a jedna z elektrycznych ścieżek wzbudzenia połączona jest elektrycznie z transformatorem.

Korzystnie, wyjściowa ścieżka przepływu strumienia powietrza jest nieregularnie ukształtowaną wyjściową ścieżką przepływu.

Korzystnie, nieregularnie ukształtowana wyjściowa ścieżka przepływu zawiera przegrodę, przy czym przegroda przymocowana jest do obudowy i przechodzi na pewnym odcinku w poprzek szerokości wyjściowej ścieżki przepływu strumienia powietrza.

Korzystnie, inhalator ponadto zawiera obniżone zagłębienie w wyjściowej ścieżce przepływu strumienia powietrza usytuowane pomiędzy czujnikiem przepływu powietrza a końcem wyjściowej ścieżki przepływu.

Korzystnie, źródło zasilania zawiera baterię mającą pierwsze wyjście napięcia funkcjonalnie połączone z regulatorem.

Pierwszy aspekt niniejszego wynalazku skierowany jest na wielodawkowe opakowanie blisterowe suchego proszku. Opakowanie posiada korpus pomostowy zawierający warstwę materiału piezoelektrycznego z położonymi naprzeciwko siebie powierzchniami głównymi, pierwszą i drugą. Pierwsza powierzchnia główna warstwy materiału piezoelektrycznego obejmuje pierwszy szereg przestrzennie oddzielonych ścieżek metalu rozmieszczonych na niej. Pierwszy szereg ścieżek metalu jest tak skonfigurowany, że obejmuje linię przesyłową i obszar czynnego pola kontaktowego. Druga powierzchnia główna materiału piezoelektrycznego zawiera drugi szereg przestrzennie oddzielonych ścieżek metalu rozmieszczonych na niej. Drugi szereg ścieżek metalu jest tak skonfigurowany, że zawiera linię przesyłową i aktywny obszar pola kontaktowego. Każdy z drugiego szeregu ścieżek jest tak położony, że pozostaje ustawiony w linii z odpowiadającym mu jednym z pierwszego szeregu oddzielonych ścieżek metalu dla określenia odpowiadającej pary przeciwległych ścieżek metalu z oddzielnie uruchamianą elektryczną ścieżką wzbudzenia pomiędzy nimi. Opakowanie zawiera także szereg obniżonych zagłębień utworzonych w korpusie pomostowym. Zagłębienia są skonfigurowane w celu utrzymania w nich z góry określonej ilości leku farmaceutycznego w postaci suchego proszku. Każde z obniżonych zagłębień jest rozmieszczone na korpusie pomostowym, aby zasadniczo pokryć odpowiedni aktywny obszar pola kontaktowego jednej pary odpowiadających pierwszych i drugich ścieżek metalu.

W korzystnym przykładzie wykonania, w czasie pracy, w odpowiedzi na przyłożenie róż nicy napięcia wzbudzenia do jednej z wybranych spośród działających ścieżek elektrycznych, warstwa materiału piezoelektrycznego odkształca się w aktywnym obszarze pola kontaktowego, aby tym samym czynnie rozproszyć lek farmaceutyczny w postaci suchego proszku z obniżonego zagłębienia. Opakowanie może zawierać jeden lub więcej szczelnie zamkniętych, dających się zdjąć nakrywek polimerowych tak rozmieszczonych, aby pokryć szereg obniżonych zagłębień oraz niereagującą przegrodę umieszczoną w każdym z obniżonych zagłębień w celu określenia w nich powierzchni kontaktowej leku w postaci suchego proszku.

PL 201 275 B1

W korzystnym przykładzie wykonania, wielodawkowe opakowanie blisterowe z suchym proszkiem jest tak skonfigurowane, aby mogło być wprowadzone do inhalatora suchego proszku. Inhalator suchego proszku zawiera obudowę i umieszczony w niej układ sterowania, w którym podczas działania, obudowa jest tak skonfigurowana, aby być w połączeniu płynowym z użytkownikiem i określać wyjściową ścieżkę przepływu od niej. Układ sterowania obejmuje regulator tak skonfigurowany, aby łączył się z jedną wybraną spośród indywidualnie działających ścieżek elektrycznych. Układ sterowania zawiera również baterię mającą pierwsze wyjście napięcia funkcjonalnie połączone z regulatorem i transformator do podnoszenia pierwszego napięcia do pożądanego napięcia wzbudzania funkcjonalnie połączonego z regulatorem oraz z wybraną indywidualnie działającą ścieżką elektryczną. Układ sterowania zawiera również czujnik przepływu powietrza umieszczony w wyjściowej ścieżce przepływu, i jest korzystnie umieszczony za obniżonym zagłębieniem w wyjściowej ścieżce przepływu (zagłębienie jest pomiędzy czujnikiem a użytkownikiem). Taki sposób umieszczenia może zmniejszyć osadzanie się cząstek leku na czujniku. W czasie pracy, regulator jest tak skonfigurowany, aby dostosować napięcie wzbudzenia odpowiadające z góry określonym parametrom związanym z dyspersją leku w postaci suchego proszku.

Podobnie do pierwszego aspektu wynalazku opisanego powyżej, inny aspekt wynalazku skierowany jest na jednorazowe wielodawkowe opakowanie z suchym proszkiem, z co najmniej jednym zintegrowanym elementem aktywnym utworzonym na nim. Opakowanie z suchym proszkiem zawiera warstewkę materiału piezoelektrycznego mającą zasadniczo profil płaski oraz powierzchnię górną i dolną . Pierwszy wzór ścież ki metalu umieszczony jest na górnej powierzchni. Pierwszy wzór ścież ki metalu ma szereg pierwszych obszarów pola kontaktowego i szereg pierwszych liniowych linii przesyłowych. Każdy pierwszy obszar pola kontaktowego połączony jest z odpowiednią jedną linią spośród pierwszych liniowych linii przesyłowych. Drugi wzór ścieżki metalu umieszczony jest na niższej powierzchni. Drugi wzór ścieżki metalu ma szereg drugich obszarów pola kontaktowego oraz szereg drugich liniowych linii przesyłowych. Każdy drugi obszar pola kontaktowego połączony jest z odpowiednią jedną drugą liniową linią przesyłową. Pierwsze i drugie wzory ścieżek metalu ustawione są w linii w poprzek warstwy piezoelektrycznego materiał u polimerowego. Opakowanie zawiera również szereg indywidualnych ilości leku w postaci suchego proszku tak rozmieszczonych, aby zasadniczo pokrywały każdy z pierwszych obszarów pola kontaktowego na wymienionej powierzchni górnej. Warstwa szczeliwa jest tak rozmieszczona, aby pokrywać każdą ze zindywidualizowanych ilości leku w postaci suchego proszku w celu zabezpieczenia go w jednorazowym opakowaniu suchego proszku.

W jednym przykł adzie wykonania, warstewka polimeru piezoelektrycznego jest cienkowarstwowym PVDF, a warstwa materiału podłoża może być tak rozmieszczona, aby pokrywać zasadniczą część niższej powierzchni z PVDF.

Niniejszy wynalazek może również stosować przegrodę lub nieregularnego kształtu ścianki w rurce porywania (wyjściowy kanał przepływu) w inhalatorze w celu ułatwienia turbulentnemu przepływowi powietrza zwiększenia frakcji proszku wydzielanego bądź rozpraszanego z urządzenia do użytkownika.

Jeszcze dodatkowy aspekt niniejszego wynalazku stanowi produkt w postaci programu komputerowego służący do kierowania działaniem inhalatora suchego proszku w celu czynnego ułatwienia dyspersji leku w postaci suchego proszku w wyjściową ścieżkę przepływu inhalatora oraz w ścieżkę przepływu inhalacyjnego użytkownika. Produkt programu komputerowego obejmuje czytelny dla komputera nośnik danych mający czytelny dla komputera kod programu wbudowany w nośnik, przy czym czytelny dla komputera kod programu obejmuje czytelny dla komputera kod programu, który steruje impulsem wzbudzenia przesyłanym do mechanizmu czynnego dostarczania leku w inhalatorze skonfigurowanym z systemem dyspersji leku wspomaganym elektromechanicznie. Czytelny dla komputera kod programu obejmuje również czytelny dla komputera kod programu, który określa model analizy z wykorzystaniem logiki rozmytej w celu sterowania iloś cią energii dostarczanej do systemu wspomaganego elektromechanicznie oraz czytelny dla komputera kod, który określa stopień występowania leku w postaci suchego proszku, jaki ma być podany do pierwszej funkcji logiki rozmytej związanej z przepływnością leku w postaci suchego proszku. Czytelny dla komputera kod programu obejmuje również czytelny dla komputera kod, który reguluje co najmniej jeden z parametrów jak rodzaj, częstotliwość, bądź wielkość sygnału wzbudzenia skierowanego do wspomaganego elektromechanicznie systemu inhalatora o energii opierającej się, co najmniej częściowo, na określonym stopniu przynależności do pierwszej funkcji logiki rozmytej.

PL 201 275 B1

W korzystnym wykonaniu, produkt w postaci programu komputerowego obejmuje również czytelny dla komputera kod programu, który dokonuje pomiaru natężenia przepływu powietrza wysiłków wdechowych użytkownika w pobliżu czynnej dyspersji leku w postaci suchego proszku w wyjściowej ścieżce przepływu inhalatora, oraz obejmuje także czytelny dla komputera kod programu, który określa model analizy logiki rozmytej w celu dostosowania dostarczonego sygnału wzbudzenia do wspomaganego elektromechanicznie systemu obejmującego czytelny dla komputera nośnik kodu do analizowania mierzonego u użytkownika natężenia przepływu powietrza.

Produkt w postaci programu komputerowego może również obejmować czytelny dla komputera kod programu, który uwzględnia jeden lub więcej parametrów, jak rodzaj zaróbki wykorzystywanej w preparacie suchego proszku, spoistość leku w postaci suchego proszku, geometrię inhalatora, oraz systemiczny cel dostarczania przy określaniu impulsu wzbudzenia, który ma być przesłany.

Korzystnie, można zatem zapewnić sposoby leczenia polegające na bardziej niezawodnym i równomiernym wdechowym dostarczeniu leku w postaci suchego proszku przy udoskonalonych cechach operacyjnych. Inhalator DPI, opakowanie blisterowe z PVDF, oraz system sterowania z wykorzystaniem logiki rozmytej mogą zapewnić jedną lub więcej z następujących korzyści w porównaniu do tradycyjnych inhalatorów DPI: odtwarzalne dozowanie, wydzielanie/emisję wysokiego procentu cząstek o dającej się wdychać/wydychać wielkości, zmniejszoną możliwość przypadkowego wielokrotnego dozowania, łatwość obsługi, ochronę mieszanki w postaci leku w proszku przed wilgocią, oraz obniżone wymagania w zakresie czyszczenia.

Krótki opis rysunków

Fig. 1 przedstawia rzut perspektywiczny inhalatora DPI według niniejszego wynalazku, fig. 2 przedstawia rzut główny poziomy opakowania blisterowego suchego proszku, które daje się wprowadzić do inhalatora DPI z fig. 1 według wynalazku, fig. 3A przedstawia częściowy przekrój wzdłuż linii 3A-3A z fig. 2, fig 3B przedstawia schemat ideowy indywidualnie wybieralnej ścieżki wzbudzenia elektrycznego ukształtowanej na opakowaniu blisterowym suchego proszku z pojedynczą warstwą podłoża piezoelektrycznego według wynalazku, fig. 3C przedstawia schemat ideowy alternatywnego przykładu wykonania indywidualnie wybieralnej ścieżki wzbudzania elektrycznego na opakowaniu z lekiem w postaci suchego proszku z wieloma warstwami podłoża piezoelektrycznego, według wynalazku, fig. 3D przedstawia schemat ideowy jeszcze innego przykładu wykonania opakowania z lekiem z indywidualnie wybieralną ścieżką wzbudzania elektrycznego z wieloma warstwami podłoża piezoelektrycznego według wynalazku, fig. 4 przedstawia rzut perspektywiczny alternatywnego przykładu wykonania inhalatora DPI według niniejszego wynalazku, fig. 5A-5C przedstawiają rzuty główne poziome alternatywnych przykładów wykonania wielodawkowych opakowań blisterowych z platformą liniową według niniejszego wynalazku, fig. 6A i 6B przedstawiają rzuty główne poziome alternatywnych przykładów wykonania opakowań blisterowych z okrągłą platformą według niniejszego wynalazku, fig. 7A i 7B przedstawiają boczne rzuty perspektywiczne opakowań blisterowych z platformą liniową bez końca według dodatkowych przykładów wykonania, fig. 8A, 8B i 8C przedstawiają częściowe rzuty perspektywiczne alternatywnych przykładów wykonania inhalatora DPI skonstruowanego w celu wprowadzenia do niego skonfigurowanych bez końca opakowań blisterowych, takich jak te pokazane na fig. 7A i 7B, fig. 9 przedstawia diagram ilustrujący przykładowy sygnał wzbudzenia mający regulowaną częstotliwość i/lub amplitudę według wynalazku, fig. 10A-10C przedstawiają rzuty perspektywiczne alternatywnych przykładów wykonania inhalatorów DPI skonfigurowanych w celu objęcia w nich opakowania blisterowego, takiego jak te pokazane na fig. 2, 6A i 6B, fig. 11A przedstawia boczny przekrój częściowy inhalatora DPI ilustrujący zintegrowany system sterowania według wynalazku, fig 11B przedstawia boczny przekrój poprzeczny inhalatora DPI pokazanego na fig. 11A z opakowaniem blisterowym uniesionym w celu umieszczenia go na drodze wyjściowej strumienia powietrza z inhalatora tak, że lek w postaci suchego proszku jest czynnie rozpraszany na drodze powietrza wdechowego i kierowany na zewną trz inhalatora, fig. 11C przedstawia rzut gł ówny poziomy alternatywnego przykładu wykonania opakowania blisterowego z okrągłą platformą według wynalazku pokazujący uszczelki umieszczone na obwodzie zagłębień z lekiem, fig. 12 przedstawia schemat blokowy systemu sterowania dla inhalatora DPI według niniejszego wynalazku, fig. 13 przedstawia schemat ideowy systemu wnioskowania opartego na teorii zbiorów rozmytych w celu określenia stopnia występowania wybranych funkcji opartych na teorii zbiorów rozmytych i regulowania działania inhalatora DPI według niniejszego wynalazku, fig. 14 przedstawia wykres funkcji przynależności opartej na teorii zbiorów rozmytych dla natężenia przepływu modelującego natężenie przepływu jako niskie, średnie, i wysokie według wynalazku, a fig. 15 przedstawia wykres funkcji przynależności opartej na teorii zbiorów rozPL 201 275 B1 mytych dla przepływności proszku modelującej przepływność proszku preparatu jako słabą, dobrą, lub inną, według niniejszego wynalazku.

Ogólnie mówiąc, niniejszy wynalazek dotyczy inhalatorów suchego proszku ze zintegrowanymi, obsługiwanymi przez pacjentów, systemami wspomaganymi elektromechanicznie do wytwarzania dyspersji, które są skonfigurowane z układami sterowania, które dostarczają regulowaną energię wyjściową do elementu czynnego wytwarzającego dyspersję reagującego na zdolności wdechowe użytkownika i/lub przepływność podawanego leku w postaci suchego proszku. Inhalatory mogą być używane do nosowego i/lub ustnego oddychania. Korzystnie, dawka inhalacyjna suchego proszku pakowana jest w opakowanie wielodawkowe zawierające lek w postaci suchego proszku, które zawiera piezoelektryczne podłoże polimerowe (takie jak PVDF - poli(fluorek winylidenu)), które ugina się w celu gwałtownego odkształcenia i zapewnienia mechanicznej oscylacji w indywidualnie dobieranej ścieżce sygnału na opakowaniu. Ścieżka sygnału kieruje sygnał do obszaru zbiornika lub zagłębienia z lekiem, aby spowodować ruch oscylacyjny tego zagłębienia w połączeniu z wysiłkiem użytkownika przy wdechu, i w ten sposób aktywnie skierować suchy proszek poza zagłębienie i w kierunku do góry do wyjściowej ścieżki przepływu. W rezultacie, proszek zostaje czynnie rozproszony w wyjściowej ścieżce przepływu inhalatora podczas wykonywania przez użytkownika czynności wdechowych. Inhalator suchego proszku może wykorzystywać także układy sterowania z modelami logiki rozmytej przepływności poszczególnych preparatów leczniczych (które także mogą być w stanie skompensować lub umożliwić użycie konkretnego rodzaju zaróbki lub innego dodatku) oraz systemy, które mogą uwzględniać mierzony w czasie rzeczywistym wysiłek wdechowy użytkownika.

Na fig. 1 przedstawiony został jeden przykład wykonania inhalatora suchego proszku 10 (DPI) ukształtowanego dla otrzymania i ustnego dozowania suchego proszku inhalacyjnego z wielodawkowego opakowania 20 leku w postaci suchego proszku. Przykłady odpowiednich opakowań 20 leku w postaci suchego proszku przedstawione zostały także na fig. 2 i 3A. Jak pokazano, wielodawkowe opakowanie 20 leku w postaci suchego proszku zawiera korpus pomostowy 20b ze zintegrowanymi elementami czynnymi utworzonymi, odpowiednio, przez górne i dolne wzory ścieżek metalu 22u, 22b, które rozmieszczone są na warstwie podłoża piezoelektrycznego 28. Korpus pomostowy 20b zawiera pierwszy wzór ścieżek metalu 22u na górnej powierzchni 21u korpusu pomostowego 20b. Jak pokazano, pierwszy wzór ścieżek metalu 22u zawiera szereg rozmieszczonych w odstępach pól kontaktowych 25u oraz odpowiadającą im linię przesyłową 26u połączoną z i biegnącą w kierunku od każdej z czynnych pól kontaktowych 25u. Spód korpusu pomostowego 21b zawiera drugi wzór ścieżek metalu 22b (fig. 3A). Korzystnie, drugi wzór ścieżek metalu 22b jest zasadniczo taki sam jak pierwszy wzór ścieżek metalu 22u i jest względem niego położony symetrycznie tak, że wzory ścieżek ustawione są w linii jeden nad drugim, mając między sobą warstwę podłoża piezoelektrycznego 28.

Jak widać na fig. 1 i 2, na korpusie pomostowym 20b rozmieszczony jest szereg jednostkowych i pojedynczych dawek mieszaniny preparatu suchego proszku tak, że każda dawka leku 30 znajduje się na i zasadniczo pokrywa każde czynne pole kontaktowe 25u. Zgodnie z wynalazkiem, nad warstwą podłoża piezoelektrycznego 28, ścieżkami 22u, 22b, lub innymi częściami korpusu pomostowego 20b mogą być umieszczone także warstewki ochronne, oddzielacze wilgoci, przegrody ochronne leku lub powłoki. Korzystnie, jeśli są one nałożone w pobliżu obszaru aktywnej oscylacji lub w pobliżu zagłębień 40, to wtedy występują zasadniczo jako elementy przezroczyste w stosunku do elementów czynnych. Korzystnie, jak pokazano na fig. 3 A, nad co najmniej górnym polem kontaktowym 25u umieszczona jest obojętna lub bezreakcyjna przegroda 35, aby chronić czystość i stabilność leku w postaci suchego proszku przed ewentualnymi zanieczyszczeniami lub interakcją z lekiem w postaci suchego proszku, który styka się z i spoczywa na tej powierzchni. W korzystnym przykładzie wykonania, obojętna lub bezreakcyjna przegroda 35 jest cienką polimerową powłoką (lub pokryciem), która nałożona jest na górną powierzchnię korpusu pomostowego 20b tak, że w czasie pracy, jest on zasadniczo jednocześnie reagujący na odkształcenia warstwy podłoża piezoelektrycznego 28.

Jak pokazano na fig. 3A, jest również korzystne, aby pierwsze i drugie wzory ścieżek metalu 22u, 22b stykały się z warstwą podłoża piezoelektrycznego 28 i były względem niej zorientowane poprzecznie. Oznacza to, że pierwszy wzór ścieżek metalu 22u zorientowany jest na pierwszej powierzchni głównej warstwy podłoża piezoelektrycznego 28 tak, że pokrywa on zasadniczo drugi wzór ścieżek 22b dla określenia par odpowiednich linii przesyłowych 26u, 26b i czynnych pól kontaktowych 25u, 25b. Jak schematycznie pokazano na fig. 3B, w czasie pracy, każda para odpowiednich linii przesyłowych 26u, 26b i czynnych pól kontaktowych 25u, 25b może zapewnić indywidualnie pobudzaną elektryczną ścieżkę wzbudzenia 33.

PL 201 275 B1

Jak również pokazano na fig. 3A, korzystne jest, jeśli korpus pomostowy 20b jest tak ukształtowany, że zapewnia szereg zbiorników lub obniżonych zagłębień 40 mieszczących lek. Jak pokazano, obniżone zagłębienia 40 są tak ukształtowane, aby utrzymać dawkę lub ilość jednowymiarowej dużej dawki leku 30 w postaci suchego proszku. W korzystnym przykładzie wykonania, zagłębienia 40 określone są przez wklęsłe kontury utworzone w warstwie podłoża piezoelektrycznego 28. Jest również korzystne, aby dawka leku 30 w postaci suchego proszku była zamknięta w zagłębieniu za pomocą warstwy uszczelniającej 45, takiej jak pokrywka polimerowa. Gdy wielowarstwowe opakowanie jest zamykane po wypełnieniu go pożądanym lekiem, to jest ono kształtowane tak, aby przy przyłączonych warstwach korpusu pomostowego, zawierających leżące naprzeciwko siebie czynne pola kontaktowe 25u i 25b, i bezreakcyjne przegrody 35 (oraz opcjonalnie warstwę podłożową 50) miało konforemny kształt wklęsły. Oznacza to, że każda warstwa zasadniczo przyjmuje kształt warstwy podłoża piezoelektrycznego 28. Inaczej mówiąc, w czasie pracy, każda warstwa 35, 25u, 28, 25b porusza się jednakowo podczas przyłożenia sygnału wzbudzenia w poprzek warstwy podłoża piezoelektrycznego 28. Mogą być również wykorzystane inne nie kołowe kształty zbiornika, takie jak kształt spłaszczonej lub wydłużonej elipsoidy obrotowej, chociaż bez ograniczenia do tych przypadków.

Jak pokazano na fig. 3A, do strony dolnej korpusu pomostowego 20b może być przyłożona ewentualnie warstwa podłożowa 50. Korzystnie jest, jeśli warstwa podłożowa 50 jest tak przyłożona, że jest konforemna względem warstwy podłoża piezoelektrycznego 28 i porusza się zgodnie z nią podczas aktywacji wybranego zagłębienia 40. Warstwa podłożowa 50 może przyczynić się do wzmocnienia oscylacji zbiornika lub zagłębienia 40 spowodowanej przyłożeniem sygnału wzbudzenia w poprzek warstwy podłoża piezoelektrycznego 28 przez zapewnienie zwiększonego ciężaru po przeciwnej stronie powierzchni z proszkiem. Przykładem materiału odpowiedniego dla warstwy podłożowej 50 jest, ale bez ograniczenia do niego, PCW, czyli poli(chlorek winylu).

Jak pokazano na fig. 1, linie przesyłowe 26u biegną promieniowo w kierunku do wewnątrz, w stronę środka wielodawkowego opakowania 20 suchego proszku gdzie usytuowana jest część inhalatora suchego proszku 10 (DPI) utrzymującego regulator 125 i źródło zasilania 150 (fig. 11A), korzystnie baterię z przyciskiem, co najmniej 5 V lub 9 V. Podobnie, spodnie linie przesyłowe 26b także biegną w kierunku środka takiego opakowania 20. W tym przykładzie wykonania, środek opakowania zawiera szczelinę lub otwór 20o w nim wykonany (fig. 2). Jak pokazano na fig. 11A, inhalator suchego proszku 100 (DPI) ukształtowany jest z górną dolną częścią 75u, 75l, a środkowy otwór 20o wielodawkowego opakowania 20 suchego proszku umożliwia łatwe połączenie elektryczne pomiędzy elementami składowymi umieszczonymi w dolnej części 75l a tymi usytuowanymi w górnej części 75u. Fig. 11A i 11B ilustrują również, że obudowa 75 inhalatora suchego proszku (DPI) może być skonfigurowana z lub bez dolnej części 75].

Po złożeniu do postaci inhalatora suchego proszku 10 (DPI), jak pokazano na fig. 1, końce linii przesyłowych znajdujące się w pobliżu środkowego otworu 20o w komorze inhalacyjnej 11 są pojedynczo elektrycznie aktywowane przez regulator 125 w inhalatorze suchego proszku 10 (DPI), i w ten sposób określają wybrane odpowiednio pary linii przesyłowych 26u_s, 26b_s i skojarzoną z nimi elektryczną ścieżkę sygnału wzbudzenia 33 lub obwód. Linie przesyłowe 26u_s, 26b_s łączą się w obudowie 75 inhalatora suchego proszku w miejscu elektrycznego złącza, schematycznie zilustrowanego jako pudełko 100j, które zapewnia połączenia sygnał/ziemia lub +/- z odpowiednią stroną (górne lub dolne linie przesyłowe 26u, 26b) opakowania leku. Złącze może być utworzone wieloma sposobami, takimi jak wykorzystanie ścieżek rozmieszczonych na powierzchniach, obwodów z giętkimi przewodami izolowanymi, uzwojeń, itp.

Układ sterowania 100, zatem, korzystnie działa tak, aby elektrycznie aktywować wybrane linie przesyłowe 26u_s, 26b_s a układ sterowania 100 może wysłać sygnał wzbudzenia, aby w sposób selektywny spowodować oscylację mechaniczną w skojarzonym obszarze zagłębienia 40 opakowania. Ponieważ jedynie wybrane linie przesyłowe są elektrycznie połączone ze źródłem energii, to inne nie wybrane zagłębienia 40 z lekiem pozostają statyczne (nie aktywowane elektrycznie i elektrycznie izolowane przed oscylacją mechaniczną). Z uwagi na to, że następna dawka w zamkniętym zagłębieniu 40 obracana jest do komory inhalacyjnej 11 (która określa wylotową ścieżkę przepływu 12 strumienia powietrza z inhalatora suchego proszku 10), nie pokazane elementy do dziurkowania usytuowane w pobliżu komory inhalacyjnej 11 mogą usunąć szczeliwo, aby odsłonić dawkę leku 30 w postaci suchego proszku w zagłębieniu 40 i umożliwić mu swobodne rozproszenie w chwili, gdy zagłębienie 40 ulega oscylacji, jak opisano powyżej. Obrót pokazany został oznaczeniem R na fig. 1. Kierunek obrotu może być albo zgodny albo przeciwny względem kierunku ruchu wskazówek zegara.

PL 201 275 B1

Jak zauważono powyżej, mieszanina preparatu suchego proszku może być mieszaniną jednoskładnikową lub składać się z szeregu składników, aktywnych lub nieaktywnych. Składniki nieaktywne mogą zawierać dodatki dodane dla wzmocnienia przepływności lub dla ułatwienia dostawy do pożądanego celu systemicznego (takie jak dodatki do zahamowania przedwczesnego osadu w układzie oddechowym, na przykład w ustach, podczas inhalacji). Preparaty leków w postaci suchego proszku mogą zawierać cząsteczki aktywne, których wielkość może ulegać zmianie. Urządzenie może być szczególnie odpowiednie do preparatów zawierających suchy proszek mający cząsteczki o wielkości w zakresie od 0,5 do 50 μ m, korzystnie w zakresie od 0,5 do 20 μ m, a najkorzystniej w zakresie od 0,5 do 8,0 μm. Preparat suchego proszku może także zawierać składniki wspomagające przepływ, które zwykle zawierają cząsteczki większe niż cząsteczki składnika aktywnego. Korzystnie, składniki wspomagające przepływ zawierają zaróbki mające wielkość cząsteczek rzędu około 50 do 100 μm. Korzystne zaróbki zawierają laktozę i trehalozę. Inne rodzaje zaróbek też mogą być wykorzystane, takie jak cukry, które są zatwierdzone przez amerykańską organizację FDA (Food and Drug Administration) jak krioprotektanty, na przykład mannit lub jak środki zwiększające rozpuszczalność, na przykład, cyklodekstryna, lub inne zaróbki ogólnie uznawane za całkowicie bezpieczne w stosowaniu („GRAS).

Leczenie farmakologiczne lekami w postaci suchego proszku może być wykorzystywane do leczenia astmy, grypy i innych chorób układu oddechowego. Jak zauważono powyżej, istnieje zainteresowanie w rozwijaniu tego sposobu podawania leków, aby zapewnić dostarczenie środków przeciwbakteryjnych, takich jak związki przeciwgruźlicze, białka, takie jak insulina do leczenia cukrzycy lub innych związanych z nią zaburzeń insulinoopornych, kwasów nukleinowych lub oligonukleotydów do terapii genowej zwłóknienia torbielowatego i peptydów, takich jak octan leuproleliny do leczenia raka prostaty i/lub endometriozy.

Typowe ilości dawek jednostkowych mieszanin z suchym proszkiem rozproszonych w inhalatorze ulegają zmianie w zależności od wielkości pacjenta, celu systemicznego, i konkretnego leku. Przykładowa ilość dawki suchego proszku dla średniej wielkości pacjenta dorosłego wynosi około 200 mg, a dla pacjenta w wieku młodzieńczym od około 5 do 10 mg.

Przykładowymi lekami w postaci suchego proszku, ale bez ograniczenia do nich, są albuterol, flufikason, beklometazon, kromoglikan, terbutalina, fenoterol, β-agoniści i glukokortykoidy,

Korzystnie, ponieważ elementy aktywne są zintegrowane z i zawarte jako część jednorazowego wielodawkowego opakowania 20 suchego proszku (leku), w przeciwieństwie do wielu konwencjonalnych aktywnych systemów dyspersji, czyszczenie czynnej części mechanizmu inhalatora nie jest dłużej wymagane.

Nawiązując ponownie do fig. 3A, należy zauważyć, że warstwa podłoża piezoelektrycznego 28 jest materiałem z polimeru piezoelektrycznego. W korzystnym przykładzie wykonania, warstwa polimeru piezoelektrycznego utworzona jest z piezoelektrycznie aktywnego tworzywa takiego jak poli(fluorek winylidenu) PVDF, (znanego jako warstewka KYNAR lub poli(fluorek) winylidenu) i jego kopolimerów lub poli(difluorku winylidenu) i jego kopolimerów (jak PVDF z jego kopolimerem z trifluoroetylenem (PVDF-TrFe)).

W korzystnym przykładzie wykonania, warstwa podłoża piezoelektrycznego 28 jest cienką warstewką z poli(fluorku winylidenu) (PVDF). Podane tutaj określenie „cienka warstewka oznacza, że warstwa podłoża piezoelektrycznego 28 jest ukształtowana jako strukturalnie elastyczna lub giętka warstwa, która korzystnie ma grubość od około 10 do 200 nm.

Wzory ścieżek metalu 22u, 22b są korzystnie zapewnione przez nałożenie przewodzącego wzoru na zewnętrzne powierzchnie warstwy podłoża piezoelektrycznego 28. Do nałożenia lub utworzenia wzorów ścieżek metalu 22u, 22b, mogą być wykorzystane wszelkie techniki nakładania lub wykonywania warstw, takie jak naparowywanie wiązką elektronową, naparowywanie termiczne, malowanie, natryskiwanie, zanurzanie lub rozpylanie materiału przewodzącego lub farby metalicznej lub tworzywa na wybranych powierzchniach podłoża piezoelektrycznego (korzystnie warstwy z poli(fluorku winylidenu) jak podano powyżej. Oczywiście, mogą być też zastosowane alternatywne obwody metaliczne, folie, powierzchnie lub techniki takie jak dołączanie warstwy mylarowej lub obwodu z giętkim przewodem izolowanym do pożądanej części powierzchni zewnętrznej warstwy podłoża piezoelektrycznego 28. Korzystne jest, aby w przypadku użycia obwodów z giętkim przewodem izolowanym, obwody te były ukształtowane lub przyłączone do warstwy podłoża piezoelektrycznego 28 w postaci zasadniczo przezroczystej w stosunku do struktury tablicy czujników, aby zminimalizować wszelkie potencjalne tłumienia interferencyjne z warstwą tego podłoża.

PL 201 275 B1

Należy zauważyć, że na rysunku pokazane są konkretne wzory przewodzące, jednak niniejszy wynalazek nie jest do nich ograniczony, ponieważ mogą być także wykorzystane alternatywne wzory przewodzące.

Korzystnie, wzory ścieżek metalu 22u, 22b powierzchni górnej i dolnej nie łączą się na korpusie pomostowym 20b. Na przykład, przewodząca farba lub atrament (srebrny lub złoty) nałożony jest na powierzchnie główne korpusu pomostowego 20b tak, że nie wykracza poza części krawędzi obwodowej 28e warstwy podłoża piezoelektrycznego 28, utrzymując w ten sposób wzory ścieżek metalu na powierzchniach górnej i dolnej 22u, 22b, które oddzielone są od siebie warstwą podłoża piezoelektrycznego 28. Ta konfiguracja tworzy elektryczną ścieżkę wzbudzenia po połączeniu z układem sterowania 100 (fig. 12) dla dostarczenia sygnału wejściowego / wzbudzenia do utworzenia pola elektrycznego, które aktywuje odkształcenie warstwy podłoża piezoelektrycznego 28 podczas pracy. Jako taka, elektryczna ścieżka wzbudzenia 33 dla każdego pola kontaktowego 25u, 25b przechodzi poprzez odpowiednią linię przesyłową 26u, 26b do końcówek elektrycznych połączonych funkcjonalnie z regulatorem 125 (fig. 12).

Ponownie nawiązując do fig. 3A i 3B, należy zauważyć, że konfiguracja obwodu ścieżki wzbudzenia 33 może być taka, że górna ścieżka pracuje z polaryzacją dodatnią, podczas gdy dolna ścieżka ma polaryzację ujemną lub jest połączona z ziemią, lub odwrotnie, zapewniając w ten sposób różnicę pola elektrycznego / napięcia dla wzbudzenia podłoża piezoelektrycznego w obszarze wybranego zagłębienia 40. Oczywiście, polaryzacje mogą być szybko zamienione podczas przyłożenia sygnału wzbudzenia (tak jak + do -, + do -) w zależności od rodzaju wykorzystanego sygnału wzbudzenia.

Fig. 4 prezentuje alternatywny przykład wykonania inhalatora suchego proszku (DPI) oznaczonego ogólnie jako 10'. Jak pokazano, obudowa inhalatora DPI jest ukształtowana tak, aby osadzić w niej liniowo ukształtowane wielodawkowe opakowanie 20 suchego proszku. Podobnie, linie przesyłowe 26u na opakowaniu przechodzą po bokach w kierunku krawędzi korpusu pomostowego 20e, aby umożliwić połączenie elektryczne ze źródłem zasilania 150 i regulatorem 125 w inhalatorze DPI 10'. W tym przykładzie wykonania, zamiast obracać wielodawkowe opakowanie 20 suchego proszku tak, że następna dawka leku 30 w postaci suchego proszku jest przemieszczana do komory inhalacyjnej 11, wielodawkowe opakowanie 20 leku może być przesunięte na miejscu w kierunku, który jest prostopadły do kierunku linii przesyłowej 26u. Na komorze inhalacyjnej, lub w jej pobliżu, może być przewidziana ząbkowana krawędź lub inne elementy do rozdzierania lub dziurawienia w celu odsłonięcia zagłębienia dla umożliwienia swobodnego rozproszenia leku w postaci suchego proszku. Oczywiście, warstwa zamykająca 45 może być również usunięta ręcznie.

Fig. 5A, 5B i 5C przedstawiają przykładowe i odmienne przykłady wykonania wielodawkowego opakowania zawierającego lek w postaci suchego proszku z elementami aktywnymi. Fig. 5A wykazuje, że zamiast pojedynczego zagłębienia lub pojedynczego pola kontaktowego wzbudzenia użytego do dozowania pojedynczej dawki opisanej powyżej, opakowanie 20 może być ukształtowane z dwoma oddzielnymi polami kontaktowymi 25u₂, 25u?. Jak wyżej, dolne wzory ścieżek metalu są zasadniczo podobnie ukształtowane, i korzystnie też, obraz symetryczny pierwszego wzoru ścieżki. Te dwa oddzielne pola kontaktowe 25ip, 25u?, (wraz z ich odpowiednimi dolnymi polami kontaktowymi 26b₁, 26b₂), jak pokazano, są ustawione w linii wzdłuż kierunku długości (oznaczonego jako oś „L) komory inhalacyjnej 11. Mogą one też być alternatywnie skonfigurowane poprzez ustawienie w linii wzdłuż kierunku szerokości (oznaczonego jako oś „W' na fig. 4), i/lub odsunięte o pewną odległość od osi L, ale z zachowaniem konfiguracji zapewniającej położenie wewnątrz komory inhalacyjnej 11 umożliwiającej rozproszenie leku podczas pojedynczego wdechu użytkownika. Oznacza to, że każde pole kontaktowe 25ip, 25u₂ (oraz 25h, 25b?) aktywowane jest jednocześnie poprzez swoje odpowiednie linie przesyłowe 26u₂, 26u? (26b₂, 26b₂) dla dozowania swoich dawek do wylotowej ścieżki przepływu 12. Z uwagi na fakt, że z dwóch zagłębień 40 w inhalacyjnej komorze 11 dozowane są mniejsze ilości (dozując tę samą pojedynczą dawkę całkowitą), to może być potrzebne mniej energii i/lub może być osiągnięta bardziej równomierna dyspersja (lub nawet pomieszczenie dwóch składników, które mogą być podawane łącznie, a które przed użyciem są oddzielone).

Fig. 5B pokazuje, że linie przesyłowe 26u, 26b mogą być naprzemiennie położone na naprzemianległych krawędziach korpusu pomostowego 20b. Fig. 5C pokazuje, że pola kontaktowe 25u i linie przesyłowe 26u (i odpowiednio 25b i 26b) mogą być tak rozmieszczone, że po przeprowadzeniu dozowania dawek wzdłuż jednego boku wielodawkowego opakowania 20, opakowanie to może zostać obrócone, ponownie wsunięte, i aktywowane wzdłuż drugiego boku (dostarczając opakowanie dozujące o zwiększonej gęstości leku). Fig. 6A i 6B pokazują podobne konfiguracje dla przykładu wykonania

PL 201 275 B1 dotyczącego opakowań okrągłych wielodawkowego opakowania 20. Oczywiście, chociaż na fig. 5A i 6B pokazano opakowanie z dwoma jednocześnie wzbudzanymi polami kontaktowymi 25il·, 25u₂ (oraz 25bi 25b₂) ukształtowanymi dla umieszczenia ich w komorze inhalacyjnej, to wielodawkowe opakowanie 20 suchego proszku może także stosować większą liczbę pól w różnych kombinacjach (takich jak jedna lub szereg kombinacji pól kontaktowych, w układzie bok przy boku, w ustawieniu szeregowym, z odsunięciem, itp.). Podobnie, zamiast szeregu oddzielnie wzbudzanych pól kontaktowych połączonych liniami przesyłowymi, takimi jak pokazano na fig. 5A i 6B, można użyć pojedynczego dłuższego pola kontaktowego wraz z wieloma zagłębieniami, co nie zostało pokazane.

Fig. 7A i 7B pokazują jeszcze inny przykład wykonania wielodawkowego opakowania 20 z lekiem w postaci suchego proszku z elementami aktywnymi według niniejszego wynalazku. Jak pokazano, opakowanie takie jest pętlą bez końca. Fig. 7B pokazuje, że wielodawkowe opakowanie 20 suchego proszku może także zawierać uszczelniający grzbiet 129 znajdujący się w położeniu pośrednim pomiędzy każdym zagłębieniem lub górnym polem kontaktowym 25u. Cel uszczelniającego grzbietu 129 będzie omówiony w dalszej części opisu.

Fig. 8A-8C przedstawiają przykładowe wykonania inhalatorów DPI, każdy oznaczony jako 10, skonfigurowanych dla osadzenia wielodawkowego opakowania 20 suchego proszku w postaci pętli bez końca (takiego jak te pokazane na fig. 7A i 7B). Jak zilustrowano, inhalator 10 (DPI) jest ukształtowany tak, aby schować w sobie opakowanie 20 suchego proszku. Gdy opakowanie 20 przemieszcza się obrotowo (tak jak poprzez znane elementy do nadawania ruchu postępowego) elementy do przedziurawiania 200 położone w pobliżu komory inhalacyjnej 11 i wylotowej ścieżki przepływu 12 przedziurawiają wybrane zagłębienie 40. Jak pokazano, każde wykonanie zawiera komorę inhalacyjną 11, która połączona jest z odpowiednią aktywowaną parą ścieżek 25u, 25b, 26u, 26b. Te komory inhalacyjne 11, mogą być ukształtowane z zagłębieniami, które przechodzą w pewnej odległości w obrębie osłony, aby oprzeć się na wielodawkowym opakowaniu 20 suchego proszku, tak jak przy uszczelniających grzbietach 129 opisywanych powyżej dla uszczelnienia, co najmniej częściowo, komory inhalacyjnej 11 w celu zmniejszenia wysiłku pacjenta przy wdychaniu. Alternatywnie, cała osłona lub obudowa mogą tworzyć komorę inhalacyjną 11 (co nie zostało pokazane).

Fig. 10A-10C przedstawiają przykłady wykonania inhalatora DPI, każdy oznaczony jako 10, ukształtowanych tak, aby osłonić i korzystnie uszczelnić kołowe wielodawkowe opakowanie 20 leku w postaci suchego proszku pokazane na fig. 2, 6A i 6B. Jak pokazano na fig. 10B i 10C, korpus inhalatora DPI może być ukształtowany ze zmiennymi kształtami, które mogą pomóc w sprawieniu, że mali pacjenci będą bardziej otwarci na użycie takiego urządzenia. Fig. 10B ilustruje model statku powietrznego typu science-fiction, natomiast fig. 10C przedstawia model obudowy w kształcie skorupy żółwia, przy czym odpowiednie mogą być też inne konfiguracje takie jak skorupa biedronki, rękawica do koszykówki itp. Oczywiście można też zastosować inne kołowe lub zasadniczo kołowe konstrukcje, takie jak muszle, koła, kapelusze, zwierzęta itp.

Fig. 11A-11B przedstawiają częściowo uszczelniony inhalator 10 (DPI). W tym przykładzie wykonania, dla otrzymania zagłębienia 40 opakowania 20, w dolnej podłodze 111f komory inhalacyjnej 11 wykonany jest otwór 111. Dla podniesienia wielodawkowego opakowania 20 suchego proszku do położenia uszczelnionego na dolnej podłodze 111f komory inhalacyjnej może być użyty człon przedłużający 172. Na opakowaniu, jak pokazano na fig. 11C, i dokoła obwodu zagłębienia 40 może być usytuowana uszczelka 229. Podobnie, odpowiednia uszczelka 111s może być umieszczona w pobliżu otworu komory inhalacyjnej 111. Jak pokazano na fig. 11B, gdy człon przedłużający 172 popycha część opakowania 20 do położenia pracy, to układ sterowania 100 zapewnia kontakt elektryczny ze ścieżkami 25u, 25b, 26u, 26b sygnału dla aktywowania dyspersji proszku jako dawki leku 30 do częściowo zamkniętej komory inhalacyjnej 11, kierując preparat suchego proszku na zewnątrz do wylotowej ścieżki przepływu. Może okazać się pożądane skonfigurowanie członu przedłużającego 172 wraz z częścią środkową, która jest wykonana jako giętka tak, że może ona zasadniczo pasować do warstwy podłoża piezoelektrycznego 28 (działając jako warstwa podłożowa pomagająca oscylacji, co nie zostało pokazane). Alternatywnie, człon przedłużający 172 może być skonfigurowany ze środkowym otworem odpowiadającym aktywnemu obszarowi leku zawartego w opakowaniu dla umożliwienia oscylowania zagłębienia bez znaczącego hamowania ruchu zagłębienia 40 (co także nie zostało pokazane).

Jak również pokazano na fig. 11A i 11B, w korzystnym przykładzie wykonania, inhalator 10 (DPI) zawiera czujnik przepływu powietrza 300 usytuowany w komorze inhalacyjnej 11. Czujnik przepływu powietrza 300 jest elektrycznie połączony z regulatorem 125 w układzie sterowania 100. Czuj12

PL 201 275 B1 nik przepływu powietrza 300 wykorzystany jest do pomiaru wysiłku użytkownika przy wdechu. Jednym odpowiednim rodzajem czujnika przepływu powietrza 300 jest konfiguracja „gorącego przewodu drutowego, która wykorzystuje obwód elektryczny nagrzewający przewód drutowy odpowiednio do ilości wykrytego przepływu powietrza. Inne czujniki przepływowe mogą być także użyte. Na przykład, czujniki przepływu wykorzystujące napędzany wirnik lub wiązki mogą być odpowiednie do użycia w urządzeniach inhalacyjnych. Korzystne jest także, aby czujnik przepływu powietrza 300 był ustawiony nieco za zagłębieniem 40 wypełnionym lekiem (zagłębienie jest w położeniu pośrednim pomiędzy wylotową ścieżką przepływu a czujnikiem 300) tak, aby nie zakłócać dyspersji leku do wyjściowej ścieżki przepływu 12. Takie położenie zmniejsza również prawdopodobieństwo, że (i/lub ilość) suche cząsteczki mogą ulec osadzeniu na czujniku podczas użycia.

Fig. 11A również ilustruje użycie przegrody 302 położonej na wyjściowej ścieżce przepływu 12 strumienia powietrza w pobliżu czujnika 300 (korzystnie tuż za nim), aby przechodzić w poprzek kanału przepływu powietrza dokoła zagłębienia 40. Przegroda 302 przerywa drogę przepływu powietrza prowadząc strumień powietrza z turbulencją, co może wzmocnić lub spowodować, że większa frakcja części drobnoziarnistej proszku zostanie wydzielona lub rozproszona z urządzenia. Przegroda 302 może być dołączona do sufitu kanału przepływu powietrza i odchodzić od niego w poprzek części głównej kanału przepływu powietrza. W jednym przykładzie wykonania, dla kanału przepływu powietrza o szerokości 17 mm, przegroda może być lekkim elementem składowym (utworzonym ze sterylizowanego pleksiglasu lub podobnego tworzywa) ukształtowanym i zwymiarowanym tak, aby mieć około 12 mm szerokości (2 mm grubości), i aby pasować przy wejściu do kanału przepływowego, pozostawiając jednocześnie szczelinę o wymiarze około 5 mm od spodu (obszar zagłębienia). Oczywiście, mogą być użyte inne konfiguracje lub elementy składowe w kanale przepływu powietrza z przepływem turbulentnym, takie jak utworzenie samych wewnętrznych ścianek o konturach lub kształtach / cechach, które ułatwiają / wprowadzają turbulencję w strumieniu powietrza, który może zwiększyć ilość frakcji drobnoziarnistej cząsteczek („FPF) wydzielonej z urządzenia.

Korzystnie, pomiar przepływu powietrza przeprowadzany jest dynamicznie, podczas lub tuż przed aktywnym rozpraszaniem dawki leku 30 w postaci suchego proszku. Ponadto, pomiary przepływu powietrza wykonane przez inhalator suchego proszku 10 (DPI) mogą być przechowywane w pamięci w regulatorze 125 i pobierane do analizy przez lekarza w późniejszym terminie. Takie dane pomiaru przepływu powietrza mogą wtedy dostarczyć rzeczywiste dane użytkowe i mogą pozwolić na dopasowanie w zakresie rodzaju inhalatora najlepszego dla konkretnego użytkownika, rodzaju leku poddanego dyspersji, lub nawet ukształtowania opakowania leku (jak zalecenie zwiększonej liczby zagłębień dla jednoczesnego wytwarzania dyspersji dawki leku, jak omówiono powyżej). Dane takie mogą także pozwolić na przeprowadzenie leczenia zgodnie z wymaganiami pacjenta i/lub na doprowadzenie leku odpowiednio do szczególnych możliwości wdechowych użytkownika. Dodatkowo, dane te mogą pozwolić lekarzowi na monitorowanie intensywności lub zmiany w osłabianiu przepływu powietrza w przypadku astmy lub chorób układu oddechowego pacjenta.

W każdym przypadku, gdy co najmniej jeden pomiar w czasie rzeczywistym lub pomiar dynamiczny zostaną pobrane, dane te zostają sprzężone z regulatorem 125, który jest zaprogramowany z układem logicznym mogącym ustawić sygnał wzbudzenia 135 dostarczany do zagłębienia 40 z lekiem, aby zwiększyć lub zmniejszyć ilość lub stopień oscylacji w tym zagłębieniu. Alternatywnie, regulator 125 może odebrać pomiar przepływu powietrza i ustawić następny aktywny impuls wzbudzenia energii oparty na wartości średniej przebiegu.

Fig. 12 ilustruje układ sterowania 100 według jednego przykładu wykonania niniejszego wynalazku. Jak pokazano, układ sterowania zawiera regulator 125 (z zegarem 125t), bateryjne źródło zasilania 150 oraz podwyższający napięcie transformator 130. Układ sterowania 100 korzystnie zawiera również czujnik przepływu powietrza 300. W czasie pracy, układ sterowania 100 reguluje dyspersją aktywną leku przez to, że jest w stanie dopasować sygnał wzbudzenia do elektrycznej ścieżki wzbudzenia 33 bazując na wybranych parametrach, które odpowiadają przepływności leku. Na przykład, wybranymi parametrami może być jeden lub kilka z parametrów wybranych spośród: rodzaju podawanego leku (jego przepływność wraz z związaną z nią wielkością cząstek), ilość dawki w zagłębieniu / zagłębieniach, geometria inhalatora, występowanie, lub brak, dodatków w preparacie leku (takich jak zaróbki), cel systemiczny dostarczenia leku, zdolność wdechowa użytkownika (korzystnie w określonym czasie użycia). Wiele z tych parametrów może być określone z góry i zaprogramowane w regulatorze jako tablica przeglądowa w postaci w czytelnej dla komputera lub jako program operacyjny. Korzystne systemy logiczne układu sterowania zostaną omówione w dalszej części opisu.

PL 201 275 B1

W czasie pracy, warstwa podłoża piezoelektrycznego 28 działa jako przetwornik elektromechaniczny i jako taki, jak oscylator. Mówiąc ogólnie, w nawiązaniu do fig. 3A, zagłębienie 40 ukształtowane jest tak, że gdy warstwa podłoża piezoelektrycznego 28 poddawana jest działaniu potencjału elektrycznego lub napięciu, ulega ona odkształceniu, aby ugiąć się proporcjonalnie do wartości bezwzględnej pola elektrycznego wytworzonego przez sygnał wzbudzenia w poprzek grubości materiału piezoelektrycznego. Poprzez gwałtowne wystawienie wybranego zagłębienia 40 na zmieniający się potencjał napięciowy, aktywowane zagłębienie 40 ulega oscylacji. Zmieniający się potencjał napięciowy może być zapewniony przez szereg sygnałów wzbudzenia (niektóre z nich są sygnałami ciągłymi i mają polaryzację dodatnią lub ujemną, taką jak przebieg cosinusoidalny, sinusoidalny i inne rodzaje przebiegów, a niektóre z nich mają jedną polaryzację, taką jak przebiegi prostokątne).

Korzystne jest, aby wejściowy sygnał napięciowy wzbudzenia dostarczał od około 50-300 V całkowitego potencjału napięcia, a korzystniej w zakresie około 100-200 V całkowitego potencjału napięcia w poprzek aktywowanego obszaru zagłębienia 40 (jak pokazano na fig. 9). Częstotliwość sygnału wzbudzenia (którego przykład pokazany jest jako fe na fig. 9) i/lub amplituda sygnału wzbudzenia może ulegać zmianie w zależności od pewnych czynników, takich jak rodzaj proszku, dawka proszku, ukształtowanie opakowania z dawkami, oraz obecność dodatków takich jak zaróbki itp. Ponadto, co również pokazano na fig. 9, częstotliwość i/lub amplituda sygnału wzbudzenia mogą być dopasowane (fe adj) podczas cyklu inhalacyjnego (użytkownik zwykle ma słabszy wdech w czasie ostatniej części cyklu inhalacyjnego). Oczywiście, dopasowanie może być dokonane w oparciu o pomiary czujnikiem przepływu powietrza w czasie rzeczywistym odpowiadające aktualnemu wysiłkowi użytkownika.

W jednym z wykonań, może być użyty impuls wzbudzenia o niskiej częstotliwości (to jest, o częstotliwości od około 3-100 Hz, a korzystniej około 3-60 Hz). Oczekuje się, że ten sygnał wzbudzenia o niskiej częstotliwości będzie działał, aby zfluidyzować suchy proszek do postaci wylotowego strumienia przepływu. W innym przykładzie wykonania, zwłaszcza w przypadku, gdy w preparacie leku zawarte są dodatki, korzystne jest stosowanie wyższych częstotliwości (na przykład, około 10-100 kHz, a korzystnie około 25 kHz - 2 MHz). Ta wyższa częstotliwość może przerwać wszelkie tendencje odnośnie spoistości lub zbrylania, które mogą mieć cząsteczki leku wtedy, gdy lek poddawany jest dyspersji. Dla wielodawkowych opakowań 20 leków jednocześnie rozpraszających leki z więcej niż jednego zagłębienia 40 (tak jak pokazano na fig. 5), zagłębienie może być indywidualnie wzbudzane przy pomocy różnych częstotliwości wzbudzenia.

Chociaż korzystny przykład wykonania opakowania z lekiem w postaci suchego proszku pokazany jest i opisany jako stosujący pojedynczą warstwę podłoża piezoelektrycznego 28, to inne konfiguracje mogą być również wykorzystane. Na przykład, jak schematycznie pokazano na fig. 3C, korpus pomostowy 20b może zawierać dwie warstwy podłoża piezoelektrycznego 28, 28' oddzielone przez pośredni rdzeń elastyczny 128, przy czym każdy posiada wzory ścieżek metalu 22u, 22b, opisane powyżej. Rdzeń ten jest elastyczny i jednocześnie odkształca się razem z podłożami piezoelektrycznymi 28, 28' w tym samym kierunku, aby wprawić w oscylację zagłębienie opakowania. W czasie pracy, wszystkie te (cztery wzory ścieżek) reagowałyby jednocześnie na przyłożenie pola elektrycznego w obszarze aktywowanego zbiornika/zbiorników lub zagłębienia 40. Podwójne ukształtowanie podłoża może wzmocnić oscylację mechaniczną.

Rdzeń 128 może być warstwą neoprenową z cienką warstewką kleju na każdej stronie. Warstwy podłoża piezoelektrycznego 28, 28' mogą być wówczas łatwo przymocowane do każdej powierzchni zewnętrznej rdzenia 128, aby pomieścić rdzeń 128 pomiędzy tymi warstwami.

Korzystnie, rdzeń 128 jest tak zwymiarowany, aby był większy w zakresie grubości, a korzystnie o około rząd wielkości większy w zakresie grubości niż warstwy podłoża piezoelektrycznego 28, 28'. Na przykład, dla warstwy podłoża piezoelektrycznego 28, 28' mającej 60 mikronów szerokości, rdzeń 128 może mieć grubość głębokości lub szerokości około 600 mikronów.

Jako inna alternatywa, jak pokazano na fig. 3D, dwie warstwy podłoża piezoelektrycznego 28, 28' mogą być użyte z pośrednim rdzeniem 128, jak wyżej, ale każda z warstw podłoża piezoelektrycznego 28, 28' może mieć pojedynczy wzór ścieżki metalu pojedynczego sygnału umieszczony na swoich powierzchniach wewnętrznych (powierzchnie zorientowane w kierunku środkowego rdzenia 128). W tym przykładzie wykonania, zewnętrzna, wspólna uziemiająca powierzchnia 122g może być przewidziana na zewnętrznych powierzchniach głównych każdej warstwy podłoża piezoelektrycznego 28, 28' poprzez nałożenie warstwy ciągłej z przewodzącego atramentu lub farby, lub przez nałożenie i otoczenie podłoży warstewką mylarową lub innymi elektrycznie przewodzącymi środkami.

PL 201 275 B1

Jak pokazano na fig. 3D, dla ścieżek 22b sygnału (dla górnej warstwy podłoża piezoelektrycznego 28) i 22u (dla dolnej warstwy podłoża piezoelektrycznego 28), poli(fluorek winylidenu) (PVDF) każdej warstwy podłoża piezoelektrycznego 28, 28' zorientowany jest w taki sposób, że polaryzacja jest taka, aby aktywacja wzorów ścieżek pojedynczego sygnału na każdej warstwie podłoża piezoelektrycznego 28, 28' odkształcała podłoża jednocześnie w tym samym kierunku dla wprawienia w oscylację zagłębienie wielodawkowego opakowania 20 suchego proszku. Jak pokazano, poli(fluorek winylidenu) (PVDF) jest umieszczony na rdzeniu tak, że każdy wykazuje polaryzację od ujemnej do dodatniej, a ścieżka nakładana jest na stronę warstewki związanej z polaryzacją dodatnią. Połączenia elektryczne mogą być zrealizowane przez wydłużenie warstewki z poli(fluorku winylidenu) (PVDF) o pewien odcinek na każdej z warstw podłoża piezoelektrycznego 28, 28' w oddzieleniu od wspólnej masy 122g do regulatora 125 w pobliżu układu sterowania 100.

W celu dostrzegalnego „wzmocnienia efektu piezoelektrycznego w tworzywie PVDF, tworzywo to jest zwykle wystawiane na działanie odpowiedniego potencjału elektrycznego regulacji biegunowości w poprzek grubości warstewki dla wydłużonego okresu czasu, aby piezoelektrycznie „aktywować tę warstewkę.

Korzystnie, dla wielokrotnych konfiguracji piezoelektrycznej warstwy podłoża, jak opisano powyżej, rdzeń 128 utworzony jest przez wstawienie neoprenu lub giętkiego materiału tworzywa rdzenia do matrycy. Warstwy podłoża piezoelektrycznego 28, 28' korzystnie wprowadzone są na warstwę rdzenia 128 tak, że pożądana biegunowość materiałów podłoża przyjmuje właściwą orientację. Na przykład, pierwsza warstwa podłoża piezoelektrycznego 28 kładziona jest na rdzeń 128 tak, że posiada ona pierwszą biegunowość, a zewnętrzna warstwa 60 drugiej warstwy podłoża piezoelektrycznego 28' położona jest tak, aby stykać się z rdzeniem 128 leżącym na przeciwko pierwszej zewnętrznej warstwy 50 tak, że posiada drugą biegunowość, przy czym druga biegunowość stanowi odwrotność pierwszej biegunowości (tak jak pokazano na fig. 3D). Alternatywnie, biegunowości warstwy podłoża piezoelektrycznego 28, 28' mogą mieć tę samą orientację, jak pokazano na fig. 3C.

Innym aspektem niniejszego wynalazku są układy sterowania dla zastosowań z użyciem suchego proszku, a zwłaszcza dla inhalatorów DPI. Jak zauważono powyżej, fluidyzacja i dyspersja leku w postaci suchego proszku mogą być wspomagane przez mechaniczne doprowadzenie do oscylacji piezoelektrycznego materiału polimerowego wprowadzonego do opakowania leku. Zatem, ścieżka wzbudzenia i oscylatory są zawarte w opakowanie leków (to znaczy, w jednorazowe wielodawkowe opakowanie leku w postaci proszku z elementami aktywnymi). Sygnały wzbudzenia skierowane do pomocy w dyspersji suchego proszku mogą zależeć od właściwości przepływności konkretnego preparatu leku, które mogą być ustalone z góry, jak to zostanie opisane w dalszej części opisu.

Nawiązując obecnie do fig. 13, 14 i 15, należy zauważyć, że pokazane zostały tu graficznie korzystne modele logiki rozmytej dla układów sterowania z suchym proszkiem mającym układy inferencji rozmytej i funkcje przynależności.

Jak pokazano, dla układów inferencji rozmytej modeli według niniejszego wynalazku wybrane są parametry przepływności proszku (fig. 15) i natężenia przepływu powietrza przy wdechu (fig. 14). Jak pokazano na fig. 15, natężenie przepływności proszku charakteryzuje proszek wzdłuż continuum wartości jakby miał słabą i dobrą przepływność. Identyfikacja słabej i dobrej przepływności może opierać się na szeregu właściwościach takich jak wielkość cząstek, gęstość, dodane zaróbki, dawki, pożądane podanie (systemiczne lub lokalne), skłonność do aglomeracji itp. Podobnie, jak pokazano na fig. 14, wartość natężenia przepływu powietrza jest scharakteryzowana wzdłuż continuum przechodzącego od dołu do góry. Funkcja przepływu powietrza przy identyfikowaniu natężenia przepływu powietrza jako wysokiego, niskiego, lub leżącego gdzieś pomiędzy tymi dwiema wielkościami, może brać pod uwagę szereg czynników takich jak wiek, wielkość inhalatora, długość dostarczania leku (wysiłek przy wdechu), natężenia przepływu od użytkownika, opadanie wysiłku przy wdechu przez czas podawania leku, początkowa wielkość użycia, cel systemiczny, itp. dane lub wartości tych danych wejściowych reprezentują stopień przynależności do poszczególnych funkcji logiki rozmytej.

Jak pokazano na fig. 14, stopień wartości przynależności zmiennej przepływności i zmiennej natężenia przepływu powietrza są następnie wprowadzane do innego algorytmu lub funkcji / modelu bazującego na logice rozmytej, które analizują dane według wstępnie ustalonych zasad przewidzianych dla logiki rozmytej i określają sygnał wzbudzenia na wyjściu. Ten model oparty na logice rozmytej może określać zasady dotyczące logiki rozmytej dotyczące pożądanych wartości / częstotliwości energii wyjściowej dla poszczególnych preparatów leku. Przykładowa funkcja wyjściowa logiki rozmytej omówiona została poniżej.

PL 201 275 B1

Jeśli proszek jest spoisty, a natężenie przepływu jest niskie, to pobrana energia wzrasta. Korzystnie, układ sterowania dla logiki rozmytej korzystnie uwzględnia (przez użyte funkcje logiki rozmytej) jeden lub szereg następujących parametrów: specyficzny preparat leku (takie jak wielkość cząstek, tendencja do zachowania spoistości, itp.), rodzaj zaróbki, geometria inhalatora i możliwości wdechowe użytkownika. Modele według logiki rozmytej mogą łączyć szereg parametrów ze sobą w sposób, który jest obliczeniowo mniej intensywny i mniej złożony wobec konwencjonalnych układów sterowania przepływu proszku.

Należy zauważyć, że model logiki rozmytej może być określony, i może on dostarczyć informację lekarzowi, aby pomóc w wyborze leku w postaci proszku i rodzaju inhalatora. Na przykład, dla użytkownika z celem systemicznym A, ze średnim natężeniem przepływu przy wdechu B, z alergią na leki C, używającego inne lekarstwa D mające możliwość zmniejszenia skuteczności leku, i inne zidentyfikowane cechy ryzyka (wiek, choroby serca, choroba cukrzycy, itp.), model z logiką rozmytą może dostarczyć lekarzowi dane, które podają listę odpowiednich rodzajów inhalatorów (geometrie), i/lub leki, i/lub preparaty leku (takie jak oparte na łatwej przepływności i skuteczności).

Układ sterowania w inhalatorze DPI może być wstępnie ustawiony, aby funkcjonować z konkretnym preparatem leku, lub może zostać zaprogramowany dla otrzymania zakodowanych (dla bezpieczeństwa) danych wejściowych od farmaceuty lub lekarza bazując na uniwersalnym kodzie kreskowym (UPC) lub innym kodzie skojarzonym z lekiem przewidzianym do dawkowania. Oczywiście, inhalator DPI może być również skonfigurowany do elektronicznego odczytu kodu przepływności opierając się na kodzie w postaci czytelnej dla komputera (kod kreskowy lub kość pamięci) umieszczonym na samym opakowaniu.

Należy również podkreślić, że układy sterowania według niniejszego wynalazku mogą być także używane w systemach i urządzeniach produkcyjnych suchego proszku. Oznacza to, że tam gdzie substancje suchego proszku poddane zostają dyspersji w procesie wytwarzania, układ sterowania według niniejszego wynalazku może zapewnić lepsze układy sterowania przez monitorowanie, sprzężenie zwrotne, analizę, nastawienie operacyjnych sygnałów wejściowych do procesu dla zapewnienia bardziej niezawodnego i powtarzalnego procesu. Zwykle, dane wejściowe procesu są tego rodzaju, że dotyczą suchego proszku, który jest stosowany, i jego charakterystyki odnośnie przepływności, temperatury, wilgotności, natężenia przepływu, itd. Zatem, układy sterowania według wynalazku mogą być użyte do ulepszonych prędkości przenoszenia, wielkości otworów, czasu zasilania, wielkości dysz, oraz mieszania, mielenia, transportowania, lub wypełnienia kapsułek produktów farmaceutycznych. Ponadto, oczekuje się, że koncepcja stosowania sygnałów specyficznych dla proszku (a która może być też specyficzna dla konkretnego wzoru z poli(fluorku winylidenu) (PVDF) może być także użyta do przenoszenia proszku w procesach przemysłowych.

Układy sterowania mogą być użyte z innymi układami dyspersji o aktywnej energii, takimi jak te opisane powyżej, obejmujące inhalator DPI z mechanicznymi oscylatorami i innymi układami opartymi na wibracji.

Każdy blok schematów blokowych (lub blok w ilustracjach pokazujących schemat technologiczny procesu), oraz kombinacje tych bloków w ilustracjach pokazujących schemat technologiczny (lub bloki w rysunkach schematów blokowych) mogą być wdrożone za pomocą instrukcji programu komputerowego. Te instrukcje programu komputerowego mogą być wprowadzone do komputera lub innego urządzenia do przetwarzania programowalnych danych dla wytworzenia maszyny takiej, że instrukcje, które uruchamiają program w komputerze lub w innym urządzeniu do przetwarzania programowalnych danych tworzą środki pozwalające na wdrożenie funkcji wyspecyfikowanych w schemacie blokowym lub w blokach. Instrukcje programu komputerowego mogą być także zapisywane w pamięci w postaci czytelnej dla komputera, które mogą kierować komputer lub inne urządzenie do przetwarzania programowalnych danych do działania w konkretny sposób tak, że instrukcje zapisane w pamięci w postaci czytelnej dla komputera produkują wyrób zawierający środki z rozkazami, które wdrażają funkcję podaną w schemacie blokowym lub w blokach. Instrukcje programu komputerowego mogą być także wprowadzone do komputera lub innego urządzenia do przetwarzania programowalnych danych, aby spowodować szereg kroków operacyjnych do wykonania w komputerze lub w innym urządzeniu do przetwarzania programowalnych danych dla wytworzenia komputerowo wdrożonego procesu takiego, że instrukcje, które uruchamiają program w komputerze lub w innym urządzeniu do przetwarzania programowalnych danych zapewniają kroki dla wdrożenia funkcji określonych w schemacie technologicznym lub w blokach i/lub schematach blokowych.

PL 201 275 B1

Stosownie do tego, bloki schematów blokowych lub z wykresów wspierają kombinacje środków do wykonywania określonych funkcji i środków instrukcji programowych do wykonywania określonych funkcji. Każdy blok schematu blokowego lub wykresu, oraz kombinacje bloków w schematach blokowych lub w wykresach mogą być wdrożone przez systemy komputerowe specjalnego przeznaczenia oparte na sprzęcie komputerowym, które wykonują określone funkcje lub kroki, lub kombinacje instrukcji specjalnego przeznaczenia do sprzętu komputerowego i komputera.

P r z y k ł a d

Eksperymentalny przykład wykonania inhalatora DPI wykorzystującego piezoelektryczny element wzbudzenia do wprawiania w ruch wibracyjny proszku podczas dyspersji stosuje konstrukcję, w której element wibracyjny z membrany polimerowej posiada reaktancję pojemnościową „C wynoszącą około 1800 pikofaradów. Wartość reaktancji pojemnościowej odpowiada wielkości, to jest obszarowi (a zatem i kształtowi), pęcherza lub elementu wibracyjnego. Transformator użyty do zwiększenia 5 V całkowitego (peak-to-peak) napięcia wejściowego wykazuje obecnie indukcyjność około 23 mH na uzwojeniu wtórnym. Transformator używany jest do zwiększenia napięcia do 150 V całkowitego (peak-to-peak) napięcia wzbudzenia do pęcherza. Zatem razem, transformator i element piezoelektryczny tworzą wzmacniacz, który może być opisany jako mający częstotliwość rezonansową wyrażoną równaniem: f = 1/(2n(LC)^1/2), gdzie L jest indukcyjnością transformatora, a C jest reaktancją pojemnościową elementu wibracyjnego z membrany polimerowej. To daje obliczoną częstotliwość rezonansową dla eksperymentalnego wykonania około 25 kHz. Częstotliwość rezonansowa określona eksperymentalnie wyniosła 24 kHz. Przy tej częstotliwości sygnał wyjściowy zmierzony około 7 mm od frontu głośnika wyniósł 72,4 db. Proszek został umieszczony na elemencie aktywnym, po czym ruch proszku poddany został obserwacji. Maksymalne przemieszczenie proszku, jak określono przez obserwację, miał miejsce przy około 31 kHz. Zatem, częstotliwość 31 kHz wybrana została dla celów eksperymentalnych.

W celu uzyskania wyższych częstotliwości rezonansowych, transformator i/lub piezoelektryczny element polimerowy mogą zostać zrekonfigurowane. Reaktancja pojemnościowa polimeru wynosi około 250 pikofaradów/cm². Korzystne elementy piezoelektryczne mogą być skonfigurowane dla uzyskania indukcyjności od około 1000-2000 pikrofaradów, a korzystniej około 1500 pikrofaradów. Inaczej mówiąc, wielkość pęcherza korzystnie jest taka, że posiada on obszar w zakresie od około 4-8 cm², a korzystniej około 6 cm². Oznacza to, że dla kołowego pęcherza może zostać użyty co najmniej pęcherz mający promień od około 1 do 1,5 cm.

Dla zmniejszenia reaktancji pojemnościowej obwodu i tym samym umożliwienia użycia sygnałów o wyższej częstotliwości skonstruowany został nowy element aktywny z mniejszym obszarem.

Korzystnie, ostatnie rezultaty porównujące drobnoziarnistą frakcję cząstek (FPF) wychodzących z urządzenia, gdy wprowadzony zosta ł sygna ł do elementu aktywnego z tą, bez ż adnego sygna łu, wskazuje, że uzyskiwany jest o wiele większy udział procentowy FPF w przypadku piezoelektrycznego elementu aktywnego. FPF może być uważany za tę część aerozoli, które przy użyciu byłyby zasadniczo dostarczone do płuc. Eksperymentalne określenie FPF przeprowadzone zostało stosując 8-stopniowy impaktor kaskadowy Andersena. Dla 31 kHz amplitudy sygnału modulowanej przy 60 Hz, wychodząca FPF stanowiła 0,11 = /-0,0002 (n=4). Bez sygnału, FPT było 0,05 = /-0,0003 (n=4). Tak więc porównując, około podwójna ilość FPF została wygenerowana z elementem PVDP. Wykorzystując jeden test frakcji końcowej określone zostało, że FPF uległ zwiększeniu przez zastosowanie sygnału o p< 0,05. Oczekuje się, że przegroda usytuowana w strumieniu powietrza może spowodować większą frakcję proszku do wydzielenia z urządzenia.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Inhalator suchego proszku, mający elektromechanicznie wspomagany system rozpraszania, znamienny tym, że posiada:

   obudowę (75) zawierającą w sobie wielodawkowe opakowanie (20) suchego proszku, a obudowa (75) posiada wyjściową ścieżkę przepływu (12) strumienia powietrza, układ sterujący (100) usytuowany w obudowie (75), który to układ sterujący (100) zawiera: regulator (125) zawierający czytelny dla komputera nośnik danych mający czytelny dla komputera kod programu, źródło zasilania (150) funkcjonalnie połączone z regulatorem (125), oraz

   PL 201 275 B1 transformator (130) funkcjonalnie połączony z regulatorem (125) i elektrycznie połączony z wybranym obszarem wielodawkowego opakowania suchego proszku (20).
2. 2. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto posiada czujnik przepływu powietrza (300) usytuowany w wyjściowej ścieżce przepływu (12) strumienia powietrza, przy czym czujnik przepływu powietrza (300) jest funkcjonalnie połączony z regulatorem (125).
3. 3. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że wielodawkowe opakowanie (20) suchego proszku zawiera szereg przestrzennie oddzielonych dawek leku (30) w postaci suchego proszku, utrzymywanych na nim, przy czym wielodawkowe opakowanie (20) suchego proszku zawiera na sobie polimerową warstwę podłoża piezoelektrycznego (28) i szereg przestrzennie odseparowanych elektrycznych ścieżek wzbudzenia (33), i wielodawkowe opakowanie (20) suchego proszku umieszczone jest w obudowie (75), a jedna z elektrycznych ścieżek wzbudzenia (33) połączona jest elektrycznie z transformatorem (130).
4. 4. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że wyjściowa ścieżka przepływu (12) strumienia powietrza jest nieregularnie ukształtowaną wyjściową ścieżką przepływu (12).
5. 5. Inhalator według zastrz. 4, znamienny tym, że nieregularnie ukształtowana wyjściowa ścieżka przepływu (12) zawiera przegrodę (302), przy czym przegroda (302) przymocowana jest do obudowy (75) i przechodzi na pewnym odcinku w poprzek szerokości wyjściowej ścieżki przepływu (12) strumienia powietrza.
6. 6. Inhalator według zastrz. 2, znamienny tym, że ponadto zawiera obniżone zagłębienie (40) w wyjściowej ścieżce przepływu (12) strumienia powietrza usytuowane pomiędzy czujnikiem przepływu powietrza (300) a końcem wyjściowej ścieżki przepływu (12).
7. 7. Inhalator według zastrz. 1, znamienny tym, że źródło zasilania (150) zawiera baterię mającą pierwsze wyjście napięcia funkcjonalnie połączone z regulatorem (125).