ES2290110T3 - Dispositivos inhaladores de polvo seco, paquetes de farmacos en polvo seco de dosis multiples, sistemas de control, y procedimientos asociados. - Google Patents

Abstract

Envase (20) de burbuja de polvo seco de múltiples dosis, que comprende: un cuerpo (20b) de plataforma que comprende una capa (28) de material piezoeléctrico, con dos superficies principales (21u, 21b), primera y segunda, opuestas; una primera pluralidad de trazas metálicas (22u) espacialmente separadas, dispuestas sobre dicha primera superficie principal (21u) de dicha capa (28) de material piezoeléctrico, estando configurada dicha primera pluralidad de trazas metálicas (22u) para incluir una línea de transmisión (26u) y una región de placa activa (25u); una segunda pluralidad de trazas metálicas (22b) espacialmente separadas, dispuestas sobre dicha segunda superficie principal (21b) de dicha capa (28) de material piezoeléctrico, estando configurada dicha primera pluralidad de trazas metálicas (22b) para incluir una línea de transmisión (26u) y una región de placa activa (25b), cada una de dicha segunda pluralidad de trazas (22b) estando ubicada de tal forma que está alineada con una correspondiente de dicha primera pluralidad de trazas metálicas separadas (22u) para definir un correspondiente par de trazas metálicas opuestas (22u, 22b), con una vía de excitación eléctrica entre ellas operable individualmente; y una pluralidad de pocillos hundidos (40) formados en dicho cuerpo (20b) de la plataforma, configurados para contener una cantidad predeterminada de compuesto farmacéutico en polvo seco (30) dentro de sí, en donde cada uno de dichos pocillos hundidos (40) está ubicado sobre dicho cuerpo (20b) de la plataforma para solaparse sustancialmente con una respectiva región de placa activa (25u, 25b) de un par de correspondientes trazas metálicas primera y segunda (22u, 22b).

Description

Dispositivos inhaladores de polvo seco, paquetes de fármacos en polvo seco de dosis múltiples, sistemas de control, y procedimientos asociados.

Campo de la invención

La presente invención se refiere de forma general a dispositivos para el suministro de fármacos, y más particularmente, a inhaladores de polvo seco con dosis regulada.

Antecedentes de la invención

El suministro de fármacos como aerosoles inhalados es bien conocido. Además, el asma y otros achaques respiratorios se han tratado desde hace tiempo con aerosoles inhalados. Actualmente, también existe un interés en expandir este concepto de administración a agentes que actúan localmente, tales como los antimicrobianos, los inhibidores de proteasas, y los ácidos nucleicos/oligos, así como a agentes sistémicos, tales como los péptidos como el leuprólido, y las proteínas tales como la insulina. Por ejemplo, el suministro basado en inhaladores de agentes antimicrobianos tales como los compuestos antituberculosis, las proteínas tales como la insulina para la terapia de la diabetes u otros trastornos relacionados con la resistencia a la insulina, los péptidos tales como el acetato de leupró7ido para el tratamiento del cáncer de próstata y la endometriosis, y los ácidos nucleicos y oligonucleótidos para la terapia génica de la fibrosis quística. Consultar, por ejemplo, Wolff et al., "Generation of Aerosolized Drugs", J. Aerosol. Med., 7:89-106 (1994).

Descritos de forma general, hay tres tipos de dispositivos inhaladores usados para administrar y suministrar terapias con fármacos a través de la inhalación basada en aerosol. El tipo usado más común (típicamente asociado con los tratamientos del asma) es el inhalador dosificador presurizado (pMDI). Este tipo de inhalador utiliza un propelente de CFC destructor de la capa de ozono tal como el freón, el cual está prohibido para la mayoría de las aplicaciones comerciales, pero que actualmente disfruta de una exención médica. Las alternativas a los dispositivos pMDI son un área importante de investigación en el suministro de aerosoles, principalmente porque el número de propelentes que no son CFC es limitado y su reformulación es difícil.

Los aerosoles de fármaco inhalables también pueden generarse mediante el uso de nebulizadores. Hasta hace poco, el uso de estos dispositivos del tipo nebulizador estaba limitado típicamente a las clínicas y al hogar debido principalmente a su necesidad de alimentación eléctrica. Durante su funcionamiento, los nebulizadores suministran gotas con un rango de tamaños que permite que el fármaco alcance la periferia del pulmón a través de las avías respiratorias de un paciente. Sin embargo, debido a que las gotas son muy pequeñas (tales como del orden de menos de aproximadamente 2,0 \mum), usualmente se requiere un tiempo de tratamiento relativamente largo para suministrar una dosis clínicamente significativa.

Un tercer tipo de inhalador es un inhalador de polvo seco (DPI), el cual representa una alternativa prometedora a los dispositivos pMDI para suministrar aerosoles de fármacos. Típicamente, los DPI están configurados para suministrar un fármaco o mezcla de fármacos, la cual incluye un excipiente y/u otros ingredientes, en polvo. Convencionalmente, muchos DPI han funcionado de forma pasiva, dependiendo del esfuerzo inspiratorio del paciente para dispensar el fármaco proporcionado por el polvo. Desafortunadamente, este manejo pasivo puede conducir a una baja uniformidad de dosificación, puesto que las capacidades inspiratorias pueden variar entre pacientes (y, a veces, incluso entre usos por parte del mismo paciente, particularmente si el paciente está sufriendo un ataque asmático o un achaque de tipo respiratorio que tienda a cerrar las vías respiratorias).

Descrito de forma general, los dispositivos de polvo seco de dosis única o múltiple conocidos usan dosis individuales medidas previamente, tales como cápsulas que contienen el fármaco, las cuales pueden insertarse en el dispositivo antes de dispensarlas. Alternativamente, los dispositivos DPI pueden operarse basándose en depósitos a granel de polvo, los cuales están configurados para administrar al paciente cantidades sucesivas del fármaco, a través de una cámara de dosificación que dispensa la dosis apropiada. Consultar, de forma general, Prime et al., Review of Dry Powder Inhalers, Adv. Drug Delivery Rev., 26:51-58 (1997); y Hickey et al., "A new millennium for inhaler technology", Pharm. Tech., 21(6):116-125 (1997).

Durante su funcionamiento, particularmente en los dispositivos DPI, se desea que una cantidad de dispersión uniforme, y una forma física deseada (tal como un tamaño de partícula), del polvo seco se disperse en las vías respiratorias de un paciente y se dirija a sitio de depósito deseado. Si el paciente es incapaz de proporcionar un esfuerzo respiratorio suficiente, el alcance de la penetración del fármaco, especialmente hacia la parte inferior de las vías respiratorias, podría estar impedido. Esto puede resultar en el depósito prematuro del polvo en la boca o garganta del paciente.

Además, un cierto número de obstáculos puede afectar de forma deseable las prestaciones del DPI. Por ejemplo, el tamaño pequeño de las partículas inhalables en la mezcla seca de polvo seco puede someterlas a fuerzas de aglomeración y/o cohesión (es decir, ciertos tipos de polvos secos son susceptibles a la aglomeración, la cual está causada típicamente por las adhesión de las partículas del fármaco entre ellas), lo cual resulta desfavorablemente en un flujo pobre y una dispersión no uniforme. Además, tal como se mencionó más arriba, muchas formulaciones de polvo seco emplean partículas de excipiente mayores para fomentar las propiedades de flujo del fármaco. Sin embargo, la separación del fármaco del excipiente, así como la presencia de aglomeración, puede requerir un esfuerzo inspiratorio adicional, el cual, de nuevo, puede afectar la dispersión estables del polvo en el interior de las vías respiratorias del paciente, de tal forma que alcance su sitio de depósito/destino preferido y reduzca la cantidad de fármaco que se deposita prematuramente en otras partes.

Además, muchos inhaladores de polvo seco pueden retener una cantidad significativa del fármaco dentro del dispositivo, lo cual puede ser especialmente problemático con el tiempo. Típicamente, este problema requiere que se limpie el dispositivo para garantizar que está en condiciones de trabajo apropiadas. Además, la naturaleza higroscópica de muchos de estos fármacos en polvo seco puede requerir también que el dispositivo sea limpiado a fondo (y secado) a intervalos periódicos.

Algunos dispositivos de inhalación han intentado resolver los problemas existentes con los inhaladores pasivos convencionales. Por ejemplo, la patente estadounidense nº 5.655.523 propone un dispositivo de inhalación de polvo seco que tiene una varilla en embolo o un martillo desviado y solenoide para la desaglomeración/aerosolización, y la patente estadounidense nº 3.948.264 propone el uso de un zumbador de solenoide alimentado por batería para hacer vibrar la cápsula para efectuar la liberación del polvo contenido en la misma. Estos dispositivos se proponen facilitar la liberación del polvo seco mediante el uso de una fuente de energía independiente del esfuerzo respiratorio del paciente. Sin embargo, permanece la necesidad de proporcionar inhaladores de polvo seco mejorados, fáciles de usar, rentables y fiables.

El documento US-6.026.809 describe un inhalador que utiliza la vibración para facilitar la suspensión del polvo en un gas que se proporciona. Se proporciona un controlador para controlar el suministro de electricidad de accionamiento al vibrador, para hacer que el polvo vibre de tal forma que se suspenda óptimamente, al menos una porción del polvo en el gas. El controlador puede incluir un control accionable por el usuario, que permite al usuario seleccionar las frecuencias y/o amplitudes de vibración para suspender óptimamente en el gas el tipo de polvo que se esté usando en el inhalador.

Objetivos y resumen de la invención

Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un inhalador de polvo seco mejorado, el cual puede dispensar dosis más uniformes.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar un sistema DPI para facilitar activamente la dispersión y liberación de las formulaciones en polvo seco durante la inhalación, lo cual puede incrementar la cantidad de partículas, de la fracción de partícula pequeña, dispersadas o emitidas por el dispositivo respecto a los sistemas DPI convencionales.

Es otro objetivo de la presente invención el proporcionar una configuración en envase de burbuja desechable, económico, con elementos de dispersión activa y múltiples dosis en polvo seco, ubicadas en el mismo para reducir la dificultad y frecuencia de limpieza del inhalador.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un sistema de control integrado para un inhalador, que puede ajustar el funcionamiento del inhalador en base a parámetros detectados activamente o predeterminados.

Es aún otro objeto de la presente invención proporcionar sistemas de control que están configurados para analizar condiciones y/o parámetros predeterminados, los cuales pueden ajustar dinámicamente el funcionamiento del inhalador durante su uso.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar sistemas de control basados en la lógica, para determinar y ajustar el funcionamiento de los dispositivos y/o aparatos que emplean y/o dispensan sustancias en polvo seco.

Al menos uno de estos objetivos se resuelve por medio de un envase de burbuja para polvo seco de múltiples dosis según la reivindicación 1, y/o por medio de un envase para polvo seco de múltiples dosis desechable según la reivindicación 10, y/o por medio de un procedimiento según la reivindicación 11. Preferiblemente, un envase de fármaco activo de múltiples dosis está configurado para vibrar u oscilar en respuesta a la aplicación de un voltaje de excitación al mismo. El envase cíe fármaco de múltiples dosis es preferiblemente un envase de burbuja de fármaco, configurado para proteger el fármaco de la humedad antes de la dispersión activa de la dosis. El envase de burbuja de fármaco multicapa emplea una fina capa de material polimérico piezoeléctrico, tal como una película de fluoruro de polivinilideno ("PVDF"), con trazas eléctricas configuradas sobre el mismo, para aplicar el diferencial de voltaje eléctrico de excitación a través de la región deseada del envase y hacer oscilar el envase de fármaco aproximadamente en la región de la burbuja de fármaco, para ayudar y dispersar activamente la dosis de polvo seco en la corriente de aire de un usuario durante el uso inspiratorio. Además, un inhalador como el reivindicado en la reivindicación 14 puede usar un sistema de control basado en la lógica difusa, y uno o más sensores para proporcionar un control/respuesta activos y ajustes dinámicos al sistema de control de La dispersión en base a condiciones percibidas en tiempo real (tales como la velocidad de flujo de aire del usuario, la temperatura, la humedad, y similares), y/o condiciones y parámetros predeterminados correspondientes al fármaco que se está suministrando o a la diana sistémica del
mismo.

Tal como será apreciado por los especialistas en la técnica, la presente invención puede proporcionarse como un producto o combinaciones de productos de dispositivos, procedimientos, sistemas, o programas de ordenador.

Un primer aspecto de la presente invención está dirigido a un envase de burbuja para polvo seco, de múltiples dosis. Este envase incluye un cuerpo de plataforma que comprende una capa de material piezoeléctrico, con dos superficies principales, primera y segunda, opuestas. La primera superficie principal de la capa de material piezoeléctrico incluye una primera pluralidad de trazas metálicas separadas espacialmente y dispuestas sobre ella. La primera pluralidad de trazas de metal está configurada para incluir una línea de transmisión y una región activa de placa activa. La segunda superficie principal del material piezoeléctrico incluye una segunda pluralidad de trazas metálicas separadas espacialmente y dispuestas sobre ella. La segunda pluralidad de trazas de metal está configurada para incluir una línea de transmisión y una región activa de placa activa. Cada una de la segunda pluralidad de trazas está ubicada de tal forma que está alineada con una correspondiente de la primera pluralidad de trazas metálicas separadas, para definir un correspondiente par de trazas metálicas opuestas, con una ruta de excitación eléctrica entre ellas operable individualmente. El envase incluye también una pluralidad de pocillos hundidos formados en el cuerpo de la plataforma. Los pocillos están configurados para contener una cantidad predeterminada de compuesto farmacéutico en polvo seco en ellos. Cada uno de los pocillos hundidos está ubicado sobre el cuerpo de la plataforma para recubrir sustancialmente una respectiva región activa de un par de trazas metálicas primera y segunda correspondientes.

En una realización preferida, durante su funcionamiento, la capa de material piezoeléctrico se deforma en la región de la placa activa, en respuesta a la aplicación de un diferencial de voltaje de excitación a una de las pistas eléctricas operables seleccionada individualmente, para, de ese modo, dispersar activamente el compuesto farmacéutico en polvo seco a partir del pocillo hundido. El envase puede incluir uno o más tapones de un polímero sellado que se puede liberar, colocados para recubrir la pluralidad de pocillos hundidos, y una barrera que no reacciona colocada en cada uno de los pocillos hundidos para definir un contacto con la superficie del fármaco en polvo seco
contenido.

En una realización preferida, el envase de burbuja para polvo seco, de múltiples dosis, está configurado para recibir un inhalador de polvo seco. El inhalador de polvo seco comprende una carcasa y un sistema de control ubicado dentro de la misma, en donde la carcasa está configurada para que, durante su funcionamiento, haya una comunicación fluida con un usuario, y define una vía de salida del flujo de ella. El sistema de control comprende un controlador configurado para ponerse en contacto con una vía seleccionada de entre las pistas eléctricas operables de forma individual. El sistema de control incluye también una batería, que tiene un primer voltaje de salida asociado operativamente con el controlador, y un transformador para incrementar el primer voltaje hasta un primer voltaje de excitación deseado, que está asociado operativamente con el controlador y la pista eléctrica operable individualmente seleccionada. El sistema de control incluye también un sensor del flujo de aire ubicado en la vía de salida del flujo, y que está preferiblemente ubicado corriente arriba respecto el pocillo hundido en la vía de salida del flujo (el pocillo es intermedio respecto al sensor y el punto de uso). Esta disposición puede reducir la deposición de partículas de fármaco sobre el sensor. Durante el funcionamiento, el controlador está configurado para ajustar el voltaje de excitación correspondiente a parámetros predeterminados asociados con la dispersión del fármaco en polvo seco.

En una realización preferida, el controlador está programado con un sistema de lógica difusa que representa, al menos, una de las características del flujo del fármaco en polvo seco y de la capacidad inspiratoria del usuario, de tal forma que el voltaje de excitación transmitido por la pista eléctrica seleccionada responda a los resultados del sistema de lógica difusa.

De forma similar al primer aspecto de la invención descrito más arriba, otro aspecto de la invención se dirige a un envase para polvo seco, de múltiples dosis, desechable, con al menos un elemento activo integrado formado sobre él. El envase para polvo seco comprende una película de polímero piezoeléctrico que tiene un perfil sustancialmente plano, y una superficie superior e inferior. Sobre la superficie superior se dispone un primer diseño de trazas metálicas. El primer diseño de traza metálica tiene una pluralidad de primeras regiones de activación, y una pluralidad de primeras líneas de transmisión lineales. Cada primera región activa está conectada a una línea respectiva de las primeras líneas de transmisión lineales. Sobre la superficie inferior se dispone un segundo diseño de trazas metálicas. El segundo diseño de traza metálica tiene una pluralidad de segundas regiones de activación, y una pluralidad de segundas líneas de transmisión lineales. Cada segunda región activa está conectada a una segunda línea de transmisión lineal. Los diseños de las trazas metálicas primera y segunda están alineados a través de la capa de material de polímero piezoeléctrico. Este envase incluye también una pluralidad de cantidades individuales de fármaco en polvo seco, ubicadas para estar sustancialmente sobre cada una de las primeras regiones de placa sobre dicha superficie superior. Se coloca una capa selladora para recubrir cada una de las cantidades singulares del fármaco en polvo seco, para asegurarlas en el envase para polvo seco desechable.

En una realización, la película de polímero piezoeléctrico es una película fina de PVDF, un puede ubicarse una capa de material de respaldo para recubrir una porción sustancial de la superficie inferior del PVDF.

Otro aspecto de la presente invención se dirige a una procedimiento de fabricación de un envase para polvo seco, de múltiples dosis, desechable, el cual tiene al menos un elemento activo integrado formado sobre él (y preferiblemente una multiplicidad de elementos activables individualmente). El procedimiento comprende los pasos de, formar una envase con al menos una capa de película de polímero piezoeléctrico y con la geometría deseada, con una superficie superior e inferior, dispensar una cantidad de fármaco en polvo seco para recubrir sustancialmente una pluralidad de regiones de la superficie superior, espacialmente separadas, de la capa de película de polímero piezoeléctrico, y sellar el fármaco en polvo seco dispensado para protegerlo respecto el envase para polvo seco.

El procedimiento incluye también los pasos de formar un primer diseño de traza metálica sobre la superficie superior, teniendo el primer diseño de traza metálica una pluralidad de regiones activas, y una pluralidad de línea de transmisión lineales, conectada la respectiva a cada una de las regiones de placa; y formar un segundo diseño de trazas metálicas sobre la superficie inferior, teniendo el segundo diseño de trazas metálicas una pluralidad de regiones en placa, y una pluralidad de línea de transmisión lineales, conectada la respectiva a cada una de dichas regiones de placa.

Además, el procedimiento puede incluir la formación de dos capas de película de polímero piezoeléctrico, estando separadas las capas por un núcleo flexible ubicado de forma intermedia, todos los cuales son deformables de forma concurrente mediante la aplicación de un voltaje a través de los mismos.

La presente invención puede emplear también un deflector o paredes con formas irregulares en el tubo de arrastre (canal del flujo de salida) del inhalador para facilitar un flujo de aire turbulento, para incrementar la fracción de polvo emitido o dispersado desde el dispositivo hacia el usuario.

De forma ventajosa, la presente invención puede proporcionar un suministro inspiratorio más fiable y uniforme de los tratamientos con fármacos en polvo seco, con características operativas mejoradas. El DPI, el envase de burbujas de PVDF, y el sistema de control mediante lógica difusa de la presente invención pueden proporcionar una o más de las siguientes ventajas frente a los DPI convencionales: dosificación reproducible, emisión de un porcentaje elevado de partículas con un rango de tamaños respirables, posibilidad reducida de dosificación múltiple accidental, facilidad de manejo, protección de la mezcla en polvo del fármaco frente a la humedad, y requerimientos de limpieza
reducidos.

Descripción resumida de las figuras

La Figura 1 es una vista en perspectiva de un DPI según una realización preferida de la presente invención.

La Figura 2 es una vista superior de un envase para polvo seco que se puede insertar en el DPI de la Figura 1 según un procedimiento preferido de la presente invención.

La Figura 3A es una vista en sección parcial tomada a lo largo de la línea (3A-3A) en la Figura 2.

La Figura 3B es un diagrama esquemático de una pista de excitación eléctrica seleccionable individualmente, configurada sobre un envase de burbujas de polvo seco, con una única capa de sustrato piezoeléctrico, según una realización preferida de la presente invención.

La Figura 3C es un diagrama esquemático de una realización alternativa de una pista de excitación eléctrica seleccionable individualmente, sobre un envase para polvo seco, con múltiples capas de sustrato piezoeléctrico, según una realización preferida de la presente invención.

La Figura 3D es un diagrama esquemático de aún otra realización alternativa de envase de fármaco con pista de excitación eléctrica seleccionable individualmente, con múltiples capas de sustrato piezoeléctrico, según una realización preferida de la presente invención.

La Figura 4 es una vista en perspectiva de una realización alternativa de un DPI según una realización preferida de la presente invención.

Las Figuras 5A-5C son unas vistas superiores de una realización alternativa de envases de burbujas de múltiples dosis de plataforma lineal según una realización preferida de la presente invención.

Las Figuras 6A-6C son unas vistas superiores de realizaciones alternativas de envases de burbujas de plataforma circular según una realización preferida de la presente invención.

Las Figura 7A y 7B son vistas en perspectiva lateral de envases de burbujas de plataforma lineal sin fin según realizaciones adicionales de la presente invención.

Las Figuras 8A, 8B y 8C son vistas en corte de realizaciones de DPI alternativas, configuradas para recibir envases de burbuja configurados sin fin, tales como los mostrados en las Figuras 7A y 7B en la presente invención.

La Figura 9 es una gráfica que ilustra una señal de excitación de ejemplo que tiene una frecuencia y/o amplitud ajustable según una realización preferida de la presente invención.

Las Figuras 10A-10C son vistas en perspectiva de realizaciones alternativas de inhaladores DPI configurados para encerrar un envase de burbuja tal como los mostrados en las Figuras 2, 6A y 6B en la presente invención.

La Figura 11A es una vista en corte de un DPI que ilustra un sistema de control integrado según una realización preferida de la presente invención.

La Figura 11B es un vista en corte lateral del DPI mostrado en la Figura 11A, con el envase de burbuja elevado para colocarlo en el conducto de salida de la corriente de aire del inhalador, de forma que el fármaco en polvo seco sea dispersado efectivamente en la vía de aire inspiratoria y dirigido hacia el exterior del inhalador.

LA Figura 11C es una vista superior de una realización alternativa de un envase de burbuja de plataforma circular, según una realización preferida de la presente invención, que muestra juntas posicionadas alrededor del perímetro de los pocillos de fármaco.

La Figura 12 es un diagrama de bloques de un sistema de control para un DPI según una realización preferida de la presente invención.

La Figura 13 es un diagrama de bloques de un procedimiento para controlar la dispersión de un fármaco en polvo seco según una realización preferida de la presente invención.

La Figura 14 es un diagrama de bloques de un procedimiento para controlar el funcionamiento de un DPI según una realización preferida de la presente invención.

La Figura 15 es un diagrama esquemático de un sistema de inferencia borrosa para determinar el grado de pertenencia de funciones de pertenencia borrosa, y ajustar el funcionamiento de un DPI según una realización preferida de la presente invención.

La Figura 16 es un gráfico de una. función de pertenencia borrosa de la velocidad de flujo del aire que modela la velocidad de flujo del aire como baja, media y elevada según una realización preferida de la presente invención.

La Figura 17 es un gráfico de una función de pertenencia borrosa de la fluidez del polvo, que modela la fluidez del polvo de la formulación como baja, buena, o de otro modo, según una realización preferida de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

A continuación se describirá la presente invención con más detalle, con referencia a las Ilustraciones adjuntas, en las cuales se muestran realizaciones preferidas de la invención. No obstante, esta invención puede realizarse de muchas formas diferentes y no debería inferirse que está limitada por las realizaciones detalladas en la presente invención; más bien, estas realizaciones se proporcionan de forma que este descubrimiento sea detallado y completo, y que transmita completamente el ámbito de la invención a los especialistas en la técnica. Los mismos números se refieren a los mismos
elementos en toda la memoria. En las figuras, los componentes, capas o regiones pueden estar exagerados por claridad.

Descrita de forma general, la presente invención se dirige a inhaladores de polvo seco con sistemas de dispersión ayudados por el paciente, de energía activa e integrados, los cuales están configurados con sistemas de control que proporcionan la energía de salida ajustable al elemento de dispersión activo, el cual responde a las capacidades inspiratorias de un usuario y/o a la fluidez del fármaco en polvo seco que se está administrando. Los inhaladores pueden usarse para el suministro respiratorio nasal y/u oral (boca). Preferiblemente, la dosis en polvo seco inhalable está envasada en un envase de fármaco en polvo seco de múltiples dosis, el cual incluye un sustrato de polímero piezoeléctrico (tal como el PVDF) que se dobla para deformarse rápidamente y proporcionar la oscilación mecánica en un pista de señal en el envase seleccionable individualmente. La pista de la señal dirige la señal hacia la región del receptáculo o pocillo del fármaco para hacer que el pocillo oscile en cooperación con el esfuerzo inspiratorio del usuario, y, de ese modo, dirigir activamente el polvo seco hacia el exterior del pocillo y hacia arriba, al interior del conducto del flujo de salida. Como resultado, el polvo se dispersa activamente en el conducto del flujo de salida del inhalador durante la actividad inspiratoria del usuario. El inhalador de polvo seco puede emplear también sistemas de control con modelos de lógica borrosa de la fluidez de formulaciones de fármaco concretas (lo que puede ser también capaz de compensar o permitir el tipo concreto de excipiente u otros aditivos usados), y sistemas que pueden ajustarse para el esfuerzo inspiratorio del usuario medido en tiempo real.

En relación ahora a la Figura 1, se ilustra una realización de un DPI (10) configurado para recibir y dispensar oralmente el polvo seco inhalable procedente de un envase (20) de fármaco en polvo seco de múltiples dosis. En las Figuras 2 y 3A se muestran también ejemplos de envases (20) de fármaco en polvo seco apropiados. Tal como se muestra, el envase (20) de fármaco en polvo seco de múltiples dosis incluye una cuerpo de plataforma (20b) con elementos activos integrados, formados por los correspondientes diseños de traza metálica superior e inferior (22u) y (22b), los cuales están dispuestos sobre una capa (28) de material de sustrato piezoeléctrico. El cuerpo de la plataforma (20b) incluye un primer diseño de traza metálica (22u sobre la superficie superior (21u) del cuerpo de la plataforma (20b). Tal como se muestra, el primer diseño (22u) de traza metálica incluye una pluralidad de placas (25u) espaciadas, y una correspondiente línea de transmisión (26u,) conectada a y extendiéndose desde cada una de las placas activas (25u). La parte inferior del cuerpo de la plataforma (21b) incluye un segundo diseño (22b) de trazas metálicas (Figura 3A). Preferiblemente, el segundo diseño (22b) de trazas metálicas es sustancialmente que el primero (22u), y está dispuesto simétricamente, de tal forma que los patrones están alineados el primero sobre el segundo, con la capa (28) de sustrato piezoeléctrico en medio.

En relación a las Figuras 1 y 2, una pluralidad de dosis, individuales o divididas en unidades, de una mezcla de formulación en polvo seco (30), están dispuestas sobre el cuerpo de la plataforma (20b), de tal forma que cada dosis reside en frente, y sustancialmente se solapa, con una placa de contacto activo (25u) respectiva. Por claridad, se entenderá que, según la presente invención, también puede colocarse películas protectoras, barreras protectoras de la humedad, barreras protectoras del fármaco, o recubrimientos, sobre la capa de sustrato (28), las trazas (22u), (22b), u otras porciones del cuerpo de la plataforma (20b). Preferiblemente, si se aplican cerca de la región/pocillos (40) con oscilación activa, se aplican de forma que sean sustancialmente transparentes para el funcionamiento de los elementos activos. Preferiblemente, tal como se muestra en la Figura 3A, se dispone una barrera (35) inerte y no reactiva, al menos sobre las placas superiores (25u) para proteger la pureza y estabilidad del fármaco en polvo seco frente a contaminación potencial, o de la interacción con el fármaco en polvo seco, que está en contacto y reside sobre esta superficie. En una realización preferida, la barrera (35) inerte o no reactiva es una cubierta de polímero delgada o un material de recubrimiento, el cual se aplica sobre la superficie superior del cuerpo de la plataforma (20b) de forma que, durante el funcionamiento, responda de forma sustancialmente concurrente a la deformación de la capa (28) de sustrato piezoeléctrico.

Nuevamente en relación a la Figura 3A, se prefiere también que los diseños (22u) y (22b) primero y segundo de la traza metálica estén cada uno en contacto con, o alineado a través de la capa (28) de sustrato piezoeléctrico. Es decir, el primer diseño (22u) de traza metálica está orientado sobre una primera superficie principal de la capa (28) de sustrato piezoeléctrico, de tal forma que sustancialmente está dispuesto encima del segundo diseño (22b) de traza metálica, para definir pares correspondientes de líneas de transmisión (26u), (26b), placas activas (25) y, (25b). Tal como se representa esquemáticamente en Figura 3B, durante el funcionamiento, cada par correspondiente de líneas de transmisión (26u), (26b) y placas activas (25u), (25b) pueden proporcionar una pista de excitación eléctrica (33) excitable individualmente.

Tal como se muestra también en la Figura 3A, se prefiere que el cuerpo de la plataforma (20b) esté configurado para proporcionar una pluralizad de receptáculos o pocillos hundidos (40) contenedores de fármaco. Como se muestra, Los pocillos (40) están configurados para contener una dosis, o una cantidad para una embolada de tamaño unidad, de fármaco (30) en polvo seco. En una realización preferida, los pocillos (40) están definidos por contornos cóncavos formados en la capa (28) de sustrato piezoeléctrico. Se prefiere también que el fármaco (30) en polvo seco esté sellado en el pocillo por una capa selladora (45), tal como un tapón de polímero. Cuando el envase de múltiples capas se cierra todo a la vez después de rellenarlo con el fármaco deseado, el envase está configurado de tal forma que en las capas del cuerpo unidas, incluyendo las placas activas opuestas (25u), (25b), y la barrera no reactiva (35), (y opcionalmente la capa de respaldo 50), tienen una forma de conformación cóncava. Es decir, cada capa sigue sustancialmente la forma del material de la capa (28) de sustrato piezoeléctrico. Dicho de otro modo, durante su funcionamiento, cada una de las capas (35), (25u), (28) y (25b) se mueve de forma concertada durante la aplicación de la señal de excitación a través de la capa (28) de sustrato piezoeléctrico. También pueden emplearse otras configuraciones de envase no circulares, tales como, pero no limitándose a, esferoides oblatos o prolatos.

Tal como se muestra en la Figura 3A, también puede aplicarse una capa (50) de respaldo opcional al lado inferior del cuerpo de la plataforma (20b). De nuevo, se prefiere que la capa (50) de respaldo se aplique de forma que esté conformada a la capa (28) de sustrato piezoeléctrico y que se mueva concertadamente con ésta durante la activación del pocillo (40) seleccionado. Esta capa (50) de respaldo puede ayudar a amplificar la oscilación del receptáculo o pocillo (40), causada por la aplicación de la señal de excitación a través de la capa (28) de sustrato, proporcionando un peso amplificador opuesto a la superficie del polvo. Los ejemplos de materiales apropiados para la capa (50) de respaldo incluyen, pero no se limitan al cloruro de polivinilo (PVC).

Como se muestra en la Figura 1, las líneas de transmisión (26u) se extienden radialmente hacia dentro, al centro del envase (20), en donde se halla la porción del DPI (10) que contiene el controlador (125) y la fuente de alimentación (150) (ver Figura 11A) (preferiblemente una batería del tipo 5Vp-p o de 9V de botón). De forma similar, las líneas de transmisión (26b) inferiores se extienden también hacia el centro del envase (20). En esta realización, el centro del envase incluye una apertura o agujero (20o) formado en el mismo (Figura 2). Como se muestra en la Figura 11A, el DPI (10) está configurado con las porciones superiores e inferiores (75u), (75l), y la apertura central (20o) del envase (20) permite la conexión eléctrica fácil entre los componentes mantenidos en la porción inferior (75l) con aquéllos mantenidos en la porción superior (75u). Las Figuras 11A y 11B ilustran también que la carcasa (75) del DPI puede configurarse con o sin la porción inferior (75l).

Cuando están ensamblados al DPI (10) ilustrado en la Figura 1, los extremos de las líneas de transmisión, adyacentes a la apertura central (20o) en la cámara de inhalación (11), son electricamente activables de forma individual mediante el controlador (125) en el DPI (10) y, por tanto, definen el correspondiente par de líneas de transmisión (26u), (26b), y la pista o circuito (33) de la señal de excitación eléctrica asociada. Las líneas de transmisión (26u), (26b) se conectan en la carcasa a (75) del DPI en una unión eléctrica (ilustrada esquemáticamente por la caja 100j), la cual proporciona las conexiones señal/tierra o +/- al lado apropiado (las líneas de transmisión superiores o inferiores 26u, 26b) del envase de fármaco (10). La unión puede formarse de un vierto número de formas, tales como mediante trazas dispuestas sobre las superficies, circuitos impresos flexibles, cableado, y similares.

Por tanto, el sistema de control (100), preferiblemente actúa para activar eléctricamente las líneas de transmisión (26u), (26b) seleccionadas, y el sistema de control (100) puede enviar la señal de excitación para causar selectivamente la oscilación mecánica de la región (40) del pocillo asociado del envase (10). Puesto que sólo las líneas de transmisión seleccionadas están conectadas eléctricamente a la fuente de energía, los otros pocillos (40) de fármaco no seleccionados permanecen estáticos (no están eléctricamente activados, y están aislados eléctricamente de la oscilación mecánica). Cuando la dosis siguiente en el pocillo (40) precintado es rotada hacia la cámara de inhalación (11) (la cual define el conducto 12 del flujo de salida desde el DPI 10), un medio de perforación (no mostrado) colocado cerca de la cámara de inhalación (11) puede retirar el precinto para exponer el fármaco (30) en polvo seco en el pocillo (40), para permitir que el fármaco se disperse libremente cuando el pocillo (40) oscila como se describió más arriba. La rotación está ilustrada en la Figura 1 por la letra "R". La dirección de rotación puede ser tanto a favor como contraria a las agujas del reloj.

Como se ha destacado más arriba, la mezcla de la formulación en polvo seco puede ser un ingrediente único o una pluralidad de ingredientes, tanto activos como inactivos. Los ingredientes inactivos pueden incluir aditivos añadidos para potenciar la fluidez, o para facilitar el suministro a la diana sistémica deseada (tal como aditivos para inhibir el depósito prematuro en el sistema respiratorio (tal como la boca) durante la inhalación). Las formulaciones del fármaco en polvo seco pueden incluir tamaños de partícula activos, los cuales varían. El dispositivo puede ser particularmente apropiados para formulaciones en polvo seco que tienen partículas que están en el rango de aproximadamente 0,5-50 \mum, y preferiblemente en el rango de aproximadamente 0,5-20,0 \mum, y más preferiblemente en el rango de aproximadamente 0,5 \mum-8,0 \mum. La formulación en polvo seco puede incluir también ingrediente potenciadores del flujo, los cuales incluyen típicamente tamaños de partículas, los cuales son mayores que los tamaños de partícula del ingrediente activo. Preferiblemente, los ingredientes potenciadores del flujo comprenden excipientes que tienen tamaños de partículas del orden de aproximadamente 50-100 \mum. Los excipientes preferidos incluyen la lactosa y trehalosa. También pueden emplearse otros tipos tales como azúcares que están aprobados por la "Food and Drug Administration" ("FDA") estadounidense como crioprotectores (por ejemplo, el manitol), o como potenciadores de la solubilidad (por ejemplo, la ciclodextrina), u otros excipientes reconocidos de forma general como seguros ("GRAS").

Los tratamientos con polvo seco pueden usarse para tratar el asma, la gripe, y otros achaques respiratorios. Como se ha destacado más arriba, hay también un interés en expandir este concepto de administración para incluir el suministro de agentes antimicrobianos tales como los compuestos antituberculosis, de proteínas tales como la insulina para la terapia de la diabetes o de otros trastornos relacionados con la resistencia a la insulina, de ácidos nucleicos u oligonucleótidos para la terapia génica de la fibrosis quística, y de péptidos tales como el acetato de leuprólido para el tratamiento del cáncer de próstata y/o la endometriosis. Las cantidades de dosis típica, de la mezcla de polvo seco dividida en unidades, dispersada en el inhalador variarán dependiendo del tamaño del paciente, de la diana sistémica, y del fármaco concreto. Una cantidad de dosis en polvo seco ilustrativa para un adulto promedio es aproximadamente 20 mg, y para un sujeto pediátrico adolescente promedio es de aproximadamente 5-10 mg.

Los fármacos en polvo seco de ejemplo incluyen, pero no se limitan al albuterol, fluficasona, beclametasona, cromolina, terbutalina, fenoterol, \beta-agonistas, y glucocorticoides.

De forma ventajosa, puesto que las elementos activos están integrados en/incluidos coma parte del envase de fármaco (20) desechable, a diferencia de muchos sistema de dispersión activa convencionales, ya no se requiere la limpieza de la porción del mecanismo activo del inhalador.

En referencia a la Figura 3A, la capa (28) de sustrato piezoeléctrico es un material de polímero piezoeléctrico. En una realización preferida, la película de polímero piezoeléctrico se formada a partir de un material piezoeléctricamente activo, tal como el PVDF (conocido como "KYNAR piezo film" o fluoruro de polivinilideno) y sus copolímeros (tales como el PVDF con su copolímero de trifluoretileno (PVDF-TrFe)).

En una realización preferida, la capa (28) de sustrato piezoeléctrico es una película fina de PVDF. Tal como se usa en la presente invención, el término "película fina" significa que la capa (28) de sustrato piezoeléctrico está configurada como una capa estructuralmente flexible o plegable, las cual está dimensionada preferiblemente para que tenga aproximadamente 10-200 \mu de grosor.

Los diseños de trazas metálicas (22u), (22b) se proporcionan preferiblemente aplicando un diseño conductor sobre las caras externas de la capa (28) de sustrato piezoeléctrico. Para depositar o formar los diseños de trazas metálicos (22u), (22b), puede emplearse cualquier técnica de deposición o recubrimiento metálica, tales como la evaporación por haz de electrones, la evaporación térmica, o el pintado, el rociado, la inmersión, o la pulverización de un material conductor o pintura metálica, y materiales similares, sobre las superficies seleccionadas del sustrato piezoeléctrico (preferiblemente una capa de PVDF tal como se mencionó más arriba). Por supuesto, también pueden emplearse circuitos metálicos, láminas, superficies o técnicas alternativas, tales como la unión de una capa de Mylar conductora o de un circuito flexible sobre la porción deseada de la superficie externa de la capa (28) de sustrato piezoeléctrico. Si se usan circuitos flexibles, se prefiere que estén configurados o unidos a la capa (28) de sustrato, de forma que sean sustancialmente transparentes para la estructura del conjunto de sensores, para minimizar cualquier interferencia atenuadora potencial con la capa (28) de sustrato. Se destaca también que, aunque en las figuras se ilustran diseños conductores concretos, la presente invención no está limitada por los mismos, puesto que también pueden usarse diseños conductores alternativos.

Preferiblemente, los diseños de trazas metálicas superior e inferior (22u), (22b), no es conectan sobre el cuerpo (20b) de la plataforma. Por ejemplo, la pintura o tinta conductora (tal como de plata u oro) se aplica, sobre las superficies principales del cuerpo (20b) de la plataforma, de forma que no se extienda más allá del borde perimétrico de las porciones (28e) de la capa (28) de sustrato piezoeléctrico, manteniendo separados de ese modo los diseños de trazas metálicas sobre las superficies superior e inferior (22u), (22b), con la capa (28) de sustrato piezoeléctrico entre los mismos. Esta configuración forma la pista de excitación eléctrica cuando se conecta a un sistema de control (100) (Figura 12) para proporcionar la señal de entrada/excitación para crear el campo eléctrico que activa la deformación de la capa (28) de sustrato piezoeléctrico durante el funcionamiento. Como tal, la pista eléctrica (33) para cada placa (25u), (25b), se extiende a través de la respectiva línea de transmisión (26u), (26b), hasta las terminaciones eléctricas operativamente conectadas al controlador (125) (Figura 12).

En relación de nuevo a las Figuras 3A y 3B, la configuración del circuito de excitación (33) puede ser tal que la traza superior opera con una polaridad positiva, mientras que la traza inferior tiene una polaridad negativa o tierra, o viceversa (proporcionando de ese modo el diferencial de campo/voltaje eléctrico para excitar el sustrato piezoeléctrico en la región del pocillo (40) seleccionado). Por supuesto, las polaridades también pueden invertirse rápidamente durante la aplicación de la señal de excitación (tal como, de + a -, de + a -) dependiendo del tipo de señal de excitación usada.

La Figura 4 ilustra una realización alternativa de un DPI denominado de forma amplia como (10'). Como se muestra, la carcasa del DPI (10') está configurada para recibir dentro de sí un envase 20) de polvo seco configurado linealmente. De forma similar, las líneas de transmisión (26u) sobre la misma se extienden lateralmente hacia un borde del cuerpo (20e) de la plataforma para permitir la conexión eléctrica con la fuente de energía (150) y el controlador (125) en el DPI (10'). En esta realización, en vez de rotar el envase (20) de tal forma que la dosis siguiente de fármaco (30) en polvo seco se mueva al interior de la cámara de inhalación (11), el envase de fármaco (20) puede trasladarse hacia su posición en una dirección que es perpendicular a la dirección de las líneas de transmisión (26u). Como más arriba, puede colocarse un borde dentado, u otro medio de desgarro o perforación, sobre o próximo a la cámara de inhalación para exponer el pocillo y permitir que el fármaco en polvo seco se disperse libremente. Por supuesto, la capa de precinto (45) puede retirarse también manualmente.

Las Figuras 5A, 5B y 5C ilustran realizaciones alternativas ilustrativas de un envase de fármaco en polvo seco, de múltiples dosis, con elementos activos. La Figura 5A ilustra que, en vez de un único pocillo o placa de excitación única usados para dispensar una única dosis, tal como se describió más arriba, el envase (20) puede configurarse con dos placas separadas (25u1), (25u2). Como más arriba, los diseños de trazas metálicas inferiores están configurados de forma sustancialmente similar, y preferiblemente son una imagen simétrica del diseño de la primera pista. Estas dos placas separadas (25u1), (25u2) (con sus respectivas placas inferiores 25b1, 25b2), como se muestra, están alineada a lo largo de la dirección longitudinal (mostrada como el eje marcado como "L") de la cámara de inhalación (11). También pueden configurarse de forma alternativa, tal como, estando alineada a lo largo de la dirección del ancho (mostrada como e eje marcado como "W" en la Figura 4), y/o a cierta distancia a lo largo del eje "L", pero configuradas para que se coloquen dentro de la cámara de inhalación (11) para ser dispersadas a la vez durante una única actividad de dispensación inspiradora por parte del usuario. Es decir, cada placa (25u1), (25u2) (y 25b1, 25b2), a través de sus respectivas líneas de transmisión (26u1), (26u2) (26b1, 26b2), se activa de forma concurrente para dispersas sus dosis en el conducto (12) del flujo de salida. Puesto que se dispensan cantidades más pequeñas a partir de dos pocillos (40) en la cámara de inhalación (11) (dispensando la misma dosis global mantenida junta), puede que se requiera menos energía y/o que pueda conseguirse una dispersión más uniforme (o incluso mantener dos ingredientes, que pueden administrarse conjuntamente, y que están separados antes de su uso).

La Figura 5B ilustra que las líneas de transmisión (26u), (26) pueden ubicarse alternativamente hacia bordes alternados del cuerpo (20b) de la plataforma. La Figura 5C ilustra que las placas y líneas de transmisión (25u), (26u) (y las correspondientes 25b, 26b) pueden disponerse de tal forma que una vez se han dispensado las dosis a lo largo de un lado del envase (20), este puede girarse, insertarse de nuevo, y activarse a lo largo del otro lado (proporcionando un envase de dispensación de fármaco de densidad incrementada). Las Figuras 6A y 6B ilustran configuraciones similares para la realización de envase circular del envase (20) de múltiples dosis. Por supuesto, aunque en las Figuras 5A y 6B se muestra con dos placas (25u1), (25u2) (25b1, 25b2) excitables de forma concurrente configuradas para estar en la cámara de inhalación, el envase (20) puede emplear también números mayo:-es de placas en diferentes combinaciones (tales como uno o mas combinaciones de placas que están colocadas lado con lado, alineadas en serie, desplazadas, y similares). De forma similar, en vez de una pluralidad de placas excitables conectadas por separado mediante líneas de transmisión, tal como se muestran en las Figuras 5A y 6B, puede usarse una única placa más larga con múltiples pocillos formados sobre la misma (no se muestra).

Las Figuras 7A y 7B ilustran aún otra realización alternativa de un envase (20) de fármaco en polvo seco, de múltiples dosis, con elementos activos, según la presente invención. Como se muestra, el envase (20) es un bucle sin fin. La Figura 7B ilustra que el envase (20) puede incluir también resaltes selladores (129) entre cada pocillo o placa (25u) de la superficie superior. El propósito de los resaltes selladores (29) se describirá con más detalle más abajo.

Las Figuras 8A-8C ilustran realizaciones de ejemplo de un DPI (denominado cada uno como 10) configurados para recibir configuraciones del envase (20) de fármaco sin fin (tales como las mostradas en las Figuras 7A y 7B). Como se muestra, el DPI (10) está configurado para encerrar el envase (20) dentro de sí. A medida que el envase (20) avanza de forma rotatoria (tal como a través de medios de avance conocidos) un medio de perforación (200) próximo a la cámara de inhalación (11) y al conducto (12) del flujo de salida perfora el pocillo (40) seleccionado. Como se muestra, cada realización incluye una cámara de inhalación (11), la cual está en comunicación fluida con el correspondiente par de trazas activadas (25u), (25b), (26u), (26b). Estas cámaras de inhalación (11) pueden configurarse con paredes que se extienden una cierta distancia dentro de la carcasa hacia el envase (20) de fármaco, tal como hasta los resaltes selladores (129) descritos más arriba, para sellar, al menos parcialmente, la. cámara de inhalación (11) para requerir menos esfuerzo inspiratorio por parte del paciente. Alternativamente, toda la carcasa o caja puede definir la cámara de inhalación (11) (no se muestra).

Las Figuras 10A-10C ilustran las realizaciones de un DPI (cada una denominada como 10) configurados para encerrar, y preferiblemente sellar, el envasa circular (20) de fármaco en polvo seco, de múltiples dosis, mostrado en las Figuras 2, 6A y 6B. Como se muestra en las Figuras 10B y 10C, el cuerpo del DPI puede tener formas caprichosas, las cuales pueden ayudar a hacer que los pacientes de pediatría sean más receptivos al uso del dispositivo. La Figura 10B ilustra un diseño de nave espacial, del tipo de ciencia ficción, mientras que la Figura 10C ilustra un diseño de carcasa con forma de caparazón de tortuga. También pueden ser apropiadas otras configuraciones tales como en cuerpo de mariquita, gorra de béisbol, y similares. Por supuesto, también pueden emplearse otros diseños circulares o generalmente circulares tales como las conchas marinas, las ruedas, los sombreros, los animales, y similares.

Las Figuras 11A-11B ilustran un DPI (10) que puede sellarse parcialmente. En esta realización, una apertura 111 en el piso inferior (111f) de la cámara de inhalación 11 está configurado para recibir el pocillo (40) de fármaco del envase (20) que hay en su interior. Puede usarse una barra de extensión (172), operable por el usuario, para elevar el envase (20) al interior de una posición sellada contra el piso inferior (111f) de la cámara de inhalación. Puede colocarse un precinto (229) alrededor del perímetro del pocillo 840) sobre el envase, como se muestra en la Figura 11C. De forma similar, puede colocarse un precinto (111s) correspondiente cerca de la apertura de la cámara de inhalación (111). Como se muestra en la Figura. 11B, cuando la barra de extensión (172) empuja una porción del envase (20) hacia sus posiciones de operación, el sistema de control (100) establece contacto eléctrico con las trazas de señal (25u), (25b), (26u), (26b) para activar la dispersión del polvo (30) en la cámara de inhalación (11) parcialmente sellada, dirigiendo la formulación en polvo seco hacia el conducto (12) del flujo de salida. Puede ser deseable configurar la barra de extensión (172) con una porción central que se pliegue, de forma que se ajuste sustancialmente con la capa (28) de sustrato piezoeléctrico (actuando como una capa de respaldo que ayuda a la oscilación) (no se muestra). Alternativamente, la barra de extensión. (172) puede configurarse con una apertura central que se corresponda con la región de fármaco activo del envase, para permitir que el pocillo oscile y no impedir significativamente el movimiento del pocillo (40) (tampoco se muestra).

Tal como se muestra también en las Figuras 11A y 11B, en una realización preferida, el DPI (10) incluye un sensor de flujo de aire (300) colocado en la cámara de inhalación (11). El sensor de flujo de aire (300) está conectado eléctricamente al controlador (125) en el sistema de control (100). El sensor de flujo de aire (300) se usa para medir los esfuerzos inspiradores de un usuario. Un tipo de sensor de flujo de aire (300) apropiado es una configuración con "hilo caliente", la cual emplea una corriente eléctrica que calienta el hilo en proporción a la cantidad de flujo de aire detectado. También pueden usarse otros sensores de flujo, como será bien conocido por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, pueden ser apropiados, para su uso en los dispositivos inhaladores, los sensores de flujo que usan rodetes o barras. Se prefiere también que el sensor de flujo de aire (300) esté configurado ligeramente corriente arriba respecto el pocillo (40) de fármaco (el pocillo de fármaco está entre el conducto del flujo de salida y el sensor 300) con objeto de que no interfiera con la dispersión del Fármaco en el conducto (12) del flujo de salida. Esta posición también reduce la probabilidad (y/o la cantidad) de que partículas secas puedan depositarse sobre el sensor durante el
uso.

La Figura 11A también ilustra el uso de un deflector (302) colocado en el conducto (12) de flujo de aire cerca de (preferiblemente justo corriente arriba) para extenderse a través de una porción del canal. de flujo de aire cerca del pocillo (40). El deflector (302) interrumpe el patrón del flujo de aire, proporcionando una corriente de aire con turbulencias, la cuales puede potenciar, o causar, que una fracción mayor de la fracción de partículas pequeñas de las partículas de polvo se emitan o dispersen desde el dispositivo. El deflector (302) puede unirse al techo del canal de flujo de aire, y extenderse desde ahí a través de una porción importante del canal de flujo de aire. En una realización, para un canal de flujo de aire de 17 mm de ancho, el deflector puede ser un componente ligero (hecho de Plexiglás esterilizado o similar) configurado y dimensionado aproximadamente a 12 mm de ancho (con 2 mm de grosor) para encajar dentro del canal de flujo, a la vez que deja un hueco de aproximadamente 5 mm desde el fondo (región del pocillo). Por supuesto, también pueden usarse otras configuraciones o componentes de flujo turbulento del canal. de flujo de aire, tales como moldear las propias paredes internas con contornos o formas/características que promuevan/introduzcan turbulencias en la corriente de aire, las cuales pueden incrementar la cantidad de partículas de la fracción de partículas pequeñas ("FPF") emitidas desde el dispositivo.

Preferiblemente, la medición del flujo de aire se realiza dinámicamente, durante o justo antes de la dispersión activa del fármaco (30) en polvo seco. Además, las mediciones del flujo de aire tomadas por el DPI (10) pueden almacenarse en memoria en el controlador (125), y descargarse para su análisis por parte de un médico en una fecha posterior. Estos datos de medición del flujo de aire pueden proporcionar ahora datos del uso real, y pueden permitir el ajuste sobre el tipo de inhalador más apropiado para un usuario concreto, el tipo de fármaco dispensado, o incluso la configuración del envase de fármaco (tal como la prescripción de un número incrementado de pocillos para la dispersión concurrente de la dosis de fármaco, tal como se describió más arriba). Estos datos pueden permitir también un tratamiento y/o suministro más personalizados, de acuerdo con las capacidades inspiratorias concretas del usuario. Además, estos datos pueden permitir al médico monitorizar la gravedad y los cambios en la alteración del flujo de aire en achaques asmáticos o respiratorios.

En cualquier caso, cuando al menos se toma una medición en tiempo real o dinámica, el dato se reenvía al controlador (125), el cual está programado con una lógica que puede ajustar la señal de excitación (135) suministrada al pocillo de fármaco (40), para incrementar o disminuir la cantidad o grado de la oscilación del pocillo. Alternativamente, el controlador (125) puede recibir la medición del flujo de aire y ajustar el siguiente pulso de excitación de energía activa en base a un promedio en curso.

La Figura 12 ilustra un sistema de control (100) según una realización de la presente invención. Como se muestra, el sistema de control incluye un controlador (125) (con un cronómetro 125t), una fuente (150) de energía de batería, y un transformador intensificador (130). El sistema de control (100) preferiblemente también incluye el sensor de flujo de aire (300). Durante su funcionamiento, el sistema de control (100) controla la dispersión activa del fármaco ya que es capaz de ajustar la señal de excitación de la pista de señal eléctrica (33) en base a parámetros seleccionados, los cuales corresponden a la fluidez del fármaco. Por ejemplo, los parámetros seleccionados pueden ser uno o más de los siguientes: el tipo de fármaco que se está administrando (la respectiva fluidez del mismo a lo largo del tamaño de partículas asociado), la cantidad de dosis en el pocillo o pocillos, la geometría del inhalador, la presencia o ausencia de aditivos en la formulación del fármaco (tales como excipientes), la diana del suministro sistémica, y la capacidad inspiratoria del usuario (preferiblemente en el momento concreto del uso). Muchos de estos parámetros pueden definirse a priori y programarse en el controlador como una tabla de búsqueda legible por ordenador o un programa de funcionamiento Los sistemas lógicos preferidos del sistema de control se describirán más detalladamente más abajo.

Durante su funcionamiento, el sustrato (28) piezoeléctrico actúa como un transductor electromecánico y, como tal, como un oscilador. Descrito de forma general, y según se muestra en la Figura 3A, el pocillo (40) está configurado de tal forma que, cuando la capa (28) de sustrato piezoeléctrico se somete a un potencial eléctrico o voltaje, se deforma para flexionar proporcionalmente a la magnitud del campo eléctrico generado por la señal de excitación a través del grosor del material piezoeléctrico. Mediante la exposición rápida del pocillo (40) seleccionado a un potencial de voltaje cambiante, el pocillo (40) activado oscila. El potencial de voltaje cambiante puede proporcionarse mediante un cierto número de señales de excitación (algunas de las cuales son continuas y tienen polaridades positivas y negativas, tales como ondas cosinusoidales, sinusoidales, y otras, y algunas de las cuales tienen una polaridad, tales como las ondas cuadradas).

Se prefiere que la señal del voltaje de excitación de entrada proporcione un potencial de voltaje de entre aproximadamente 50-300 voltios pico-a-pico, y más preferiblemente en el rango de aproximadamente 100-200 voltios pico-a-pico, a través de la región del pocillo (40) activada (como se muestra en la Figura 9). La frecuencia de la señal de excitación (un ejemplo de la cual se muestra como fe en la Figura 9) y/o la amplitud de la señal de excitación puede variar, dependiendo de cierto factores tales como el tipo de polvo, la dosis de polvo, la configuración del envase de la dosis, y la presencia de aditivos tales como excipientes y similares. Además, como se muestra también en la Figura 9, la frecuencia y/o intensidad (amplitud) de la señal de excitación puede ajustarse "fe_{adj}" durante el ciclo de inhalación (el usuario típicamente tiene esfuerzos de inspiración peores durante la porción final del ciclo de inhalación). Por supuesto, el ajuste puede hacerse en base a mediciones en tiempo real del sensor de flujo de aire que corresponden a los esfuerzos actuales del usuario.

En una realización, puede usarse un pulso de excitación de baja frecuencia (es decir, con una frecuencia entre aproximadamente 3-100 HZ, y más preferiblemente entre aproximadamente 3-60 Hz). Se anticipa que esta señal de excitación de baja frecuencia actuará para hacer más fluido el polvo seco hacia la corriente de flujo de salida. En otra realización, particularmente cuando se incluyen aditivos de flujo en la formulación del fármaco, se prefiere el uso de frecuencias más elevadas (por ejemplo, aproximadamente 10-100 kHz, y preferiblemente aproximadamente 25 kHz-2 MHz). Esta frecuencia más elevada puede romper cualquier tendencia cohesiva o a la aglomeración que pudieran tener las partículas de fármaco a medida que se dispersa el fármaco. Para los envases (20) de fármacos que dispensan fármaco concurrentemente a partir de más de un pocillo (40) (tal como los mostrados en la Figura 5A) el pocillo puede excitarse individualmente con diferentes frecuencias de excitación.

Aunque la realización preferida del envase (10) para polvo seco se muestra y describe empleando una única capa (28) de sustrato piezoeléctrico, también pueden emplearse otras configuraciones. Por ejemplo, tal como se muestra esquemáticamente en la Figura 3C, el cuerpo (20b) de la plataforma puede incluir dos capas (28), (28') de sustrato piezoeléctrico separadas por un núcleo (128) flexible intermedio, teniendo cada una de ella loes diseños de trazas metálicas (22u), (22b), descritos más arriba. El núcleo es flexible y se deforma concurrentemente junto con las capas (28), (28') de sustrato, en la misma dirección, para oscilar el pocillo del envase. Durante el funcionamiento, la totalidad de ellas (cuatro diseños de trazas) responderá de forma concurrente a la aplicación de un campo eléctrico en la región del pocillo o receptáculo(s) (40) activados. La configuración dual del sustrato puede amplificar la oscilación mecánica.

El núcleo (128) puede ser una capa de neopreno con una película fina de adhesivo sobre cada cara. Las capas (28), (28') de sustrato piezoeléctrico pueden a continuación fijarse fácilmente a una cara externa respectiva del núcleo (128) para encerrar el núcleo (128) entre ellas. Preferiblemente, el núcleo (128) se dimensiona para que sea mayor en grosor, y más preferiblemente aproximadamente un orden de magnitud mayor en grosor, que las capas (28), (28') de sustrato. Por ejemplo, para una capa (28), (28') de sustrato que tenga un ancho de 60 micrómetros, el núcleo (128) puede tener una profundidad o ancho de grosor de aproximadamente 600 micrómetros.

Como otra alternativa, tal como se nuestra en la Figura 3D, pueden usarse dos capas piezoeléctrico, (28) y (28'), con un núcleo (128) intermedio, como más arriba, pero cada uno de los sustratos (28), (28') puede tener un único diseño de trazas metálicas sobre sus caras internas (las caras orientadas hacia el núcleo central 128). En esta realización, hay un superficie (122g de tierra común, externa, para ambos, los sustratos (28), (28') superior e inferior. La superficie (122g) de tierra externa puede proporcionarse sobre las superficies principales exteriores de cada capa (28), (28') de sustrato piezoeléctrico mediante la aplicación de un capa continua de tinta o pintura conductora, o depositando y encerrando los sustratos con una capa de Mylar sobre los mismos, u otros medios conductores eléctricos, como es conocido por los especialistas en la técnica.

Como se muestra en la Figura 3D, para las trazas (22b) de señal (para el sustrato superior 28) y (22u) (para el sustrato inferior 28'), el PVDF de cada capa de sustrato (28), (28') está orientado de forma que la polaridad es tal que la activación de los diseños de trazas de señal única sobre cada sustrato (28), (28'), deforma los sustratos concurrentemente en la misma dirección para oscilar el pocillo del envase (20). Como se muestra, el PVDF está dispuesto sobre el núcleo de tal forma que cada uno exhibe una polaridad negativa a positiva, y la traza se aplica en el lado de la película asociado con una polaridad positiva. Las conexiones eléctricas pueden hacerse extendiendo la película de PVDF una cierta distancia sobre cada una de las capas (28), (28') de sustrato piezoeléctrico, separadas de la tierra común (122g) en el controlador (125), cerca del sistema de control (100).

En cualquier caso, como será apreciado por los especialistas en la técnica, con objeto de potenciar apreciablemente el efecto piezoeléctrico en el material PVDF, el material se expone típicamente a potencial eléctrico orientador apropiado a través del grosor de la película durante un período de tiempo prolongado para "activar" piezoeléctricamente la película.

Preferiblemente, para las configuraciones con múltiples capas de sustrato piezoeléctrico, como las descritas más arriba, el núcleo (128) se forma insertando un material de núcleo de neopreno o material flexible dentro de un molde. Las capas (28), (28') de material de sustrato PVDF preferiblemente se introducen sobre la capa (128) de núcleo, de tal forma que la polaridad deseada de los materiales del sustrato esté en la orientación adecuada. Por ejemplo,, la primera capa (28) de sustrato se deposita sobre el núcleo (128) de forma que tenga una primera polaridad, y la capa externa (60) de la segunda capa (28') de sustrato se coloca para establecer contacto con el núcleo (128) de forma opuesta a la primera capa (50) externa, de tal forma que tiene una segunda polaridad, siendo la segunda polaridad contraria a la primera polaridad (tal como se muestra en la Figura 3D). Alternativamente, las polaridades de las capas (28), (28') de sustrato puede tener la misma orientación, tal como se muestra en la Figura 3C.

Como se ha demostrado por lo precedente, durante el funcionamiento, la presente invención proporciona un procedimiento para dispersar una cantidad inhalable de un compuesto farmacéutico en polvo seco en las vías respiratorias de un paciente, que comprenden los pasos de colocar y mantener un DPI, que tiene al menos un cantidad dividida en unidades del compuesto farmacéutico en polvo seco, en una porción que es un receptáculo de un envase, la porción que es un receptáculo está configurada con una superficie inferior que está asociada operativamente con un polímero piezoeléctrico; aplicar repetidamente un diferencial de voltaje a través de la película de polímero piezoeléctrico en la región del receptáculo para deformar el receptáculo; y expulsar el fármaco en polvo seco contenido en el receptáculo de tal forma que se disperse en la corriente de aire o en las vías respiratorias de una usuario durante el ciclo de inhalación inspiratoria del usuario.

Preferiblemente, el paso de deformación se lleva a cabo flexionando el material piezoeléctrico en la región del receptáculo. Por supuesto, tal como se destacó más arriba, el procedimiento puede incluir también los pasos de medir la velocidad del flujo de aire inspiratorio de un usuario, y controlar el voltaje aplicado durante el paso de aplicación en respuesta a la velocidad del flujo de aire inspiratorio del usuario obtenida en el paso de medición, y/o controlar el voltaje aplicado en base a una propiedad de flujo del fármaco predeterminada del fármaco que se está dispensando (esto último se describirá con más detalle más abajo).

Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para formar un envase de fármaco en polvo seco desechable con elementos activos sobre el mismo. El procedimiento incluye los pasos de configurar una primera capa unitaria de película de PVDF que tiene unas superficies principales primera y segunda opuestas. Las trazas eléctricas se forman sobre las superficies principales primera y segunda de la capa de película de PVDF. Se forman una pluralidad de pocillos para fármacos en la película de PVDF próximos a las regiones de placa activa. Debería destacarse que durante la fabricación del envase, particularmente durante los procesos de esterilización, se debe tener cuidado para reducir la exposición del material piezoeléctrico a temperaturas superiores a 120ºC, particularmente después de que se haya activado la capa de sustrato piezoeléctrico.

Otro aspecto de la presente invención son los sistemas de control para las aplicaciones de polvo seco, y particularmente para los DPI. Como se destacó más arriba, la fluidización y dispersión del fármaco en polvo seco puede auxiliarse mediante la oscilación mecánica de un material de polímero piezoeléctrico incorporado en el envase del fármaco. Por tanto, la pista de excitación y los osciladores se incorporan en el envase del fármaco (es decir, un envase de fármaco, de múltiples dosis, desechable, con elementos activos). Las señales de excitación dirigidas a auxiliar en la dispersión del polvo seco pueden depender de las características de fluidez de una determinada formulación de fármaco, las cuales pueden establecerse a priori, tal como se describirá con más detalle más abajo.

El sistema de control preferiblemente emplea una metodología de análisis de "lógica difusa" que se programa en el microcontrolador. Como se muestra en la Figura 13, se muestra un diagrama de bloques de un procedimiento para controlar la dispersión de un fármaco en polvo seco según la presente invención, el cual emplea la "lógica difusa". El procedimiento preferiblemente incluye, definir una primera relación lógica difusa representativa de uno o más propiedades del flujo de el fármaco en polvo seco formulado para la inhalación (Bloque 350), y preferiblemente establecer una segunda relación lógica difusa representativa de una verificación de un flujo de aire inspiratorio bueno y malo deseado para la administración (Bloque 351). El procedimiento incluye también la medición de la velocidad de flujo del usuario para entrarla en al menos una de las relaciones lógicas difusas (Bloque 352). Los datos (tales como la densidad, fluidez, etc.) asociados con la propiedad de flujo dinámico del fármaco que se está dispersando pueden establecerse a priori, y cargarse en un controlador en una tabla de consulta legible por el ordenador. El procedimiento puede entonces calcular valores matemáticos que caracterizan el ajusto de los datos a las dos relaciones lógicas difusas (Bloque 354). Por ejemplo, analizando la velocidad del flujo de aire actual del usuario en la relación de la velocidad del flujo de lógica difusa, y analizando la fluidez del polvo y excipientes que se están dispersando en la primera relación lógica difusa.

Todavía en relación a la Figura 13, una señal de excitación operativa deseada, se basa, al menos en parte, en la caracterización de la fluidez de la formulación del fármaco como una primera función lógica difusa, y, preferiblemente, también se mide la velocidad del flujo de aire del usuario (puesto que se refiere a sus esfuerzos inspiratorios) y se incluye (considera) en el sistema de análisis de lógica difusa (sea como una parte de la primera función de lógica difusa, o como una segunda función de lógica difusa) para determinar la señal de excitación operativa deseada (Bloque 356). La señal de excitación seleccionada se envía entonces al elemento dispensador piezoeléctrico seleccionado (Bloque 358). La señal de excitación puede ajustarse en base a la medición/entrada dinámica de la velocidad del flujo de aire actual de un usuario (Bloque 360).

Durante el funcionamiento, el controlador (programado con la metodología de análisis de la lógica difusa) puede analizar a continuación el grado de pertenencia asociado con la fluidez del fármaco, o la velocidad del flujo de aire del usuario, a través de la respectiva función de lógica difusa (cuanto mayor es el valor, mayor es el grado de pertenencia a esa función). El grado de pertenencia, o los valores de las funciones de lógica difusa de la fluidez y/o de la velocidad del flujo, se relacionan a continuación con un señal operativa deseada, la cual se dirige a la fuente de energía/sistema de suministro del envase del fármaco para alimentar y auxiliar activamente en la dispersión del fármaco en polvo seco. Por tanto, la energía de excitación o la señal de salida dependen del flujo de aire medido y de las características del flujo del fármaco.

La señal de excitación de salida controlada puede proporcionar dispersiones mejoradas facilitando la fluidización y/o desaglomeración del fármaco en polvo seco durante la inhalación. Las frecuencias preferidas de las señales de excitación dependen de las propiedades fisicoquímicas del polvo y del tamaño de la partícula. Por tanto, la señal de excitación operativa preferida de la presente invención puede seleccionarse para que responda a una formulación determinada. Es decir, pueden, establecerse las frecuencias y subarmónicos de la formulación concreta, tal como se describe más abajo, y esta información puede incluirse en la operación lógica para determinar la señal de excitación que debe dirigirse al elemento de polímero piezoeléctrico.

Las características de fluidez para las funciones/parámetros de "lógica difusa" asociados con las formulaciones de una pluralidad de fármacos diferentes pueden establecerse de un cierto número de formas, tales como mediante el análisis de fármacos similares que tiene tamaños de partículas, densidades, o mezclas de excipientes similares, así como mediante el análisis real de las formulaciones concretas. La fluidez puede establecerse, al menos parcialmente, evaluando la formulación del polvo en base al análisis con espátula vibratoria. Por supuesto, también puede emplearse otras técnicas de análisis, tales como el análisis convencional del flujo del polvo a través de tambores rotatorios. Ver Crowder et al., "Signal Processing and Analysis Applied to Powder Behavior in a Rotating Drum", Part. Part. Syst. Charact., 16:191-196 (1999) (que describe el espectro de potencia de Fourier del ángulo de la secuencia del tiempo de reposo, y la variabilidad del tamaño de la avalancha como una forma correcta de medir un propiedad fundamental del flujo del polvo a granel). Este estudio también examinó mezclas de excipientes de lactosa. Este tipo de análisis puede usarse para proporcionar rangos de flujos o caracterizaciones de los parámetros de entrada de las formulaciones en polvo para el modelo de lógica difusa.

Es más preferible que las mediciones de las propiedades de las cantidades dimensionadas como dosis unitaria de los polvos puedan emplearse para puntuar la fluidez de los sistemas de control basados en DPI, y proporcionar los correspondientes parámetros de entrada para el sistema de lógica difusa. Ver Crowder et al., "An instrument for rapid powder flow measurement and temporal fractal analysis", Part. Part. Syst. Charact., 16:32-34 (1999). Usando esta técnica de análisis, se halló que las propiedades del flujo de los excipientes farmacéuticos eran generalmente de naturaleza fractal. Esta sugiere que pequeñas perturbaciones al sistema en forma de subarmónicos de las frecuencias fundamentales de oscilación (las cuales pueden determinarse mediante la técnica de la espátula vibradora) pueden aplicarse al sistema de control para dirigir la potencia hacia una frecuencia de resonancia, para mejorar de ese modo el flujo o la dispersión. Ver Aranson et al., "Controlled dynamics of interfaces in a vibrated granular layer", Phys. Ref. Lett., 82:731-734 (1999).

Las mediciones del flujo conjunto y del microflujo pueden proporcionar datos que pueden usarse para establecer la lógica representativa y/o incrementar la uniformidad de dosificación en el inhalador según la presente invención. Se prefiere también que el análisis los datos de la fracción respirable (obtenidos típicamente a través de un impactor en cascada) se incluya en el modelo de lógica difusa para la fluidez y/o la energía de salida. Un impactor apropiado es el impactor en cascada no viable de 8 etapas Andersen disponible en una compañía conocida como Graseby-Andersen ubicada en Smyrna, Georgia.

Preferiblemente, al menos uno, y preferiblemente tanto los datos de flujo conjunto como los datos de microflujo se consideran al modelar el sistema de control de lógica difusa de la presente invención. Para el análisis de microflujo, típicamente se emplea la técnica de la espátula vibradora, usando una frecuencia de vibración de 60 Hz. Ver, por ejemplo, Crowder et al., "A Semiconductor Strain Gauge Instrument for Rapid Powder Flow Rate Measurement", Particle and Particle Syst. Charac., 16:32-34 (1999). Como se menciona en esta referencia, la amplitud de vibración era ajustable mediante un conmutador rotativo. El ajuste en este análisis no se calibró, por tanto, no se registraron las amplitudes. Las dimensiones fractales resultantes fueron 1,143 \pm 0,024 para la lactosa secada no pulverizada, y 1,001 \pm 0,001 para la lactosa secada y pulverizada, y 1,002 \pm 0,0004 para la lactosa secada, pulverizada y cribada. Los datos representativos del flujo conjunto del polvo y la descripción experimental se describen en Crowder et al., "Signal Processing and Analysis Applied to Powder Behavior in a Rotating Drum", Part. Part. Syst. Charact., 16:191-196 (1999).

Debería destacarse también que el flujo del polvo puede verse influenciado también por las condiciones ambientales, en particular por la humedad relativa. Por tanto, el modelo del sistema de control puede definirse para promediar las condiciones operativas a lo largo de condiciones típicas. Se anticipa que tal promedio, o un rango de humedades relativas, deberían ser suficiente para los propósitos de dispersión, a menos que la formulación sea un polvo especialmente higroscópico. Por supuesto, pueden programarse ajustes para fármacos o climas problemáticos.

Aunque no se requiere, el sistema de control de la presente invención preferiblemente usa la lógica difusa porque el número de variables que influye en la dispersión del polvo es muy elevado. La monitorización incluso de una fracción de estas variables puede tener un coste prohibitivo, y los algoritmos de control derivados de sistemas de ecuaciones relacionados con el inhalador de polvo seco y el mismo polo pueden ser matemáticamente difíciles y complejos. La capacidad de un sistema de control para aceptar verdades parciales o generalidades es importante cuando se usan efectos observados empíricamente, procedentes de un número pequeño de variables monitorizadas, para proporcionar los fundamentos para los suministros de polvo seco según un aspecto de la invención actual.

La lógica difusa es conocida como una forma de expresar relaciones complejas. Dr. Lotfi Zadeh de la University of California en Berkeley introdujo la lógica difusa en los años 60. Ver Zadeh, Lotfi, "Fuzzy Sets", Information and Control, 8:338-353 (1965). La lógica difusa es una metodología que generaliza relaciones absolutas a una forma continua. A diferencia de la teoría de conjuntos convencional, en donde cada conjunto de pares ordenados puede ser definido y la pertenencia al conjunto es absoluta, y un ordenador la interpreta como verdades booleanas ("0" ó "1"), la lógica difusa representa los resultados como pertenencias en una función como una serie sustancialmente continua de valores discretos de números entre 0-1 que representan grados de pertenencia o "grados de verdad". Típicamente, las funciones de pertenencia de la lógica difusa no tienen formas simples. Muchas son "triángulos que apuntan hacia arriba" y pueden ser incluso más complejas. Por ejemplo, un autor describe una función de pertenencia ("Tall") para un rango de alturas que depende también de (a) la edad, y (c) el peso. Por tanto, que un individuo sea alto dependerá no sólo de la altura, sino también de la edad y del peso del individuo. Consultar "What is fuzzy logic:" en http://www.cs.cmu.edu/Groups/AI/html/faqs/ai/fuzzy/part1/f ag-doc-2.html. Por tanto, los datos puede agregarse en base a un cierto número de verdades parciales, las cuales pueden combinarse a continuación para definir un verdad superior cuando se alcanzan o exceden ciertos umbrales. Por tanto, para los modelos o sistemas de 15gica difusa, los grados de pertenencia en un función definida "o" pueden establecerse, lo que incluye una tabla de verdad convencional (0 y 1, en donde 0 es para la no pertenencia y 1 es para una pertenencia completa), y los valores entre éstos representan intermedios o grados de pertenencia a la función definida.

Los sistemas de control de lógica difusa se han mostrado eficaces para controlar sistemas complejos. Consultar la Patente Estadounidense nº 4.S19.155, para ello.

En relación a las Figuras 15, 16 y 17, se muestran gráficamente los modelos de lógica difusa preferidos para los sistemas de control de polvo seco que tienen unas funciones de pertenencia y sistemas de inferencia difusos. Como se muestra, el sistema de lógica difusa de los modelos de la presente invención son parámetros seleccionados de fluidez del polvo (Figura 17) y velocidad de flujo del aire (inspiratorio) (Figura 16). Como se muestra en la Figura 17, la velocidad de fluidez del polvo caracteriza el polvo a lo largo de un continuo de valores como poseedor de una fluidez pobre o buena. La identificación de pobre o buena puede basarse en una pluralidad de características tales como el tamaño de las partículas, la densidad, los excipientes añadidos a las mismas, las dosis, el suministro deseado (sistémico o local), la propensión a la aglomeración, y similares. De forma similar, como se muestra en la Figura 16, un valor de velocidad del flujo de aire está caracterizado de forma difusa a lo largo de un continuo que se extiende desde bajo hasta alto. La función del flujo del aire, para identificar la velocidad del flujo de aire como elevada, baja, o en algún punto intermedio, puede considerarse una pluralidad de factores, tales como la edad, el tamaño del inhalador, la duración del suministro (esfuerzo inspirador), las velocidades de flujo del usuario, la caída del esfuerzo inspiratorio a lo largo del tiempo de suministro, la altitud principal de uso, la diana sistémica, y similares. Los datos o valores de estas entradas representan el grado de pertenencia a la función difusa respectiva.

Como se muestra en la Figura 16, el grado de valores de pertenencia de la variable "fluidez" y de la variable "velocidad del flujo de aire" se introducen entonces en otro algoritmo o función/modelo basado en la lógica difusa, el cual analiza los datos de acuerdo a reglas de lógica difusa preestablecidas, y determina una señal de excitación de salida apropiada. Este modelo de lógica difusa puede definir reglas de lógica difusa que relacionan los valores de energía/frecuencia de salida deseados con una formulación de fármaco concreta. Una función de salida de lógica difusa ilustrativa es la establecida por la siguiente:

Si el polvo es cohesivo y la velocidad de flujo es baja, incrementa la energía de entrada. Preferiblemente, el sistema de control de lógica difusa preferiblemente toma en consideración (mediante las funciones de lógica difusa usadas) uno o más de los siguientes aspectos: la formulación de fármaco concreta (tal como el tamaño de las partículas, la tendencia a la cohesión, etc.), el tipo de excipiente, la geometría del inhalador, y la capacidad inspiratoria del usuario. Los modelos de lógica difusa pueden enlazar múltiples parámetros juntos de una manera que es computacionalmente menos intensiva, y menos compleja frente a los sistemas de control de flujo de potencia convencionales.

Volviendo ahora a la Figura 14, se muestra un procedimiento preferido para controlar el suministro de una cantidad de polvo seco inhalable. Se establece un modelo o las mediciones de la fluidez de las formulaciones de fármaco en polvo seco (Bloque 400). Se identifica el fármaco en polvo seco a administrarse c dispersarse (Bloque 410). Se identifica la diana de suministro sistémico preferida (Bloque 420). Se identifica el rango operativo de pulsos de excitación seleccionados (Bloque 430). Los pasos descritos en los (Bloques 400-430) pueden programarse previamente, tal como en el lugar de la fábrica. Uno o más de los parámetros identificados en los (Bloques 400, 410, 420, 430) puede ser parte de una función o funciones de pertenencia de lógica difusa. Durante su funcionamiento, se activa el inhalador (Bloque 440). Puede establecerse una velocidad de flujo de aire del usuario y entrarse en el sistema de control del dispositivo. La velocidad del flujo de aire puede ser una medición basada en memoria de las capacidades del usuario (promedio o inferior) (Bloque 442), o puede ser una medición en tiempo real próximo al suministro del fármaco (Bloque 444). Se determina un pulso de excitación apropiado (Bloque 450). (La determinación del pulso de excitación puede basase también en una función de lógica difusa que define la velocidad del flujo de aire y la fluidez como variables difusas). El elemento piezoeléctrico se excita con el pulso de excitación determinado (Bloque 460). La liberación del fármaco en polvo seco en la cámara de inhalación se ve facilitada por el elemento piezoeléctrico excitado (Bloque 470). Se dispensa una primera dosis en un sujeto a través de la inhalación (Bloque 480).

Debería notarse que puede definirse un modelo de lógica difusa que puede proporcionar información al médico para auxiliarse en la selección del fármaco en polvo y del tipo de inhalador. Por ejemplo, para un usuario con una diana sistémica A, con una velocidad promedio de flujo inspiratorio B, con alergias a fármacos C, usando otros medicamentos D que tienen la capacidad potencial de reducir la eficacia de un fármaco, y que tiene otros factores de riesgo identificados (edad, enfermedad cardíaca, diabetes, etc.), el modelo de lógica difusa puede proporcionar al médico una salida que lista los tipos de inhalador apropiados (geometrías), y/o los fármacos, y/o las formulaciones de fármacos (tales como en base a la facilidad de la fluidez, efectividad).

El sistema de control en el DPI puede ajustarse para operar con una formulación de fármaco determinada, o puede programarse para recibir una entrada codificada (por seguridad), por parte de un farmacéutico o médico, basada en un UPC u otro código asociado con el fármaco que va a dispensarse. Por supuesto, el DPI puede configurarse también para leer electrónicamente el código de la fluidez en base a un programa de ordenador, por medio de códigos legibles (código de barra o chip de memorial en el mismo envase.

Debería destacarse también que los sistemas de control según la presente invención pueden usarse también en sistemas y aparatos de producción de polvo seco. Es decir, en aquellos casos en los que se dispersan sustancias en polvo seco en un proceso de fabricación, el sistema de control de la presente invención puede proporcionar mejores controles del proceso por medio de la monitorización, retroalimentación, análisis, y ajuste de las entradas operativas al proceso para proporcionar procesos más fiables y repetibles. Típicamente, las entradas al proceso serán el tipo de polvo seco que se esté empleando y su caracterización de la fluidez, la temperatura, la humedad, la velocidad de flujo, etc. Por tanto, los sistemas de control de la presente invención pueden usarse para facilitar velocidades de transportador, tamaños de apertura, tiempos de alimentación, tamaños de boquillas, y el mezclado, molido, transporte, y relleno de cápsula mejorados de productos farmacéuticos. Además, se anticipa que el concepto de usar señales específicas al polvo (y las cuales pueden ser específicas para un diseño de PVDF determinado) pueden usarse también para transportar el polvo en los procesos industriales.

Los sistemas de control de la presente invención pueden usarse con otros sistemas de dispersi5n de energía activa, tales como los descritos más arriba, incluyendo los dispositivos DPI con osciladores mecánicos y otros sistemas basados en la vibración.

Se sobrentenderá que cada bloque de los diagramas de bloque (o cada bloque en las ilustraciones de organigramas), y las combinaciones de bloques en las ilustraciones de organigramas (o bloques en las figuras de diagramas de bloques), pueden implementarse mediante instrucciones de programas. Estas instrucciones de programas de ordenador puede cargarse en un ordenador u otro aparato de procesamiento de datos programable para producir una maquina, de tal forma que las instrucciones que se ejecutan en el ordenador, u otro aparato de procesamiento de datos programable, crean medios para implementar las funciones especificadas en el bloque o bloques del organigrama. Estas instrucciones del programa de ordenador pueden almacenarse también en una memoria legible por ordenador que puede dirigir un ordenador, u otro aparato procesador de datos programable, para funcionar de una manera determinada, de tal forma que las instrucciones almacenadas en la memoria legible por el ordenador producen un artículo manufacturado que incluye medios de instrucciones, las cuales implementan la función especificada en el bloque o bloques del organigrama. Las instrucciones del programa de ordenador pueden cargarse en un ordenador, u otro aparato de procesamiento de datos programable, para hacer que se realicen una serie de pasos operativos en el ordenador, u otro aparato de procesamiento de datos programable, de tal forma que las instrucciones que se ejecutan en el ordenador, u otro aparato de procesamiento de datos programable, proporcionan los pasos necesarios para implementar las funciones especificadas en el bloque o bloques del organigrama y/o en los diagramas de bloques.

En consecuencia, los bloques de los diagramas de bloques, o en una ilustración de un organigrama, soportan combinaciones de medios para realizar las funciones especificadas y medios de instrucción de programa para realizar las funciones especificadas. Se sobrentenderá que cada bloque de los diagramas de bloque o ilustraciones de organigramas, y las combinaciones de bloques en los diagramas de bloques o ilustraciones de organigramas, pueden implementarse mediante sistemas informáticos basados en hardware de propósito especial, o combinaciones de hardware de propósito especial e instrucciones de ordenador.

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Ejemplo

Una realización experimental de un DPI, que emplea un elemento de excitación piezoeléctrico para. hacer vibrar el polvo durante la dispersión, emplea un diseño en donde el elemento vibrador de membrana de polímero tiene una capacitancia "C" asociada de aproximadamente 180 pf. El valor de la capacitancia corresponde al tamaño, es decir, área (y por tanto, forma) del elemento vibrador o del envase de burbujas. El transformador usado para incrementar el voltaje de entrada de 5 V p-p muestra actualmente una inductancia de aproximadamente 23 mH en el sitio secundario. El transformador se usa para incrementar un voltaje hasta de 150 V p-p de voltaje de excitación en el envase de burbujas. Por tanto, juntos, el transformador y el elemento piezoeléctrico definen un amplificador que puede describirse como poseedor de una frecuencia de resonancia expresada por la ecuación:

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f = 1/(2\pi (LC)^{1/2})

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en donde "L" es la inductancia del transformador y "C" es la capacitancia del elemento vibrador de membrana de polímero. Esto rinde una frecuencia de resonancia, calculada para el cuerpo experimental, de aproximadamente 25 kHz. La frecuencia de resonancia determinada experimentalmente fue de 24 kHz. A esta frecuencia, la salida medida a aproximadamente 7 mm de distancia del frontal del altavoz fue de 72 dB. Se aplicó energía al elemento activo, y se observó el movimiento de la energía. El desplazamiento máximo de la energía, según se determinó mediante observación, ocurrió a aproximadamente 31 kHz. Por tanto, se escogió la frecuencia de 31 kHz para las evaluaciones experimentales.

Con objeto de obtener frecuencias de resonancia más elevadas, el transformador y/o el elemento de polímero piezoeléctrico pueden reconfigurarse. La capacitancia del polímero es aproximadamente picofaradios/cm^{2}. Los elementos piezoeléctricos preferidos pueden configurarse para mostrar capacitancia de desde aproximadamente 1000- 2000 picofaradios, y más preferiblemente aproximadamente 1500 picofaradios. Dicho de modo diferente, el tamaño del envase de burbujas es preferiblemente tal que tiene un área que es aproximadamente de 4-8 cm^{2}, y más preferiblemente 6 cm^{2}. Para un envase de burbujas circular, esto representa que puede usarse, al menos, un envase de burbujas con un radio aproximado de 1 a 1,5 centímetros.

Se ha construido un nuevo elemento activo con un área menor para reducir la capacitancia del circuito y, por tanto, permitir el uso de señales de frecuencia más elevada.

De forma ventajosa, los resultados recientes, que comparan la fracción de partículas pequeñas (FPF) de las partículas emitidas por el dispositivo cuando se introdujo una señal en el elemento activo respecto aquel sin señal, indican que se obtiene un porcentaje mucho mayor de FPF con el elemento activo piezoeléctrico. La FPF puede considerarse que es aquella parte del aerosol que, durante el uso, se suministraría sustancialmente a Los pulmones. Se realizó la determinación experimental de La FPF usando un impactor no viable en cascada Andersen de 8 etapas. Para una señal de 31 kHz, con una amplitud modulada a 60 Hz, la FPF emitida fue de 0,11 \pm 0,0002 (n = 4). Sin señal, la FPF fue de 0,05 \pm 0,0003 (n = 4). Por tanto, hablando comparativamente, con el elemento de PVDF se generó aproximadamente dos veces la cantidad de FPF. Usando un test de una cola, se determiné que la FPF incrementaba a causa del uso de una señal con p < 0,05. Se anticipa que un deflector colocado en la corriente de aire puede causar que se emita una fracción mayor de polvo partir del dispositivo.

Lo precedente es ilustrativo de la presente invención y no debe inferirse como limitante de la misma. Aunque se han descrito pocas realizaciones de ejemplo de esta invención, los especialistas en la técnica apreciarán fácilmente que son posibles muchas modificaciones en las realizaciones de ejemplo sin apartarse materialmente de las nuevas enseñanzas y ventajas de esta invención. En consecuencia, todas estas modificaciones se pretende que estén incluidas en el ámbito de esta invención, según se define en las reivindicaciones. En las reivindicaciones, las cláusulas medios-más-funciones se pretende que abarquen las estructuras definidas en la presente invención como realizadoras de la función citada, y no sólo los equivalentes estructurales, sino también las estructuras equivalentes. Por tanto, se sobrentenderá que lo precedente es ilustrativo de la presente invención, y que no debe inferirse que está limitada a las realizaciones descritas, y que las modificaciones de las realizaciones descritas, así como otras realizaciones, se pretende que estén incluidas en el ámbito de las reivindicaciones anexas. La invención se define mediante las reivindicaciones
siguientes.

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Referencias citadas en la descripción

La lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la conveniencia del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha tenido sumo cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones, y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este aspecto.

Documentos de patentes citados en la descripción

US 5655523 A [0010]

US 3948264 A [0010]

US 6026809 A [0011]

US 4319155 A [0087]

Literatura, que no son patentes, citada en la descripción

WOLFF et al. Generation of Aerosolized Drugs. J. Aerosol: Med., 1994, 89-106 [0002]

PRIME et al. Review of Dry Powder Inhalers. Adv. Drug Delivery Rev., 1997, vol. 26, 51-58 [0006]

HICKEY et al. A new millennium for inhaler technology. Pharm. Tech., 1997, vol. 21 (6), 116-125 [0006]

CROWDER et al. Signal Processing and Analys Applied to Powder Behavior in a Rotating Drum. Part. Part. Syst. Charact., 1999, vol. 16, 191-196 [0080] [0083]

CROWDER et al. An instrument for rapid powder flow measurement and temporal fractal analysis. Part. Part. Syst. Charact., 1999, vol. 16, 32-34 [0081]

ARANSON et al. Controlled dynamics of interfaces in a vibrated granular layer. Phys. Ref. Lett., 1999, vol. 82, 731-734 [0081]

CROWDER et al. A Semiconductor Strain Gauge Instrument for Rapid Powder Flow Rate Measurement. Particle and Particle Sys. Charac., 1999, vol. 16, 32-34 [0083]

ZADEH; LOTFI. Fuzzy Sets, Information and Control, 1965, vol. 8, 338-353 [0086]

Claims (15)

1. Envase (20) de burbuja de polvo seco de múltiples dosis, que comprende:

un cuerpo (20b) de plataforma que comprende una capa (28) de material piezoeléctrico, con dos superficies principales (21u, 21b), primera y segunda, opuestas;

una primera pluralidad de trazas metálicas (22u) espacialmente separadas, dispuestas sobre dicha primera superficie principal (21u) de dicha capa (28) de material piezoeléctrico, estando configurada dicha primera pluralidad de trazas metálicas (22u) para incluir una línea de transmisión (26u) y una región de placa activa (25u);

una segunda pluralidad de trazas metálicas (22b) espacialmente separadas, dispuestas sobre dicha segunda superficie principal (21b) de dicha capa (28) de material piezoeléctrico, estando configurada dicha primera pluralidad de trazas metálicas (22b) para incluir una línea de transmisión (26u) y una región de placa activa (25b), cada una de dicha segunda pluralidad de trazas (22b) estando ubicada de tal forma que está alineada con una correspondiente de dicha primera pluralidad de trazas metálicas separadas (22u) para definir un correspondiente par de trazas metálicas opuestas (22u, 22b), con una vía de excitación eléctrica entre ellas operable individualmente; y

una pluralidad de pocillos hundidos (40) formados en dicho cuerpo (20b) de la plataforma, configurados para contener una cantidad predeterminada de compuesto farmacéutico en polvo seco (30) dentro de sí, en donde cada uno de dichos pocillos hundidos (40) está ubicado sobre dicho cuerpo (20b) de la plataforma para solaparse sustancialmente con una respectiva región de placa activa (25u, 25b) de un par de correspondientes trazas metálicas primera y segunda (22u, 22b).

2. Envase de burbuja para polvo seco, de múltiples dosis, según la reivindicación 1, en donde, durante su funcionamiento, dicha capa (28) de material piezoeléctrico se deforma en dicha región de la placa activa (25u, 25d), en respuesta a la aplicación de un diferencial de voltaje de excitación a una de dichas pistas eléctricas operables seleccionada individualmente, para, de ese modo, dispersar activamente dicho compuesto farmacéutico (30) en polvo seco a partir de dicho pocillo hundido (40).

3. Envase de burbuja para polvo seco, de múltiples dosis, según la reivindicación 1, que comprende además una tapa (45) de polímero sellada que puede liberarse ubicada para recubrir dicha pluralidad de pocillos hundidos
(40).

4. Envase de burbuja para polvo seco, de múltiples dosis, según la reivindicación 3, que comprende además una barrera no reactiva (35) ubicada en cada uno de dichos pocillos hundidos (40) para definir una superficie de contacto con el fármaco en polvo seco contenido en su interior.

5. Envase de burbuja para polvo seco, de múltiples dosis, según la reivindicación 4, que comprende además una capa (50) de material de respaldo, ubicada para recubrir una porción sustancial de dicha segunda. superficie principal (21u, 21b).

6. Envase de burbuja para polvo seco, de múltiples dosis, según la reivindicación 1, en donde dicho material piezoeléctrico (28) es una película fina de PVDF.

7. Envase de burbuja para polvo seco, de múltiples dosis, según la reivindicación 6, en donde dichas primera y segunda pluralidades de trazas metálicas (22u, 22b) están configuradas de forma sustancialmente simétrica en sitios opuestos de dicha película fina de PVD (28).

8. Envase de burbuja para polvo seco, de múltiples dosis, según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto farmacéutico (30) en polvo seco comprende partículas de ingrediente activos que tienen un tamaño de aproximadamente 0,5-8,0 \mum.

9. Envase de burbujas para polvo seco, de múltiples dosis, en donde dicho envase (20) está configurado para ser colocado en un inhalador (10) de polvo seco, comprendiendo dicho inhalador (10) de polvo seco una carcasa (75) y un sistema de control (100) ubicado dentro de la misma, en donde dicha carcasa (75) está configurada para estar en comunicación fluida con un usuario, y define un conducto (12) de salida del flujo desde su interior, comprendiendo dicho sistema de control (100):

un controlador (125) configurado para ponerse en contacto con una vía seleccionada de entre dichas pistas de excitación eléctrica operables de forma individual;

una batería (150) que tiene un primer voltaje de salida asociado operativamente a dicho controlador (125);

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un transformador (130) para incrementar dicho primer voltaje hasta un voltaje de excitación deseado, asociado operativamente con dicho controlador (125) y dicha pista eléctrica operable individualmente; y un sensor (300) del flujo de aire, ubicado en dicho conducto (12) de salida del flujo.

10. Envase (20) de burbuja para polvo seco, de múltiples dosis, con un elemento activo integrado formado sobre el mismo, que comprende:

una película de polímero piezoeléctrico (28) que tiene un perfil sustancialmente plano, y una superficie superior e inferior (21u, 21b);

un primer diseño de traza metálica (22u) colocado sobre dicha superficie superior (21u), teniendo dicho primer diseño de trazas metálicas (22u) una pluralidad de primeras regiones de placa (25u), y una pluralidad de primeras línea de transmisión lineales (26u), en donde dicha primera región placa (25u) está conectada a una respectiva primera línea de transmisión lineal (26u);

un segundo diseño de traza metálica (22b) colocado sobre dicha superficie inferior (22b), teniendo dicho segundo diseño de trazas metálicas (22b) una pluralidad de segundas regiones de placa (25b), y una pluralidad de segundas líneas de transmisión lineales (26b), en donde cada segunda región placa (25b) está conectada a una respectiva segunda línea de trasmisión lineal (26u), y en donde dichos primero y segundo diseños de trazas metálicas (22u, 22b) están alineados a través de dicha capa (28) de material de polímero piezoeléctrico;

una pluralidad de cantidades individuales de fármaco (30) en polvo seco, ubicadas para recubrir sustancialmente cada una de dichas primeras regiones de placa (25u) sobre dicha superficie superior (21u); y

una capa selladora (35) ubicada para recubrir cada una de dichas cantidades singulares de fármaco (30) en polvo seco, para asegurarlas en dicho envase (20) para polvo seco desechable.

11. Procedimiento de fabricación de un envase (20) de burbuja para polvo seco, de múltiples dosis, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, que tiene integrados elementos activos formados sobre el mismo, que comprende los pasos de:

formar un envase (20) con al menos una capa de película de polímero piezoeléctrico (28), con una forma geométrica deseada, con una superficie superior e inferior (21u, 21b);

dispensar una cantidad de fármaco (30) en polvo seco para recubrir sustancialmente una pluralidad de regiones (21u) de la superficie superior, espacialmente separadas, de la capa (28) de película de polímero piezoeléctrico; y sellar dicho fármaco (30) en polvo seco dispensado para protegerlo dentro del envase (2J) para polvo seco

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en donde dicha al menos una capa (28) de película de polímero piezoeléctrico es una capa de película, comprendiendo dicho procedimiento:

formar un primer diseño de traza metálica (22u) sobre la superficie superior (21u), teniendo dicho primer diseño de trazas metálicas (22u) una pluralidad de regiones de placa (25u), y una pluralidad de líneas de transmisión lineales (26u), estando conectada una línea respectiva a cada una de dichas regiones de placa (25u); y

formar un segundo diseño de traza metálica (22b) sobre la superficie superior (21b), teniendo dicho primer diseño de trazas metálicas (22b) una pluralidad de regiones de placa (25b), y una pluralidad de líneas de transmisión lineales (26b), estando conectada una línea respectiva a cada una de dichas regiones de placa (25b); y

13. Procedimiento según la reivindicación 11, en donde dicha al menos una capa (28) de película de polímero piezoeléctrico está formada por dos capas separadas por un núcleo (128) flexible ubicado en medio.

14. Inhalador (10) de polvo seco que tiene un sistema de dispersión auxiliado por energía activa, que comprende:

una carcasa (75) que comprende un envase (20) para polvo seco, de múltiples dosis, según la reivindicación 1 o reivindicación 10, en donde dicha carcasa (75) tiene un conducto de flujo de corriente de aire de salida (12);

un sistema de control (100) ubicado en dicha carcasa (75), comprendiendo dicho sistema de control (100):

un controlador (125);

una fuente de energía (15C) asociada operativamente a dicho controlador (125);

un transformador (130) asociado operativamente con dicho controlador (125) y dicha fuente de energía (150), configurado para generar la energía de excitación dirigida a una región seleccionada del envase (20) para polvo seco, de múltiples dosis; y

un código de programa legible para ordenador, programado en dicho controlador (125), para determinar la energía de excitación dirigida al envase (20) para polvo seco, de múltiples dosis.

15. Inhalador de polvo seco que tiene un sistema de dispersión auxiliado por energía activa según la reivindicación 14, que comprende además un sensor (300) de flujo de aire colocado en dicho conducto del flujo de salida (12), estando dicho sensor (300) de flujo de aire operativamente asociado con dicho controlador (125), y en donde dicho código de programa legible para ordenador comprende además código para ordenador que considera la velocidad de flujo de aire medida para determinar la energía de excitación dirigida al envase (20) para polvo seco.