JPS6056922A - 硫酸コンドロイチン／ヒアルロン酸金属塩組成物 - Google Patents
硫酸コンドロイチン／ヒアルロン酸金属塩組成物Info
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- JPS6056922A JPS6056922A JP59158525A JP15852584A JPS6056922A JP S6056922 A JPS6056922 A JP S6056922A JP 59158525 A JP59158525 A JP 59158525A JP 15852584 A JP15852584 A JP 15852584A JP S6056922 A JPS6056922 A JP S6056922A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（技術分野）
本発明は、硫酸コンドロイチンを緩衝水溶液の形でヒア
ルロン酸金属塩に添加することにより９もしくはヒアル
ロン酸金属塩を緩衝水溶液の形で硫酸コンドロイチンに
添加することにより得られる組成物、この組成物の調製
方法およびこの組成物を用いた医学的処方に関する。
ルロン酸金属塩に添加することにより９もしくはヒアル
ロン酸金属塩を緩衝水溶液の形で硫酸コンドロイチンに
添加することにより得られる組成物、この組成物の調製
方法およびこの組成物を用いた医学的処方に関する。
本発明は外傷性障害（ｔｒａｕｍａ）にさらされやすい
人間および動物の内皮細胞および上皮細胞を保護するた
めの組成物に関する。より詳細には１本発明は、硫酸コ
ンドロイチン／ヒアルロン酸金属塩組成物を用い、外科
的な外傷性障害を見越して内皮および外皮細胞を保護す
るための組成物に関する。
人間および動物の内皮細胞および上皮細胞を保護するた
めの組成物に関する。より詳細には１本発明は、硫酸コ
ンドロイチン／ヒアルロン酸金属塩組成物を用い、外科
的な外傷性障害を見越して内皮および外皮細胞を保護す
るための組成物に関する。
（従来技術）
人間の角膜の内皮細胞を再生することは知られていない
ので、内皮を保護して手術のような予期されうる外傷性
障害に会う前に細胞の損傷の発生を防止することは決定
的に重要なことである。眼科手術における最近の進歩に
より、そのような手術の間に回復できない破壊に供せら
れるかもしれない角膜内皮細胞を保護する必要が増大し
ている。
ので、内皮を保護して手術のような予期されうる外傷性
障害に会う前に細胞の損傷の発生を防止することは決定
的に重要なことである。眼科手術における最近の進歩に
より、そのような手術の間に回復できない破壊に供せら
れるかもしれない角膜内皮細胞を保護する必要が増大し
ている。
そのうちでも、眼内レンズ（ＩＯＬ）内移植３角膜移植
および他の眼内外科手術の間に角膜内皮細胞を保護する
必要性が特に重大である。この分野における従来の研究
は非生物学的ポリマーおよび生物学的ポリマーの両方で
角膜を保護する方向に向けられている。
および他の眼内外科手術の間に角膜内皮細胞を保護する
必要性が特に重大である。この分野における従来の研究
は非生物学的ポリマーおよび生物学的ポリマーの両方で
角膜を保護する方向に向けられている。
角膜の保護において今まで用いられた巨大分子は硫酸コ
ンドロイチンおよびヒアルロン酸ナトリウムを含む。角
膜の表面組織の保護のために硫酸コンドロイチン溶液を
使用することはｒ ＣＨＯＮＤＲＯＮ Ｊ（製品の合成
文字）、科研薬品側、東京、 １９８１に記載されてい
る。眼科手術における補助としてヒアルロン酸ナトリウ
ムを使用することはＩＩＩＩＥＡＬＯＮＪ（製品の合成
文字） ＋ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ＋Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ＋ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅ
ｙ＋ １９８０に記載されている。
ンドロイチンおよびヒアルロン酸ナトリウムを含む。角
膜の表面組織の保護のために硫酸コンドロイチン溶液を
使用することはｒ ＣＨＯＮＤＲＯＮ Ｊ（製品の合成
文字）、科研薬品側、東京、 １９８１に記載されてい
る。眼科手術における補助としてヒアルロン酸ナトリウ
ムを使用することはＩＩＩＩＥＡＬＯＮＪ（製品の合成
文字） ＋ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ＋Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ＋ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅ
ｙ＋ １９８０に記載されている。
硫酸コンドロイチンもしくはヒアルロン酸すトリウムの
いづれか一方のみを含有する溶液は、それぞれ、角膜の
半球状の維持（それにより順に角膜内皮と外科用器具な
どとの空間的な分離がなされる）に不適当でありもしく
は角膜内皮細胞の保護に不適当であるため、充分に満足
のゆくものではない。
いづれか一方のみを含有する溶液は、それぞれ、角膜の
半球状の維持（それにより順に角膜内皮と外科用器具な
どとの空間的な分離がなされる）に不適当でありもしく
は角膜内皮細胞の保護に不適当であるため、充分に満足
のゆくものではない。
上記に鑑み、角膜内皮細胞を刺激したり損傷しうるいか
なる他の活性物質をも用いないで、硫酸コンドロイチン
とヒアルロン酸ナトリウムとを含有する粘性組成物を調
製することは有効であろう。
なる他の活性物質をも用いないで、硫酸コンドロイチン
とヒアルロン酸ナトリウムとを含有する粘性組成物を調
製することは有効であろう。
（発明の要旨）
粘性は一般に一定の溶質濃度における分子量の関数であ
る。硫酸コンドロイチン（ｃｈｏｎｄｒｏｔ ｔｉｎｓ
ｕｌｆａｔｅ）およびヒアルロン酸金属塩（ｍｅｔａｌ
ｈｙａ Ｉｕｒｏｎａ ｔｅ）が特定の比率で緩衝水溶
液中に混合されて、驚くべき高粘性を有しかつ眼内レン
ズ内移植、角膜移植および他の眼内外科手術の間に角膜
表面細胞に対する優れた保護をな・す組成物を製造しう
ろことが今回発見された。
る。硫酸コンドロイチン（ｃｈｏｎｄｒｏｔ ｔｉｎｓ
ｕｌｆａｔｅ）およびヒアルロン酸金属塩（ｍｅｔａｌ
ｈｙａ Ｉｕｒｏｎａ ｔｅ）が特定の比率で緩衝水溶
液中に混合されて、驚くべき高粘性を有しかつ眼内レン
ズ内移植、角膜移植および他の眼内外科手術の間に角膜
表面細胞に対する優れた保護をな・す組成物を製造しう
ろことが今回発見された。
さらに１本発明の硫酸コンドロイチン／ヒアルロン酸金
属塩組成物は外科性外傷後に傷をなおすときの補助とし
て施されうる。驚くべきことに。
属塩組成物は外科性外傷後に傷をなおすときの補助とし
て施されうる。驚くべきことに。
本発明の硫酸コンドロイチン／ヒアルロン酸金属塩組成
物は高度の溶液安定性と改良された物理的性質を示すこ
とが見出された。これら組成物は局部投与用および手術
中の洗浄用に有用である。
物は高度の溶液安定性と改良された物理的性質を示すこ
とが見出された。これら組成物は局部投与用および手術
中の洗浄用に有用である。
本発明の組成物は１人間および動物の外傷性障害を受け
やすい細胞層と組織とを保護するのに有用な粘性の水性
組成物であって、緩衝水溶液中に硫酸コンドロイチンお
よびヒアルロン酸金属塩を含有しかつ該硫酸コンドロイ
チンおよび該ヒアルロン酸金属塩の各々の粘性より大き
な粘性を示す。
やすい細胞層と組織とを保護するのに有用な粘性の水性
組成物であって、緩衝水溶液中に硫酸コンドロイチンお
よびヒアルロン酸金属塩を含有しかつ該硫酸コンドロイ
チンおよび該ヒアルロン酸金属塩の各々の粘性より大き
な粘性を示す。
本発明の組成物の調製方法は１人間および動物の外傷性
障害を受けやすい細胞層と組織とを保護するのに有用な
硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン酸金属塩の粘性の
水性組成物を調製する方法であって、該硫酸コンドロイ
チンとヒアルロン酸金属塩とを適当な比率で緩衝水溶液
中で混合し。
障害を受けやすい細胞層と組織とを保護するのに有用な
硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン酸金属塩の粘性の
水性組成物を調製する方法であって、該硫酸コンドロイ
チンとヒアルロン酸金属塩とを適当な比率で緩衝水溶液
中で混合し。
該混合物の粘性を著しく増大させることを包含する。
さらに５本発明の２人間および動物の細胞層と組織とを
保護する方法は、硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン
酸金属塩を含む粘性の水性組成物の治療上効果的な量を
該外傷性障害を受ける前もしくは受けてのち該細胞層お
よび組織に施すことを包含し、該水性組成物は緩衝水溶
液に硫酸コンドロイチンとヒアルロン酸金属塩とを含み
そして該硫酸コンドロイチンおよび該ヒアルロン酸金属
塩の個々の粘性を上まわる粘性を示すことを特徴とする
。
保護する方法は、硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン
酸金属塩を含む粘性の水性組成物の治療上効果的な量を
該外傷性障害を受ける前もしくは受けてのち該細胞層お
よび組織に施すことを包含し、該水性組成物は緩衝水溶
液に硫酸コンドロイチンとヒアルロン酸金属塩とを含み
そして該硫酸コンドロイチンおよび該ヒアルロン酸金属
塩の個々の粘性を上まわる粘性を示すことを特徴とする
。
以下に本発明を詳細に述べる。
硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン酸金属塩は共にグ
リコサミノグリカンであり、ムコポリサンカライドとし
て一般に知られている。硫酸コンドロイチンとヒアルロ
ン酸金属塩とを水溶液中に混合することにより１分子量
位の一セグメントについて下に示すように、驚くべきこ
とに、各分子は整列しそしてＮ−アセチルアミノグルー
プの水素結合により相互に引き合うように見えることが
わかった。この水素結合相互作用は、硫酸コンドロイチ
ンとヒアルロン酸金属塩に関するいくっがの可能な相互
作用のうちのたった一つのものである。
リコサミノグリカンであり、ムコポリサンカライドとし
て一般に知られている。硫酸コンドロイチンとヒアルロ
ン酸金属塩とを水溶液中に混合することにより１分子量
位の一セグメントについて下に示すように、驚くべきこ
とに、各分子は整列しそしてＮ−アセチルアミノグルー
プの水素結合により相互に引き合うように見えることが
わかった。この水素結合相互作用は、硫酸コンドロイチ
ンとヒアルロン酸金属塩に関するいくっがの可能な相互
作用のうちのたった一つのものである。
（以下余白）
Ｔｕｒｌｅｙ および Ｒｏｔｈ、 Ｎａｔｕｒｅ＋
２８３＋ 頁２６８−２７１ （１９８０）によれば、
硫酸コンドロイチンから誘導されたビーズおよびヒアル
ロン酸塩から誘導されたビーズはお互いとの結合相互作
用が可能であることが実験的に立証され、そしてこの相
互作用はポリマーのカーボハイドレイト鎖間において起
こると主張されている。
２８３＋ 頁２６８−２７１ （１９８０）によれば、
硫酸コンドロイチンから誘導されたビーズおよびヒアル
ロン酸塩から誘導されたビーズはお互いとの結合相互作
用が可能であることが実験的に立証され、そしてこの相
互作用はポリマーのカーボハイドレイト鎖間において起
こると主張されている。
硫酸コンドロイチンを水溶液の形でヒアルロン酸金属塩
に、もしくはヒアルロン酸金属塩を水溶液の形で硫酸コ
ンドロイチンに加えると得られる混合物の粘性は劇的に
増大することが見出された。
に、もしくはヒアルロン酸金属塩を水溶液の形で硫酸コ
ンドロイチンに加えると得られる混合物の粘性は劇的に
増大することが見出された。
粘性におけるこの増加は、主に１分子量の増加のためで
あって溶質濃度の増加ではないように見える。当業者に
知られているように、溶質−溶媒系の粘性は溶質の分子
量および濃度の関数である。
あって溶質濃度の増加ではないように見える。当業者に
知られているように、溶質−溶媒系の粘性は溶質の分子
量および濃度の関数である。
硫酸コンドロイチンとヒアルロン酸金属塩との間で上で
述べられた水素結合相互作用は分子のサイズを効果的に
拡大した結果体じたものである。それゆえ、この混合物
の粘性が増大したのであろう。
述べられた水素結合相互作用は分子のサイズを効果的に
拡大した結果体じたものである。それゆえ、この混合物
の粘性が増大したのであろう。
次の例は、硫酸コンドロイチンとヒアルロン酸金属塩と
を水溶液の形で混合することにより１本発明を特徴ずけ
る物理的性質が非直線的もしくは相乗作用的に変化する
ことを示している。
を水溶液の形で混合することにより１本発明を特徴ずけ
る物理的性質が非直線的もしくは相乗作用的に変化する
ことを示している。
（実施例）
０、１５ ｇの第一リン酸ナトリウム、 ０．４５ｇの
第ニリン酸ナトリウムおよび微量の塩化ナトリウムを含
有する１００ｍ＃の水に、５．．３ｇの硫酸コンドロイ
チンと４．２ｇのヒアルロン酸ナトリウムを加えること
により、硫酸コンドロイチン／ヒアルロン酸ナトリウム
溶液が調製された。その混合物および個々の溶液の粘性
は下に示される。
第ニリン酸ナトリウムおよび微量の塩化ナトリウムを含
有する１００ｍ＃の水に、５．．３ｇの硫酸コンドロイ
チンと４．２ｇのヒアルロン酸ナトリウムを加えること
により、硫酸コンドロイチン／ヒアルロン酸ナトリウム
溶液が調製された。その混合物および個々の溶液の粘性
は下に示される。
望瓜へ
緩衝液を含む１００ｍ１の水に５．３ｇの硫酸コンドロ
イチンおよび４．２ｇのヒアルロン酸ナトリウムを含む
。 この溶液の２５℃における粘性は、２ｓｅｃ−’よ
り小さい剪断速度（ｓｈｅａｒ ｒａｔｅ）において７
１，５００ｃｐｓであった。
イチンおよび４．２ｇのヒアルロン酸ナトリウムを含む
。 この溶液の２５℃における粘性は、２ｓｅｃ−’よ
り小さい剪断速度（ｓｈｅａｒ ｒａｔｅ）において７
１，５００ｃｐｓであった。
遣瓜旦
緩衝液を含む１００ｍ１！、の水に４．２ｇのヒアルロ
ン酸ナトリウムを含む。この溶液の２５℃における粘性
は２ｓｅｃ−’より小さい剪断速度において５８，７０
０ｃｐｓであった。
ン酸ナトリウムを含む。この溶液の２５℃における粘性
は２ｓｅｃ−’より小さい剪断速度において５８，７０
０ｃｐｓであった。
霜１ｕ
緩衝液を含む１００ｍＩｌの水に５．３ｇの硫酸コンド
ロイチンを含む。この溶液の２５℃における粘性は１０
ｃｐｓであった。
ロイチンを含む。この溶液の２５℃における粘性は１０
ｃｐｓであった。
硫酸コンドロイチンのメチルセルロース（ＭＣ）との否
定的な反応（つまり、相乗的変化を欠く）は次の例によ
り立証される。２ｇの硫酸コンドロイチンが水１００ｍ
β中の２ｇのメチルセルロースに加えられる。
定的な反応（つまり、相乗的変化を欠く）は次の例によ
り立証される。２ｇの硫酸コンドロイチンが水１００ｍ
β中の２ｇのメチルセルロースに加えられる。
混合物および個々の溶液の粘性を下に示す。
主瓜旦
水１００ｍ１中に２ｇのメチルセルロースおよび２ｇの
硫酸コンドロイチンを含む。この溶液の２５℃における
粘性は５０ｓｅｃ−’より小さい別面速度において、
５，９９１ｃｐｓであった。硫酸コンドロイチンは２ｇ
以上のメチルセルロースを含有する溶液中では不溶性で
ある。
硫酸コンドロイチンを含む。この溶液の２５℃における
粘性は５０ｓｅｃ−’より小さい別面速度において、
５，９９１ｃｐｓであった。硫酸コンドロイチンは２ｇ
以上のメチルセルロースを含有する溶液中では不溶性で
ある。
１虜り司
１００ｍ６の水に２ｇのメチルセルロースを含む。
この溶液の２５℃における粘性は５０ｓｅｃ−’より小
さい剪断速度において、５．８５７ｃｐｓであった。
さい剪断速度において、５．８５７ｃｐｓであった。
ヱ瓜旦
１００ ｍβの水に２ｇの硫酸コンドロイチンを含む。
この溶液の２５℃における粘性は３．０ｃｐｓであった
。
。
メチルセルロースの分子構造のために、硫酸コンドロイ
チンにおける一Ｎ−Ｃ−グループがおそらくメチルセル
ロースと水素結合を形成し得ないのであろう。メチルセ
ルロースはその分子において−Ｎ−Ｃ−グループを欠い
ている。それゆえ。
チンにおける一Ｎ−Ｃ−グループがおそらくメチルセル
ロースと水素結合を形成し得ないのであろう。メチルセ
ルロースはその分子において−Ｎ−Ｃ−グループを欠い
ている。それゆえ。
メチルセルロース溶液中に硫酸コンドロイチンが加えら
れても粘性の増大はそれほど生じない。粘性がわずかで
はあるが増大が認められるのは濃度効果だけのためであ
る。
れても粘性の増大はそれほど生じない。粘性がわずかで
はあるが増大が認められるのは濃度効果だけのためであ
る。
硫酸コンドロイチンとヒアルロン酸ナトリウムとの間の
相互作用はいかなる濃度においても起こると信じられて
いる。しかし、相乗的な粘性効果は、濃度効果と相互作
用のための分子同士の近接化（ｃｌｏｓｅｎｅｓｓ）の
ゆえに、より高濃度においてより顕著である。硫酸コン
ドロイチン／ヒアルロン酸ナトリウム混合溶液は非ニユ
ートン流体の性質を示しかつ擬似プラスチック性の作用
を存する。
相互作用はいかなる濃度においても起こると信じられて
いる。しかし、相乗的な粘性効果は、濃度効果と相互作
用のための分子同士の近接化（ｃｌｏｓｅｎｅｓｓ）の
ゆえに、より高濃度においてより顕著である。硫酸コン
ドロイチン／ヒアルロン酸ナトリウム混合溶液は非ニユ
ートン流体の性質を示しかつ擬似プラスチック性の作用
を存する。
擬似プラスチック物質の粘性は剪断速度が増大するにつ
れて減少する。つまり、粘性の剪断速度に対する関係は
直線状ではない。次の表は溶液Ａについての２５℃にお
ける高剪断速度に対してプロットされた粘性を示す。
れて減少する。つまり、粘性の剪断速度に対する関係は
直線状ではない。次の表は溶液Ａについての２５℃にお
ける高剪断速度に対してプロットされた粘性を示す。
方１１１−仁朋、−１）−
並虹 跳 ２，５００ ５．０００
２５℃での
絶対粘性ｃｐｓ １．７７４ １．０７５ ３０７ １
８１ごく最近のデータにより９本発明の硫酸コンドロイ
チン／ヒアルロン酸ナトリウム組成物は降伏点をもたな
いことが示される。
８１ごく最近のデータにより９本発明の硫酸コンドロイ
チン／ヒアルロン酸ナトリウム組成物は降伏点をもたな
いことが示される。
本発明の実施において用いられるヒアルロン酸ナトリウ
ムが約４℃と約３７℃の間の温度にて１００ｍ１ｌの水
に約０．１ｇから約Ｌｏｇまでの濃度で含まれうる。硫
酸コンドロイチンもまた約４°Ｃと約３７℃の間の温度
にて１００＋ｎｌの水に約０．１ｇから約１０ｇまでの
濃度で用いられる。本発明に用いられる硫酸コンドロイ
チンは、そのナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩およびカリウム塩をも包含し、いづれも本発明の実
施に有用である。
ムが約４℃と約３７℃の間の温度にて１００ｍ１ｌの水
に約０．１ｇから約Ｌｏｇまでの濃度で含まれうる。硫
酸コンドロイチンもまた約４°Ｃと約３７℃の間の温度
にて１００＋ｎｌの水に約０．１ｇから約１０ｇまでの
濃度で用いられる。本発明に用いられる硫酸コンドロイ
チンは、そのナトリウム塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩およびカリウム塩をも包含し、いづれも本発明の実
施に有用である。
ヒアルロン酸金属塩も、同じく、ナトリウム塩の他に、
マグネシウム塩、カルシウム塩およびカリウム塩を包含
し、いづれも本発明の実施において有用である。上記範
囲内にある量の硫酸コンドロイチンが加えられてヒアル
ロン酸塩との結合相互作用を起こし、そして特定の製薬
用・眼科用の用途に適した物理的流動特性を創製しうる
。 １２．６ｇの硫酸コンドロイチンを、ヒアルロン酸
ナトリウムｌｏｇを含む水に加え、得られる溶液は（５
０５ｅｅ−’以下の低剪断速度に対し）２５℃で１，０
００，０００センチポイズ以上の粘性を有する。
マグネシウム塩、カルシウム塩およびカリウム塩を包含
し、いづれも本発明の実施において有用である。上記範
囲内にある量の硫酸コンドロイチンが加えられてヒアル
ロン酸塩との結合相互作用を起こし、そして特定の製薬
用・眼科用の用途に適した物理的流動特性を創製しうる
。 １２．６ｇの硫酸コンドロイチンを、ヒアルロン酸
ナトリウムｌｏｇを含む水に加え、得られる溶液は（５
０５ｅｅ−’以下の低剪断速度に対し）２５℃で１，０
００，０００センチポイズ以上の粘性を有する。
本発明の実施において用いられる緩衝水溶液は第一リン
酸ナトリウム、第ニリン酸ナトリウム。
酸ナトリウム、第ニリン酸ナトリウム。
および塩化ナトリウムを含み、これらを混合してｐｕを
約７．０〜８．０にそしてオスモラリ、ティ（ｏｓｍｏ
ｌａｒｉｔｙ） （その溶液と同じ浸透圧を示す非会合
物質の理想溶液のモル濃度）を３００〜３５０ｍｏｓｍ
ｏｌ／ｋｇに維持する。第一リン酸す１−リウムと第ニ
リン酸ナトリウムとの緩衝濃度を上げることにより、硫
酸コンドロイチン／ヒアルロン酸塩溶液のイオン強度が
増大する。硫酸コンビロイチンとヒアルロン酸塩との間
の分子相互作用の反応速度定数は、イオン強度および温
度が増大することにより、増大する。本発明においては
、第ニリン酸ナトリウムおよび第一リン酸ナトリウムの
濃度が０．１ ｇ ／ １００ｎ＋ １〜５ ｇ ／
１００ｍ ｊ！であり、かつ４℃と４０℃との間の反応
温度においてｐｌ＋が７．０〜８．０の範囲であるもの
が含まれる。次の実施例は、１００ｍ１の水に含まれる
５、３ｇの硫酸コンドロイチンおよび４．２ｇのヒアル
ロン酸ナトリウムの複合分子の粘性もしくは分子量に及
ぼす緩衝液の効果を示す： 緩衝液１：第ニリン酸ナトリウム ４．５ｍｇ／ｍ １
ソデイウム ディハイドロゲン フォスフエート ハイドレート １．５ｍｇ／ｍｊ！ 本発明の組成物の１ｓｅｃ−’での２５℃における粘性
は６８．８７８ｃｐｓである。
約７．０〜８．０にそしてオスモラリ、ティ（ｏｓｍｏ
ｌａｒｉｔｙ） （その溶液と同じ浸透圧を示す非会合
物質の理想溶液のモル濃度）を３００〜３５０ｍｏｓｍ
ｏｌ／ｋｇに維持する。第一リン酸す１−リウムと第ニ
リン酸ナトリウムとの緩衝濃度を上げることにより、硫
酸コンドロイチン／ヒアルロン酸塩溶液のイオン強度が
増大する。硫酸コンビロイチンとヒアルロン酸塩との間
の分子相互作用の反応速度定数は、イオン強度および温
度が増大することにより、増大する。本発明においては
、第ニリン酸ナトリウムおよび第一リン酸ナトリウムの
濃度が０．１ ｇ ／ １００ｎ＋ １〜５ ｇ ／
１００ｍ ｊ！であり、かつ４℃と４０℃との間の反応
温度においてｐｌ＋が７．０〜８．０の範囲であるもの
が含まれる。次の実施例は、１００ｍ１の水に含まれる
５、３ｇの硫酸コンドロイチンおよび４．２ｇのヒアル
ロン酸ナトリウムの複合分子の粘性もしくは分子量に及
ぼす緩衝液の効果を示す： 緩衝液１：第ニリン酸ナトリウム ４．５ｍｇ／ｍ １
ソデイウム ディハイドロゲン フォスフエート ハイドレート １．５ｍｇ／ｍｊ！ 本発明の組成物の１ｓｅｃ−’での２５℃における粘性
は６８．８７８ｃｐｓである。
緩衝液２：第ニリン酸ナトリウム ７．５ｍｇ／ｍ Ｉ
！ソディウム ディハイドロゲン フォスフェート ハイドレート １．０ｍｇ／ｍｊＩ 本発明の組成物のｌ５ｅｃ−’での２５℃における粘性
は１１５．０１ｌｃｐｓである。
！ソディウム ディハイドロゲン フォスフェート ハイドレート １．０ｍｇ／ｍｊＩ 本発明の組成物のｌ５ｅｃ−’での２５℃における粘性
は１１５．０１ｌｃｐｓである。
硫酸コンドロイチン／ヒアルロン酸塩混合物の溶液は粘
弾性的な（ν１ｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ）挙動を示すのみ
ならず、レオベクチソク（ｒｈｅｏｐｅｃＬｉｃ）な挙
動を示す（つまり、粘性は定判断速度において時間と共
に増大する）。溶液Ａについて１００ｓｅｃ−’の定判
断速度において剪断応力は３分間のうちに４３５パスカ
ルズから４５２パスカルズに増大する。硫酸コンドロイ
チンおよびヒアルロン酸塩はいづれもらせん形の直鎖分
子である。低温で９高粘性環境において両分子はそれほ
ど移動しないで相互作用のためにＮ−アセチルアミング
ループを一直線に並べる。この相互作用は非常に遅い速
度で起こりうる。しかし、この相互作用は反応速度の増
加と分子の良好な移動性のために温度が上昇するにつれ
て増大し、水素結合のためにこれらＮ−アセチルアミン
グループを整列させる。この混合物が高剪断速度に供さ
れるとき、これら分子はまた整列されもしくは配向され
て結合相互作用を起こす。
弾性的な（ν１ｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ）挙動を示すのみ
ならず、レオベクチソク（ｒｈｅｏｐｅｃＬｉｃ）な挙
動を示す（つまり、粘性は定判断速度において時間と共
に増大する）。溶液Ａについて１００ｓｅｃ−’の定判
断速度において剪断応力は３分間のうちに４３５パスカ
ルズから４５２パスカルズに増大する。硫酸コンドロイ
チンおよびヒアルロン酸塩はいづれもらせん形の直鎖分
子である。低温で９高粘性環境において両分子はそれほ
ど移動しないで相互作用のためにＮ−アセチルアミング
ループを一直線に並べる。この相互作用は非常に遅い速
度で起こりうる。しかし、この相互作用は反応速度の増
加と分子の良好な移動性のために温度が上昇するにつれ
て増大し、水素結合のためにこれらＮ−アセチルアミン
グループを整列させる。この混合物が高剪断速度に供さ
れるとき、これら分子はまた整列されもしくは配向され
て結合相互作用を起こす。
それゆえ、その粘性はこの混合物が高剪断速度に供せら
れるにつれ、そして／もしくは温度が上がるにつれて増
大し、高分子両物質を生じる。
れるにつれ、そして／もしくは温度が上がるにつれて増
大し、高分子両物質を生じる。
本発明の範囲と精神からはずれることなく２種々の他の
変更が当業者にとって明らかでかつ容易になされうろこ
とはいうまでもない。したがって。
変更が当業者にとって明らかでかつ容易になされうろこ
とはいうまでもない。したがって。
特許請求の範囲は本発明の詳細な説明での記載に限定さ
れず９本発明に存在する特許性ある新規な全特徴を含む
ものと解釈され、それは当業者により均等物として扱わ
れるすべての特徴をも包合す代理人 弁理士 山本秀策 第１頁の続き ０発 明 者 リチャード エム・ジ アクヨンソン
テＩ ロッカ合衆国 ウェスト ヴアージニア ２５７０２．
ハン′ングトン、ディヴイジョン ストリート３ｏ６
手続補正書（自発） 昭和５９年８月１日 特許庁長官殿 ２、発明の名称 硫酸コンドロイナシ／ヒアルロン酸 金属塩組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 アメリカ合衆国 ウェスト ヴアージニア２５７
０１ハンティングトン、ザーティーンスアベニュー １
６１６ 名称 ジルコ、インコーポレイティソド代表者 ダブり
二一、ロバート ハムリン国籍 アメリカ合衆国 ４、代理人 〒５３０ 住所 大阪府大阪市北区西天満４丁目３番１７号５、補
正により増加する発明の数：０ ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 （１１明細書第９頁６行の「保護をなすｊを、「保１ｌ
ｌ（その個々の成分によりなされうる保護よりも優れる
）をなす」に訂正します。
れず９本発明に存在する特許性ある新規な全特徴を含む
ものと解釈され、それは当業者により均等物として扱わ
れるすべての特徴をも包合す代理人 弁理士 山本秀策 第１頁の続き ０発 明 者 リチャード エム・ジ アクヨンソン
テＩ ロッカ合衆国 ウェスト ヴアージニア ２５７０２．
ハン′ングトン、ディヴイジョン ストリート３ｏ６
手続補正書（自発） 昭和５９年８月１日 特許庁長官殿 ２、発明の名称 硫酸コンドロイナシ／ヒアルロン酸 金属塩組成物 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 アメリカ合衆国 ウェスト ヴアージニア２５７
０１ハンティングトン、ザーティーンスアベニュー １
６１６ 名称 ジルコ、インコーポレイティソド代表者 ダブり
二一、ロバート ハムリン国籍 アメリカ合衆国 ４、代理人 〒５３０ 住所 大阪府大阪市北区西天満４丁目３番１７号５、補
正により増加する発明の数：０ ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 （１１明細書第９頁６行の「保護をなすｊを、「保１ｌ
ｌ（その個々の成分によりなされうる保護よりも優れる
）をなす」に訂正します。
（２）同第９頁１２行の「組成物は高度の」を、「組成
物は該組成物の個々の成分と比較して高度の」に訂正し
ます。
物は該組成物の個々の成分と比較して高度の」に訂正し
ます。
（３）同第１７頁４〜５行の「より高濃度においてより
顕著である。」を、「濃度の増加につれて増大する。」
に訂正します。
顕著である。」を、「濃度の増加につれて増大する。」
に訂正します。
（４）同第１８頁４行および６〜７行の［約４℃と約３
７℃の間」を「約り℃〜約３７℃」に訂正します。
７℃の間」を「約り℃〜約３７℃」に訂正します。
（５）同第２１頁６〜９行の「低温での高粘性環境にお
いて両分子はそれほど移動しないで相互作用のためにＮ
−アセチルアミングループを一直線に並べる。」を、［
高粘性環境においては、温度が低ければ低いほど移動が
少なく１両分子は相互作用のためにＮ−アセチルアミン
グループを一直線に並べることになる。」に訂正します
。
いて両分子はそれほど移動しないで相互作用のためにＮ
−アセチルアミングループを一直線に並べる。」を、［
高粘性環境においては、温度が低ければ低いほど移動が
少なく１両分子は相互作用のためにＮ−アセチルアミン
グループを一直線に並べることになる。」に訂正します
。
（６）同第２１頁１３〜１８行の「この混合物が高剪断
速度に供されるとき、これら分子はまた整列されもしく
は配向されて結合相互作用を起こす。それゆえ、その粘
性はこの混合物が高剪断速度に供せられるにつれ、そし
て／もしくは温度が上がるにつれて増大し、高分子両物
質を生じる。」を、「剪断エネルギーがこれら分子に加
えられると、これら分子の反応速度は増大しそしてこれ
ら分子は容易に整列されもしくは配向されて結合相互作
用を起こす。それゆえ、その粘性は剪断エネルギーがこ
の混合物に加えられそして／もしくはこの混合物の温度
が上がると増大し、高分子量の物質を生じる。」に訂正
します。
速度に供されるとき、これら分子はまた整列されもしく
は配向されて結合相互作用を起こす。それゆえ、その粘
性はこの混合物が高剪断速度に供せられるにつれ、そし
て／もしくは温度が上がるにつれて増大し、高分子両物
質を生じる。」を、「剪断エネルギーがこれら分子に加
えられると、これら分子の反応速度は増大しそしてこれ
ら分子は容易に整列されもしくは配向されて結合相互作
用を起こす。それゆえ、その粘性は剪断エネルギーがこ
の混合物に加えられそして／もしくはこの混合物の温度
が上がると増大し、高分子量の物質を生じる。」に訂正
します。
（７）同第２１真下から３行と２行との間に次の文言を
挿入します： ［本発明は硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン酸ナト
リウムに関して詳述されているが、硫酸コンドロイチン
のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカ
ルシウム塩、そしてヒアルロン酸のカリウム塩、マグネ
シウム塩およびカルシウム塩にも適用可能である。」 以上
挿入します： ［本発明は硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン酸ナト
リウムに関して詳述されているが、硫酸コンドロイチン
のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカ
ルシウム塩、そしてヒアルロン酸のカリウム塩、マグネ
シウム塩およびカルシウム塩にも適用可能である。」 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、人間および動物の外傷性障害・を受けやすい細胞層
と組織とを保護するのに有用な粘性の水性組成物であっ
て。 緩衝水溶液中に硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン酸
金属塩を含有しかつ該硫酸コンドロイチンおよび該ヒア
ルロン酸金属塩の各々の粘性より大きな粘性を示す組成
物。 ２、前記ヒアルロン酸金属塩が水１００ｍｊ！当り約０
．１ｇ〜約Ｌｏｇの濃度で用いられ、そして前記硫酸コ
ンドロイチンが水１００ｍ１！当り約０．１ｇ〜約１０
ｇの濃度で用いられる特許請求の範囲第１項に記載の組
成物。 ３、前記ヒアルロン酸金属塩がヒアルロン酸ナトリウム
、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウム
およびヒアルロン酸カリウムから選択され、そして前記
硫酸コンドロイチンが硫酸コンドロイチンのナトリウム
塩、硫酸コンドロイチンのカリウム塩、硫酸コンドロイ
チンのカルシウム塩および硫酸コンドロイチンのマグネ
シウム塩から選択される特許請求の範囲第１項に記載の
組成物。 ４、人間および動物の外傷性障害を受けやすい細胞層と
組織とを保護するのに有用な硫酸コンドロイチンおよび
ヒアルロン酸金属塩の粘性の水性組成物を調製する方法
であって。 該硫酸コンドロイチンとヒアルロン酸金属塩とを適当な
比率で緩衝水溶液の形に混合し、該混合物の粘性を著し
く増大させることを包含する方法５、前記ヒアルロン酸
金属塩が水１００ｍρ当り約０．１ｇ〜約１０ｇの濃度
で用いられ、そして前記硫酸コンドロイチンが水１００
ｍｊ！当り約０．１ｇ〜約１０ｇの濃度で用いられる特
許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６、前記ヒアルロン酸金属塩がヒアルロン酸ナトリウム
、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウム
およびヒアルロン酸カリウムから選択され、そして前記
硫酸コンドロイチンが硫酸コンドロイチンのナトリウム
塩、硫酸コンドロイチンのカリウム塩、硫酸コンドロイ
チンのカルシウム塩および硫酸コンドロイチンのマグネ
シウム塩から選択される特許請求の範囲第４項に記載の
方法。 ７、人間および動物の外傷性障害を受りやすい細胞層と
組織とを保護する方法であって。 硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン酸金属塩を含む粘
性の水性組成物の治療上効果的な量を該外傷性障害を受
ける前に該細胞層および組織に施すことを包含し、該水
性組成物は緩衝水溶液に硫酸コンドロイチンとヒアルロ
ン酸金属塩とを含みそして該硫酸コンドロイチンおよび
該ヒアルロン酸金属塩の個々の粘性を上まわる粘性を示
すことを特徴とする方法。 ８、硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン酸金属塩の前
記粘性の水性組成物が局部的に施される特許請求の範囲
第７項に記載の方法。 ９、前記硫酸コンドロイチンが全溶液の約０．１重量％
と約１０重量％の範囲にあり、そして前記ヒアルロン酸
金属塩が全溶液の約０．１重量％と約１０重量％の範囲
にある特許請求の範囲第７項に記載の方法。 １０、前記硫酸コンドロイチンが全溶液の約５．３重量
％でありそして前記ヒアルロン酸金属塩が全溶液の約４
．２重量％である特許請求の範囲第７項に記載の方法。 １１、前記ヒアルロン酸金属塩がヒアルロン酸ナトリウ
ム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウ
ムおよびヒアルロン酸カリウムから選択され、そして前
記硫酸コンドロイチンが硫酸コンドロイチンのナトリウ
ム塩、硫酸コンドロイチンのカリウム塩、硫酸コンドロ
イチンのカルシウム塩および硫酸コンドロイチンのマグ
ネシウム塩から選択される特許請求の範囲第７項に記載
の方法。 １２、人間および動物の外傷性障害を受けやすい細胞層
と組織とを保護する方法であって。 硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン酸金属塩を含む粘
性の水性組成物の治療上効果的な量を該外傷性障害を受
けてのち該細胞層および組織に施すことを包含し、該水
性組成物は緩衝水溶液に硫酸コンドロイチンとヒアルロ
ン酸金属塩とを含みそして該硫酸コンドロイチンおよび
該ヒアルロン酸金属塩の個々の粘性を上まわる粘性を示
すことを特徴とする方法。 １３、硫酸コンドロイチンおよびヒアルロン酸金属塩の
前記粘性の水性組成物が局部的に施される特許請求の範
囲第１２項に記載の方法。 １４、前記硫酸コンドロイチンが全溶液の約０．１重量
％と約１０重量％の範囲にあり、そして前記ヒアルロン
酸金属塩が全溶液の約０．１重量％と約１０重量％の範
囲にある特許請求の範囲第１２項に記載の方法。 １５、前記硫酸コンドロイチンが全溶液の約５．３重量
％でありそして前記ヒアルロン酸金属塩が全溶液の約４
．２重量％である特許請求の範囲第１２項に記載の方法
。 １６、前記ヒアルロン酸金属塩がヒアルロン酸ナトリウ
ム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウ
ムおよびヒアルロン酸カリウムから選択され、そして前
記硫酸コンドロイチンが硫酸コンドロイチンのナトリウ
ム塩、硫酸コンドロイチンのカリウム塩、硫酸コンドロ
イチンのカルシウム塩および硫酸コンドロイチンのマグ
ネシウム塩から選択される特許請求の範囲第１２項に記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52157583A | 1983-08-09 | 1983-08-09 | |
| US521575 | 1983-08-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6056922A true JPS6056922A (ja) | 1985-04-02 |
| JPH0121133B2 JPH0121133B2 (ja) | 1989-04-19 |
Family
ID=24077252
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59158525A Granted JPS6056922A (ja) | 1983-08-09 | 1984-07-27 | 硫酸コンドロイチン／ヒアルロン酸金属塩組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0136782B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6056922A (ja) |
| AU (1) | AU555747B2 (ja) |
| CA (1) | CA1240929A (ja) |
| DE (1) | DE3485588D1 (ja) |
| FI (1) | FI82605C (ja) |
| ZA (1) | ZA845995B (ja) |
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-
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- 1984-07-27 JP JP59158525A patent/JPS6056922A/ja active Granted
- 1984-08-01 DE DE8484305221T patent/DE3485588D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-01 EP EP84305221A patent/EP0136782B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1984-08-03 CA CA000460409A patent/CA1240929A/en not_active Expired
- 1984-08-08 FI FI843122A patent/FI82605C/fi not_active IP Right Cessation
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