CN1829743A - 生物医用的复合基质 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由至少一种源自天然且交联的生物相容聚合物组成的复合基质，接枝分子量小于50,000Da的小链，接枝量为10～40％，和制备生物相容且可部分降解的基质的方法，所述基质由至少一种源自天然的聚合物组成，所述方法包括：一方面，接枝分子量小于10,000Da的小链，接枝量为10～40％，另一方面，交联所述聚合物主链以生成均一的基质。

Description

生物医用的复合基质
技术领域
本发明涉及一种生物相容的基质，其由至少一种高度官能化的源自天然的聚合物组成，能置换生物流体、分离组织或增强组织。本发明基质的特征为通过延迟其化学、生物和物理降解得到在活体内的长期持久性。
本发明提供一种方法和提供以至少一种源自天然聚合物复合基质形式的组合物，以得到适于增加组织分离或粘性补充的医疗装置(医药活性的)，其可完全生物降解，但特征在于在活体内的长期持久性。
往往设想注入粘弹性溶液以代替天然滑液，在关节病患者体内，因为粘多糖组分分子量的降低，天然滑液不再能确保软骨保护功能、润滑和对震动的吸收。这些产品在关节囊中迅速被消除。
在医疗应用和化妆品应用中都需要增强组织。
在医疗领域的一些场合，需要扩大某些组织以确保其功能；如声带、食道、尿道括约肌、及其它肌肉等。
患者可求助于美容外科手术以消除皱纹、面部疤痕、增厚嘴唇等。但是这种措施除了具有高昂的费用外，还具有许多缺点，这是因为其是侵入性和危险的方法。注入适合增强组织的材料是广泛使用的方法。用作医疗装置的皮下注射器针头具有以下优势：易于使用、精确和形成非侵入式的方法。
市场上得到的可注入材料是永久的或可生物降解的产品。
不可吸收的永久性产品
目前存在两种使用不可吸收产品的方法：注入硅树脂或固体粒子在媒介溶液中的悬浮液。
广泛使用的是注入硅树脂。但是，考虑到不希望的长期影响(皮肤的结节、溃疡)，逐渐弃用该方法[Edgerton et al.“Indications for andpitfalls of soft tissue augmentation with liquid silicone”.Plast.Reconstr.Surg，58：157-163(1976)].
注入固体微粒也能增强永久性组织。
美国专利5,344,452公开了粉状固体的使用，其由直径10μm～200μm的具有非常光滑表面的微粒组成。商业产品Artecoll和Arteplast是由聚甲基丙烯酸酯的微球在胶原质溶液中的悬浮液组成的。
EP-A-1 091 775提出甲基丙烯酸酯水凝胶片段在透明质酸酯溶液中的溶液。同样也已经使用了硅树脂、陶瓷、碳或金属(U.S.5,451,406，U.S.5,792,478，U.S.2002-151466)，聚四氟乙烯片段、玻璃或合成聚合物(U.S.2002-025340)的颗粒，和胶原质球，但是结果不能令人满意，具有副作用、生物降解和残余物移动的问题。因此，粒子具有如下缺点的至少一种：过大直径和不规则的形状使粒子彼此粘附，这使得通过细针头注射很困难，过度易碎的粒子在注射过程中会破裂，注入太小的粒子会导致巨噬细胞和淋巴系统其他构成成分对其的迅速消化，注入的粒子会移动且不吸附到周围的细胞上。
因此这些产品固有的性质导致的主要缺点有：激活巨噬细胞的危险、构成产品合成片段的移动或需要注射类固醇甚至切除手术的肉芽肿外观。另外，此类产品不能在必要时进行修饰。
在可降解的生物材料中，值得一提的是胶原质或交联的透明质酸的溶液。
Collagen公司开发了基于与戊二醛交联的胶原质的制剂。(U.S.4,582,640)。该产品被酶或生物化学过程、被巨噬细胞消化，被淋巴系统消除，因此迅速降解。所以需要重复治疗。
U.S.5,137,875要求保护含有透明质酸的胶原质水性悬浮液或溶液的用途，但是该产品不能制成用于长期治疗的溶液。
EP 0466300提出注入包括分散于液相中的基质的粘弹性凝胶，该两相由交联并萃取得到的海兰(Hylan)(源于动物的高分子量透明质酸盐)构成。
开发透明质酸酯及透明质酸交联衍生物，以增加该糖胺聚糖的吸收时间，并因此得到更长的持留时间。在适于化妆品应用的这类产品中，可以引用的是Restylane，由流体相(非-交联透明质酸酯)和高度交联相组成的两相凝胶。如果分子间或者分子内交联的聚糖或者酸化聚糖的酯用于多种应用，例如防止手术后粘连(EP 0 850 074，U.S.4,851,521，EP 0 341 745)，由于高水平的酶降解和酯键短的寿命，这些产品不能构成长时间持续的效果，与醚键相反，酯键在生理环境中可降解(U.S.4,963,666)。
为增加基质的持久性，趋向于使用高分子量的聚合物或者增加交联度。但是如果以显著的方式增加交联，那么产品的寿命、这些高度交联凝胶的处理，由此非常受限，因为聚合物的其它位点没有被交联保护，其机械地和化学地易碎并更易受破坏。
而且，交联度增加太多可导致产品难于注入。
EP0 749 982提出以低的接枝率将抗氧化剂接枝到基质上。
因此，很明显现有的材料不能提供完美的解决办法，应持续探求新产品以增强组织、分离组织、或者粘性补充，同时满足：高度识别的生物相容材料、容易地用于临床使用、具有在其功能不再需要时此产品能消失的寿命，但其寿命足以限制医学的和外科的干扰。
发明概述
尽管增强组织、分离组织和粘性补充的条件已知许多年，并已经提出许多方案用于治疗和化妆品应用，本发明提供一种方法，并提出新型组合物使得医疗装置长时间有效，而且没有副作用。这些相同的组合物也被证明对构成用于活性医药物质的媒介物有用。
本发明的原理基于占据聚合链的许多位点，以延迟聚合物主链上直接的化学攻击和酶攻击。接枝小分子伴随着交联致使基质密度增加，并因此增加其降解必需的时间，同时通过非常大的交联度限制小分子的移动性。通过追溯到聚合物主链具有相同占据位点数量、但是交联度更大的基质，网状形成和接枝这两种官能化类型的结合，也增加基质用于注入的容易度。如果接枝分子具有抗氧化性能，可以放大组合物长期持久性的效果。抗氧剂也可以分散在基质中。使用纤维素的衍生物或其它在人体中不存在的天然聚合物构成产品，也使得基质在缺乏特定水解酶的情况下延迟降解。
在本发明中，术语“位点”表示聚合物链上所有能被攻击的点；其可以是侧功能基如羟基或羧基，或链如醚键。
医疗装置的长期持久性效果增加医学植入的间隔，并因此改善患者的生活质量。
本发明的另一个目的是提供含有一种或者多种医药活性分子的相同的组合物。
发明的详细说明
本发明提供具有长期持久性的生物相容性复合单相基质，包括至少一种高度官能化的源自天然的聚合物。长期持久性表示：活体内寿命大于具有相同官能化程度、但是由本发明方法之外的另一方法得到产品的活体内寿命，这些产品的特征往往是单一交联。
适合于粘性补充或者组织扩增的物质包括至少一种分子量大于100,000Da的聚合物，该聚合物选自聚糖，如透明质酸、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、肝素、硫酸肝素、纤维素及其衍生物，苍耳烷及藻酸酯、蛋白质或核酸，此聚合物通过接枝小链高度官能化，并且交联形成基质。基质表示三维网络，其由源自生物的通过交联和接枝双重官能化的聚合物组成。
特别地，交联剂选自双或多官能化的环氧化物，例如1，4-丁二醇二缩水甘油醚(也称1，4-二(2，3-环氧丙氧基)丁烷)、1-(2，3-环氧丙基)2，3-环氧环己烷和1，2-乙二醇二缩水甘油醚、表卤代醇和二乙烯基砜。
网络化度定义为确保聚合物链连接的网络化剂摩尔数和聚合物结构摩尔数的比值，就可注射产品来说为0.5～25％，就固体来说为25～50％。
为增加基质的空间大小和密度，并因此增加产品由化学和生物降解所需的时间，可通过离子键或者共价键方式接枝小链到基质上，优选地通过醚化。在基质上这些接枝链占据许多位点，这显著地增加产品的寿命，而且不会改变组成基质聚合物的机械或者流变性能。加入由“饵”组成的生物和化学防护剂以机械性保护。
接枝在羟基或者羧基类官能团上的链，大概一方面直接保护这些反应的官能团，另一方面通过空间位阻间接地保护其它位点不被攻击。
接枝链和源自天然的小尺寸聚合物，包括比由基质掩蔽的位点更易受攻击的位点，或未被有机体的酶识别的聚合物。对于后者，它可以是纤维素衍生物或者其它非天然存在于人体的生物高聚物的衍生物，它们不会被有机体的酶降解，但是易于被自由基及其他反应基团攻击。例如其可以是羧甲基纤维素。
而且接枝链可以是具有抗氧化性能、或者抑制聚合物基质降解反应性能的未聚合链。例如其可以是维生素、酶或者环状分子。
接枝量定义为接枝分子摩尔数或者接枝聚合物的摩尔数和交联聚合物或者聚合物结构的摩尔数之间的比值，为10～40％。
在聚合物基质的许多位点接枝小尺寸链，如尺寸小于50,000Da，优选10,000Da或者更小，能保持最终产品的可注射特性，这是因为网状物的数量没有增加，而存在的这些接枝链阻止基质被环境介质攻击，并确保注射以后产品更长期的持久性。
接枝分子可以通过共价键连接到主链，例如，通过用选自环氧化物、表卤代醇或二乙烯基砜的双或多官能分子，直接酯化或醚化羟基或羧基。
本领域技术人员容易理解相对于简单的交联，这种官能化的方法具有显著的优点。
接枝和交联可以同时发生，或者接枝在交联之前进行，或者反之亦然。
为延迟自由基引起的降解，具有抗氧化性能的分子也可分散于高度官能化的基质中。
例如，维生素C，具有抗氧化性能的水微溶性分子，可被用于未感染的组织以避免有机大分子的氧化，捕获自由基，而且也刺激细胞外基质的合成，尤其是胶原。就皮肤学和化妆品应用来说此效果特别有利，以提高皮肤的弹性。
具有许多优点(抗氧化作用，对组织生长的影响和参与皮肤治疗)的维生素A可以分散于该高度改性的基质中，所述基质根据其密度可逐渐释放活性药剂。
可以非常小的量释放的褪黑激素是强有力的抗氧化剂和皮肤再生剂，并保护免疫系统，其也可分散于基质中。
为延迟酶催化降解，在本发明的基质组合物中推荐使用不是在人体中天然得到的聚合物，如纤维素衍生物，特别是羧甲基纤维素，因为不存在这些聚合物特定的水解酶。
结果，通过大幅增加空间位阻，通过嵌段大量生物和化学“可攻击”位点，而且不使其它位点易碎，得到本发明产品的长期持久性效果，这要归功于使用短链接枝和一定量的交联，与当前出售的其他产品相比，交联量仍保持相对较低。
而且，这类官能化使得在基质聚合物组分的主链上有许多相同的占据位点，相对于仅通过交联改性的凝胶而言，促进了可注射性。
图1表示本发明可注射的产品、和在市场可得到的两种产品Juvéderm和Restylane(美国专利5,827,937的聚糖凝胶组合物)的非常低的降解作为时间函数。
本发明也涉及由至少一种源自天然且交联的生物相容聚合物组成的复合基质，该聚合物上接枝分子量小于50,000Da的链，接枝量为10～40％。
组成基质的源自天然的生物相容聚合物选自聚糖，例如透明质酸、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、肝素、硫酸类肝素、纤维素及其衍生物、苍耳烷、藻酸盐(酯)、蛋白质或者核酸。
根据优选实施方案，源自天然的生物相容聚合物是非天然存在于人体内的聚合物，如纤维素衍生物、苍耳烷或者藻酸盐，其与天然存在于人体的选自聚糖例如透明质酸、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、肝素、硫酸肝素、苍耳烷和藻酸盐、蛋白质、或者核酸的至少一种聚合物交联。
优选地，交联量定义为确保聚合物链连接的网络化剂摩尔数和聚合物结构摩尔数之间的比值，其为0.5～50％，就可注射的产品来说特别是0.5～25％，就固态产品来说为25～50％。确保链连接的交联剂可为选自环氧化物、表卤代醇和二乙烯基砜的双或多官能分子。
基质可以包含抗氧剂、维生素或者其它医药活性分散剂。
本发明也涉及上述基质在替换、填充或者增补生物流体或者组织中的用途。
本发明也涉及得到可部分生物降解的由至少一种源自天然的聚合物组成的生物相容基质的方法，其特征在于由以下步骤组成：
-一方面接枝分子量小于50,000Da的小链，接枝量为10～40％，
-另一方面，交联所述聚合物主链以生成均一的基质。
实施例
实施例用于说明本发明，但任何情况下它们都不用于限制本发明的范围。
第一系列实施例(实施例1～3)：
实施例1-(交联)
将150mg的透明质酸钠(M.W.＝2×106Da)和50mg的羧甲基纤维素(M.W.＝2×105Da)加到6ml的0.5％苏打中。将其整体在混合机中均质化直到得到透明的溶液。然后将10μl 1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)加到该溶液中，其整体在20℃混合12小时。PH被调节到生理pH值。然后将得到的基质在pH＝7的磷酸盐缓冲液中透析24小时(再生纤维素，分离极限M.W.＝12,000-14,000)(凝胶1)。
实施例2-(交联)
将150mg的透明质酸钠(M.W.＝2×106Da)和50mg的羧甲基纤维素(M.W.＝2×105Da)加到6ml的0.5％苏打中。其整体在混合机中均质化以得到透明的溶液。然后将20μl 1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)加到该溶液，其整体在20℃混合12小时。PH被调节到生理pH值。然后将得到的基质在pH＝7的磷酸盐缓冲液中透析24小时(再生纤维素，分离极限，M.W.＝12,000-14,000)(凝胶2)。
实施例3-(交联并接枝)
将150mg的透明质酸钠(M.W.＝2×106Da)和50mg的羧甲基纤维素(M.W.＝2×105Da)加到6ml的0.5％苏打中。将其整体在混合机中均质化直到得到透明的溶液。然后将20μl 1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)加到该溶液，其整体在20℃混合8小时。加入40mg的苯甲基透明质酸酯(酯化75％，M.W.＝104Da)，并在20℃混合2小时。然后添加10mg的维生素C，并结合到粘性基质中。PH被调节到生理pH值。然后整体混合2小时。然后得到的基质在pH＝7的磷酸盐缓冲液中透析24小时(再生纤维素，分离极限，M.W.＝12,000-14,000)(凝胶3)。
接枝量的计算
接枝量＝((mvitC/MvitC+(mHAbenzyl/MHAbenzyl))/((mHA/MHA)+(mCMC/MCMC))＝0.246(也就是说24.6％)
其中：m：以g为单位的重量
M：以g/mol为单位的聚合物单元的分子量
VitC：维生素C
HA：透明质酸酯
HAbenzyl：苯甲基透明质酸酯
CMC：羧甲基纤维素
假定羧基官能团全部以钠盐形式，并且羧甲基纤维素的取代量为0.9，计算得到的接枝量是24.6％。
流变学的研究表明：当这些凝胶保持在37℃时，实施例2凝胶(凝胶2)这些性能的减少比实施例1的凝胶(凝胶1)慢。尽管迄今为止没有进行活体内研究，凝胶2的降解大概比凝胶1的降解缓慢，其自身一定比根据相同方法合成的但不包括透明质酸钠的凝胶降解得慢。通过涉及未网络化羧甲基纤维素活体内寿命和以相同浓度注入并且具有可比较分子量的未网络化透明质酸钠对比数据表明该结果。
由于凝胶2的交联度为实施例1的交联度的两倍，凝胶2的寿命大于得自实施例1的凝胶。
实施例3的凝胶(凝胶3)中占据位点的数量至少等于凝胶2的凝胶占据位点的数量，并且凝胶3的粘性随时间推移的减少比凝胶2的粘性随时间推移的减少慢(当这些凝胶保持在37℃时)。
第二系列实施例(实施例4～7)：
实施例4-(交联)
1g透明质酸钠(M.W.＝2×106Da)放入10ml的1％的苏打溶液中。其整体用混合机均质化直到溶液变成透明的。然后添加100μl 1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并且其整体在50℃再混合2小时。将溶液pH调节到生理pH，并且用磷酸盐缓冲液将体积调整到50ml。然后得到的基质在pH＝7的磷酸盐缓冲液中透析24小时(再生纤维素，分离极限，M.W.＝12,000-14,000)(凝胶4)。
实施例5-(交联)
1g透明质酸钠(M.W.＝2×106Da)放入10ml的1％的苏打溶液中。其整体用混合机均质化直到溶液变成透明的。然后添加130μl 1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并且其整体在50℃再混合2小时。将溶液pH调节到生理pH，并且用磷酸盐缓冲液将体积再调整到50ml。然后得到的基质在pH＝7的磷酸盐缓冲液中透析24小时(再生纤维素，分离极限，M.W.＝12,000-14,000)(凝胶5)。
实施例6-(交联)
将0.8g透明质酸钠(M.W.＝2×106Da)和0.2g羧甲基纤维素(M.W.＝3×105Da)置于10ml的1％苏打溶液中。其整体用混合机均质化直到溶液变成透明的。然后添加130μl 1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并且其整体在50℃再混合2小时。将溶液pH调节到生理pH，并且用磷酸盐缓冲液将体积调整到50ml。然后得到的基质在pH＝7的磷酸盐缓冲液中透析24小时(再生纤维素，分离极限，M.W.＝12,000-14,000)(凝胶6)。
实施例7-(交联并接枝)
将0.8g透明质酸钠(M.W.＝2×106Da)和0.2g羧甲基纤维素(M.W.＝3×105Da)置于10ml的1％苏打溶液中。其整体用混合机均质化直到溶液变成透明的。然后添加130μl 1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并且其整体在50℃再混合1小时20分钟。在凝胶形成的过程中，然后将稀释于4ml的0.5％苏打溶液中的0.2g肝素(M.W.＝3×103Da)添加到凝胶中，并整体再次混合。混合物调节到生理pH值，并用磷酸盐缓冲液将体积再调整到50ml。然后得到的基质在pH＝7的磷酸盐缓冲液中透析24小时(再生纤维素，分离极限，M.W.＝12,000-14,000)(凝胶7)。
接枝量的计算：
接枝量＝(mheparin/Mheparin)/((mHA/MHA)+(mCMC/MCMC))＝10.3％
其中：m：以g为单位的重量
M：以g/mol为单位的聚合物单元分子量
HA：透明质酸酯
CMC：羧甲基纤维素
通过假定离子化官能团的一半是以钠盐形式，并且羧甲基纤维素取代量为0.9，计算的接枝量是10.3％。
另外，提出方法以定量表示实施例1～7得到不同凝胶的可注射性。此方法使用了通过27G型针头挤出所述获得的不同凝胶所必需的力的测量。每个得到的凝胶置于其流出口装备有27G型针头的1ml注射器中。通过承载器将注射器保持垂直，然后以用户定义的恒定速率将重量施加于注射器的活塞上。检测器测量挤出产品所必需的力。第一系列实施例中，挤出速率是75mm/min，第二系列实施例中挤出速率是15mm/min。
所测得实施例1～7凝胶挤出力的数值列于下表1和2。
表1
  凝胶   挤出的力V＝75mm/min
  1(交联)   20N+/-4N
  2(交联)   32N+/-4N
  3(交联并接枝)   25N+/-4N
根据表中列出的结果，对于相当的交联量，本发明交联并接枝凝胶的挤出力小于(由此较好的注射能力)交联凝胶的挤出力(实施例2和
实施例3凝胶的比较)。
表2
  凝胶   挤出的力V＝15mm/min
  4(交联)   14N+/-4N
  5(交联)   23N+/-4N
  6(交联)   26N+/-4N
  7(交联和接枝)   24N+/-4N
如以前发现的，增加交联量导致注射产品所必需力的增加(凝胶4～6的比较)。对于相同的交联量，HA/CMC交联凝胶的注射能力更差。但是如果注射能力较高，这些凝胶的持久性也必须更长。最后的实施例(凝胶6和7的比较)强调以下事实：肝素的小链接枝减小了挤出所必需的力，同时通过位阻并通过此聚合物的生物学性质保护交联的基质。

Claims (11)

1.一种由至少一种源自天然且交联的生物相容聚合物组成的复合基质，其上接枝有分子量小于50,000Da的接枝链，以接枝分子的摩尔数和所述聚合物单元摩尔数之间的比值定义的接枝量为10～40％。
2.权利要求1的基质，其中所述的接枝链是源自天然的小尺寸聚合物，优选地为纤维素衍生物或非天然存在于人体内的其他生物高聚物的衍生物和/或具有抗氧化性能或抑制所述基质降解反应性能的非-聚合物链，优选维生素、酶或包括一个或多个环的分子。
3.权利要求1或2的基质，其中所述源自天然的生物相容的聚合物选自透明质酸、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、肝素、硫酸肝素、纤维素及其衍生物、苍耳烷和藻酸盐、蛋白质或者核酸。
4.权利要求1-3中任一项的基质，其中所述源自天然的生物相容的聚合物是非天然存在于人体内的聚合物，如纤维素衍生物、苍耳烷或者藻酸盐，其与天然存在于人体的选自透明质酸、硫酸软骨素、角质素、硫酸角质素、肝素、硫酸肝素、苍耳烷和藻酸盐、蛋白质、或者核酸的至少一种聚合物交联。
5.权利要求1～4任一项的基质，其中网络化量定义为确保所述聚合物链交联的网络化剂摩尔数和所述聚合物单元摩尔数之间的比值，网络化量为0.5～50％，特别地，就可注射的产品而言是0.5～25％，就固态产品而言是25～50％。
6.权利要求5的基质，其中确保链交联的网络化物质衍生于选自环氧化物、表卤代醇或二乙烯基砜的双或多官能分子。
7.权利要求1～6任一项的基质，含有抗氧化剂、维生素及其他分散的药物活性剂。
8.权利要求1～6任一项的基质，含有维生素或者其它分散的药物活性剂。
9.权利要求1～8任一项的基质在分离、替换、填充或者增补生物流体或者组织中的用途。
10.一种制备可部分生物降解的生物相容基质的方法，所述基质由源自天然的至少一种聚合物组成，其特征在于该方法由以下步骤组成：
-一方面接枝分子量低于50,000Da的小链，接枝量为10～40％，
-另一方面，所述聚合物主链相互交联以形成均一的基质。
11.权利要求10的方法，其中用选自环氧化物、表卤代醇或二乙烯基砜的双或多官能分子使所述分子以共价键的方式接枝到聚合物的主链上。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103285423A (zh) * 2008-08-04 2013-09-11 阿勒根工业有限公司 包含麻醉剂的透明质酸基凝胶
WO2014048168A1 (zh) * 2012-09-29 2014-04-03 杭州嘉伟生物制品有限公司 外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶及其制备方法
CN106661133A (zh) * 2014-05-29 2017-05-10 盖尔德玛公司 与右旋糖酐接枝的交联的透明质酸
US10745493B2 (en) 2014-12-29 2020-08-18 Galderma S.A. Graft copolymer

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7338433B2 (en) 2002-08-13 2008-03-04 Allergan, Inc. Remotely adjustable gastric banding method
BR0306183A (pt) 2002-08-28 2004-10-19 Inamed Medical Products Corp Dispositivo de enfaixamento gástrico resistente à fadiga
FR2861734B1 (fr) 2003-04-10 2006-04-14 Corneal Ind Reticulation de polysaccharides de faible et forte masse moleculaire; preparation d'hydrogels monophasiques injectables; polysaccharides et hydrogels obtenus
EP1706044B1 (en) 2004-01-23 2011-10-05 Allergan, Inc. Releasably-securable one-piece adjustable gastric band
ES2333024T3 (es) 2004-03-08 2010-02-16 Allergan Medical S.A. Sistema de cierre para organos tubulares.
EP1732635B1 (en) 2004-03-18 2011-07-27 Allergan, Inc. Apparatus for volume adjustment of intragastric balloons
US8251888B2 (en) 2005-04-13 2012-08-28 Mitchell Steven Roslin Artificial gastric valve
US8043206B2 (en) 2006-01-04 2011-10-25 Allergan, Inc. Self-regulating gastric band with pressure data processing
US7798954B2 (en) 2006-01-04 2010-09-21 Allergan, Inc. Hydraulic gastric band with collapsible reservoir
BRPI0708623B1 (pt) 2006-03-08 2016-11-29 Purac Biochem Bv método para preparar um complexo de amina orgânica/ácido lático
FR2909285A1 (fr) * 2006-12-01 2008-06-06 Anteis Sa "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique"
CA2687990A1 (en) 2007-05-23 2008-12-04 Allergan, Inc. Cross-linked collagen and uses thereof
US8318695B2 (en) 2007-07-30 2012-11-27 Allergan, Inc. Tunably crosslinked polysaccharide compositions
US8697044B2 (en) 2007-10-09 2014-04-15 Allergan, Inc. Crossed-linked hyaluronic acid and collagen and uses thereof
EP3498299A1 (en) 2007-11-16 2019-06-19 Aclaris Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating purpura
US8394784B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having multi-stage bioactive agent delivery
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
US8574629B2 (en) 2008-08-01 2013-11-05 Anteis S.A. Injectable hydrogel with an enhanced remanence and with an enhanced ability to create volume
AU2015252122A1 (en) * 2008-08-04 2015-11-26 Allergan Industrie Sas Hyaluronic acid-based gels including anesthetic agents
EP3184552B1 (en) 2008-09-02 2020-08-12 Tautona Group LP Threads of hyaluronic acid, methods of making thereof and uses thereof
US20100305397A1 (en) * 2008-10-06 2010-12-02 Allergan Medical Sarl Hydraulic-mechanical gastric band
US8317677B2 (en) 2008-10-06 2012-11-27 Allergan, Inc. Mechanical gastric band with cushions
US20100185049A1 (en) 2008-10-22 2010-07-22 Allergan, Inc. Dome and screw valves for remotely adjustable gastric banding systems
FR2938187B1 (fr) * 2008-11-07 2012-08-17 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
PL2236523T3 (pl) * 2009-03-30 2018-07-31 Scivision Biotech Inc. Sposób wytwarzania usieciowanego kwasu hialuronowego
US9371402B2 (en) 2009-04-09 2016-06-21 Scivision Biotech Inc. Method for producing cross-linked hyaluronic acid
US8390326B2 (en) * 2009-05-05 2013-03-05 William Marsh Rice University Method for fabrication of a semiconductor element and structure thereof
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
US9114188B2 (en) 2010-01-13 2015-08-25 Allergan, Industrie, S.A.S. Stable hydrogel compositions including additives
US8758221B2 (en) 2010-02-24 2014-06-24 Apollo Endosurgery, Inc. Source reservoir with potential energy for remotely adjustable gastric banding system
US8840541B2 (en) * 2010-02-25 2014-09-23 Apollo Endosurgery, Inc. Pressure sensing gastric banding system
CA2792729C (en) 2010-03-12 2016-06-28 Allergan Industrie, Sas Fluid compositions for improving skin conditions
CA2794254C (en) 2010-03-22 2018-09-04 Allergan, Inc. Polysaccharide and protein-polysaccharide cross-linked hydrogels for soft tissue augmentation
US9044298B2 (en) 2010-04-29 2015-06-02 Apollo Endosurgery, Inc. Self-adjusting gastric band
US20110270024A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Allergan, Inc. Self-adjusting gastric band having various compliant components
US9028394B2 (en) 2010-04-29 2015-05-12 Apollo Endosurgery, Inc. Self-adjusting mechanical gastric band
US20110270025A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Allergan, Inc. Remotely powered remotely adjustable gastric band system
US8517915B2 (en) 2010-06-10 2013-08-27 Allergan, Inc. Remotely adjustable gastric banding system
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8697057B2 (en) 2010-08-19 2014-04-15 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US20120059216A1 (en) 2010-09-07 2012-03-08 Allergan, Inc. Remotely adjustable gastric banding system
US8961393B2 (en) 2010-11-15 2015-02-24 Apollo Endosurgery, Inc. Gastric band devices and drive systems
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
US9149422B2 (en) 2011-06-03 2015-10-06 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
TWI466675B (zh) * 2011-09-16 2015-01-01 Univ China Medical 用於抑制發炎之醫藥組合物
FR2983483B1 (fr) 2011-12-02 2014-11-14 Vivacy Lab Procede de substitution et reticulation simultanees d'un polysaccharide via ses fonctions hydroxyles
US8876694B2 (en) 2011-12-07 2014-11-04 Apollo Endosurgery, Inc. Tube connector with a guiding tip
US8961394B2 (en) 2011-12-20 2015-02-24 Apollo Endosurgery, Inc. Self-sealing fluid joint for use with a gastric band
LT3049055T (lt) 2013-09-27 2018-07-25 Anteis S.A. Injekcinio hidrogelio, sterilizuoto karščiu, sudaryto iš hialurono rūgšties, turinčio miltelių pavidalo lidokaino ir šarminio agento, gamybos būdas
CZ308492B6 (cs) * 2013-10-25 2020-09-23 Contipro A.S. Kosmetická kompozice na bázi kyseliny hyaluronové, způsob její přípravy a použití
WO2016051219A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Allergan Industrie, Sas Stable hydrogel compositions including additives
WO2016128783A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Allergan Industrie Sas Compositions and methods for improving skin appearance
KR20180027126A (ko) * 2016-09-06 2018-03-14 (주)한국비엠아이 가교화 히알루론산 유도체 매트릭스가 포함된 지혈 조성물

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582640A (en) * 1982-03-08 1986-04-15 Collagen Corporation Injectable cross-linked collagen implant material
US4605691A (en) * 1984-12-06 1986-08-12 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4851521A (en) * 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
SE452469B (sv) * 1986-06-18 1987-11-30 Pharmacia Ab Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma
IT1198449B (it) * 1986-10-13 1988-12-21 F I D I Farmaceutici Italiani Esteri di alcoli polivalenti di acido ialuronico
JPH01265970A (ja) * 1988-04-19 1989-10-24 Shiseido Co Ltd ヒアルロン酸を含有させたコラーゲン水溶液又は水分散液
IT1219587B (it) * 1988-05-13 1990-05-18 Fidia Farmaceutici Polisaccaridi carbossiilici autoreticolati
DE3841401A1 (de) * 1988-12-08 1990-06-13 Martin Lemperle Alloplastisches implantat
US7060287B1 (en) * 1992-02-11 2006-06-13 Bioform Inc. Tissue augmentation material and method
US5451406A (en) * 1994-07-14 1995-09-19 Advanced Uroscience, Inc. Tissue injectable composition and method of use
US5612321A (en) * 1995-06-22 1997-03-18 Hercules Incorporated Antioxidant grafted polysaccharides
US5827937A (en) * 1995-07-17 1998-10-27 Q Med Ab Polysaccharide gel composition
US5792478A (en) * 1996-07-08 1998-08-11 Advanced Uro Science Tissue injectable composition and method of use
EP0939086B1 (en) * 1998-02-27 2004-03-10 Stichting Hippomedics Process for producing crosslinked hyaluronic acid
GB9902652D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-31 Fermentech Med Ltd Process
FR2811996B1 (fr) * 2000-07-19 2003-08-08 Corneal Ind Reticulation de polysaccharide(s), preparation d'hydrogel(s) ; polysaccharide(s) et hydrogel(s) obtenus,leurs utilisations
US20020025340A1 (en) * 2000-08-30 2002-02-28 Dyer Wallace K. Methods and compositions for tissue augmentation
US7138105B2 (en) * 2002-02-27 2006-11-21 Pharmain Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103285423A (zh) * 2008-08-04 2013-09-11 阿勒根工业有限公司 包含麻醉剂的透明质酸基凝胶
CN103285423B (zh) * 2008-08-04 2014-11-26 阿勒根工业有限公司 包含麻醉剂的透明质酸基凝胶
WO2014048168A1 (zh) * 2012-09-29 2014-04-03 杭州嘉伟生物制品有限公司 外科整形用组织填充剂交联透明质酸钠凝胶及其制备方法
US9872827B2 (en) 2012-09-29 2018-01-23 Hangzhou Gallop Biological Products Co., Ltd. Cross-linked sodium hyaluronate gel for tissue filler for plastic surgery and preparation method thereof
CN106661133A (zh) * 2014-05-29 2017-05-10 盖尔德玛公司 与右旋糖酐接枝的交联的透明质酸
US10745493B2 (en) 2014-12-29 2020-08-18 Galderma S.A. Graft copolymer

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070012306A (ko) 2007-01-25
JP2007500027A (ja) 2007-01-11
AU2004261752A1 (en) 2005-02-10
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US20060246137A1 (en) 2006-11-02
BRPI0413086A (pt) 2006-10-03
AU2004261752B2 (en) 2010-10-28
WO2005012364A2 (fr) 2005-02-10
CN1829743B (zh) 2010-06-30
RU2360928C2 (ru) 2009-07-10
RU2006102198A (ru) 2007-08-20
WO2005012364A3 (fr) 2005-06-02
CA2534033A1 (fr) 2005-02-10

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