CN113244437A - 一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，具体包括如下步骤：首先，将透明质酸溶液与多巴胺进行反应，得到多巴胺接枝的透明质酸溶液；其次，将上述步骤获得的多巴胺接枝的透明质酸溶液与明胶溶液按照不同的体积比混合，然后，再向混合体系中加入酪氨酸酶，冷冻干燥后，得到复合敷料基质；最后，将制备的复合敷料基质浸泡在聚六亚甲基双胍溶液(PHMB)中、二氧化钛纳米颗粒溶液(TiO2NPs)中以及聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒混合溶液中，超声震荡后烘干，分别得到三种载药复合海绵敷料。本发明制得的复合海绵敷料不仅具有较强的机械性能、良好的粘附性，还具有良好的抗菌性、生物相容性和较强的止血能力。

Description

一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物医用敷料技术领域，具体涉及一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法与应用。
背景技术
皮肤是人和动物抵御病原体、毒素、细菌、过敏原等不良反应的重要物理和生物屏障。皮肤不仅在感觉功能、体温调节、内部稳态、维持电解质平衡等过程中起关键作用，同时还可以防止内部组织脱水,并参与调节许多代谢过程。然而，在日常生活中，皮肤很容易受到外界的损伤，形成创伤。
在过去的几十年间，生物医学的广泛进步显著改善了皮肤创伤的治疗方法。生物活性敷料作为一种皮肤创面敷料，首先需要有较好的粘附性能，才能使得敷料很好的贴附在伤口表面，保证活性成分充分发挥作用；其次，敷料需能满足创面愈合各个阶段的反应，即第一阶段发生炎症反应时产生的渗液及细胞浸润现象，敷料需能吸收渗液，防止创面渗液的积聚；以及第二阶段的组织增生，血管、微脉管的重新构建，敷料应具有保持创面湿润、促进创面愈合的功能；和第三阶段表皮层和真皮层的再生，敷料需能适时降解，以防阻碍新生组织的生长。
采用水凝胶型生物活性敷料是进行皮肤伤口护理是当前临床上广泛使用的方法。公开号为CN110960724 A的专利公开了一种由甲基丙烯酸酯化明胶、聚多巴胺透明质酸和第一纳米粒子组成的药用水凝胶。其中，第一纳米粒子是将β-环糊精修饰氧化石墨烯和N，N'-二仲丁基-N，N'-二亚硝基-1，4苯二胺按照相应的重量比分散到有机溶剂中制得的。该体系采用苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸锂作为光引发剂，在400～440nm的蓝光照射下引发交联。但该水凝胶的机械性能相对较差，且需要通过近红外辐照才能有较好的抗菌效果，该体系中使用有机溶剂作为交联剂，可能导致生物相容性受到破坏。公开号为CN111632198A的专利公开了一种自交联透明质酸和明胶复合水凝胶注射剂及其制备方法和应用，该水凝胶由两种巯基改性的天然材料通过形成二硫键的自发氧化反应制得。该水凝胶主要有良好的生物相容性。然而，并无抗菌、吸收伤口渗出液和止血等功能。公开号为CN111228565 A的专利公开了一种载PLGA微球的透明质酸-明胶复合水凝胶及其制备方法，该复合水凝胶由甲基丙烯酸氨基乙酯透明质酸、甲基丙烯酸化明胶、PLGA@GS复合微球和光引发剂加入去离子水中，经紫外光照射制得。但是，在该体系中PLGA微球负载的硫酸庆大霉素是一种传统的抗生素，容易对微生物产生抗药性，形成超级耐药细菌。CN112494707A的专利公开了一种基于透明质酸的创口止血修复产品及其制备方法，具体公开了包括复合基底和位于基底上的活性凝胶，所述复合基底由下至上依次为基材、聚多巴胺层、钛层和银层，所述复合基底上设有若干凹槽，所述凹槽开口于银层，深度至聚多巴胺层。所述活性凝胶为基于透明质酸的活性凝胶，所述基于透明质酸的活性凝胶填充在凹槽中，并负载在整个复合基底的上表面，该发明通过设置基底来增强敷料的机械性能，同时还具有优异的抗菌、止血、修复性能。但是，利用复合基底来支撑水凝胶，妨碍水凝胶包裹的活性成分释放，使得敷料的治愈效果下降。
综上所述，水凝胶型生物活性敷料普遍存在机械性能较差，无法很好的附着在皮肤伤口上，在使用的过程中存在活性成分释放效率低、强度低、易脱落、易发生位移等问题。
发明内容
为了客户现有技术中存在的问题，本发明提供一种仿生多功能复合海绵敷料的制备及应用，制得的复合海绵敷料不仅具有较强的机械性能、良好的粘附性，还具有良好的抗菌性、生物相容性和较强的止血能力，可显著促进全厚度烧伤感染伤口的愈合，在创面愈合中有巨大的应用潜力。
本发明的技术方案如下：
本发明的目的之一在于提供一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)制备多巴胺接枝的透明质酸：将透明质酸盐溶液与多巴胺盐溶液进行反应，得到多巴胺接枝的透明质酸溶液；
(2)利用酪氨酸酶实现交联：将经过步骤(1)获得的多巴胺接枝的透明质酸溶液与明胶溶液按照不同的体积比混合，然后，再向混合体系中加入酪氨酸酶，冷冻干燥后，得到复合敷料基质；
(3)载药复合海绵敷料的制备：将制备的复合敷料基质分别浸泡在聚六亚甲基双胍溶液PHMB中、二氧化钛纳米颗粒溶液TiO2NPs中以及聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒混合溶液中，超声震荡后烘干，分别得到DHGT+PHMB、DHGT+TiO2NPs和DHGT+PHMB+TiO2NPs三种类别的载药复合海绵敷料，其中，震荡时间可为1～30min。
进一步的，所述步骤(1)中透明质酸溶液的透明质酸浓度为1～2％。
进一步的，所述步骤(1)中透明质酸溶液中所含透明质酸盐与多巴胺盐的用量比为1:(1～2)。
进一步的，所述步骤(1)多巴胺接枝透明质酸的制备方法，具体包括如下步骤：
S1、将透明质酸钠溶于一级水中，室温下磁力搅拌1～2h使其充分溶解，调节溶液pH为4.5～5.5；
S2、控制反应温度为4～6℃，先后加入EDC和NHS，搅拌1～2h；抽真空15～25min，加入多巴胺盐酸盐，充分搅拌20～30min后，再次抽真空15～25min，4～6℃反应24～30h；
S3、将反应混合物装入截留分子量为8000-14000kDa的透析袋中，并用含有浓度100mM的NaCl的稀HCl透析，稀HCl的pH为3～4，然后用去离子水透析至透析液在280nm波长处的的吸光度为零，将溶液冻干以获得多巴胺接枝的透明质酸。
进一步的，所述步骤(2)中的多巴胺接枝的透明质酸溶液的质量浓度为1～2％，明胶溶液的质量浓度为3～10％，多巴胺接枝的透明质酸溶液与明胶溶液的体积比为(1～9):(1～9)。
进一步的，所述步骤(2)中酪氨酸酶的加入量为1～5mg，所述酪氨酸酶为京尼平、谷氨酰转氨酶或过氧化氢酶。
进一步的，所述步骤(3)中聚六亚甲基双胍溶液的溶剂为无水乙醇，聚六亚甲基双胍溶液的质量浓度为0.1-3％；二氧化钛纳米颗粒溶液的溶剂为无水乙醇，二氧化钛纳米颗粒溶液的质量浓度为0.1-3％；聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒混合溶液的溶剂为无水乙醇，聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒混合溶液的质量浓度为0.1-3％。
进一步的，所述步骤(3)中药物溶液还为阳离子多肽溶液，其中阳离子多肽溶液为杆菌肽、短杆菌肽S或乳链菌肽。
本发明的目的之二在于提供一种上述仿生多功能复合海绵敷料的制备方法制得的仿生多功能复合海绵敷料。
本发明的目的之三在于提供上述仿生多功能复合海绵敷料在生物医用敷料中的应用。
相较于现有技术，本发明的有益效果在于：
1、本发明通过选用多巴胺修饰的透明质酸和明胶为基底材料，用酪氨酸酶交联并冻干，制备复合敷料基质；随后，通过加载抗菌药物聚六亚甲基双胍和促愈合药物二氧化钛纳米颗粒，成功构建了多功能的复合海绵敷料。本发明提供的复合海绵敷料可以有效的粘附在烧伤伤口表面，不仅能吸收伤口渗出液，保持伤口潮湿和透气的环境，还能有效地抑制细菌的感染，加速全厚度烧伤感染伤口的再上皮化进程，显著促进胶原蛋白的沉积，有效地上调抗炎因子、下调促炎因子的表达，促进血管生成，加速创面愈合进程。
2、本发明受贻贝类生物在水下湿润环境中粘附作用的启发，选用多巴胺修饰的透明质酸和明胶为基底材料，将含有邻苯二酚基团的多巴胺接枝到天然生物大分子透明质酸上，使敷料基质材料可通过氢键、π-π相互作用、静电相互作用等与机体实现稳定的粘附；此外，结合多巴胺止血和抗氧化功能，共同促进伤口修复的功能。
3、相较于现有技术中采用了浓度高达10～15％的透明质酸和明胶材料构建水凝胶型的复合敷料，本发明提供了海绵型的复合敷料及其制备方法，作为基底的透明质酸浓度较低，通过透明质酸和明胶与催化剂酪氨酸酶的交联反应，使得本发明的复合敷料有较高的机械性能。其中，透明质酸单体中含有羧基，它能够在催化剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的作用下发生活化，进而和多巴胺的氨基通过酰胺化反应生成多巴胺接枝的透明质酸。用酪氨酸酶交联多巴胺接枝的透明质酸和明胶，可使接枝在透明质酸上的多巴胺氧化为醌，进而与透明质酸或明胶上的羧基发生分子内或分子间的迈克尔加成反应；醌也可与明胶分子中的氨基、巯基、亚氨基等发生希夫碱反应，构成互穿网络结构，进而提高了复合敷料的机械性能；其次，水凝胶型的复合敷料的活性成分包裹在水凝胶中，只有随着水凝胶的降解才会释放出来，本发明的海绵型的复合敷料具有蓬松的多孔结构，药物与伤口接触后，即可缓慢释放，发挥多重功效，加速伤口愈合进程。
4、本发明使用酪氨酸酶作为交联剂，相较于现有技术中普遍使用的交联剂如乙二醛、戊二醛等化学试剂，交联剂酪氨酸酶对机体无毒，能够克服化学试剂产生的细胞毒性。
5、本发明制备的复合敷料对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌(S.aureus,ATCC29213)和革兰氏阴性菌大肠杆菌(E.coli,ATCC8739)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa,ATCC27853)具有较强的抗菌性能。
6、本发明制备的复合敷料可以有效地促进小鼠(3T3-L1)细胞和人肺微管内皮细胞(HPMEC)的增殖和迁移，具有良好的生物相容性。
附图说明
图1为根据本发明实施例3所制备的复合海绵敷料的实物图；
图2为根据本发明实施例1～5所制备的复合海绵敷料的扫描电镜图；
图3为根据本发明实施例3所制得的不同组别的复合海绵敷料的抑菌圈试验；
图4为根据本发明实施例2所制备的复合海绵敷料处理3T3-L1和HPMEC细胞的死/活细胞染色图；
图5为利用本发明对比例1提供的材料和根据实施例3所制得的复合海绵敷料对SD大鼠肝脏出血处理的试验图；
图6为利用本发明对比例1、对比例2提供的材料和根据实施例3所制得的不同组别复合海绵敷料处理大鼠伤口的宏观图。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式和附图对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)制备多巴胺接枝的透明质酸：
称取2g分子量为9-10kDa的透明质酸钠溶于100mL一级水中，室温下磁力搅拌1～2h，调节溶液的pH为5；控制反应温度为5℃，先后加入1.91g的EDC，2.30g的NHS，搅拌2h；抽真空25min，加入2g的多巴胺盐酸盐，充分搅拌30min后，再次抽真空25min，6℃反应30h；将反应混合物装入透析袋中，并用含有100mM NaCl的稀HCl(pH＝4)透析，然后用去离子水透析至透析液在280nm波长处的的吸光度为零，将溶液冻干以获得多巴胺接枝的透明质酸；
(2)利用酪氨酸酶实现交联：
分别制备1％(w/v)的多巴胺接枝的透明质酸溶液、3％(w/v)的明胶溶液；按照多巴胺接枝的透明质酸溶液和明胶溶液的体积比为1:9的比例配制30mL敷料的前体溶液；向每组中分别加入1mg的酪氨酸酶，本实施例中路氨酸酶为京尼平，暴露在空气中进行交联反应，控制体系的温度为38℃，反应3h；将每组中30mL的液体倒入聚四氟乙烯板中，先放入4℃冰箱脱泡和预冻10h，再放入-20℃的冰箱中过夜；将其放入冷冻干燥机中，24h后取出，得到制备的复合敷料基质(DHGT)。
(3)载药复合海绵敷料的制备：
将制备的复合敷料基质，分别浸入在溶剂为无水乙醇的含有1％(w/v)的聚六亚甲氨基双胍(PHMB)溶液中；溶剂为无水乙醇的含有1％(w/v)的二氧化钛纳米颗粒(TiO2NPs)溶液中；溶剂为无水乙醇的含有1％(w/v)的聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒溶液中，超声震荡1min，然后置于烘箱中烘干，制得DHGT+PHMB、DHGT+TiO2NPs和DHGT+PHMB+TiO2NPs三种载药复合敷料。
实施例2
一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)制备多巴胺接枝的透明质酸：
称取2g分子量为9-10kDa的透明质酸钠溶于100mL一级水中，室温下磁力搅拌1～2h，调节溶液的pH为4.5；控制反应温度为5℃，先后加入1.91g的EDC，2.30g的NHS，搅拌1h；抽真空20min，加入4g的多巴胺盐酸盐，充分搅拌25min后，再次抽真空20min，6℃反应26h；将反应混合物装入透析袋中，并用含有100mM NaCl的稀HCl(pH＝3)透析，然后用去离子水透析至透析液在280nm波长处的的吸光度为零，将溶液冻干以获得多巴胺接枝的透明质酸；
(2)利用酪氨酸酶实现交联：
分别制备1％(w/v)的多巴胺接枝的透明质酸溶液、3％(w/v)的明胶溶液；按照多巴胺接枝的透明质酸溶液和明胶溶液的体积比为3:7的比例配制30mL敷料的前体溶液；向每组中分别加入1mg的酪氨酸酶，本实施例中路氨酸酶为谷氨酰转氨酶，暴露在空气中进行交联反应，控制体系的温度为35℃，反应3h；将每组中30mL的液体倒入聚四氟乙烯板中，先放入4℃冰箱脱泡和预冻12h，再放入-20℃的冰箱中过夜；将其放入冷冻干燥机中，28h后取出，得到制备的复合敷料基质(DHGT)。
(3)载药复合海绵敷料的制备：
将制备的复合敷料基质，分别浸入在溶剂为无水乙醇的含有1％(w/v)的聚六亚甲氨基双胍(PHMB)溶液中；溶剂为无水乙醇的含有1％(w/v)的二氧化钛纳米颗粒(TiO2NPs)溶液中；溶剂为无水乙醇的含有1％(w/v)的聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒溶液中，超声震荡1min，然后置于烘箱中烘干，制得DHGT+PHMB、DHGT+TiO2NPs和DHGT+PHMB+TiO2NPs三种载药复合敷料
实施例3
一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)制备多巴胺接枝的透明质酸：
称取2g分子量为9-10kDa的透明质酸钠溶于100mL一级水中，室温下磁力搅拌1～2h，调节溶液的pH为5.5；控制反应温度为4℃，先后加入1.91g的EDC，2.30g的NHS，搅拌1h；抽真空15min，加入3.80g的多巴胺盐酸盐，充分搅拌20min后，再次抽真空15min，4℃反应24h；将反应混合物装入透析袋中，并用含有100mM NaCl的稀HCl(pH＝3.5)透析，然后用去离子水透析至透析液在280nm波长处的的吸光度为零，将溶液冻干以获得多巴胺接枝的透明质酸；
(2)利用酪氨酸酶实现交联：
分别制备1％(w/v)的多巴胺接枝的透明质酸溶液、3％(w/v)的明胶溶液；按照多巴胺接枝的透明质酸溶液和明胶溶液的体积比为5:5的比例配制30mL敷料的前体溶液；向每组中分别加入1mg的酪氨酸酶，本实施例中路氨酸酶为过氧化氢酶，暴露在空气中进行交联反应，控制体系的温度为37℃，反应2h；将每组中30mL的液体倒入聚四氟乙烯板中，先放入4℃冰箱脱泡和预冻12h，再放入-20℃的冰箱中过夜；将其放入冷冻干燥机中，30h后取出，得到制备的复合敷料基质(DHGT)。
(3)载药复合海绵敷料的制备：
将制备的复合敷料基质，分别浸入在溶剂为无水乙醇的含有1％(w/v)的聚六亚甲氨基双胍(PHMB)溶液中；溶剂为无水乙醇的含有1％(w/v)的二氧化钛纳米颗粒(TiO2NPs)溶液中；溶剂为无水乙醇的含有1％(w/v)的聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒溶液中，超声震荡1min，然后置于烘箱中烘干，制得DHGT+PHMB、DHGT+TiO2NPs和DHGT+PHMB+TiO2NPs三种载药复合敷料。
实施例4
本实施例的仿生多功能复合海绵敷料的制备方法与实施例3不同之处仅在于：步骤(2)中，多巴胺接枝的透明质酸溶液和明胶溶液的体积比为7:3的比例配制30mL敷料的前体溶液，其余均与实施例3的相同。
实施例5
本实施例的仿生多功能复合海绵敷料的制备方法与实施例1不同之处仅在于：步骤(2)中，多巴胺接枝的透明质酸溶液和明胶溶液的体积比为9:1的比例配制30mL敷料的前体溶液，其余均与实施例3的相同。
对比例1
本发明中对比例1采用留置针贴为实验材料，进行伤口创面处理；
对比例2
本发明中对比例2采用Tegaderm为实验材料，进行伤口创面处理；
性能测试方法：
1、将根据实施例1-5所制得的仿生多功能复合海绵敷料进行粘附测试；
根据ASTM标准F2255-05方法进行改编的体外搭接剪切测试，具体为：将新鲜的猪皮切成4cm×2cm大小、2mm厚的切片，并在使用前用PBS润湿；将复合海绵敷料剪成2cm×2cm的正方形，放在猪皮的一侧；随后，使两个部分以相反的方向重叠并紧密接触，将具有复合海绵敷料的猪皮放置20min；最后，将这两部分猪皮放入质构仪中，以10mm/min的速度将猪皮拉伸直至分开；采用180°剥离粘附测试法测量体外剥离粘附力，具体为：将剪成2cm×2cm正方形的敷料放置在两个单向猪皮之间，一端开口，将具有复合海绵敷料的猪皮放在潮湿的房间中放置20min；最后，将这两部分猪皮放入质构仪中，以10mm/min的速度将猪皮拉伸直至分开。
2、将根据实施例1-5所制得的仿生多功能复合海绵敷料进行抗菌测试；
将制备的不同组别的敷料剪成直径10mm的圆型试样，放进超净工作台，紫外照射30min；向40℃左右待凝固的LB固体培养基中分别滴加1mL的OD值为0.1的金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌菌悬液，倒平板；待平板凝固后，将不同组别的敷料放置在平板的特定位置，将平板放在37℃生化培养箱中，培养24h观察并记录抑菌圈直径。
3、将根据实施例1-5所制得的仿生多功能复合海绵敷料进行体内止血测试；
实验前对Sprague-Dawley大鼠称重，根据其重量注射2％(w/v)的戊巴比妥钠溶液(剂量为0.2mL/100g)；然后用经高温灭菌的手术刀剪开大鼠的腹部组织，暴露出其肝脏部位，在大鼠的肝脏下面放置一张事先称过质量的滤纸，再用18G的注射器针头刺破大鼠的肝脏组织，待肝脏出血时加上复合敷料基质作为止血剂，在不同的时间点对滤纸称重以计算出血量。
4、将根据实施例1-5所制得的仿生多功能复合海绵敷料进行体内伤口愈合实验；
首先根据体重对大鼠注射麻醉剂，接着剔除老鼠背部的毛发，随后用脱毛膏均匀涂抹于剔除毛发的部位，用湿棉球擦拭干净，再用75％的酒精消毒；将直径为15mm的预热的黄铜块(温度为95-100℃)施加到大鼠的剃毛部位，持续20s，以制造全厚度烧伤伤口，24h后，用剪刀剪掉烧伤伤口部位，并将100μL浓度为1×108CFU/mL的大肠杆菌菌悬液、金黄色葡萄球菌菌悬液先后滴加在伤口上，最后把复合敷料覆盖在伤口表面，用医用留置针贴固定；每3天更换一次伤口敷料，实验周期为14-15天。
性能测试结果：
根据本发明实施例1～5所制备的复合敷料的扫描电镜图如附图1所示，由附图1可以看出：所制得的复合敷料具有蓬松的多孔结构，其有利于伤口从外界吸收氧气和营养物质；根据本发明的实施例3所制得的复合海绵敷料的实物图如附图2所示，复合海绵敷料呈正方形、颜色为灰褐色，表面光滑。
根据本发明的实施例1-5所制备的复合海绵敷料的粘附、抗菌、降解率和储能模量G'测试结果如下表1：
表1
Figure BDA0003115919860000101
Figure BDA0003115919860000111
由表1的试验数据可知：随着多巴胺接枝的透明质酸含量的不断增多，实施例1～5的吸水率也不断上升，说明其有良好的吸收伤口渗出液的能力；孔隙率和水蒸气透过率则随着多巴胺接枝的透明质酸含量的不断增加而出现降低趋势，原因可能是交联密度增加所致；同时，随着多巴胺接枝的透明质酸含量的不断增多，复合敷料的拉伸强度有所下降；
结合表1数据中剪切强度和剥离强度表明：随着多巴胺接枝的透明质酸含量的增多，敷料在湿润环境下对猪皮的粘附强度也随之增加，这是因为多巴胺中的邻苯二酚基团可以通过与组织表面生物分子的各种亲核试剂(如酰胺键、硫醇和胺)结合，从而作用到湿润猪皮的表面。
参见图3，为根据本发明实施例3所制得的不同组别的复合海绵敷料的抑菌圈试验，图中的1、2、3、4标号分别代表复合海绵敷料基质(DHGT)、加载聚六亚甲基双胍的复合海绵敷料(DHGT+PHMB)、加载二氧化钛纳米颗粒的复合海绵敷料(DHGT+TiO2NPs)、加载聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒的复合海绵敷料(DHGT+PHMB+TiO2NPs)；由图3可知，加载聚六亚甲基双胍的复合海绵敷料(DHGT+PHMB)和加载聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒的复合海绵敷料(DHGT+PHMB+TiO2NPs)的抑菌圈直径较大，即对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌均有较强的抑制作用。
参见图4，为根据本发明实施例2所制得的复合海绵敷料处理的3T3-L1和HPMEC两种细胞的死/活细胞染色图，由图可知，在接种敷料培养后的第24h，细胞铺满了瓶底的40-50％，两组中均生长着相对少量的细胞，到了敷料共培养的第48h，可以观察到不同组别的细胞均长满瓶底，说明两种细胞均能在实施例2的浸提液中生长和增殖，具有良好的生物相容性，本发明制得的复合敷料可以促进细胞的生长和增殖。
参见图5，为利用本发明对比例1提供的留置针贴以及根据实施例3所制得的复合海绵敷料对SD大鼠肝脏出血处理的试验图；由图可知，复合海绵敷料基质可以有效地控制大鼠肝脏出血，具有良好的止血效果。
参见图6，为利用本发明对比例1体用的留置针贴、对比例2提供的Tegaderm和根据实施例3所制得的不同组别复合海绵敷料处理大鼠伤口的宏观图；从图中可知，三组载药复合海绵敷料处理的大鼠伤口均有较好的恢复效果，其中，DHGT+PHMB+TiO2NPs处理组伤口恢复的最好，说明DHGT+PHMB+TiO2NPs复合敷料可以加速大鼠全厚度烧伤感染伤口的愈合进程，在伤口修复领域具有较好的应用潜力。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)制备多巴胺接枝的透明质酸：将透明质酸盐溶液与多巴胺盐溶液进行反应，得到多巴胺接枝的透明质酸溶液；
(2)利用酪氨酸酶实现交联：将经过步骤(1)获得的多巴胺接枝的透明质酸溶液与明胶溶液按照不同的体积比混合，然后，再向混合体系中加入酪氨酸酶，冷冻干燥后，得到复合敷料基质；
(3)载药复合海绵敷料的制备：将制备的复合敷料基质分别浸泡在不同的药物溶液，聚六亚甲基双胍溶液PHMB、二氧化钛纳米颗粒溶液TiO2NPs以及聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒混合溶液中，超声震荡后烘干，分别得到DHGT+PHMB、DHGT+TiO2NPs和DHGT+PHMB+TiO2NPs三种类别的载药复合海绵敷料。
2.如权利要求1所述的一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中透明质酸溶液的透明质酸浓度为1～2％。
3.如权利要求1所述的一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中透明质酸溶液中所含透明质酸盐与多巴胺盐的用量比为1:(1～2)。
4.如权利要求1所述的一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)多巴胺接枝透明质酸的制备方法，具体包括如下步骤：
S1、将透明质酸钠溶于一级水中，室温下磁力搅拌1～2h使其充分溶解；
S2、控制反应温度为4～6℃，先后加入EDC和NHS，搅拌1～2h；抽真空15～25min，加入多巴胺盐酸盐，充分搅拌20～30min后，再次抽真空15～25min，4～6℃反应24～30h；
S3、将反应混合物装入截留分子量为8000-14000kDa的透析袋中，并用含有浓度100mM的NaCl的稀HCl透析，稀HCl的pH为3～4，然后用去离子水透析至透析液在280nm波长处的的吸光度为零，将溶液冻干以获得多巴胺接枝的透明质酸。
5.如权利要求1所述的一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的多巴胺接枝的透明质酸溶液的质量浓度为1～2％，明胶溶液的质量浓度为3～10％，多巴胺接枝的透明质酸溶液与明胶溶液的体积比为(1～9):(1～9)。
6.如权利要求1所述的一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中酪氨酸酶的加入量为1～5mg；所述酪氨酸酶为京尼平、谷氨酰转氨酶或过氧化氢酶。
7.如权利要求1所述的一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中聚六亚甲基双胍溶液的溶剂为无水乙醇，聚六亚甲基双胍溶液的质量浓度为0.1～3％；二氧化钛纳米颗粒溶液的溶剂为无水乙醇，二氧化钛纳米颗粒溶液的质量浓度为0.1～3％；聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒混合溶液的溶剂为无水乙醇，聚六亚甲基双胍和二氧化钛纳米颗粒混合溶液的质量浓度为0.1～3％。
8.如权利要求1所述的一种仿生多功能复合海绵敷料的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中药物溶液还为阳离子多肽溶液。
9.一种仿生多功能复合海绵敷料，其特征在于：根据权利要求1至9任一所述的仿生多功能复合海绵敷料的制备方法制得。
10.如权利要求9所述的一种仿生多功能复合海绵敷料在生物医用敷料中的应用。
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CN113730640A (zh) * 2021-09-17 2021-12-03 苏州永沁泉智能设备有限公司 一种可原位交联的海绵敷料及其制备方法

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