WO2013094955A1 - 분산성이 향상된 생분해성 고분자 미립자의 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

분산성이 향상된 생분해성 고분자 미립자의 조성물 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2013094955A1
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biodegradable polymer
polylactic acid
salt
derivative
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이상준
윤혜정
서민효
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주식회사 삼양바이오팜
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Definitions

  • the present invention relates to a composition of biodegradable polymer microparticles with improved dispersibility and a method for preparing the same, and more particularly, to a biodegradable polymer microparticles in sustained release formulation and a salt of polylactic acid as a dispersing agent.
  • the present invention relates to a solid composition of biodegradable polymer microparticles which can be suspended using only distilled water or other water for injection, can shorten the suspension time, and can increase the ease of suspension, and a method for producing the same.
  • Proteins and peptides when administered orally, are readily denatured or degraded by enzymes in the digestive tract, resulting in very low bioavailability. Due to these problems, most protein and peptide drugs are sold in the form of injectables, and sustained-release preparations that have sustained long-term efficacy with a single dose have been developed and marketed. At the same time various methods have been tried to develop more improved formulations. (Khaled Al-Tahami et. Al., “Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptides and Proteins”, Recent Patents on Drug Delivery & Formulation 2007, vol. 1, No. 1, pp.
  • microsphere formulations prepared using polylactic acid or poly (lactic acid-glycolic acid) copolymers, which are biodegradable polymers have been applied as an effective technique to date.
  • Leuprolide acetate (Lupron ® Depot) and Octreotide (Sandostatin ® ), Goserelin acetate (Zoladex ® ) and Triptorelin Pamoate (Trelatar ® Depot) were developed and commercialized as carriers for peptide drugs.
  • Polymer microparticles prepared using biodegradable polymers are mixed with water for injection or other solvents for administration.
  • the polylactic acid or poly (lactic acid-glycolic acid) copolymers which are the main components of the polymer microparticles, are very hydrophobic and do not dissolve in the solvent. They do not mix and are suspended and agglomerate with each other to form a lump of particulate or settle to the bottom of the container. Due to this coagulation phenomenon, there is a difficulty in administration.
  • polysorbate 80, a surfactant, and carboxymethyl cellulose, a thickener are added to the administration solvent (diluent).
  • diluents include 0.1% Polysorbate 80 and 0.5% Carboxymethylcellulose. These diluents are supplied simultaneously with the polymer microparticles containing the drug. The fine particles are mixed with a diluent and suspended to administer. However, when the diluent is mixed with the polymer microparticles, there is a problem in that it is not uniformly suspended in a short time and shakes or impacts for a long time.
  • lyophilization is carried out by adding mannitol (Korean Patent No. 10-0994658) during the manufacturing process of polymer fine particles, or lyophilization by mixing carboxymethylcellulose or mannitol, which is a diluent component, with polymer microspheres to reduce the suspension time.
  • mannitol Korean Patent No. 10-0994658
  • carboxymethylcellulose or mannitol which is a diluent component
  • the present invention is to solve the problems of the prior art, can be suspended using only distilled water or other water for injection as a solid composition containing drug-containing polymer microparticles, shorten the suspension time, improve the ease of suspension It is a technical object of the present invention to provide a composition of biodegradable polymer microparticles and a method for producing the same.
  • the present invention provides a solid composition comprising a biodegradable polymer microparticles, and a salt of polylactic acid having at least one terminal carboxyl group or derivatives thereof as a separate dispersant.
  • the step of mixing and mixing the biodegradable polymer microparticles in an aqueous solution of a salt of polylactic acid or derivatives thereof having at least one terminal carboxyl group; And lyophilizing the resultant mixture, a method for producing a biodegradable polymer microparticle-containing solid composition is provided.
  • an injectable reconstitution composition in which the solid composition is suspended in an injectable liquid medium.
  • the biodegradable polymer microparticle-containing solid composition according to the present invention can be suspended using distilled water or other water for injection only without the use of diluents including carboxymethylcellulose or mannitol, and can greatly reduce the time required for suspension and ease of suspension. It can also be used very well for injection administration of drugs, especially protein or peptide drugs.
  • the solid composition of the present invention contains a salt of polylactic acid or a derivative thereof having at least one terminal carboxyl group as a dispersant.
  • the compound of formula 1 disclosed in Korea Patent Publication No. 2011-0076783 may be used as the salt of the polylactic acid or derivatives thereof.
  • X and X ' are independently hydrogen, alkyl or aryl
  • Y and Z are not independently present or are alkali metals
  • n and n are independently an integer from 0 to 95, 5 ⁇ m + n ⁇ 100,
  • a and b are independently an integer of 1 to 6,
  • R is substituted or unsubstituted-(CH 2 ) k- , divalent alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, divalent aryl having 6 to 20 carbon atoms or a combination thereof, wherein k is an integer of 0-10.
  • does not independently exist means that oxygen independently connected to Y and ⁇ is negatively charged, that is, _ O-.
  • X and X ' is independently aryl of 6 carbon atoms unsubstituted or substituted with hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or alkyl of 1 to 4 carbon atoms, more specifically Hydrogen, methyl or phenyl, and more specifically methyl.
  • Alkali metals are specifically independently sodium, potassium or lithium.
  • R is divalent alkenyl having 2 to 10 carbon atoms or divalent aryl having 6 to 20 carbon atoms, each of them may be independently substituted with a hydroxyl group or C 1 -C 5 alkyl.
  • m and n preferably satisfy 10 ⁇ m + n ⁇ 70.
  • the salt of the polylactic acid or derivatives thereof the branched compound of the formula (2) as disclosed in Korean Patent No. 10-0724719 can be used.
  • I is diol, such as ethylene glycol, propandiol, propandiol, butandiol, pentandiol, hexanediol, or glycerol, erythritol, or thritol (threitol), pentaerythritol, xylitol, adonitol, sorbitol, mannitol, or palatinose, maltose monohydrate, Polyols having 2-12 hydroxyl groups, such as disaccharides such as maltitol or trisaccharides such as D-raffinose pentahydrate, n is an integer of 2-12, where It is equal to the number of records.
  • a single or random copolymer of 2-hydroxycarboxylic acid or a derivative thereof, or a copolymer of lactic acid and caprolactone is preferable.
  • D L-polylactic acid; Copolymers of D, L-lactic acid and mandelic acid; Copolymers of D, L-lactic acid and glycolic acid; Copolymers of D, L-lactic acid and caprolactone; Or a copolymer of D, L-lactic acid and 1,4-dioxane-2one.
  • the salt of the polylactic acid or derivative thereof used as the dispersant in the present invention is at least one, preferably one or two, more preferably two terminal carboxyl groups such as carboxylic acid groups (-COOH) or alkali metals and ions. Bound carboxylate groups (-COOM, where M is an alkali metal).
  • the alkali metal is for example sodium, potassium or lithium (preferably sodium) and the monovalent ions and terminal carboxyl groups of these alkali metals combine to form salt forms of polylactic acid or derivatives thereof, which salt compounds are solid at room temperature. It exists in the state and is very stable since pH is neutral even if it exposes to moisture in air. Synthesis and properties of such polymer compounds are described in detail in Korean Patent Nos. 10-0517253 and 10-0724719.
  • the weight average molecular weight of the salt of polylactic acid or derivatives thereof used as the dispersant in the present invention is preferably 500 to 7,000, more preferably 700 to 5,000, still more preferably 1,000 to 4,000. If the weight average molecular weight of the salt of polylactic acid or its derivative is less than 500, the hydrophobicity of the salt of polylactic acid or the derivative thereof is reduced, and the dispersibility becomes weak. On the contrary, if the weight average molecular weight exceeds 7,000, the hydrophobicity becomes too strong. Salts of lactic acid or derivatives thereof cannot be prepared in aqueous solution.
  • the salt of the polylactic acid as described above or a derivative thereof is contained in an amount of preferably 1 to 300 parts by weight, more preferably 100 to 300 parts by weight per 100 parts by weight of the biodegradable polymer fine particles described below.
  • the content of the salt of the polylactic acid or derivative thereof in the solid composition of the present invention is less than 1 part by weight per 100 parts by weight of the biodegradable polymer microparticles, the polymer microparticles may be dispersed even if the time required for dispersion is long when the solid composition is rebuilt in water for injection or the like. Rapid precipitation may occur, and if it exceeds 300 parts by weight, the freeze-drying time may be long, and the viscosity of the polymer microparticles may be high after reconstruction, causing difficulty in administration.
  • the solid composition of the present invention also includes biodegradable polymer microparticles.
  • biodegradable polymer constituting the fine particles for example, those selected from polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of glycolic acid and lactic acid, polycaprolactone acid, and mixtures thereof can be used.
  • the particle size of the fine particles is preferably 10 nm to 1 mm, more preferably 0.1 to 200 ⁇ m.
  • biodegradable polymer microparticles included in the solid composition of the present invention it can be prepared according to the conventional polymer microparticles manufacturing method that can produce the particles of the above-described level using the biodegradable polymer.
  • water / oil / water (W / O / W) type solid / oil / water (S / O / W) type, oil / oil / water (O / O / W) type, water / oil / oil ( Emulsion method such as W / O / O) method (coacervation), solid / oil / oil (S / O / O) method, spray dry method, spray dry and freezing after spray drying method dry, ultrasonic atomization method, electrospray, pore-closing method, thermoeversible-gel method, microfluidic method, micromachining Method (mircofabrication method), a polymer composite method using a metal ion can be used.
  • Emulsion method such as W / O / O) method (coacervation), solid / oil / oil (S / O / O) method, spray dry method, spray dry and freezing after spray drying method dry, ultrasonic atomization method, electrospray, pore-closing method
  • the biodegradable polymer microparticles may contain a material exhibiting pharmacological activity, more preferably may contain a protein, polypeptide or peptide drug.
  • drugs include growth hormone, erythropoietin, monoclonal antibody, granulocyte colony stimulator, macrophage colony stimulator, granulocyte-macrophage colony stimulator, thrombopoietin, insulin-like growth factor, epidermal growth factor, platelet Derived growth factor, fibroblast growth factor, metastatic growth factor, interferon, interleukin, tumor necrosis factor, streptokinase, urokinase, staphylokinase, diease (DNase), glucocerebrosidase, alpha galactosidase, exena Tide, Octreotide, Insulin, Glucagon, Progesterone Hormone, Goserelin, Leuprorelin, Follicle
  • the protein, polypeptide or peptide drug may include goserelin, exenatide, tryptorelin, buserelin, urolorlin, somatostatin, calcitonin, octreotide, GLP-1 or these And mixtures thereof.
  • Such bad substances are preferably contained in the biodegradable polymer microparticles in an amount of 0.1 to 10 wt% with respect to 100 wt% of the microparticles.
  • the polymer fine particles may be prepared by the following method.
  • pharmacologically active substances and biodegradable polymers are dissolved in methylene chloride or chloroform, poured into a polyvinyl alcohol solution (O / W method), dispersed, and the organic solvent is evaporated to prepare microspheres.
  • the solvent may be stirred with a propeller stirrer, a magnetic stirrer, or the like to evaporate the solvent, and may be evaporated under reduced pressure or a rotary evaporator may be used.
  • the pharmacologically active substance is a peptide or protein
  • a step is added.
  • Peptides or proteins are dissolved in an aqueous solution together with a carrier such as gelatin, albumin, citric acid, salicylic acid, or dextrin, and then mixed and dispersed in an organic solvent in which biodegradable polymers are dissolved to form an O (oil phase) / W (aqueous phase) emulsion.
  • O oil phase
  • W aqueous phase
  • the formed emulsion is poured into an aqueous solution in which polyvinyl alcohol is dissolved, and the organic solvent is evaporated while dispersing using a stirrer to prepare microspheres (W / O / W method).
  • the microspheres containing peptides may undergo a freeze-drying process at the final stage, thereby decreasing their activity. Therefore, the microspheres may be prepared by dissolving the peptide in methanol or the like and mixing it with a polymer solution dissolved in an organic solvent (S / O / W method).
  • pharmacologically active substances such as peptides and compounds are mixed in an organic solvent in which a polymer is dissolved, sprayed using hot air, and the organic solvent is evaporated when contacted with hot air.
  • Spray drying method of the type can also be used.
  • the microspheres prepared by the spray drying method generate a large initial release upon administration.
  • the microspheres prepared by the spray drying method are placed in a polyvinyl alcohol aqueous solution to remove peptides or pharmacologically active substances remaining on the surface of the microspheres. You can also add a wash step.
  • Sustained release particulate formulations in the form of particles that are not spherical, such as microspheres can be prepared as follows. First, an aqueous solution containing a protein or polypeptide and a biodegradable polymer (eg, polylactic acid) is prepared, and the aqueous solution is slowly dropwise precipitated into an aqueous solution of a polyvalent metal salt, and then the precipitate is centrifuged and washed with water. Lyophilization can produce polymer microparticles containing polypeptides or proteins.
  • a biodegradable polymer eg, polylactic acid
  • Most of the method for preparing polymer microparticles including the microspheres described above may include washing the peptide or the pharmacologically active substance on the surface of the microparticles using an aqueous solution.
  • the solid composition of the present invention essentially comprises a salt of a polylactic acid having a at least one terminal carboxyl group or a derivative thereof as the biodegradable polymer microparticles described above, and a dispersant separate from these, and contains only the components thereof to a desired level of powder. Acidity can be achieved. However, this does not exclude the possibility of containing other optional ingredients, and additive components such as polysorbate, which are usually included in the lyophilized composition of the polymer microparticles for injection, as necessary within the scope of achieving the object of the present invention. 80, polysorbate 20, sodium carboxymethylcellulose, and the like may be further included.
  • the step of mixing and mixing the biodegradable polymer microparticles in an aqueous solution of a salt of polylactic acid or derivatives thereof having at least one terminal carboxyl group; And lyophilizing the resultant mixture, a method for producing a biodegradable polymer microparticle-containing solid composition is provided.
  • salts or derivatives of polylactic acid having biodegradable polymer microparticles and at least one terminal carboxyl group can be used.
  • the mixing method and conditions thereof There are no particular restrictions on the mixing method and conditions thereof.
  • the pharmacologically active substance-containing polymer microparticles prepared by the various methods described above may be added to an aqueous solution of a salt of polylactic acid or a derivative thereof, and then mixed at 4 to 30 ° C. with conventional stirring means for 5 to 30 minutes. .
  • 100 mg of the polymer fine particles are added to 1 milliliter of an aqueous sodium polylactic acid solution previously dissolved in distilled water at a rate of 1 mg to 500 mg, more preferably 1 mg to 300 mg, and then at about 25 ° C. Stir and mix.
  • the solid composition of the present invention can be obtained by lyophilizing an aqueous solution of a mixture of the polymer fine particles and a salt of polylactic acid or a derivative thereof obtained as described above.
  • aqueous solution of a mixture of the polymer fine particles and a salt of polylactic acid or a derivative thereof obtained as described above There is no particular limitation on the method of lyophilization, and conventional lyophilization methods and equipment can be used.
  • an injectable reconstitution composition in which the solid composition is suspended in an injectable liquid medium.
  • liquid medium for injection for example, distilled water, saline solution, sodium chloride / dextrose aqueous solution, dextrose aqueous solution, Ringer's solution, etc. may be used, but is not particularly limited thereto.
  • Suspension of the solid composition of the present invention in such an injectable liquid medium can significantly shorten the suspension time and significantly reduce the difficulties encountered in diluent fractionation in conventional methods.
  • Microsphere-Containing Lyophilized Compositions Prepared by S / O / W Method: Using D, L-Polylactate Sodium (D, L-PLA-COONa)
  • Comparative Composition 1 100 mg of the microspheres prepared by the S / O / W method were previously contained in an injection vial (5 ml volume), and a diluent (Lupron depot) was added thereto.
  • Microsphere-Containing Lyophilized Compositions Prepared by S / O / W Method: Use of Bi-branched D, L-Polylactate (D, L-PLA-COONa)
  • Goserelin-containing polymer microspheres were prepared in the same manner as in Example 1.
  • Comparative Composition 2 100 mg of the prepared microspheres was placed in an injection vial (5 ml volume), and 1 ml of the diluent used in the Comparative Composition of Example 1 was added thereto, and when suspended in the same manner as above, the suspension was uniformly suspended. The time required was measured. The measurement results are shown in Table 2 below.
  • Microsphere-Containing Lyophilized Compositions Prepared by Spray Drying Method: As a Dispersant, Two-Branched Sodium D, L-Polylactate (D, L-PLA-COONa)
  • Comparative Composition 3 100 mg of the microspheres prepared by the spray drying method were placed in an injection vial (5 ml volume), and 1 ml of the diluent used in the Comparative Composition of Example 1 was added thereto, and then suspended in the same manner as above. The time required until the suspension was measured. The measurement results are shown in Table 3 below.
  • Microsphere-Containing Lyophilized Compositions Prepared Using Polyvalent Metal Salts: Use of Bi-branched D, L-Polylactate (D, L-PLA-COONa)
  • the precipitate was filtered off, washed twice with 500 ml of distilled water, and vacuum dried at room temperature for 1 day. After the vacuum-dried composition was pulverized by a pulverizer, exenatide-containing polymer microparticles of 50-150 ⁇ m were obtained using a 100-400 mesh sieve. Some of the fine particles thus prepared were left for comparative composition, and the remainder was mixed in 1000 ml of distilled water and mixed for 10 minutes, followed by washing twice. The fine particles containing the washed solution was centrifuged to recover only the fine particles.
  • Comparative Composition 4 100 mg of the microparticles prepared by using the polyvalent metal salt were stored in an injection vial (5 ml volume), and 1 ml of the diluent used in the Comparative Composition of Example 1 was added thereto and suspended in the same manner as described above. The time required until the suspension was uniformly measured. The measurement results are shown in Table 4 below.

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Abstract

본 발명은 분산성이 향상된 생분해성 고분자 미립자의 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 서방형 제형인 생분해성 고분자 미립자 및 분산제로서 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체를 포함함으로써, 증류수 혹은 기타 주사용수 만을 사용하여 현탁시킬 수 있으며, 현탁시간을 단축시킬 수 있고, 현탁편이성을 높일 수 있는 생분해성 고분자 미립자의 고체 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

분산성이 향상된 생분해성 고분자 미립자의 조성물 및 그 제조방법
본 발명은 분산성이 향상된 생분해성 고분자 미립자의 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 서방형 제형인 생분해성 고분자 미립자 및 이와는 별개의 분산제(dispersing agent)로서 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체를 포함함으로써, 증류수 혹은 기타 주사용수 만을 사용하여 현탁시킬 수 있으며, 현탁시간을 단축시킬 수 있고, 현탁편이성을 높일 수 있는 생분해성 고분자 미립자의 고체 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
단백질 및 펩타이드는 경구로 투여할 경우, 소화관 내에서 쉽게 변성되거나 효소에 의해 분해되어 생체 이용률이 매우 낮다. 이러한 문제로 인해 대부분의 단백질 및 펩타이드 약물은 주사제의 형태로 판매되고 있으며, 1회 투여로 장기간 약효가 지속되는 서방형 제제가 개발되어 시판되고 있다. 이와 함께 더 향상된 제제를 개발하기 위한 다양한 방법들이 시도되고 있다. (Khaled Al-Tahami et. al., “Smart Polymer Based Delivery Systems for Peptides and Proteins”, Recent Patents on Drug Delivery & Formulation 2007, vol. 1, No. 1, pp. 65-71, 2007; Fei Wu et. al., “Polymer-Based Sustained-Release Dosage Forms for Protein Drugs, Challenges, and Recent Advances”, AAPS PharmSciTech, Vol. 9, No. 4, pp. 1218-1229, 2008)
이러한 다양한 방법 중 생분해성 고분자인 폴리락트산 또는 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체를 이용하여 제조한 마이크로스피어 제제가 현재까지 효과적인 기술로 적용되고 있으며, Leuprolide acetate(Lupron® Depot), Octreotide(Sandostatin®), Goserelin acetate(Zoladex®), Triptorelin Pamoate(Trelatar® Depot) 등의 펩타이드 약물을 위한 전달체로서 개발되어 상용화되었다.
생분해성 고분자를 이용하여 제조된 고분자 미립자는 투여를 위해 주사용수나 기타 투여용매에 혼합되는데, 고분자 미립자의 주성분인 폴리락트산이나 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체가 매우 소수성이어서 투여용매에 녹지 않고, 혼합되지 않아 부유하고 서로 응집되어 미립자덩어리를 형성하거나 용기바닥으로 침전된다. 이런 응집현상으로 인해 투여시 어려움이 있으며, 이를 해결하기 위해 투여용매(희석제)에 계면활성제인 폴리소르베이트 80과 증점제인 카르복시메틸셀룰로스 등을 가하여 사용한다.
일반적으로 이용되고 있는 희석제에는 폴리소르베이트 80(Polysorbate 80) 0.1%와 카르복시메틸셀룰로스 (Carboxymethylcellulose) 0.5%가 혼합되어 있는데, 이러한 희석제는 약물이 포함된 고분자 미립자와 동시에 제공되어, 사용자가 사용 전에 고분자 미립자를 희석제와 혼합 후 현탁시켜 투여하도록 하고 있다. 그러나 희석제를 고분자 미립자에 혼합했을 때 짧은 시간에 균일하게 현탁되지 않아 장시간 동안 흔들거나 충격을 가해야 하는 문제가 있다.
이를 개선하기 위해 고분자 미립자 제조과정 중에 만니톨을 첨가하여 동결건조시키거나(한국특허 제10-0994658호), 희석제의 성분인 카르복시메틸셀룰로스나 만니톨을 고분자 미립구와 혼합하여 동결건조함으로써 현탁시간을 감소시키려는 시도가 있었다(미국공개특허 제2010-0086597호).
본 발명은 상기한 종래 기술들의 문제점을 해결하고자 한 것으로, 약물 함유 고분자 미립자를 포함하는 고체 조성물로서 증류수 혹은 기타 주사용수 만을 사용하여 현탁시킬 수 있으며, 현탁시간을 단축시킬 수 있고, 현탁편이성을 높일 수 있는 생분해성 고분자 미립자의 조성물 및 그 제조방법을 제공하는 것을 기술적 과제로 한다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 생분해성 고분자 미립자, 및 이와는 별개의 분산제로서 적어도 하나의 말단 카르복실기를 갖는 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 고체 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 생분해성 고분자 미립자를, 적어도 하나의 말단 카르복실기를 갖는 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체의 수용액에 투입하고 혼합하는 단계; 및 상기 결과 혼합물을 동결건조하는 단계를 포함하는, 생분해성 고분자 미립자 함유 고체 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 고체 조성물을 주사용 액체 매질에 현탁시킨 주사용 재건 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 생분해성 고분자 미립자 함유 고체 조성물은 카르복시메틸셀룰로스나 만니톨 등을 포함한 희석제의 사용 없이도 증류수 혹은 기타 주사용수 만을 사용하여 현탁시킬 수 있으며, 현탁에 필요한 시간을 대폭 단축시킬 수 있고, 현탁편이성도 높일 수 있어 약물, 특히 단백질 또는 펩타이드 약물을 주사 투여하는 데에 매우 적합하게 사용될 수 있다.
이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 고체 조성물은, 분산제로서 적어도 하나의 말단 카르복실기를 갖는 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체를 포함한다.
본 발명의 바람직한 일 구체예에 따르면, 상기 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체로서 한국공개특허 제2011-0076783호에 개시된 하기 화학식 1의 화합물이 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2012011044-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
X 및 X'은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고,
Y 및 Z는 독립적으로 존재하지 않거나 알칼리 금속이며,
m 및 n은 독립적으로 0 내지 95의 정수이고, 5 < m + n < 100이고,
a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며,
R은 치환 또는 비치환된 -(CH2)k-, 탄소수가 2~10인 2가 알케닐(divalent alkenyl), 탄소수가 6~20인 2가 아릴(divalent aryl) 또는 이들의 조합이고, 여기서 k는 0 내지 10의 정수이다.
상기에서 “Ｙ 및 Ｚ가 독립적으로 존재하지 않는다”는 것은，Ｙ 및 Ｚ에 독립적으로 연결된 산소가 음전하를 띠는 형태，즉 _O-인 형태임을 의미한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서, X 및 X'은 독립적으로 수소, 탄소수 1~4의 알킬 또는 탄소수 1~4의 알킬로 치환 또는 비치환된 탄소수 6의 아릴이고, 보다 구체적으로는 수소, 메틸 또는 페닐이며, 보다 더 구체적으로는 메틸이다. 알칼리 금속은 구체적으로는 독립적으로 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다.
상기 화학식 1에서 R이 탄소수가 2~10인 2가 알케닐 또는 탄소수가 6~20인 2가 아릴인 경우, 이들은 각각 독립적으로 히드록시기 또는 C1~C5 알킬로 치환될 수도 있다. 또한 상기 화학식 1에서, m 및 n은 바람직하게는 10 < m + n <70을 만족한다.
상기 화학식 1의 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체 및 그 제조방법에 대해서는 한국공개특허 제2011-0076783호에 구체적이고 상세하게 개시되어 있으며, 그 개시된 전체 내용은 본 명세서에서 참조로서 인용된다.
본 발명의 바람직한 다른 구체예에 따르면, 상기 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체로서 한국등록특허 제10-0724719호에 개시된 바와 같은 하기 화학식 2의 분지형 화합물이 사용될 수 있다.
[화학식 2]
I-(-R'-X)n
상기 화학식 2에서,
R’은 -[R1]k-[R2]m-이고, 여기서 R1은 -C(=O)-CHZ-O-이고, R2는 -C(=O)-CHY-O-, -C(=O)-CH2CH2CH2CH2CH2-O- 또는 -C(=O)-CH2-O-CH2CH2-O-이며, 여기서 Z 및 Y는 각각 수소, 메틸 또는 페닐이고, k는 1-30의 정수이며, m은 0-30의 정수이고;
X는 -C(=O)-(CH2)a-C(=O)-O-M이며, 여기서 a는 0-10의 정수이고, M은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고;
I는 에틸렌글리콜(ethylene glycol), 프로판디올(propandiol), 부탄디올(butandiol), 펜탄디올(pentandiol), 헥산디올(hexandiol) 등의 디올, 또는 글리세롤(glycerol), 에리쓰리톨(erythritol), 쓰레이톨(threitol), 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol), 자일리톨(xy1itol), 아도니톨(adonitol), 솔비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 또는 팔라티노즈(palatinose), 말토즈 모노하이드레이트(maltose monohydrate), 말티톨(maltitol) 등의 이당류 또는 D-라피노즈 펜타하이드레이트(D-raffinose pentahydrate) 등의 삼당류와 같은, 2-12개의 히드록시기를 갖는 폴리올이며, n은 2-12의 정수로서, I가 갖는 하이드록시기의 개수와 같다.
상기에서 폴리올의 n개의 OH와 n개의 (R'-X)와의 결합을 나타내어 표현하면 I'(O-R'-X)n과 같이 표시될 수 있으며, 결합전 폴리올은 I'(OH)n에 해당된다.
상기 화학식 2의 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체 및 그 제조방법에 대해서는 한국등록특허 제10-0724719호에 구체적이고 상세하게 개시되어 있으며, 그 개시된 전체 내용은 본 명세서에서 참조로서 인용된다.
본 발명에 있어서 분산제로서 사용되는 상기 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체로는, 2-히드록시 카르복시산 또는 그 유도체의 단일 또는 랜덤 공중합체, 또는 락트산과 카프로락톤(caprolactone)의 공중합체가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 D,L-폴리락트산; D,L-락트산과 만델산(mandelic acid)의 공중합체; D,L-락트산과 글리콜산의 공중합체; D,L-락트산과 카프로락톤의 공중합체; 또는 D,L-락트산과 1,4-디옥산-2온의 공중합체를 들 수 있다.
본 발명에 있어서 분산제로서 사용되는 상기 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체는 적어도 하나, 바람직하게는 하나 또는 두 개, 보다 바람직하게는 두 개의 말단 카르복실기, 예컨대, 카르복시산기(-COOH) 또는 알칼리금속과 이온결합된 카르복실레이트기(-COOM, 여기서 M은 알칼리 금속)를 갖는다.　 상기 알칼리금속은 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 리튬(바람직하게는 나트륨)이며, 이러한 알칼리 금속의 1가 이온과 말단 카르복실기가 결합하여 폴리락트산 또는 그 유도체의 염 형태를 형성하며, 이러한 염 화합물은 실온에서 고체 상태로 존재하고, 공기 중의 수분에 노출되어도 pH가 중성이므로 매우 안정하다. 이러한 고분자 화합물의 합성 및 특성에 관한 내용은 한국등록특허 제10-0517253호 및 제10-0724719호에 자세히 기재되어 있다.
본 발명에 있어서 분산제로서 사용되는 상기 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체의 중량평균분자량은 바람직하게는 500 내지 7,000이고, 더 바람직하게는 700 내지 5,000이며, 더욱 더 바람직하게는 1,000 내지 4,000이다. 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체의 중량평균분자량이 500 미만이면 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체의 소수성(hydrophobicity)이 작아져 분산성이 약해지며, 중량평균분자량이 7,000을 초과하면 반대로 소수성이 너무 강해져 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체를 수용액으로 제조할 수 없다.
본 발명의 고체 조성물에는, 상기한 바와 같은 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체가 후술하는 생분해성 고분자 미립자 100중량부당 바람직하게는 1~300중량부, 더 바람직하게는 100~300중량부의 양으로 포함된다. 본 발명의 고체 조성물 내의 상기 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체 함량이 생분해성 고분자 미립자 100중량부당 1중량부 미만이면 고체 조성물을 주사용수 등에 재건시 분산에 필요한 시간이 길고 분산이 이루어지더라도 고분자 미립자가 급속히 침전할 수 있으며, 300중량부를 초과하면 동결건조시간이 길어지고, 재건 후 고분자 미립자의 점도가 높아 투여에 어려움이 발생할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 생분해성 고분자 미립자를 또한 포함한다.
상기 미립자를 구성하는 생분해성 고분자로는, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 글리콜산과 락트산의 공중합체, 폴리카프로락톤산, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 것을 사용할 수 있다.
서방형 주사용 제제로서의 유용성 측면에서, 상기 미립자의 입자크기는 10nm~1mm인 것이 바람직하고, 0.1~200㎛인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 고체 조성물에 포함되는 생분해성 고분자 미립자의 제조방법에는 특별한 제한이 없으며, 생분해성 고분자를 사용하여 상기한 수준의 입자를 제조할 수 있는 통상의 고분자 미립자 제조방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대, 물/오일/물(W/O/W) 방식, 고체/오일/물(S/O/W) 방식, 오일/오일/물(O/O/W) 방식, 물/오일/오일(W/O/O) 방식(코아세르베이션) 등의 에멀젼 방법, 고체/오일/오일(S/O/O) 방법, 분무건조방법(spray dry), 분무건조후 동결건조 방법(spray dry and freezing dry), 초음파 미립자화 방법(ultrasonic atomization method), 전자분무방법(electrospray), 세공 폐쇄방법(pore-closing method), 상전이 겔 방법(thermoreversible-gel method), 미세유체방법(microfluidic method), 미세가공방법(mircofabrication method), 금속이온을 이용한 고분자복합체화 방법 등을 사용할 수 있다.
바람직하게는 상기 생분해성 고분자 미립자는 약리활성을 보이는 물질을 함유할 수 있으며, 보다 바람직하게는 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물을 함유할 수 있다. 이러한 약물의 예로는, 성장 호르몬, 에리스로포이에틴, 단일클론 항체, 과립세포 콜로니 자극인자, 대식세포 콜로니 자극인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극인자, 트롬보포이에틴, 인슐린 유사 성장인자, 상피 성장인자, 혈소판 유래 성장인자, 섬유아세포 성장인자, 전이 성장인자, 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자, 스트렙토키나제, 유로키나제, 스타필로키나제, 디엔에이즈(DNase), 글루코세레브로시다제, 알파 갈락토시다제, 엑세나타이드, 옥트레오타이드, 인슐린, 글루카곤, 황체형성호르몬 분비호르몬, 고세렐린(Goserelin), 루프로렐린(Leuprorelin), 여포자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 퍼티렐린(Fertirelin), 칼시토닌(Calcitonin), 코르티코트로핀 방출 인자(Corticotropin Releasing Factor), 두뇌 나트리유레틱 펩타이드(Brain Natriuretic Peptide), 티모펜틴(Thymopentin), 코르티코트로핀(Corticotropin), 엘카토닌(Elcatonin), 베타 아밀로이드(Beta Amyloid), 트립토렐린(Triptorelin), 부세렐린(Buserelin), 티모신(Thymosin), 소마토스타틴(Somatostatin), 아라렐린(Alarelin), 안지오텐신(Angiotensin), 아르기프레신(Argipressin), 아토시반(Atosiban), 비발리루딘(Bivalirudin), 세트로렐릭스(Cetrorelix), 데스로렐린(Deslorelin), 데스모프레신(Desmopressin), 엘카토닌(Elcatonin), 엔푸비르티드(Enfuvirtide), 엡티피바티드(Eptifibatide), GLP-1, 고난도렐린(Gonandorelin), 리스프레신(Lyspressin), 나파렐린(Nafarelin), 네시리티드(Nesiritide), 옥시토신(Oxytocin), 프람린티드(Pramlintide), 세크레틴(Secretin), 터이파라티드(Teriparatide), 터리프레신(Terlipressin), 테트라코삭티드(Tetracosactide), 바프레오티드(Vapreotide) 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니며, 상기한 고분자 미립자 내에 봉입될 수 있는 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물이라면 모두 본 발명이 적용될 수 있다. 즉, 본 발명의 특징은 특정 약물에 적합한 특정 제형을 제공하는 데에 있는 것이 아니라, 다양한 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물에 대해 모두 적용 가능한 약물 전달 체계의 제공에 있는 것이다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 상기 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물로는 고세렐린, 엑세나타이드, 트립토렐린, 부세렐린, 루프로렐린, 소마토스타틴, 칼시토닌, 옥트레오타이드, GLP-1 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 이러한 악물들은 상기 생분해성 고분자 미립자 내에, 미립자 100중량%에 대하여 0.1 내지 10 중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 상기 고분자 미립자는 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
먼저 약리활성을 보이는 물질과 생분해성 고분자를 메틸렌 클로라이드나 클로로포름에 녹인 후 폴리비닐알콜 수용액에 붓고(O/W방식), 분산시킨 후 유기용매를 증발시켜 미립구(microsphere)를 제조한다. 이 과정에서 용매를 증발시키기 위해 프로펠러 교반기, 자기교반기 등으로 교반할 수 있으며, 감압상태에서 증발시키거나 회전증발기를 이용할 수도 있다.
약리활성물질이 펩타이드나 단백질인 경우에는 한 과정이 추가된다. 펩타이드나 단백질을 젤라틴, 알부민, 시트르산, 살리실산, 덱스트린 등의 담체와 함께 수용액에 녹인 후, 이를 생분해성 고분자가 녹아 있는 유기용매에 혼합하고 분산시켜 O(오일상)/W(수성상) 에멀젼을 형성한다. 형성된 에멀젼을 폴리비닐알콜이 녹아 있는 수용액에 붓고, 교반기를 이용하여 분산시키면서 유기용매를 증발시켜 미립구를 제조한다(W/O/W 방법).
W/O/W 방법의 경우, 펩타이드를 함유한 미립구가 최종단계에서 동결건조과정을 거치며 활성이 감소할 수 있다. 따라서, 펩타이드를 고체상태로 이용하기 위해 메탄올 등에 녹인 후, 이를 유기용매에 녹인 고분자 용액과 혼합하여 미립구를 제조할 수도 있다(S/O/W 방법).
미립구의 제조를 용이하게 하기 위해, 펩타이드, 화합물 등의 약리활성물질을 고분자가 녹아있는 유기용매에 혼합하고, 이를 고온의 공기를 이용하여 분무하며, 고온의 공기와 접촉할 때 유기용매가 증발되는 방식의 분무건조방법을 이용할 수도 있다. 이러한 분무건조방법으로 제조한 미립구는 투여시 초기 방출이 크게 발생하는데, 초기방출을 감소시키기 위해, 분무건조방법으로 제조된 미립구를 폴리비닐알콜 수용액에 넣어 미립구 표면에 잔류하는 펩타이드나 약리활성물질을 세척하는 과정을 추가할 수도 있다.
미립구처럼 구형이 아닌 입자 형태의 서방형 미립자 제제는 다음과 같이 제조할 수 있다. 먼저 단백질 또는 폴리펩타이드 및 생분해성 고분자(예: 폴리락트산)를 함유하는 수용액을 제조하고, 이 수용액을 다가금속염의 수용액에 천천히 적가하여(dropwise) 침전시킨 후, 침전물을 원심분리하여 물로 세척한 뒤 동결건조하면 폴리펩타이드나 단백질을 함유하는 고분자 미립자를 제조할 수 있다.
상기에 기술한 미립구를 포함하는 고분자 미립자 제조방법의 대부분은, 미립자 제조후 수용액을 이용하여 그 표면의 펩타이드나 약리활성물질을 세척하는 과정을 포함할 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 상기한 생분해성 고분자 미립자, 및 이와는 별개의 분산제로서 상기한 적어도 하나의 말단 카르복실기를 갖는 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체를 필수적으로 포함하며, 이들 성분만 함유하더라도 원하는 수준의 분산성을 달성할 수 있다. 하지만, 이것이 다른 임의 성분의 함유 가능성을 배제하는 것은 아니며, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 범위 내에서 필요에 따라 주사제용 고분자 미립자의 동결건조 조성물에 통상 포함되는 첨가제 성분들, 예컨대 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 등이 더 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 생분해성 고분자 미립자를, 적어도 하나의 말단 카르복실기를 갖는 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체의 수용액에 투입하고 혼합하는 단계; 및 상기 결과 혼합물을 동결건조하는 단계를 포함하는, 생분해성 고분자 미립자 함유 고체 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 고체 조성물 제조방법에 있어서, 생분해성 고분자 미립자 및 적어도 하나의 말단 카르복실기를 갖는 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체로는 앞서 설명한 바와 같은 것들을 사용할 수 있다. 이들의 혼합 방법 및 조건에는 특별한 제한이 없다. 예컨대, 상기 설명한 다양한 방법으로 제조된 약리활성물질 함유 고분자 미립자를, 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체의 수용액에 투입한 후, 4 내지 30℃에서 통상의 교반수단으로 5 내지 30분 동안 혼합할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 고분자 미립자 100mg을, 폴리락트산나트륨 1mg 내지 500mg, 보다 바람직하게는 1mg 내지 300mg의 비율로 증류수에 미리 용해시킨 폴리락트산나트륨 수용액 1밀리리터에 투입한 후 약 25℃에서 교반하여 혼합한다.
상기와 같이 하여 얻어진, 고분자 미립자와 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체의 혼합물 수용액을 동결건조하여 본 발명의 고체 조성물을 얻을 수 있다. 동결건조의 방법에는 특별한 제한이 없으며, 통상의 동결건조 방법 및 장비를 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 고체 조성물을 주사용 액체 매질에 현탁시킨 주사용 재건 조성물이 제공된다.
상기 주사용 액체 매질로는, 예컨대 증류수, 생리식염수, 염화나트륨/덱스트로스 수용액, 덱스트로스 수용액, 링거 용액 등을 이용할 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다. 이러한 주사용 액체 매질에 본 발명의 고체 조성물을 현탁시킬 경우, 현탁시간을 현저히 단축할 수 있고, 기존 방법에서 희석제 분취시 겪는 어려움을 대폭 감소시킬 수 있다.
이하 본 발명을 실시예을 통하여 보다 상세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
S/O/W방식으로 제조한 미립구 함유 동결건조 조성물의 제조: 분산제로서 화학식 1에 해당하는 D,L-폴리락트산나트륨(D,L-PLA-COONa) 사용
20mg 고세렐린(BCN peptides)을 메탄올 0.1g에 완전히 녹이고, 이를, 메틸렌클로라이드 0.2g에 폴리(락타이드-글리콜라이드)공중합체(Evonik, RG502H) 0.4g을 용해시킨 용액과 혼합하였다. 혼합물을 1% 폴리비닐알콜 수용액 200ml에 천천히 붓고, 교반기를 사용하여 500rpm으로 1시간30분 동안 교반하면서 유기용매인 메탄올과 메틸렌클로라이드를 증발시켜 제거하였다. 유기용매 제거후, 결과물을 증류수 1000ml에 투입하고 10분간 교반하여 세척을 2회 반복하였다. 세척이 완료된 미립구 용액을 원심분리하여 미립구만 회수하였다.
하기 표 1에 나타낸 중량평균분자량(Mw) 및 중량(mg)의 폴리락트산나트륨(D-L-폴리락트산나트륨, 화학식 1에 해당)을 증류수 1g에 녹인 용액을 준비하고, 여기에 상기에서 얻어진 미립구 100mg을 투입하고 혼합한 뒤, 24시간 동안 동결건조하여 고분자 미립구 함유 고체 조성물을 얻었다.
수득된 동결건조 고체 조성물에 증류수 1ml를 가하고, 손바닥으로 가볍게 2~3회 친 후, 10초당 10회의 속도(진탕 거리 4cm)로 좌우로 흔들리도록 설정된 기기(LAB-LINE, thermal rocker, USA)에 위치시키고, 균일하게 현탁이 될 때까지 소요시간을 측정하였다. 측정결과를 하기 표 1에 나타내었다.
비교조성 1로서, 앞서 S/O/W방식으로 제조한 미립구 100mg을 주사용 바이얼(5ml 용량)에 담고, 여기에 희석제(Lupron depot®의 희석제, 조성: 카복시메틸셀룰로스 5mg, 폴리소르베이트 80 1mg, 만니톨 50mg 및 증류수 50ml) 1ml를 넣고, 위와 같은 방식으로 현탁시키면서 균일하게 현탁이 될 때까지 소요시간을 측정하였다. 측정결과를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure PCTKR2012011044-appb-T000001
[실시예 2]
S/O/W방식으로 제조한 미립구 함유 동결건조 조성물의 제조: 분산제로서 화학식 2에 해당하는 2분지형 D,L-폴리락트산나트륨(D,L-PLA-COONa) 사용
실시예 1과 같은 방법으로 고세렐린 함유 고분자 미립구를 제조하였다.
하기 표 2에 나타낸 중량평균분자량(Mw) 및 중량(mg)의 2분지형 폴리락트산나트륨(D-L-폴리락트산나트륨, 화학식 2에 해당)을 증류수 1g에 녹인 용액을 준비하고, 여기에 상기 제조된 미립구 100mg을 투입하고 혼합한 뒤, 24시간 동안 동결건조하여 고분자 미립구 함유 고체 조성물을 얻었다.
수득된 동결건조 고체 조성물에 증류수 1ml를 가하고, 실시예 1과 같은 방법으로 현탁시키며, 균일하게 현탁이 될 때까지 소요시간을 측정하였다. 측정결과를 하기 표 2에 나타내었다.
비교조성 2로서, 상기 제조된 미립구 100mg을 주사용 바이얼(5ml 용량)에 담고, 여기에 실시예 1의 비교조성에서 사용된 희석제 1ml를 넣고, 위와 같은 방식으로 현탁시키면서 균일하게 현탁이 될 때까지 소요시간을 측정하였다. 측정결과를 하기 표 2에 나타내었다.
표 2
Figure PCTKR2012011044-appb-T000002
[실시예 3]
분무건조방식으로 제조한 미립구 함유 동결건조 조성물의 제조: 분산제로서 화학식 2에 해당하는 2분지형 D,L-폴리락트산나트륨(D,L-PLA-COONa) 사용
20mg 고세렐린(BCN peptides)을 메탄올 0.1g에 완전히 녹이고, 이를, 메틸렌클로라이드 0.2g에 폴리(락타이드-글리콜라이드)공중합체(Evonik, RG502H) 0.4g을 용해시킨 용액과 혼합하였다. 혼합된 용액을 분사노즐(spray nozzle, 0.7mm)이 장착된 분무건조기(BUCHI, B-191)에 1.5ml/min의 유속으로 공급하면서 60℃의 건조 공기를 공급하여 미립구를 얻었다. 이렇게 제조된 미립구 중 일부를 비교조성을 위해 남겨두고, 나머지를 증류수 1000ml에 넣어 혼합한 후 10분간 교반하여 세척을 2회 반복하였다. 세척이 완료된 미립구 함유액을 원심분리하여 미립구만 회수하였다.
하기 표 3에 나타낸 중량평균분자량(Mw) 및 중량(mg)의 2분지형 폴리락트산나트륨(D-L-폴리락트산나트륨, 화학식 2에 해당)을 증류수 1g에 녹인 용액을 준비하고, 여기에 상기에서 얻어진 미립구 100mg을 투입하고 혼합한 뒤, 24시간 동안 동결건조하여 고분자 미립구 함유 고체 조성물을 얻었다.
수득된 동결건조 고체 조성물에 증류수 1ml를 가하고, 실시예 1과 같은 방법으로 현탁시키며, 균일하게 현탁이 될 때까지 소요시간을 측정하였다. 측정결과를 하기 표 3에 나타내었다.
비교조성 3으로서, 상기 분무건조방식으로 제조되어 남겨둔 미립구 100mg을 주사용 바이얼(5ml 용량)에 담고, 여기에 실시예 1의 비교조성에서 사용된 희석제 1ml를 넣고, 위와 같은 방식으로 현탁시키면서 균일하게 현탁이 될 때까지 소요시간을 측정하였다. 측정결과를 하기 표 3에 나타내었다.
표 3
Figure PCTKR2012011044-appb-T000003
[실시예 4]
다가금속염을 이용하여 제조한 미립구 함유 동결건조 조성물의 제조: 분산제로서 화학식 2에 해당하는 2분지형 D,L-폴리락트산나트륨(D,L-PLA-COONa) 사용
2분지형 D,L-폴리락트산나트륨염(2-arm D,L-PLA-COONa) 4.9g과 엑세나타이드 100mg을 45ml의 물에 용해한 수용액을 제조하고, 이를 0.45μm 필터로 여과하여 불순물을 제거하였다. 다가금속염으로서 염화아연(ZnCl2) 수용액 500ml(25mg/ml)를 준비하고, 여기에 상기 엑세나타이드-고분자 수용액을 3mL/min의 속도로 점적하면서 120rpm의 속도로 교반하여 엑세나타이드 함유 조성물의 침전물을 얻었다. 침전물을 여과한 후, 증류수 500ml을 가하여 2회 세척하고, 실온에서 1일 동안 진공 건조하였다. 진공건조된 조성물을 분쇄기로 분쇄한 후, 100~400 mesh의 체를 이용하여 50~150μm의 엑세나타이드 함유 고분자 미립자을 얻었다. 이렇게 제조된 미립자 중 일부를 비교조성을 위해 남겨두고, 나머지를 증류수 1000ml에 넣어 혼합한 후 10분간 교반하여 세척을 2회 반복하였다. 세척이 완료된 미립자 함유액을 원심분리하여 미립자만 회수하였다.
하기 표 4에 나타낸 중량평균분자량(Mw) 및 중량(mg)의 2분지형 폴리락트산나트륨(D-L-폴리락트산나트륨, 화학식 2에 해당)을 증류수 1g에 녹인 용액을 준비하고, 여기에 상기에서 얻어진 미립자 100mg을 투입하고 혼합한 뒤, 24시간 동안 동결건조하여 고분자 미립자 함유 고체 조성물을 얻었다.
수득된 동결건조 고체 조성물에 증류수 1ml를 가하고, 실시예 1과 같은 방법으로 현탁시키며, 균일하게 현탁이 될 때까지 소요시간을 측정하였다. 측정결과를 하기 표 4에 나타내었다.
비교조성 4로서, 상기 다가금속염을 이용하는 방식으로 제조되어 남겨둔 미립자 100mg을 주사용 바이얼(5ml 용량)에 담고, 여기에 실시예 1의 비교조성에서 사용된 희석제 1ml를 넣고, 위와 같은 방식으로 현탁시키면서 균일하게 현탁이 될 때까지 소요시간을 측정하였다. 측정결과를 하기 표 4에 나타내었다.
표 4
Figure PCTKR2012011044-appb-T000004

Claims (13)

  1. 생분해성 고분자 미립자, 및 분산제로서 적어도 하나의 말단 카르복실기를 갖는 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 고체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체가 하기 화학식 1의 화합물인 것을 특징으로 하는 고체 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2012011044-appb-I000002
    상기 화학식 1에서,
    X 및 X'은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고,
    Y 및 Z는 독립적으로 존재하지 않거나 알칼리 금속이며,
    m 및 n은 독립적으로 0 내지 95의 정수이고, 5 < m + n < 100이고,
    a 및 b는 독립적으로 1 내지 6의 정수이며,
    R은 치환 또는 비치환된 -(CH2)k-, 탄소수가 2~10인 2가 알케닐(divalent alkenyl), 탄소수가 6~20인 2가 아릴(divalent aryl) 또는 이들의 조합이고, 여기서 k는 0 내지 10의 정수이다.
  3. 제1항에 있어서, 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체가 하기 화학식 2의 화합물인 것을 특징으로 하는 고체 조성물:
    [화학식 2]
    I-(-R'-X)n
    상기 화학식 2에서,
    R’은 -[R1]k-[R2]m-이고, 여기서 R1은 -C(=O)-CHZ-O-이고, R2는 -C(=O)-CHY-O-, -C(=O)-CH2CH2CH2CH2CH2-O- 또는 -C(=O)-CH2-O-CH2CH2-O-이며, 여기서 Z 및 Y는 각각 수소, 메틸 또는 페닐이고, k는 1-30의 정수이며, m은 0-30의 정수이고;
    X는 -C(=O)-(CH2)a-C(=O)-O-M이며, 여기서 a는 0-10의 정수이고, M은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고;
    I는 2-12개의 히드록시기를 갖는 폴리올이며, n은 2-12의 정수로서 상기 폴리올이 갖는 하이드록시기의 개수와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체가 두 개의 말단 카르복실기를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체의 중량평균분자량이 500 내지 7,000인 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체를 생분해성 고분자 미립자 100중량부당 1~300중량부 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자 미립자를 구성하는 생분해성 고분자가 폴리락트산, 폴리글리콜산, 글리콜산과 락트산의 공중합체, 폴리카프로락톤산, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자 미립자가 에멀젼 방법, 고체/오일/오일(S/O/O) 방법, 분무건조방법, 분무건조후 동결건조 방법, 초음파 미립자화 방법, 전자분무방법, 세공 폐쇄방법, 상전이 겔 방법, 미세유체방법, 미세가공방법 또는 금속이온을 이용한 고분자복합체화 방법에 의해 제조된 것임을 특징으로 하는 고체 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자 미립자가 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물을 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 생분해성 고분자 미립자가 성장 호르몬, 에리스로포이에틴, 단일클론 항체, 과립세포 콜로니 자극인자, 대식세포 콜로니 자극인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극인자, 트롬보포이에틴, 인슐린 유사 성장인자, 상피 성장인자, 혈소판 유래 성장인자, 섬유아세포 성장인자, 전이 성장인자, 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자, 스트렙토키나제, 유로키나제, 스타필로키나제, 디엔에이즈(DNase), 글루코세레브로시다제, 알파 갈락토시다제, 엑세나타이드, 옥트레오타이드, 인슐린, 글루카곤, 황체형성호르몬 분비호르몬, 고세렐린, 루프로렐린, 여포자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 퍼티렐린, 칼시토닌, 코르티코트로핀 방출 인자, 두뇌 나트리유레틱 펩타이드, 티모펜틴, 코르티코트로핀, 엘카토닌, 베타 아밀로이드, 트립토렐린, 부세렐린, 티모신, 소마토스타틴, 아라렐린, 안지오텐신, 아르기프레신, 아토시반, 비발리루딘, 세트로렐릭스, 데스로렐린, 데스모프레신, 엘카토닌, 엔푸비르티드, 엡티피바티드, GLP-1, 고난도렐린, 리스프레신, 나파렐린, 네시리티드, 옥시토신, 프람린티드, 세크레틴, 터이파라티드, 터리프레신, 테트라코삭티드, 바프레오티드 또는 이들의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  11. 생분해성 고분자 미립자를, 적어도 하나의 말단 카르복실기를 갖는 폴리락트산의 염 또는 그의 유도체의 수용액에 투입하고 혼합하는 단계; 및 상기 결과 혼합물을 동결건조하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 생분해성 고분자 미립자 함유 고체 조성물의 제조방법.
  12. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 따른 고체 조성물을 주사용 액체 매질에 현탁시킨 주사용 재건 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 주사용 액체 매질이 증류수, 생리식염수, 염화나트륨/덱스트로스 수용액, 덱스트로스 수용액, 링거 용액 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 주사용 재건 조성물.
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