CN116531561A - 一种真皮填充剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种真皮填充剂及其制备方法，涉及生物医药技术领域；所述真皮填充剂包括填充液，以及分散于所述填充液中的聚乳酸/羟乙基纤维素微球；所述填充液包括助悬分散剂与缓冲盐；所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球包括聚乳酸微球，以及包覆于所述聚乳酸微球表面的羟乙基纤维素。本发明提供的真皮填充剂，以聚乳酸/羟乙基纤维素微球为主要成分，辅以填充液，具有良好的生物相容性，能够提供持久的填充效果，从而在不需多次注射的情况下就能够起效，使用方便。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体而言，涉及一种真皮填充剂及其制备方法。
背景技术
真皮填充剂是指植入皮肤下或真皮层中以改变或校正皮肤软组织的一类材料，用于替代因疾病、创伤等损失的组织或用于医学美容；现有的真皮填充剂多用于填充皮肤皱纹和褶皱，替代因疾病或皮肤老化引起的皮肤软组织流失。
目前，市场上存在较多真皮填充剂产品，根据作用方式可分为两大类：第一类通过体积提供填充效果，如交联透明质酸、胶原等填充剂；该类填充剂及体内降解时间较短，不能提供长期的填充效果，需要多次重复注射，另外，以交联透明质酸为主要组成的填充剂因使用化学交联剂，因此有一定的交联剂残留从而引起生物毒性的风险，再者，以单一交联透明质酸组成的填充剂流动性不佳，推注时阻力较大；第二类填充剂可以刺激机体自身胶原蛋白再生从而发挥填充的作用，包含高分子合成聚合物如左旋聚乳酸、聚己内酯以及羟基磷灰石等材料；该类填充剂因主要通过降解产物刺激自身胶原再生发挥填充效果，材料降解需要一定时间，因此无法产生即时填充效果，因个体差异，不同患者对刺激物的敏感程度不同，过度刺激容易引起皮肤填充效果不达预期。
现有的可吸收注射用皮肤填充剂以透明质酸钠(交联或不交联)、左旋聚乳酸和胶原蛋白为主。其中透明质酸钠交联技术成熟，常用的方法是使用二乙烯基砜(DVS)或丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)等化学交联剂将其交联，并通过交联度来控制其在体内保留时间；具体的，专利CN108395552通过改变透明质酸与化学交联剂的交联程度从而影响其流变学性能，并改变最终产品凝胶颗粒的大小，以解决透明质酸钠凝胶产品存在的产品均一性差和罐装困难等问题；专利CN113278170A通过将长链多糖透明质酸在溴化锂溶液中具有更高自由度且能暴露更多反应基团的特性，将透明质酸钠与溴化锂混合，提高交联反应的均匀度、交联效率和产品回收率；但是透明质酸存在稳定性差、对透明质酸酶及自由基敏感、体内保留时间短的问题，即使使用交联剂将其交联，调控体内保留时间，也不能改变其注射频次高、价格昂贵的问题。
胶原蛋白是一种广泛存在于哺乳动物体内的生物高分子物质，是结缔组织和细胞外基质中重要的组成成分，其有良好的生物活性，是良好的生物填充材料，但是其降解速度快，留存时间短，生物稳定性较差，需要多次填充才能获得持久的填充效果。
目前左旋聚乳酸皮肤填充剂存在填充剂水化时间长、注射后已造成皮下结节、左旋聚乳酸不稳定等不足，同时单独使用聚乳酸等刺激自体纤维细胞形成胶原的填充剂，在短时间内没有很好的填充效果，故而多在左旋聚乳酸材料中添加透明质酸钠或物质(如交联葡聚糖、氨基酸等)，在保证填充效果的同时，增加填充效果的持久性；但是该类产品填充效果因人而异，相同的注射剂量导致的效果可能与预期相差过大；注射剂量过大也可能会导致炎症，形成组织囊肿，需多次注射才能起效。
因此，现有的可吸收注射用皮肤填充剂均需多次注射才能起效，使用不便。
发明内容
本发明解决的技术问题是：现有的可吸收注射用皮肤填充剂需多次注射才能起效。
为解决上述问题，本发明提供一种真皮填充剂，包括填充液，以及分散于所述填充液中的聚乳酸/羟乙基纤维素微球；所述填充液中，聚乳酸/羟乙基纤维素微球的质量含量为10％-60％；所述填充液包括助悬分散剂与缓冲盐；所述缓冲盐为磷酸盐；所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球包括聚乳酸微球，以及包覆于所述聚乳酸微球表面的羟乙基纤维素；所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球中，所述聚乳酸微球与所述羟乙基纤维素的质量比为1:1～1:10。
可选地，所述助悬分散剂选自透明质酸、纤维素衍生物、胶原蛋白中的至少一种。
可选地，所述填充液还包括功能成分；所述功能成分选自麻醉剂、抗氧剂、矿物盐、氨基酸中的至少一种。
可选地，所述填充液中助悬分散剂、功能成分以及缓冲盐质量比为(5～7)：(1～2)：(20～30)。
本发明的另一目的在于提供一种如上所述的真皮填充剂的制备方法，包括如下步骤：
S1：对聚乳酸进行乳化，得到聚乳酸微球混悬液；
S2：对所述聚乳酸微球混悬液进行冷冻干燥，冷冻干燥的条件为-40℃预冷冻2h，待样品结冰后，冷冻干燥36h，得到聚乳酸微球；
S3：将羟乙基纤维素溶于丙酮/水的混合溶剂中，配成含羟乙基纤维素的包衣液；
S4：将所述聚乳酸微球与所述包衣液经流化床设备进行包衣，得到包衣后的微球；
S5：将所述包衣后的微球加入纯化水中，溶胀，过滤后，收集滤物进行辐照处理，得到聚乳酸/羟乙基纤维素微球；
S6：将所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球与填充液复配，分装后湿热灭菌，得到所述真皮填充剂。
可选地，步骤S1包括：
S11：将所述聚乳酸加入第一溶剂中，搅拌溶解后，得到聚乳酸溶液；
S12：开启均质机，将所述聚乳酸溶液滴至第二溶剂，均质机转速7000-15000rpm，此条件下持续乳化5-20分钟，乳化完成后继续搅拌3-12h，得到聚乳酸微球混悬液。
可选地，所述第一溶剂、所述第二溶剂均选自乙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、纯化水中的至少一种。
可选地，步骤S3中羟乙基纤维素的黏度为800-4000mPa.s(2％)，取代度为1.6-3.0。
可选地，步骤S3的包衣液中羟乙基纤维素的质量含量为0.5％～5％。
可选地，步骤S4中的包衣条件为：流化温度30℃～50℃，鼓风流量50L/min～200L/min，喷气压力0.1Mpa～0.5Mpa，喷液流速1mL/min～20mL/min；将包衣后的微球在惰性气体保护下于100℃～160℃处理0.5h～4h。
可选地，步骤S5中辐照处理的辐照剂量为5kGy～45kGy。
与现有技术相比，本发明提供的真皮填充剂具有如下优势：
本发明提供的真皮填充剂，以聚乳酸/羟乙基纤维素微球为主要成分，辅以填充液，具有良好的生物相容性，能够提供持久的填充效果，从而在不需多次注射的情况下就能够起效，使用方便。
附图说明
图1为本发明中聚乳酸/羟乙基纤维素微球的显微镜照片。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中表示，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为解决现有的可吸收注射用皮肤填充剂需多次注射才能起效的问题，本发明提供一种真皮填充剂，该真皮填充剂包括填充液，以及分散于填充液中的聚乳酸/羟乙基纤维素微球；其中填充液中，聚乳酸/羟乙基纤维素微球的质量含量为10％-60％；填充液包括助悬分散剂与缓冲盐；本申请优选缓冲盐为磷酸盐；参见图1所示，该聚乳酸/羟乙基纤维素微球包括聚乳酸微球，以及包覆于聚乳酸微球表面的羟乙基纤维素；聚乳酸/羟乙基纤维素微球中，聚乳酸微球与所述羟乙基纤维素的质量比为1:1～1:10。
其中聚乳酸/羟乙基纤维素微球通过羟乙基纤维素在聚乳酸微球的表面形成稳定的凝胶包裹，一方面能够产生及时填充效果，另一方面通过羟乙基纤维素进行包衣后，可起到缓释的效果，有助于延长聚乳酸的降解时间，降低其降解速度，使得降解产物能够逐渐释放刺激胶原产生，同时羟乙基纤维素逐步降解，最终实现自身胶原替代微球起到组织填充的作用，通过物理填充于胶原再生的缓慢过渡达到填充自然的效果，从而实现真皮填充剂从物理填充到自体胶原填充的转换，进而能够通过一次注射可发挥长时间的填充效果，在不需多次注射的情况下就能够起效，使用方便。
此外，本发明中的聚乳酸/羟乙基纤维素微球粒径小，产品易于注射，不堵针。
本发明提供的真皮填充剂，以聚乳酸/羟乙基纤维素微球为主要成分，辅以填充液，具有良好的生物相容性，能够提供持久的填充效果，从而在不需多次注射的情况下就能够起效，使用方便。
本发明优选助悬分散剂选自透明质酸、纤维素衍生物、胶原蛋白中的至少一种，以便于使羟乙基纤维素在聚乳酸微球表面形成的凝胶包裹与该凝胶助悬分散剂相配合，二者的叠加效果更有助于产生及时的填充效果。
此外，为保证填充效果，本发明优选填充液还包括功能成分；该功能成分选自麻醉剂、抗氧剂、矿物盐、氨基酸中的至少一种，具体种类可根据填充需求而定。
本发明优选填充液中助悬分散剂、功能成分以及缓冲盐质量比为(5～7)：(1～2)：(20～30)。
本发明的另一目的在于提供一种如上所述的真皮填充剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
S1：对聚乳酸进行乳化，得到聚乳酸微球混悬液；
S2：对聚乳酸微球混悬液进行冷冻干燥，冷冻干燥的条件为-40℃预冷冻2h，待样品结冰后，冷冻干燥36h，得到聚乳酸微球；
S3：将羟乙基纤维素溶于丙酮/水的混合溶剂中，配成含羟乙基纤维素的包衣液；
S4：将聚乳酸微球与包衣液经流化床设备进行包衣，得到包衣后的微球；
S5：将包衣后的微球加入纯化水中，溶胀，过滤后，收集滤物进行辐照处理，得到聚乳酸/羟乙基纤维素微球；
S6：将聚乳酸/羟乙基纤维素微球与填充液复配，分装后湿热灭菌，得到真皮填充剂。
本发明提供的真皮填充剂的制备方法，制备过程简单；制备的真皮填充剂，以聚乳酸/羟乙基纤维素微球为主要成分，辅以填充液，具有良好的生物相容性，能够提供持久的填充效果，从而在不需多次注射的情况下就能够起效，使用方便。
具体的，本发明优选步骤S1包括：
S11：将聚乳酸加入第一溶剂中，搅拌溶解后，得到聚乳酸溶液；
S12：开启均质机，将聚乳酸溶液滴至第二溶剂，均质机转速7000-15000rpm，此条件下持续乳化5-20分钟，乳化完成后继续搅拌3-12h，得到聚乳酸微球混悬液。
本发明优选步骤S12中以5-20mL/min的速率将聚乳酸溶液缓慢滴至第二溶剂。
其中第一溶剂、第二溶剂均选自乙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、纯化水中的至少一种；第一溶剂与第二溶剂可以相同，也可以不同。
为保证真皮填充剂能够同时具有及时填充以及填充效果持久的特点，本发明优选步骤S3中羟乙基纤维素的黏度为800-4000mPa.s(2％)，取代度为1.6-3.0；步骤S3的包衣液中羟乙基纤维素的质量含量为0.5％～5％。
进一步的，本发明优选步骤S4中的包衣条件为：流化温度30℃～50℃，鼓风流量50L/min～200L/min，喷气压力0.1Mpa～0.5Mpa，喷液流速1mL/min～20mL/min；将包衣后的微球在惰性气体保护下于100℃～160℃处理0.5h～4h。
本发明进一步优选步骤S5中辐照处理的辐照剂量为5kGy～45kGy。
本发明中的聚乳酸微球经羟乙基纤维素包衣，高温处理后羟乙基纤维素可在微球表面形成一层稳定的包裹层，具有较强的疏水性及耐降解性，再将其吸水溶胀后进行辐照交联处理，进一步增加其稳定性，延长羟乙基纤维素的降解时间，从而延长填充剂在体内的作用时间。
本发明首次以交联羟乙基纤维素作为包衣材料制备聚乳酸复合微球，使用高温处理及辐照交联羟乙基纤维素，从而延长其降解时间，稳定包衣层，最终实现聚乳酸的降解调控，使其缓慢降解，逐步刺激自体胶原再生。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面对本发明的具体实施例做详细的说明。
实施例1
本实施例提供一种真皮填充剂的制备方法，具体包含以下步骤：
S1：将10g聚乳酸加入60mL丙酮中，搅拌溶解后，在开启均质机后以8mL/min的速率将聚乳酸溶液缓慢滴至纯化水，均质机转速9000rpm，此条件下持续乳化10分钟，乳化完成后继续搅拌6h，得到聚乳酸微球混悬液；
S2：对聚乳酸微球混悬液进行冷冻干燥，得到聚乳酸微球；
S3：将羟乙基纤维素(黏度为2000mPa.s(2％)，取代度为1.7)溶于丙酮/水的混合溶剂中，配成质量含量为1％的含羟乙基纤维素的包衣液；
S4：将聚乳酸微球与包衣液使用流化床设备进行包衣，包衣条件：流化温度35℃，鼓风流量80L/min，喷气压力0.2Mpa，喷液流速8ml/min；将包衣后的微球在氮气保护下125℃高温处理1h，得到包衣后的微球；
S5：将包衣后的微球加入纯化水中，溶胀26h，过滤后，收集滤物进行辐照处理，辐照剂量15kGy，得到聚乳酸/羟乙基纤维素微球；
S6：将聚乳酸/羟乙基纤维素微球与10g透明质酸溶于注射用水配制的缓冲盐中，分装后121℃湿热灭菌15min，得到真皮填充剂。
实施例2
本实施例提供一种真皮填充剂的制备方法，具体包含以下步骤：
S1：将10g聚乳酸加入70mL二氯甲烷中，搅拌溶解后，在开启均质机后以12mL/min的速率将聚乳酸溶液缓慢滴至纯化水，均质机转速12000rpm，此条件下持续乳化10分钟，乳化完成后继续搅拌12h，得到聚乳酸微球混悬液；
S2：对聚乳酸微球混悬液进行冷冻干燥，得到聚乳酸微球；
S3：将羟乙基纤维素(3000mPa.s(2％)，取代度为2.0)溶于丙酮/水的混合溶剂中，配成质量含量为1％的含羟乙基纤维素的包衣液；
S4：将聚乳酸微球与包衣液使用流化床设备进行包衣，包衣条件：流化温度40℃，鼓风流量120L/min，喷气压力0.3Mpa，喷液流速10ml/min；将包衣后的微球在氮气保护下140℃高温处理2h，得到包衣后的微球；
S5：将包衣后的微球加入纯化水中，溶胀52h，过滤后，收集滤物进行辐照处理，辐照剂量25kGy，得到聚乳酸/羟乙基纤维素微球；
S6：将聚乳酸/羟乙基纤维素微球与10g羟乙基纤维素溶于注射用水配制的缓冲盐中，分装后121℃湿热灭菌15min，得到真皮填充剂。
实施例3
本实施例提供一种真皮填充剂的制备方法，具体包含以下步骤：
S1：将10g聚乳酸加入60mL乙醚中，搅拌溶解后，在开启均质机后以20mL/min的速率将聚乳酸溶液缓慢滴至纯化水，均质机转速15000rpm，此条件下持续乳化20分钟，乳化完成后继续搅拌3h，得到聚乳酸微球混悬液；
S2：对聚乳酸微球混悬液进行冷冻干燥，得到聚乳酸微球；
S3：将羟乙基纤维素(3500mPa.s(2％)，取代度为2.3)溶于丙酮/水的混合溶剂中，配成质量含量为5％的含羟乙基纤维素的包衣液；
S4：将聚乳酸微球与包衣液使用流化床设备进行包衣，包衣条件：流化温度50℃，鼓风流量200L/min，喷气压力0.5Mpa，喷液流速20ml/min；将包衣后的微球在氮气保护下160℃高温处理4h，得到包衣后的微球；
S5：将包衣后的微球加入纯化水中，溶胀26h，过滤后，收集滤物进行辐照处理，辐照剂量45kGy，得到聚乳酸/羟乙基纤维素微球；
S6：将聚乳酸/羟乙基纤维素微球与10g透明质酸溶于注射用水配制的缓冲盐中，分装后121℃湿热灭菌15min，得到真皮填充剂。
对比例1
本实施例提供一种真皮填充剂的制备方法，具体包含以下步骤：
S1：将10g聚乳酸加入60mL丙酮中，搅拌溶解后，在开启均质机后以8mL/min的速率将聚乳酸溶液缓慢滴至纯化水，均质机转速9000rpm，此条件下持续乳化10分钟，乳化完成后继续搅拌6h，得到聚乳酸微球混悬液；
S2：对聚乳酸微球混悬液进行冷冻干燥，得到聚乳酸微球；
S3：将聚乳酸微球与10g透明质酸溶于注射用水配制的缓冲盐中，分装后121℃湿热灭菌15min，得到真皮填充剂。
该对比例与实施例1的区别为，去除包衣操作，仅将聚乳酸微球复配组成填充剂。
试验例：皮肤填充剂的性能测试
分别对上述实施例及对比例提供的真皮填充剂进行体外降解及细胞毒性测试：
体外降解时间测试方法：
分别称取样品2.0g于50mL 0.9％的生理盐水中，置于37℃恒温摇床中震荡，定期取样称量凝胶质量并更换生理盐水，记录样品完全降解时间。
细胞毒试验方法：
分别称取样品1.0g于50mL细胞培养液中，37℃环境下，震荡浸提24h，制备浸提液，待测液即为离心取上清液的浸提液。使用小鼠成纤维细胞L929，参照国标GB/T16886.5-2017医疗器械生物学评价第5部分体外细胞毒性试验中MTT细胞毒性试验进行检测。
测试结果如表1所示：
表1
| 序号 | 降解时间 | 存活率 |
| 实施例1 | 185d | 91.5％ |
| 实施例2 | 240d | 95.0％ |
| 实施例3 | 280d | 92.8％ |
| 对比例1 | 122d | 85.6％ |
由表1的结果可以看出，与空白对照组相比，本发明实施例1-3和对比例1样品组细胞存活率分别为91.5％、95.0％、92.8％和85.6％，所制备的填充剂生物相容性良好，无潜在细胞毒性。
通过上述测试数据看出，本发明提供的真皮填充剂能够及时产生填充效果，同时，填充效果持久性好，一次注射可发挥长时间填充效果，在不需多次注射的情况下就能起效，使用方便。
虽然本公开披露如上，但本公开的保护范围并非仅限于此。本领域技术人员，在不脱离本公开的精神和范围的前提下，可进行各种变更与修改，这些变更与修改均将落入本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种真皮填充剂，其特征在于，包括填充液，以及分散于所述填充液中的聚乳酸/羟乙基纤维素微球；所述填充液中，聚乳酸/羟乙基纤维素微球的质量含量为10％-60％；所述填充液包括助悬分散剂与缓冲盐；所述缓冲盐为磷酸盐；所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球包括聚乳酸微球，以及包覆于所述聚乳酸微球表面的羟乙基纤维素；所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球中，所述聚乳酸微球与所述羟乙基纤维素的质量比为1:1～1:10。
2.如权利要求1所述的真皮填充剂，其特征于，所述助悬分散剂选自透明质酸、纤维素衍生物、胶原蛋白中的至少一种。
3.如权利要求1所述的真皮填充剂，其特征在于，所述填充液还包括功能成分；所述功能成分选自麻醉剂、抗氧剂、矿物盐、氨基酸中的至少一种。
4.如权利要求3所述的真皮填充剂，其特征在于，所述填充液中助悬分散剂、功能成分以及缓冲盐质量比为(5～7)：(1～2)：(20～30)。
5.一种如权利要求1～4任一项所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：对聚乳酸进行乳化，得到聚乳酸微球混悬液；
S2：对所述聚乳酸微球混悬液进行冷冻干燥，冷冻干燥的条件为-40℃预冷冻2h，待样品结冰后，冷冻干燥36h，得到聚乳酸微球；
S3：将羟乙基纤维素溶于丙酮/水的混合溶剂中，配成含羟乙基纤维素的包衣液；
S4：将所述聚乳酸微球与所述包衣液经流化床设备进行包衣，得到包衣后的微球；
S5：将所述包衣后的微球加入纯化水中，溶胀，过滤后，收集滤物进行辐照处理，得到聚乳酸/羟乙基纤维素微球；
S6：将所述聚乳酸/羟乙基纤维素微球与填充液复配，分装后湿热灭菌，得到所述真皮填充剂。
6.如权利要求5所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，步骤S1包括：
S11：将所述聚乳酸加入第一溶剂中，搅拌溶解后，得到聚乳酸溶液；
S12：开启均质机，将所述聚乳酸溶液滴至第二溶剂，均质机转速7000-15000rpm，此条件下持续乳化5-20分钟，乳化完成后继续搅拌3-12h，得到聚乳酸微球混悬液。
7.如权利要求6所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂、所述第二溶剂均选自乙醇、丙酮、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、纯化水中的至少一种。
8.如权利要求5所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中羟乙基纤维素的黏度为800-4000mPa.s(2％)，取代度为1.6-3.0。
9.如权利要求5所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，步骤S3的包衣液中羟乙基纤维素的质量含量为0.5％～5％。
10.如权利要求5所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，步骤S4中的包衣条件为：流化温度30℃～50℃，鼓风流量50L/min～200L/min，喷气压力0.1Mpa～0.5Mpa，喷液流速1mL/min～20mL/min；将包衣后的微球在惰性气体保护下于100℃～160℃处理0.5h～4h。
11.如权利要求5所述的真皮填充剂的制备方法，其特征在于，步骤S5中辐照处理的辐照剂量为5kGy～45kGy。
Priority Applications (1)
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| CN202310482226.9A CN116531561A (zh) | 2023-04-29 | 2023-04-29 | 一种真皮填充剂及其制备方法 |
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