KR101044339B1 - 생체적합성 가교된 겔 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 가교제를 일정량 첨가함으로써 용액 중에서 소정량의 하나 이상의 생체적합성 고분자의 가교를 개시하는 단계, 상기 양의 고분자를 가교하는 단계, 용액 중의 고분자 총 농도를 감소시키기 위하여 반응 혼합물을 희석하면서, 용액중의 500,000 Da보다 큰 분자량의 고분자를 추가량 첨가하고 가교하는 단계, 및 가교제를 제거함으로써 가교 반응을 종료하는 단계를 포함하는 생체적합성(biocompatible) 가교된 겔을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 신규의 겔 및 그 용도가 개시된다.
가교된 겔, 생체적합성, 히알루론산, 가교제

Description

생체적합성 가교된 겔{Biocompatible crosslinked gel}
본 발명은 생체적합성 가교된 겔의 제조 방법, 상기 겔 및 1종 이상의 분산된 활성 성분을 포함하는 매트릭스(matrix)를 구성하기 위한 또는 생체 조직을 분리, 대체하거나 충전하기 위한 또는 상기 조직의 부피를 증가시키기 위한 또는 생물학적 유체를 보충하거나 대체하기 위한 겔의 용도에 관한 것이다.
조직 부피의 증가는 치료상 이용 및 화장용 목적 모두의 경우에 있어서 바람직하다. 이는 영구적인 또는 생분해성 제품에 기초한 점탄성(viscoelastic) 용액을 생물학적 조직에 도입함으로써 수행될 수 있다.
영구적인 또는 생분해성 제품에 기초한 점탄성 용액의 주입은 또한 생물학적 유체를 대체하는 데 고려된다.
예를 들면, 그것은, 관절증 환자에 있어서, 연골보호 기능(윤활 및 구성성분인 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycane)의 양과 분자량 감소를 가져오는 충격의 흡수)을 더 이상 수행하지 못하는 천연 윤활액(natural synovial liquid)을 대체하는데 사용된다. 그러나 이러한 점탄성 용액은, 생분해성 제품으로 이루어지는 경우, 윤활낭(synovial pocket)으로부터 급속히 제거된다.
다른 치료상 이용의 경우에 있어서, 이러한 형태의 점탄성 용액은 그 기능을 확보하기 위하여 확대될 필요가 있는 특정 조직에 사용된다; 상기 예는 성대, 식도, 괄약근 또는 요도가 있다.
화장용 이용의 경우에 있어서, 이러한 형태의 점탄성 용액은 예를 들면 주름살의 충전, 상처 가림, 또는 입술 부피의 증가를 위하여 사용된다. 이러한 점탄성 용액의 주입은 미용 수술보다 위험이 적고 문제가 적은 간단한 비-침입성(non-invasive) 방법이다.
영구적 제품에 기초한 점탄성 용액의 사용은 점탄성 용액이 주입된 조직 내에서 장기간 잔류한다는 장점이 있다.
실리콘을 주입하는 방법은 오랫동안 이용되었다. 그러나, 피부에서 혹 및 궤양이 발생하는 것으로 특징지어지는, 상기 방법의 바람직하지 않은 장기 효과가 나타나기 때문에, 이 시술은 점진적으로 실행되고 있지 않다.
현탁액 중의 미세입자상 고체를 주입하는 방법은 조직 부피의 영구적인 증가를 가능하게 한다. 미국 특허 제5,344,452호는 10㎛ 및 200㎛ 사이의 직경을 가지며, 매우 매끄러운 표면을 가지는 분말의 고체의 사용을 개시한다. 상업적 제품인 아테콜(Artecoll®) 및 아테플라스트(Arteplast®)는 콜라겐 용액 중의 폴리메타크릴레이트 소구체(microsphere)의 현탁액으로 이루어졌다. 유럽 특허 제1,091,775호는 히알루로네이트(hyaluronate) 용액 중의 메타크릴레이트 히드로겔 단편(fragments)의 현탁액을 개시한다. 실리콘(silicone), 탄소 또는 금속 세라믹의 입자(미국 특허 제5,451,406호, 제5,792,478호 및 미국 특허 출원 제2002-151466호), 및 폴리테트라플루오로에틸렌의, 유리질의 또는 합성 고분자의 단편(미국 특 허 출원 2002-025340)이 또한 사용되어 왔으나 그 결과는 실망스러웠다. 실제로, 상기 용액의 생물학적 분해 또는 생분해성 현탁액의 문제 및 염증성 반응을 유발할 수 있는 잔류 단편의 이동으로부터 야기된 이차 반응(secondary reation)이 나타날 수 있다. 또한, 만약 입자가 직경이 너무 크거나 입자끼리 서로 응집을 일으킬 수 있는 부정형의 모양이라면 미세 바늘을 통한 입자의 주입이 어려울 수 있다. 더욱이, 깨지기 쉬운 입자의 주입은 이 입자 구조에 손상을 끼치게 되어서, 너무 작은 입자를 주입한 결과가 되고, 입자는 이웃한 세포에 고착되지 않고 다른 조직으로 이동하거나 소식세포(microphage) 및 다른 림프계의 구성성분에 의하여 분해된다.
일반적으로 말하면, 이러한 제품들의 영구적 특징은 소식세포의 작용 위험이 있는 주요한 결점을 초래하며(미국 특허 제6,436,424호), 제품을 구성하는 합성 단편의 이동은 육아종(granulomas)의 발현을 초래하는 염증 반응을 일으킬 수 있다. 이러한 육아종의 치료는 따라서 스테로이드의 주입에 의한 치료 방법 또는 절개에 의한 수술 방법을 필요로 하나, 이러한 방법들은 환자의 건강 또는 그의 삶의 질에 심각한 영향을 끼칠 수 있다. 결과적으로, 영구적 제품의 부작용은 매우 곤란한 것이어서 단순한 미용 목적을 위한 이러한 제품의 사용을 주저하게 한다. 더욱이, 영구적 제품에 기초한 점탄성 용액을 주입은 필요한 경우에도 수정(retouching)을 허용하지 않는다.
생물학적으로 분해가능한 물질 중에서, 콜라겐 현탁액의 또는 가교된 히알루론산(hyaluronic acid)의 현탁액이 있다.
콜라겐 코퍼레이션(Collagen Corporation)은 미국 특허 제4,582,640호에 개 시된 글루타르알데히드(glutaraldehyde)로 가교된 콜라겐에 기초한 제조 방법을 개발하였다. 그러나, 이 제품은 주입된 조직 내에서 소식세포에 의하여, 또는 효소 또는 화학 작용에 의하여 급속히 분해되고, 림프계에 의하여 상기 조직으로부터 제거된다. 미국 특허 제5,137,875호는 히알루론산을 함유하는 콜라겐 현탁액 또는 수용액의 사용을 개시하나, 이 제품은 급속히 분해되고 림프계에 의하여 제거되기 때문에 장기간의 치료 방법을 이루지 못한다. 따라서, 반복된 치료가 필요하나, 이는 상당한 비용 증가를 초래하고 및 환자 삶의 질을 감소시킨다.
유럽 특허 제0,466,300호는 액체상 중에 분산된 매트릭스로 이루어진 2상의(biphasic) 점탄성 겔의 주입을 제시하는데, 두 개의 상은 히알란(hyalan)과 같은, 가교되고 추출된, 동물에서 유래한 고분자량의 히알루로네이트를 포함한다. 분자량이 큰 고분자의 사용은 조직 중에서 생분해성의 점탄성 겔의 장기간 잔류를 가능하게 한다. 이러한 기술은 접합 조직의 세포간 매트릭스의 결핍을 충전하기 위한 힐라폼(Hylaformr®), 또는 관절염 치료를 위한 점성보충(viscosupplementation)의 제품인 신비스크(Synvisc®)와 같은 시판 중인 여러 가지 제품을 낳았다.
2상의 생분해성 제품으로서, 레스틸레인(Restylane®), 마크롤레인(Macrolane®), 펄레인(Pelane®), 또는 듀롤레인(Durolane®), 유체상(fulid phase, 비-가교된 히알루로네이트) 및 고도로 가교된(highly crosslinked) 히알루론산을 포함하는 상으로 이루어진 기타 2상의 조성물을 들을 수 있다. 조직(얼굴, 가슴) 부피의 증가 또는 관절염의 치료를 위하여 적합하게 된 이러한 제품들은, Q-Med가 소유한 NASHA 기술에 기초하고 있다. 일정한 환경 하에서, 2상제품(biphasic product)의 사용은, 합성 고분자에 기초한 겔에서 발생하는 것보다 적더라도, 염증성 반응을 야기하거나 심지어 육아종의 발현을 일으킬 수 있다는 것이 보고 되었다(Laeschke K., "Biocompatibility of microparticles into soft tissues fillers", Congress of Aesthetic Medicine and Dermatologic Surgery, Paris, 2003). 또한, 상기 유체상은 매우 급속히 제거되어, 이러한 유체상의 부피에 상응하는 물질 손실을 야기한다. 결과적으로, 조직의 부피를 증가시키려는 경우, 최초 주입 후에 수회의 수정이 필요하며, 이는 사용자의 삶의 질을 감소시킨다.
마지막으로, 겔 중의 가교량을 균일화하기 위하여(미국 특허 출원 제2003-148995호), 또는 겔의 생분해성을 조절하기 위하여(미국 특허 제4,963,666호), 또는 겔의 점탄성을 조절하기 위하여(미국 특허 제5,827,937호) 몇 가지 단일상의(monophasic) 점탄성 겔이 제시되어 있다. 고분자 가교도를 높게 하면 생분해성 점탄성 겔은 조직 중에 더욱 많이 잔류될 수 있다. 그러나, 그러한 고도로 가교된 고분자를 구성하는 겔의 주입은 더욱 힘들다. 또한, 그러한 겔의 주입은 생화학적 및 효소적 공격을 더욱 쉽게 받는 고분자의 비-가교된 자리(non-crsslinked site)를 기계적으로 깨지기 쉽게(fragile) 만들며, 이는 겔의 급속한 분해를 촉진한다.
본 발명의 목적은 생체적합성 가교된 겔을 제공하는 것으로서, 이는 치료 용도에서 사용하기 용이하고, 또한 그 기능이 더 이상 소망되지 않게 된 경우 생체적합성 가교된 겔이 없어지지만 치료상 또는 수술상 개입에 의한 복용 횟수가 제한되기 충분한 수명 상의 장점이 있다.
이를 위하여 본 발명은:
가교제를 첨가함으로써 용액 중에서 1종 이상의 생체적합성 고분자의 가교를 개시하는 단계,
상기 고분자를 가교하는 단계,
용액 중의 고분자 총 농도를 감소시키기 위하여 반응 혼합물을 희석하면서, 용액중의 500,000 Da보다 큰 분자량의 고분자를 더 첨가하고 가교하는 단계, 및
상기 가교제를 제거함으로써 가교 반응을 종료하는 단계를 포함하는 생체적합성 (biocompatible) 가교된 겔을 제조하는 방법을 제공한다.
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고분자를 추가량 첨가하는 단계는 새로운 반응 자리(reaction site)를 제공하는 것을 가능하게 한다.
상기 방법은 단일상, 다밀도(polydensification), 응집성, 주입용이성, 장기간 잔류의 특성을 동시에 가지는 생체적합성 가교된 겔을 얻는 것을 가능하게 한다.
응집성은 겔이 다시 모이고 또한 분산되거나 분쇄되지 않는 경향을 의미한다. 상기 응집성은 따라서 생체 내에서 겔의 고도의 적합성 및 장기간 잔류를 달성하는데 기여한다.
다밀도는 겔 자체 내에서도 가교도에 변화가 있는 것을 의미한다. 겔의 상기 다밀도 특성은 상기 성분이 작은 직경의 바늘을 통한 주입용이성 및 생체 내에서 겔이 장기간 잔류한다는 장점을 가질 수 있게 한다.
단일상(monophasic)의 특성은 염증성 반응 및 육아종의 발현의 위험을 감소시킬 수 있게 한다.
겔의 장기간 잔류의 효과는 치료상 개입에 있어서 일정 간격을 갖도록 하며 따라서 환자의 삶의 질을 높일 수 있게 한다.
본 발명의 실시에 따라 얻어진 그러한 응집성 다밀도의 단일상 겔은, 겔 내에서 가교된 양이 균일한 동일 조성의 단일상의 겔에 비하여, 개선된 주입용이성 및 생체 내에서 장기간 잔류를 특징으로 한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 가교를 개시하는 단계는 염기성 매체 중에서 이루어진다.
본 발명의 다른 구현에에 따르면, 가교를 개시하는 단계는 산성 매체 중에서 이루어진다.
본 발명의 변형예에 따르면, 상기 고분자를 더 첨가하는 단계 도중 가교제가 더 첨가된다.
바람직하게는, 가교를 종료하는 단계는 투석에 의하여 이루어진다. 상기 투석은 반응의 최종 종료를 확보한다. 이는 가교제를 제거하고 반응하지 않은 작은 고분자 사슬을 제거한다.
바람직하게는, 고분자는 천연에서 유래한다. 천연에서 유래한 고분자의 사용은 더욱 우수한 생체적합성을 가능하게 하며, 다시 말하면, 그러한 사용은 염증성 반의 위험을 덜 발생시킨다.
바람직하게는, 천연에서 유래한 고분자는: 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트(chondroitine sulfate), 케라탄(keratan), 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 셀룰로오스 및 그 유도체, 알기네이트류, 잔탄(xanthane), 카라게닌(carraghenin), 단백질 또는 핵산으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이다.
더욱 바람직하게는, 천연에서 유래한 1종 이상의 고분자는 인체에 본래 존재하지 않는 고분자로서, 상기 인체에 본래 존재하지 않는 고분자는, 셀룰로오스 및 그 유도체; 알기네이트류; 잔탄; 카라게닌; 또는 인체에 본래 존재하는 1종 이상의 고분자로 가교된 고분자로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 상기 인체에 본래 존재하는 1종 이상의 고분자는 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 케라탄, 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 단백질 또는 핵산으로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 가교제는 에폭사이드류(epoxids), 에피할로히드린류(epihalohydrins) 및 디비닐설폰(divinylsulfone)으로 이루어진 화합물 군에서 선택되는 2작용기 또는 다작용기의(biopolyfunctional) 분자이다.
본 발명의 목적은 또한 상기 방법에 의하여 제조된 겔을 제공하는 것이다.
바람직하게는, 상기 겔은 분산된 활성 성분을 1종 이상 포함하는 매트릭스(matrix)를 구성한다. 그리고 상기 겔은 주입된 액체 또는 생물학적 조직으로부터 상기 활성 성분이 점진적 방출되도록 하는 벡터로서 사용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 목적은 또한 상기 생물학적 조직을 분리, 대체 또는 충전하거나 또는 상기 조직의 부피를 증가시키기거나 또는 생물학적 유체를 보충 또는 대체하기 위한 겔의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명을 잘 이해하고, 기타 목적, 상세, 특징 및 그 특징으로 인한 장점을 더욱 확실히 명확하게 하기 위하여, 본 발명의 구현예를 하기의 구체적인 예를 들어 기술하나, 이는 순수하게 예시를 위함이며 본 발명을 제한하기 위함이 아니다.
생체적합성 가교된 겔의 제조 방법은 용액 중에서 소정량의 1종 이상의 생체적합성 고분자의 가교를 개시하는 단계, 상기 양의 고분자를 가교하는 단계, 용액 중의 고분자 총 농도를 감소시키기 위하여 반응 혼합물을 희석하면서 용액 중의 500,000 Da보다 큰 분자량의 고분자를 추가량 첨가하고 가교하는 단계, 및 가교제를 제거함으로써 가교 반응을 종료하는 단계를 포함하는 연속적인 단계들을 특징으로 한다.
상기 가교를 개시하는 단계는 에폭사이드류, 에피할로히드린류 및 디비닐설폰으로 이루어진 화합물에서 선택되는 2작용기 또는 다작용기 분자인 가교제를 일정량 첨가함으로써 시작된다. 바람직한 에폭사이드류는: 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르(1,4-비스 (2,3-에폭시프로폭시)부탄으로도 호칭된다), 1-(2,3-에폭시프로필) 2,3-에폭시시클로헥산 및 1,2-에탄디올 디글리시딜 에테르로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 가교를 개시하는 단계는 염기성 매체 중에서 이루어진다. 염기성 매체 중에서 이루어지는 가교 반응은 매우 견고한 에테를 결합을 형성하는 것을 특징으로 한다. 에테르화에 의한 가교는 생체 내에서 더욱 장기간의 잔류를 가능하게 한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 가교를 개시하는 단계는 산성 매체 중에서 이루어진다. 산성 매체 중에서 이루어지는 가교 반응은 상기 에테르 결합보다 불안정한 에스테르 결합을 형성하는 것을 특징으로 한다. 그러나, 더욱 불안정한 결합은 일정한 장점을 가질 수 있다. 특히, 분산된 활성 성분을 포함하는 매트릭스로서 사용되는 겔은 상기 활성 성분의 방출의 동역학적 특성(kinetic of release)을 특정 용도에 더 적합하도록 한다.
가교 반응은 각 고분자 사슬 사이의 결합을 확보하는 반응이다. 가교 반응은 가교된 양을 측정함으로써 정량할 수 있다.
가교된 양은 각 고분자 사슬의 결합을 확보하는 가교제 몰 수, 대 고분자 단위의 몰 수의 비율로서 정의된다.
가교는 바람직하게 25℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 이루어진다.
가교는 단일 고분자 또는 고분자 혼합물을 사용하여 이루어질 수 있다.
가교 반응에 참가하는 고분자는 합성물일 수도 있으나 바람직하게는 천연에서 유래한 것이다. 천연에서 유래한 고분자의 사용은 더욱 우수한 생체적합성, 즉 염증 반응의 위험을 적게 발생시키는 것을 가능하게 한다.
바람직하게는, 상기 천연에서 유래한 고분자가 사용된다.
그러나 본 발명이 상기 고분자로 제한된 것은 아니며 다른 형태 및 크기의 고분자를 사용할 수 있다는 것은 명백하다.
고분자를 추가량 첨가하는 단계는 용액 중에서 고분자 총 농도가 감소하도록 하는 반응 매체의 희석을 수반한다.
이러한 조건 하에서, 고분자 사슬들은 새로운 가교 자리를 갖게 되며, 이는 잔류 가교제 및/또는 소량으로 첨가된 가교제와 반응하는데, 이는 초기에 가교된 겔 상 및 그들 사이를 고착시킴(fixing)으로써 이루어지며, 가교제의 양이 감소하였기 때문에 가교된 양은 더 적게 된다. 상기 첫 번째 가교 단계에서 형성된 겔 사슬들 상의 가교 수(number of bridge)는, 상기 첫 번째 가교 단계에 형성된 사슬 및 첨가된 사슬 사이의 가교 수보다 크며, 또한 상기 첨가된 사슬 사이의 가교 수보다 크다. 가교의 정도는, 따라서, 더욱 덜 가교된 겔(그 가교결합량이 점진적으로 감소하여 1%에 달할 수 있다)에 의하여 상호 연결된 강한 가교 중심으로 이루어진 최종의 겔(예를 들면 가교결합량이 25%이다)에 있어서 가교도는 가변적이다. 특히, 이는 예외적인 점탄성을 겔에 제공하여, 겔이 많은 양의 가교결합을 함유하며 따라서 생체 내에서 장기간 잔류하면서, 응집성을 가지며(단일 또는 동일한 겔) 또한 특히 얇은 바늘과 같은 어떤 종류의 의료 장치에 의해도 용이하게 주입되도록 한다.
추가 고분자의 첨가는 초기의 가교 반응 중 임의의 진행 정도에서도 이루어지며, 바람직하게는 초기 가교 반응의 75%에서 이루어진다.
추가 고분자는 분자량이 500,000 Da보다 커야 한다. 상기 추가 고분자는 합성물일 수도 있으며 또는 천연물일 수도 있다. 상기 추가 고분자는 고분자 혼합물의 형태로 첨가될 수 있다. 상기 추가 고분자는 초기의 가교결합 단계에서 사용되는 고분자와 동일하거나 상이한 특성 및 크기를 가질 수 있다. 바람직하게는, 첨가된 추가 고분자는 처음에 존재하는 고분자보다 긴 사슬로 구성된다. 이는 겔에 그 외부의 기계적 구조의 개선을 제공하는데, 왜냐하면 긴 사슬이 짧은 사슬보다 분해되기 어렵기 때문이다.
상기 방법은 따라서 단일상, 다밀도, 응집성, 주입용이성 및 장기간 잔류의 특성을 동시에 가지는 생체적합성 가교된 겔을 얻을 수 있게 한다.
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 가교제 추가량이 고분자를 추가량 첨가하는 단계 도중에 첨가된다. 상기 가교제는 반응 개시 단계 도중에 사용된 가교제와 동일하거나 상이한 특성을 가질 수 있다. 상기 가교제는 바람직하게는 상기 언급한 군 중의 성분에서 선택된다. 첨가량은 처음의 가교결합에서 첨가되는 양보다 실질적으로 적다.
가교 반응을 종료하는 단계는 반응의 최종 종료를 확보한다. 상기 단계는 예를 들면 반응하지 않은 가교제 및 짧은 사슬의 고분자를 제거할 수 있는 투석에 의하여 이루어진다. 이러한 물질들은 동화하기 어려운 화합물이며 반응성이 높기 때문에 그러한 물질을 포함하는 겔의 주입은 염증 반응을 야기한다.
바람직하게는, 상기 겔은 분산된 활성 성분을 1종 이상 포함하는 매트릭스를 구성한다. 상기 겔은 이와 같이 주입된 액체 또는 생물학적 조직으로의 상기 활성 성분의 점진적인 방출을 가능하게 하는 벡터로서 사용된다. 활성 성분은 예를 들면 항산화제가 될 수 있는 약학적 활성제이다. 활성 성분은 다른 특성의 것일 수 있다. 다른 특성을 가지는 활성 성분의 혼합물이 상기 겔에 분산될 수도 있다.
상기 겔은 바람직하게는 주입된다.
최종적으로, 상기 겔은 예를 들면 치료상 용도의 경우에 바람직하게는 생물학적 조직을 분리, 대체 또는 충전하기 위하여, 또는 상기 조직의 부피를 증가(성대, 식도, 괄약근, 요도 또는 기타 기관의 부피 증가)시키기 위하여, 또는 미용상의 목적의 경우에 주름살을 충전하거나, 상처를 가리거나, 입술 부피를 크게 하기 위하여 사용된다.
또한 상기 겔은 생물학적 유체, 예를 들면 천연의 윤활액(synovial liquid)을 보충하거나 대체하기 위하여 사용될 수도 있다.
본 발명을 예시하기 위하여 하기 실시예가 제공되나 이는 본 발명을 제한하기 위함이 아니다.
예 1( 비교예 )
히알루론산(MW=2×106Da) 10g을 1%의 NaOH 용액 100 ㎖ 중에 희석하였다. 상기 히알루론산은 가교전에 이 단계에 의하여 수화된다.
투명한 용액이 얻어질 때까지 전체를 혼합물 중에서 균질화하였다.
이어서, 무산소 분위기에서, 1,4-부탄디올 글리시딜 에테르(BDDE) 470 ㎕을 상기 용액에 첨가함으로써 가교 반응을 개시하였으며 상기 혼합물은 25℃로 15 시간 동안 혼합하였다.
1M HCl를 사용하여 pH를 생리적인 pH로 맞추었다. pH=7의 완충 용액을 사용하여 부피를 400 ㎖로 맞추었다.
얻어진 겔을 pH=7의 완충 용액에 대하여 24 시간 동안 투석하였다(재생 셀룰로오스, 분리 제한: MW=60 kDa) (겔 I).
상기 겔은 총 히알루론산 농도가 2.5 중량%이었다.
예 2(비교예)
더 많은 양의 가교제를 첨가한 것을 제외하고 예 1과 동일한 방법으로 겔을 제조하였다.
히알루론산(MW=2×106Da) 10g을 1%의 NaOH 용액 100 ㎖ 중에 희석하였다.
투명한 용액이 얻어질 때까지 전부를 혼합물 중에서 균질화하였다.
이어서, 무산소 분위기에서, 1,4-부탄디올 글리시딜 에테르(BDDE) 760 ㎕을 상기 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 25℃로 15 시간 동안 혼합하였다.
1M HCl를 사용하여 pH를 생리적인 pH로 맞추었다.
pH=7의 완충 용액을 사용하여 부피를 400 ㎖로 맞추었다.
얻어진 겔을 이어서 pH=7의 완충 용액에 대하여 24 시간 동안 투석하였다(재생 셀룰로오스, 분리 제한: MW=60 kDa) (겔 II).
상기 겔은 히알루론산 총 농도가 2.5 중량%이었다.
예 3( 비교예 )
더욱더 많은 양의 가교제를 첨가한 것을 제외하고 예 1 또는 2와 동일한 방법으로 겔을 제조하였다.
히알루론산(MW=2×106Da) 10 g을 1% NaOH 용액 100 ㎖ 중에 희석하였다.
투명한 용액이 얻어질 때까지 전부를 혼합물 중에서 균질화하였다.
이어서, 무산소 분위기에서, 1,4-부탄디올 글리시딜 에테르(BDDE) 950 ㎕을 상기 용액에 첨가하고 상기 혼합물을 25℃로 15 시간 동안 혼합하였다.
1M HCl를 사용하여 pH를 생리적인 pH로 맞추었다.
pH=7의 완충 용액을 사용하여 부피를 400 ㎖로 맞추고 혼합물을 균질화하였 다.
얻어진 겔을 pH=7의 완충 용액에 대하여 24 시간 동안 투석하였다(재생 셀룰로오스, 분리 제한: MW=60 kDa) (겔 III).
상기 겔은 히알루론산 총 농도가 2.5 중량%이었다.
예 4(본 발명에 따른 실시예 )
히알루론산(MW=2×106Da) 10 g을 1%의 NaOH 용액 100 ㎖ 중에 희석하였다.
투명한 용액이 얻어질 때까지 전부를 혼합물 중에서 균질화하였다.
무산소 분위기에서, 1,4-부탄디올 글리시딜 에테르(BDDE) 950 ㎕을 상기 용액에 첨가하여 반응을 개시하였고 상기 혼합물을 25℃로 9 시간 동안 혼합하였다.
이어서 pH=11에서, 0.5% 히알루론산 용액을 사용하여 부피를 300 ㎖로 맞추면서 추가 고분자를 첨가하였다(MW=2×106Da).
반응은 6시간 더 진행하였다. HCl를 사용하여 pH를 생리적 pH로 맞추고 부피를 400 ㎖로 맞추었다.
상기 전체 혼합물을 균질화하였다.
이어서, 최종적으로 가교 반응을 종료하기 위하여, 상기 얻어진 겔을 24 시간 동안 pH=7의 완충 용액에 대하여 투석하였다(재생 셀룰로오스, 부피 제한: MW=60 KDa) (겔 IV).
예 1 내지 3의 겔은 종래 기술에 상응하도록, 다시 말하면 균일한 가교결합을 가지도록 제조되었고, 오직 예 4의 겔이 본 발명에 상응하도록 제조되었다.
상기 겔은 총 히알루론산의 함량이 2.75 중량%이었다.
예 1 내지 4의 겔에 대하여 유변학 실험(rheological study)을 수행하였다.
상기 실험은 겔의 압출 한계 힘(F), 즉 겔이 압출될 수 있는 힘을 측정하는 것으로 이루어진다.
상기 실험을 위하여, 겔을 직경 2.5 cm의 스테인리스강 실린더에 담고 직경 0.2mm의 세공을 통하여 압출하였다.
결과를 하기 표에 나타내었다:
겔 타입 F (N/mm2) σ=0.15N/mm2
I 3.56
II 5.86
III 7.40
IV 6.12
σ : 통상의 편차
겔 I, II 및 III는 가교의 총 양이 모든 겔을 통하여 일정한 겔이다. 오직 겔 IV만이 가교량이 가변적이다.
상기 실험은 무엇보다 가교제 첨가를 증가시키면(겔 타입 I 내지 III) 압출 한계 힘이 커진다는 것, 다시 말하면, 균일한 가교량을 가지는 겔에 대하여, 가교량이 증가함에 따라서 겔을 압출하기 위하여 적용되는 힘이 증가한다는 것을 나타내었다.
히알루론산을 2.75 중량% 함유하는 IV 타입의 겔(본 발명에 따른 겔)은, 히알루론산을 2.5% 함유하고 가교량을 더 적게 함유하면서 균일한 겔(겔 타입 II)과 동일한 정도로 쉽게 주입되었고, 히알루론산을 2.5 중량% 함유하고 가교량은 동일하나 균일한 겔(III 타입의 겔)보다는 쉽게 주입되었다(15% 더 작은 힘 F).
결과적으로, 상기 실험은 가교량이 불균일한 본 발명에 따른 겔은, 높은 가교도를 가지고, 따라서 생체 내에서 매우 잘 잔류되며, 미세 주사 형태의 장치에 의하여 용이하게 압출될 수 있다.
본 발명에 따른 겔은, 높은 가교도를 가지고, 따라서 생체 내에서 매우 잘 잔류되며, 미세 주사 형태의 장치에 의하여 용이하게 압출될 수 있다.
본 발명에 따른 겔은, 생물학적 조직을 분리, 대체 또는 충전하거나, 또는 상기 조직의 부피를 증가시키거나, 또는 생물학적 유체를 보충 또는 대체하기 위하여 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 가교제를 첨가함으로써 용액 중에서 1종 이상의 생체적합성 고분자의 가교를 개시하는 단계,
    상기 고분자를 가교하는 단계,
    용액 중의 고분자 총 농도를 감소시키기 위하여 반응 혼합물을 희석하면서, 용액중의 500,000 Da보다 큰 분자량의 고분자를 더 첨가하고 가교하는 단계, 및
    상기 가교제를 제거함으로써 가교 반응을 종료하는 단계를 포함하는 생체적합성 (biocompatible) 가교된 겔을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 가교를 개시하는 단계가 염기성 매체 중에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 생체적합성 가교된 겔을 제조하는 방법
  3. 제1항에 있어서, 상기 가교를 개시하는 단계가 산성 매체 중에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 생체적합성 가교된 겔을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 고분자를 더 첨가하는 단계 도중 가교제를 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 생체적합성 가교된 겔을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 가교를 종료하는 단계가 투석에 의하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 생체적합성 가교된 겔을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 고분자가 천연에서 유래한 것을 특징으로 하는 생체적합성 가교된 겔을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 천연에서 유래한 고분자는: 히알루론산(hyaluronic acid), 콘드로이틴 설페이트(chondroitine sulfate), 케라탄(keratan), 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 셀룰로오스 및 그 유도체, 알기네이트류(arginates), 잔탄(xanthane), 카라게닌(carraghenin), 단백질 또는 핵산으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물인 것을 특징으로 하는 생체적합성 가교된 겔을 제조하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 천연에서 유래한 1종 이상의 고분자는 인체에 본래 존재하지 않는 고분자로서,
    상기 인체에 본래 존재하지 않는 고분자는, 셀룰로오스 및 그 유도체; 알기네이트류; 잔탄; 카라게닌; 또는 인체에 본래 존재하는 1종 이상의 고분자로 가교된 고분자로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    상기 인체에 본래 존재하는 1종 이상의 고분자는 히알루론산, 콘드로이틴 설페이트, 케라탄, 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파린 설페이트, 단백질 또는 핵산으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 생체적합성 가교된 겔을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 가교제는 에폭사이드류(epoxids), 에피할로히드린류(epihalohydrins) 및 디비닐설폰(divinylsulfone)으로 이루어진 화합물 군의 성분에서 선택되는 2작용기 또는 다작용기의(bi- or polyfunctional) 분자인 것을 특징으로 하는 생체적합성 가교된 겔을 제조하는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의하여 제조된 겔.
  11. 제10항에 있어서, 상기 겔은 1종 이상의 분산된 활성 성분을 포함하는 겔을 구성하는 것을 특징으로 하는 겔.
  12. 제10항에 있어서, 상기 겔은 생물학적 조직을 분리, 대체 또는 충전하거나 또는 상기 조직의 부피를 증가시키거나 또는 생물학적 유체를 보충 또는 대체하기 위하여 사용되는 겔.
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