ES2354699T3 - Gel reticulado biocompatible. - Google Patents

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ES2354699T3 ES05717516T ES05717516T ES2354699T3 ES 2354699 T3 ES2354699 T3 ES 2354699T3 ES 05717516 T ES05717516 T ES 05717516T ES 05717516 T ES05717516 T ES 05717516T ES 2354699 T3 ES2354699 T3 ES 2354699T3
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Abstract

Procedimiento de fabricación de un gel reticulado biocompatible que comprende: una etapa de iniciación de la reticulación de una cantidad determinada de por lo menos un polímero biocompatible en solución por la adición de una cantidad de agente reticulante, una etapa de reacción de reticulación de dicha cantidad de polímero, una etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero de masa molecular superior a 500000 Da en solución con dilución de la mezcla de reacción de manera que disminuya la concentración global del polímero en solución, prosiguiendo la etapa de reticulación, y una etapa de parada de la reacción de reticulación por eliminación del agente reticulante.

Description

La presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un gel reticulado biocompatible, a dicho gel y a la utilización de dicho gel para constituir una matriz que comprende por lo menos un principio activo dispersado o para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido o también suplementar o reemplazar un fluido biológico. 5
El aumento del volumen tisular puede ser deseado a la vez en el caso de aplicaciones terapéuticas y con un fin cosmético. El mismo se puede efectuar mediante la introducción de una solución viscoelástica a base de productos permanentes o biodegradables en los tejidos biológicos.
La inyección de soluciones viscoelásticas a base de productos permanentes o biodegradables está prevista asimismo para reemplazar un fluido biológico. 10
Por ejemplo se utiliza para reemplazar el líquido sinovial natural que, en los pacientes artrósicos, ya no puede asegurar sus funciones condroprotectoras, de lubrificación y de absorción de los choques teniendo en cuenta una reducción de la cantidad y de la masa molecular de los glicosaminoglicanos constitutivos. Pero esta solución viscoelástica, cuando está constituida a base de productos biodegradables, es rápidamente eliminada de la bolsa sinovial. 15
En el caso de otras aplicaciones terapéuticas, este tipo de solución viscoelástica se utiliza para ciertos tejidos que necesitan ser ensanchados para asegurar su función; se trata por ejemplo de las cuerdas vocales, del esófago, del esfínter o de la uretra.
En el caso de las aplicaciones cosméticas, este tipo de solución viscoelástica se utiliza por ejemplo, para el llenado de las arrugas, el enmascarado de las cicatrices, o el aumento del volumen de los labios. La 20 inyección de estas soluciones viscoelásticas es un procedimiento simple, no invasivo, menos arriesgado y menos oneroso que la cirugía estética.
La utilización de solución viscoelástica a base de productos permanentes presenta la ventaja de una larga permanencia en los tejidos en los que se inyecta la solución viscoelástica.
La inyección de silicona se ha utilizado durante mucho tiempo. Sin embargo, teniendo en cuenta los 25 efectos indeseables a largo plazo de este procedimiento, que se caracterizan por la aparición de nódulos y de úlcera de la piel, esta práctica se ha abandonado poco a poco.
La inyección de micropartículas sólidas en suspensión permite asimismo un aumento del volumen tisular permanente. La patente US nº 5.344.452 describe la utilización de un sólido pulverulento, constituido por pequeñas partículas, de diámetro comprendido entre 10 µm y 200 µm, y que tienen una superficie muy lisa. 30 Artecoll® y Arteplast®, productos comercializados, están constituidos por una suspensión de microesferas de polimetacrilato en una solución de colágeno. La patente EP 1 091 775 propone una suspensión de fragmentos de hidrogel de metacrilato en una solución de hialuronato. Las partículas de silicona, cerámicas, de carbono o metálicas (patentes US nº 5.451.406, US nº 5.792.478 y solicitud US2002151466), y los fragmentos de politetrafluoroetileno, de vidrio o de polímeros sintéticos (solicitud US2002025340) se han utilizado asimismo 35 pero los resultados son decepcionantes. En efecto, pueden aparecer unas reacciones secundarias, fruto de la degradación biológica de la solución de puesta en suspensión biodegradable y de la migración de los fragmentos residuales, que pueden inducir una reacción inflamatoria. Además, la inyección de partículas a través de una aguja fina puede ser difícil si las partículas tienen un diámetro demasiado importante o una forma irregular que puede provocar la aglutinación de las partículas entre sí. Además, la inyección de partículas 40 frágiles puede perjudicar su estructura, lo cual conduce a la inyección de partículas demasiado finas que no se adhieren a las células circundantes sino que migran hacia otros tejidos, o son rápidamente digeridas por los macrófagos y los otros constituyentes del sistema linfático.
De manera general, el carácter permanente de estos productos induce unos inconvenientes importantes (US nº 6.436.424) que son en particular el riesgo de activación de los macrófagos, la migración de 45 los fragmentos sintéticos constitutivos del producto que puede provocar una reacción inflamatoria que puede incluso conducir a la aparición de granulomas. El tratamiento de estos granulomas necesita entonces o bien un tratamiento terapéutico por inyección de esteroides o bien un tratamiento quirúrgico por excisión, pudiendo estos tratamientos tener unas consecuencias graves en la salud del paciente o en su calidad de vida. Por consiguiente, los efectos secundarios de los productos permanentes son tan nefastos que desaniman a utilizar 50 estos productos con un fin puramente estético. Además, la inyección de solución viscoelástica a base de productos permanentes no permite el retoque si es necesario.
Entre los materiales biológicamente degradables, se encuentran unas suspensiones de colágeno o de ácido hialurónico reticulado.
Collagen Corporation ha desarrollado una preparación a base de colágeno reticulado con gutaraldehído descrita en la patente US nº 4.582.640. Sin embargo, este producto se degrada rápidamente en el seno del tejido en el que se inyecta, por los macrófagos, o por la acción enzimática o química y es a 5 continuación eliminado del tejido por el sistema linfático. La patente US nº 5.137.875 propone la utilización de suspensiones o soluciones acuosas de colágeno que contienen ácido hialurónico, pero este producto no puede constituir un tratamiento a largo plazo puesto que es también rápidamente digerido y después eliminado por el sistema linfático. Son por tanto necesarios unos tratamientos repetidos, lo cual genera un coste considerable y disminuye la calidad de vida del paciente. 10
La patente EP 0 466 300 propone la inyección de un gel viscoelástico bifásico compuesto por una matriz dispersada en una fase líquida, estando las dos fases compuestas por hialán, y hialuronato de alto peso molecular de origen animal, reticulado y extraído. La utilización de un polímero de alto peso molecular permite una mayor permanencia del gel biscoelástico biodegradable en el tejido. Esta tecnología ha dado lugar a varios productos en el mercado tales como el Hylaform®, para el llenado de las depresiones de la matriz intercelular 15 del tejido conjuntivo, o el Synvisc®, producto de viscosuplementación para el tratamiento de la artrosis.
Entre los productos biodegradables bifásicos, se pueden citar asimismo el Restylane®, Macrolane®, Perlant® o Durolane®, otras composiciones bifásicas constituidas por una fase fluida (hialuronato no reticulado) y por una fase compuesta por ácido hialurónico muy reticulado. Destinados al aumento del volumen tisular (rostro, senos) o al tratamiento artrósico, estos productos están basados en la tecnología NASHA de Q-Med. 20 Se ha observado asimismo que, en ciertos casos, la utilización de productos bifásicos podía inducir unas reacciones inflamatorias, incluso generar la aparición de granulomas (Laeschke K. Biocompatibility of microparticles into soft tissues fillers. Congress of Aesthetic Medicine and Dermatologie Surgery, Paris 2003) si bien estas reacciones se observan menos que en presencia de un gel a base de polímeros sintéticos. Además, la fase fluida se elimina muy rápidamente, lo cual genera una pérdida de material correspondiente al volumen 25 de esta fase fluida. Por consiguiente, cuando se busca un aumento del volumen tisular, son necesarios numerosos retoques después de la primera inyección, lo cual disminuye la calidad de vida del usuario.
Por último, se han propuesto varios geles viscoelásticos monofásicos o bien para homogenizar el porcentaje de reticulación en el seno del gel (solicitud de patente US 2003/0148995), o bien para controlar la biodegrabilidad del gel (US nº 4.963.666), o bien para controlar las propiedades viscolásticas del gel (US nº 30 5.827.937). Una alta reticulación de los polímeros permite una mayor permanencia en el tejido del gel viscoelástico biodegradable. Sin embargo la inyección del gel que comprende dicho polímero muy reticulado es más difícil. Además, la inyección de dicho gel fragiliza mecánicamente los lugares no reticulados del polímero que resultan más vulnerables a unos ataques bioquímicos y enzimáticos, lo cual favorece una degradación rápida del gel. 35
La invención tiene por objetivo proponer un gel reticulado biocompatible que evita los inconvenientes citados, que presenta las ventajas simultáneas de aplicación fácil en su utilización clínica y de duración de vida tal que el gel reticulado biocompatible desaparece cuando su función ya no se desea, pero suficiente para limitar el número de administraciones por actos médicos o quirúrgicos.
Con este fin, la invención tiene por objeto un procedimiento de fabricación de un gel reticulado 40 biocompatible que comprende las etapas siguientes:
- una etapa de iniciación de la reticulación de una cantidad determinada de por lo menos un polímero biocompatible en solución por la adición de una cantidad de agente reticulante,
- una etapa de reacción de reticulación de dicha cantidad de polímero,
- una etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero de masa molecular superior a 500.000 45 Da en solución con dilución de la mezcla de reacción de manera que disminuya la concentración global del polímero en solución, prosiguiendo la etapa de reticulación, y
- una etapa de parada de la reacción de reticulación por eliminación del agente reticulante.
La etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero permite la aportación de lugares de reacción nuevos. 50
Este procedimiento permite obtener un gel reticulado biocomatible que presenta simultáneamente las características de ser monofásico, polidensificado, cohesivo, inyectable y de larga permanencia.
Por cohesivo, se entiende una tendencia del gel a agruparse y no a expandirse o fragmentarse. El carácter cohesivo contribuye por tanto a la obtención de una compatibilidad elevada y de una larga permanencia in vivo del gel. 5
Por polidensificado, se entiende una variación del grado de reticulación en el seno mismo del gel. El carácter polidensificado del gel permite que la composición acumule las ventajas de inyectabilidad a través de una aguja de pequeño diámetro y de larga permanencia in vivo del gel.
El carácter monofásico permite reducir los riesgos de reacciones inflamatorias y de aparición de granulomas. 10
El efecto de larga permanencia del gel permite espaciar los actos médicos y por tanto mejorar la calidad de vida de los pacientes.
Un gel de este tipo monofásico polidensificado cohesivo obtenido según el procedimiento de la presente invención se caracteriza por una inyectabilidad facilitada y una remanencia in vivo superior a la de un gel monofásico de igual composición, cuyo porcentaje de reticulación es homogéneo en el seno del gel. 15
Según un modo de realización particular de la invención, la etapa de iniciación de la reticulación se realiza en medio básico.
Según otro modo de realización de la invención, la etapa de iniciación de la reticulación se realiza en medio ácido.
Preferentemente, la etapa de parada de la reticulación se realiza por diálisis. La diálisis asegura la 20 parada final de la reacción. La misma elimina el agente reticulante y las pequeñas cadenas de polímero que no han reaccionado.
Ventajosamente, los polímeros son de origen natural. La utilización de polímeros de origen natural permite una mejor biocompatibilidad, es decir que dicha utilización genera menos riesgos de reacción inflamatoria. 25
Preferentemente, los polímeros de origen natural son unos compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por: el ácido hialurónico, la condroitina sulfato, el keratano, el keratano sulfato, la heparina, el heparano sulfato, la celulosa y sus derivados, los alginatos, el xantano, la carragenina, las proteínas o los ácidos nucleicos.
De manera aún más ventajosa, por lo menos un polímero de origen natural es un polímero no 30 naturalmente presente en el ser humano seleccionado de entre el grupo constituido por: la celulosa y sus derivados, los alginatos, el xantano, la carragenina, polímero que se reticula con por lo menos un polímero naturalmente presente en el ser humano seleccionado de entre el grupo constituido por: el ácido hialurónico, la condroitina sulfato, el keratano, el keratano sulfato, la heparina, el heparano sulfato, las proteínas o los ácidos nucléicos. 35
Ventajosamente, el agente reticulante es una molécula bi- o polifuncional seleccionadada entre los componentes del grupo constituido por los époxidos, las epihalohidrinas y la divinilsulfona.
La invención tiene asimismo por objeto un gel preparado mediante el procedimiento mencionado.
De manera preferida, el gel constituye una matriz que comprende por lo menos un principio activo dispersado. El gel será entonces utilizado como vector que permite una liberación progresiva de dicho principio 40 activo en el seno del líquido o del tejido biológico en el que ha sido inyectado.
Por último, la invención tiene por objeto la utilización de este gel para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido o también suplementar o reemplazar un fluido biológico.
La invención se comprenderá mejor, y otros objetivos, detalles, características y ventajas de la misma se pondrán más claramente de manifiesto a partir de la descripción explicativa detallada siguiente, de un modo 45 de realización de la invención dado a título de ejemplo puramente ilustrativo y no limitativo.
El procedimiento de fabricación del gel reticulado biocompatible se caracteriza porque comprende las etapas sucesivas de iniciación de la reticulación de una cantidad determinada de por lo menos un polímero biocompatible en solución, de reacción de reticulación de dicha cantidad de polímero, de adición de una cantidad suplementaria de polímero de masa molecular superior a 500.000 Da en solución con dilución de la mezcla de reacción de manera que disminuya la concentración global del polímero en solución, prosiguiendo la 5 etapa de reticulación, y de parada de la reacción de reticulación mediante la eliminación del agente reticulante.
La etapa de iniciación de la reticulación se realiza mediante la adición de una cantidad de agente reticulante que es una molécula bi- o polifuncional seleccionada de entre los componentes del grupo constituido por los epóxidos, las epihalhoidrinas y la divinilsulfona. Los epóxidos preferidos son los componentes seleccionados de entre el grupo constituido por: el 1,4 butanodiol dliglicidil éter (también denominado 1,4-bis 10 (2,3-epoxipropoxi)butano), el 1-(2,3-epoxipropil) 2,3-epoxi ciclohexano y el 1,2-etanodiol diglicidil éter.
Según un modo de realización particular de la invención, la etapa de iniciación de la reticulación se realiza en medio básico. La reacción de reticulación efectuada en medio básico se traduce por la formación de enlaces éter que son muy sólidos. La reticulación por eterificación permite una permanencia más larga in vivo.
Según otro modo de realización de la invención, la etapa de iniciación de la reticulación se realiza en 15 medio ácido. La reacción de reticulación efectuada en medio ácido se traduce por la formación de enlaces éster que son más lábiles que los enlaces éter citados anteriormente. Sin embargo, una mayor labilidad de los enlaces puede presentar ciertas ventajas. En particular, dicho gel utilizado como matriz que comprende un principio activo dispersado permite otra cinética de liberación de dicho principio activo más adaptada a ciertas aplicaciones. 20
La reacción de reticulación es la reacción que asegura el enlace de las cadenas de cada polímero entre sí. La misma puede ser cuantificada por la determinación del porcentaje de reticulación.
El porcentaje de reticulación está definido como la relación entre el número de moles de agente reticulante que asegura el enlace de las cadenas de cada polímero y el número de moles de motivos del polímero. 25
La reticulación se efectúa en una gama de temperaturas preferidas de 25ºC a 60ºC.
La reticulación se puede efectuar sobre un mismo polímero o sobre una mezcla de polímeros.
Los polímeros empleados en la reacción de reticulación pueden ser sintéticos pero son ventajosamente de origen natural. La utilización de polímeros de origen natural permite una mejor biocompatibilidad, es decir que dicha utilización genera menos riesgos de reacción inflamatoria. 30
Preferentemente, se utilizan los polímeros de origen natural mencionados anteriormente.
Sin embargo, resulta evidente que la invención no se limita a los polímeros mencionados sino que puede utilizar unos polímeros de naturaleza y de tamaño diferente.
La etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero se acompaña de una dilución del medio de reacción de manera que la concentración total de polímero disminuye. 35
En estas condiciones, las cadenas de polímero que aportan unos lugares de reticulación nuevos reaccionarán con el agente de reticulación residual y/o añadido en pequeña cantidad, fijándose sobre el gel reticulado inicial y entre ellas con un porcentaje más bajo de reticulación puesto que la cantidad de agente de reticulación ha disminuido. El número de enlaces sobre las cadenas de gel formado en la primera etapa de reticulación es superior al número de enlaces entre éste y las cadenas añadidas y al número de enlaces entre 40 las cadenas añadidas. El grado de reticulación varía por tanto en el seno del gel final que está constituido por núcleos muy reticulados (por ejemplo con un porcentaje de reticulación de 25%) unidos entre sí por un gel cada vez menos reticulado (cuyo porcentaje de reticulación disminuye progresivamente y puede alcanzar 1%). Esta particularidad le confiere propiedades viscoelásticas excepcionales que permiten que el gel, presentando al mismo tiempo un porcentaje de reticulación importante y por tanto una larga permanencia in vivo, sea cohesivo 45 (un solo y mismo gel) e inyectable por cualquier clase de dispositivos médicos y en particular las agujas finas.
La adición de polímeros suplementarios se efectúa a cualquier nivel de avance de la reacción de reticulación inicial, ventajosamente al 75% de la reacción de reticulación inicial. Esta etapa se puede efectuar mediante la aportación de polímero de forma continua o discontínua.
Los polímeros suplementarios deben presentar una masa molecular superior a 500.000 Da. Pueden también ser sintéticos o naturales. Pueden ser añadidos en forma de mezcla de polímeros. Pueden ser de naturaleza o de tamaño idéntico o diferente de los utilizados en la etapa de reticulación inicial. De manera ventajosa, los polímeros suplementarios añadidos están constituidos por cadenas más largas que los polímeros presentes inicialmente. Esto confiere al gel una mejora de su estructura mecánica externa, 5 degradándose las cadenas largas más difícilmente que las cortas.
Este procedimiento permite por consiguiente obtener un gel reticulado biocompatible que presenta simultáneamente las características de ser monofásico, polidensificado, cohesivo, inyectable y de larga permanencia.
Según un cierto modo de realización de la invención, se añade una cantidad suplementaria de agente 10 reticulante cuando tiene lugar la etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero. Esta agente de reticulación podrá ser de naturaleza idéntica o diferente a la del utilizado cuando tiene lugar la reacción de iniciación de la reacción. Se selecciona preferentemente de entre los componentes del grupo mencionado. La cantidad añadida es netamente inferior a la cantidad añadida para la reticulación inicial.
La etapa de parada de la reacción de reticulación asegura la parada final de la reacción. La misma se 15 realiza por ejemplo por diálisis que permite eliminar el agente reticulante y las cadenas pequeñas de polímero que no han reaccionado. En efecto, la inyección de un gel que comprende dicho agente induce unas reacciones inflamatorias puesto que estos agentes son unos componentes químicos difícilmente asimilables y muy reactivos.
De manera preferida, el gel constituye una matriz que comprende por lo menos un principio activo 20 dispersado. El gel se utiliza entonces como vector que permite una liberación progresiva de dicho principio activo en el seno del líquido o del tejido biológico en el que ha sido inyectado. El principio activo es un agente farmacológicamente activo que puede ser por ejemplo un agente antioxidante. El principio activo puede también ser de naturaleza diferente. Una mezcla de principios activos de naturaleza diferente puede ser dispersada asimismo en el gel. 25
Este gel es preferentemente inyectado.
Por último, el gel se utiliza ventajosamente para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido por ejemplo en el caso de aplicaciones terapéuticas (aumento del volumen de las cuerdas vocales, del esófago, del esfínter, de la uretra o de otros órganos) o con un fin cosmético para el llenado de las arrugas, el enmascarado de las cicatrices, o el aumento del volumen de los labios. 30
Puede también suplementar o reemplazar un fluido biológico, por ejemplo el líquido sinovial natural.
Se proponen unos ejemplos con el fin de ilustrar la invención pero no son en modo alguno limitativos de la invención.
Ejemplo 1 (comparativo)
Se diluyen 10 g de ácido hialurónico (PM=2x106Da) en 100 ml de una solución de NaOH al 1%. El 35 ácido hialurónico es hidratado por esta etapa previa a la reticulación.
El conjunto es homogeneizado en un mezclador hasta que se obtenga una solución transparente.
La reacción de reticulación es entonces iniciada por la adición de 470 µl de 1,4-butanodiol diglicidil éter (BD-DE) a la solución y el conjunto se mezcla durante 15 h a 25ºC, en una atmósfera privada de oxígeno.
El pH es ajustado al pH fisiológico con la ayuda de HCl 1M. El volumen es ajustado a 400 ml con la 40 ayuda de una solución tamponada a pH=7.
El gel obtenido se dializa a continuación durante 24 h (celulosa regenerada, limite de separación: PM=60 kDa) contra una solución tamponada a pH=7 (Gel I).
Este gel tiene un contenido en ácido hialurónico total de 2,5% en masa.
Ejemplo 2 (comparativo) 45
El gel se realiza en este caso de la misma manera que en el ejemplo 1 salvo que se añade una cantidad más importante de agente reticulante.
Se diluyen 10 g de ácido hialurónico (PM= 2x106 Da) en 100 ml de una solución de NaOH al 1%.
El conjunto es homogenizado en un mezclador hasta que se obtenga una solución transparente.
Se añaden a continuación 760 µl de 1,4-butanodiol diglicidil éter (BD-DE) a la solución y el conjunto se mezcla durante 15 h a 25ºC, en una atmósfera privada de oxígeno.
El pH es ajustado al pH fisiológico con la ayuda de HCl 1M. 5
El volumen es ajustado a 400 ml con la ayuda de una solución tamponada a pH =7.
El gel obtenido se dializa a continuación durante 24 h (celulosa regenerada, límite de separación: PM = 60 kDa) contra una solución tamponada a pH=7 (Gel II).
Este gel tiene un contenido en ácido hialurónico total de 2,5% en masa.
Ejemplo 3 (comparativo) 10
El gel se realiza en este caso de la misma manera que en los ejemplos 1 ó 2 salvo que se añade una cantidad aún más importante de agente reticulante.
Se diluyen 10 g de ácido hialurónico (PM=2x106 Da) en 100 ml de una solución de NaOH al 1%.
El conjunto se homogeneiza en un mezclador hasta que se obtenga una solución transparente.
Se añaden a continuación 950 µl de 1,4-butanodiol diglicidil éter (BD-DE) a la solución y el conjunto se 15 mezcla durante 15h a 25ºC, en una atmósfera privada de oxígeno.
El pH es ajustado al pH fisiológico con la ayuda de HCl 1M.
El volumen es ajustado a 400 ml con la ayuda de la solución tamponada a pH=7 y el conjunto se homogeneiza.
El gel obtenido se dializa a continuación durante 24h (celulosa regenerada, límite de separación: 20 PM=60 kDa) contra una solución tamponada a pH=7 (Gel III).
Este gel tiene un contenido en ácido hialurónico total de 2,5% en masa.
Ejemplo 4 (según la invención)
Se diluyen 10 g de ácido hialurónico (OM=2x106Da) en 100 ml de una solución de NaOH al 1%.
El conjunto se homogeneiza en un mezclador hasta que se obtenga una solución transparente. 25
La reacción de reticulación es iniciada por la adición de 950 µl de 1,4-butanodiol diglicidil éter (BD-DE) a la solución y el conjunto se mezcla durante 9 h a 25ºC en una atmosfera privada de oxígeno.
Después, se añade un polímero suplementario ajustando al mismo tiempo el volumen a 300 ml con la ayuda de una solución de ácido hialurónico al 0,5% pH=11 (PM=2x106 Da).
La reacción continua aún durante 6 h. El pH es ajustado al pH fisiológico con la ayuda de HCl 1M y el 30 volumen ajustado a 400 ml.
El conjunto se homogeneiza.
Con el fin de parar definitivamente la reacción de reticulación, el gel obtenido se dializa a continuación durante 24h (celulosa regenerada, límite de separación: PM=60 kDa) contra una solución tamponada a pH=7 (Gel IV). 35
Solamente este último gel está realizado según la invención, estando los otros tres tipos de gel realizados según el estado de la técnica, es decir con una reticulación uniforme.
Este gel tiene un contenido en ácido hialurónico total de 2,75% en masa.
Un estudio reológico ha sido realizado sobre los geles presentados en los ejemplos 1 a 4.
Este estudio consiste en la medición de la fuerza límite de extrusión (F) de un gel, es decir la fuerza a partir de la cual el gel puede ser extruído.
Para ello, el gel está contenido en un cilindro de acero inoxidable de 2,5 cm de diámetro y es extruído a través de un poro de 0,2 mm de diámetro.
Los resultados obtenidos están representados en la tabla siguiente: 5
Tipo de gel
F (N/mm2)  =0,15N/mm2
I
3,56
II
5,85
III
7,40
IV
6,12
:
desviación estándar
Los geles I, II y III representan unos geles cuyo porcentaje de reticulación es constante en el gel. Solamente el gel IV presenta un gel cuyo porcentaje de reticulación es variable.
Este procedimiento pone en evidencia en primer lugar que una adición creciente de agente reticulante (entre los geles de tipo I a III) se traduce por una fuerza límite de extrusión también más importante, es decir 10 que la fuerza a aplicar para extruir un gel con porcentaje de reticulación creciente aumenta para los geles que presentan un porcentaje de reticulación homogéneo.
El gel del tipo IV (gel según la invención) al 2,75% en masa de ácido hialurónico se inyecta casi tan fácilmente como un gel al 2,5% en masa de ácido hialurónico de porcentaje de reticulación más bajo y homogéneo (gel de tipo II) y más fácilmente (con una fuerza F 15% más baja) que un gel al 2,5% en masa de 15 ácido hiarurónico cuyo porcentaje de reticulación es idéntico pero homogéneo (gel del tipo III).
Por consiguiente, este ejemplo prueba que un gel según la invención, cuyo porcentaje de reticulación es heterogéneo, permite, con un porcentaje de reticulación importante, y por tanto de permanencia in vivo importante, ser fácilmente extruido por unos dispositivos de tipo aguja fina.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento de fabricación de un gel reticulado biocompatible que comprende: una etapa de iniciación de la reticulación de una cantidad determinada de por lo menos un polímero biocompatible en solución por la adición de una cantidad de agente reticulante,
    una etapa de reacción de reticulación de dicha cantidad de polímero, 5
    una etapa de adición de una cantidad suplementaria de polímero de masa molecular superior a 500000 Da en solución con dilución de la mezcla de reacción de manera que disminuya la concentración global del polímero en solución, prosiguiendo la etapa de reticulación, y
    una etapa de parada de la reacción de reticulación por eliminación del agente reticulante.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de iniciación de la 10 reticulación se realiza en medio básico.
  3. 3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de iniciación de la reticulación se realiza en medio ácido.
  4. 4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se añade una cantidad suplementaria de agente reticulante cuando tiene lugar la etapa de adición de una cantidad 15 suplementaria de polímero.
  5. 5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa de parada de la reticulación se realiza por diálisis.
  6. 6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque los polímeros son de origen natural. 20
  7. 7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque los polímeros de origen natural son unos compuestos seleccionados de entre el grupo constituido por: el ácido hialurónico, la condroitina sulfato, el keratano, el keratano sulfato, la heparina, el heparano sulfato, la celulosa y sus derivados, los alginatos, el xantano, la carragenina, las proteínas o los ácidos nucléicos.
  8. 8. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque por lo menos un polímero de origen 25 natural es un polímero no naturalmente presente en el ser humano seleccionado de entre el grupo constituido por: la celulosa y sus derivados, los alginatos, el xantano, la carragenina, polímero que es reticulado con por lo menos un polímero naturalmente presente en el ser humano seleccionado de entre el grupo constituido por: el ácido hialurónico, la condroitina sulfato, el keratano, el keratano sulfato, la heparina, el heparano sulfato, las proteínas o los ácidos nucleicos. 30
  9. 9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el agente reticulante es una molécula bi- o polifuncional seleccionada de entre los componentes del grupo constituido por los epóxidos, las epihalohidrinas y la divinilsulfona.
  10. 10. Gel preparado mediante el procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9.
  11. 11. Gel según la reivindicación 10, caracterizado porque constituye un gel que comprende por lo 35 menos un principio activo dispersado.
  12. 12. Utilización del gel según la reivindicación 10 u 11, para separar, reemplazar o llenar un tejido biológico o aumentar el volumen de dicho tejido o también suplementar o reemplazar un fluido biológico.
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