CN114470333B - 交联重组胶原蛋白凝胶的制备方法 - Google Patents

交联重组胶原蛋白凝胶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种交联重组胶原蛋白凝胶的制备方法。所述方法先对交联后的重组胶原蛋白酸洗，促进残留交联剂水解，同时中和胶原蛋白交联反应时的碱性环境；之后采用缓冲盐溶液清洗，进一步除去凝胶中游离的交联剂和多余离子、平衡酸碱度，缓冲盐溶液还具有调节凝胶含水量的作用；最后加入活性成分蓝铜肽。本发明可促进反应后残留交联剂水解、降低胶原蛋白水解程度，在满足即时填充的同时更好地促进自体胶原蛋白的再生。

Description

交联重组胶原蛋白凝胶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种交联重组胶原蛋白凝胶的制备方法，属于生物医用材料制备技术领域。
背景技术
胶原蛋白具有良好的生物相容性和生物降解性，在整形外科领域常用胶原蛋白作为真皮植入剂，用于填补组织缺陷、去除皱纹等。然而未经交联或通过物理交联的胶原蛋白凝胶强度低、填充后持久性差。中国专利申请202110474233.5公开了一种采用醛类、亚胺类或二异氰酸酯类化学交联剂交联制备胶原蛋白水凝胶的方法，制得的胶原蛋白水凝胶具有更好的稳定性，但是醛类等交联剂具有较强的生物毒性，限制其进一步应用。
除交联剂本身具有生物毒性存在安全隐患外，交联后胶原蛋白凝胶中残留的高含量的交联剂存在易引发突变、引起临床不良反应、甚至致癌的风险。现有的胶原蛋白凝胶制备方法中，虽然均会在交联结束后对胶原蛋白凝胶进行清洗，但其清洗方式都是直接用水清洗，依然存在清洗效率较低、交联剂残留较多的问题。此外，现有方法交联制备的胶原蛋白水凝胶在最初创造的碱性反应环境中后续会出现水解的情况，影响产品性能、降低产品有效性。
发明内容
为解决现有的填充剂仅满足即时填充效果，植入降解后需再次注射以保持效果的问题，本发明提供一种交联重组胶原蛋白凝胶的制备方法。该方法通过对1,4-丁二醇二缩水甘油醚交联制备的重组胶原蛋白凝胶，采用酸洗凝胶方式，并加入蓝铜肽活性成分，制得毒性低、稳定性强、既满足即时填充又可促进自体胶原蛋白再生的交联重组胶原蛋白凝胶。
本发明的技术方案如下：
交联重组胶原蛋白凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将重组胶原蛋白溶于生理盐水中，调节pH至碱性，得到重组胶原蛋白的碱性溶液，所述的重组胶原蛋白由保藏编号为CGMCC No.5021的巴斯德毕赤酵母Pichiapastoris发酵所产生；
步骤2，在重组胶原蛋白的碱性溶液中加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚， 60℃～65℃下交联反应8～20小时，形成凝胶；
步骤3，将凝胶切块，酸洗，缓冲盐溶液清洗，均质后加入蓝铜肽，搅拌至混合均匀得到交联重组胶原蛋白凝胶。
优选地，步骤1中，重组胶原蛋白质量为生理盐水质量的9wt％～18wt％。
优选地，步骤1中，使用0.5mol/L～1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至10±0.2。
优选地，步骤2中，1,4-丁二醇二缩水甘油醚质量为碱性溶液质量的1wt％～3wt％。
优选地，步骤2中，交联反应时间为12～18小时。
优选地，步骤3中，凝胶切块后体积为0.5cm3～3cm3，更优选为1cm3。
优选地，步骤3中，酸选自无水磷酸二氢钠、盐酸、硫酸或醋酸，更优选为无水磷酸二氢钠的水溶液。
优选地，酸溶液与凝胶的体积比为15:1～50:1，更优选为25:1～40:1。
优选地，步骤3中，酸洗方法为在凝胶中加入酸溶液，搅拌清洗。优选地，步骤3 中，缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液或生理盐水。
优选地，步骤3中，缓冲盐溶液清洗方法为在凝胶中加入缓冲盐溶液，搅拌清洗。
优选地，步骤3中，缓冲盐溶液与凝胶的体积比为15:1～50:1，更优选为25:1～40:1。
优选地，步骤3中，清洗的总时间为10～24小时，酸洗时间为2h以上，缓冲盐溶液清洗时间为8h以上。
优选地，步骤3中，交联重组胶原蛋白凝胶中，蓝铜肽的含量为0.05wt.％～0.5wt.％。
优选地，步骤3中，交联重组胶原蛋白凝胶的粒径为50μm～1000μm。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明在重组胶原蛋白交联反应后，采用酸洗凝胶方式，一方面中和碱性反应环境、解决胶原蛋白降解速率快的问题，另一方面促进残留交联剂水解，有效延长产品有效性，同时平衡酸碱度和含水量，使产品更适合作为皮下填充材料使用。
(2)本发明的凝胶中含有的胶原蛋白降解后生成的氨基酸可被机体吸收作为营养成分，同时加入的蓝铜肽可促进自体胶原蛋白的再生和紧致，二者协同作用，在满足即时填充的同时亦可促进自体胶原蛋白再生，有效改变皱纹等皮肤问题。
附图说明
图1为对照组、对比例2、实施例5制得的凝胶的HE染色及Masson染色切片图；
图2为对照组、对比例2、实施例5制得的凝胶的羟脯氨酸含量图；
图3为对照组、对比例2、实施例5制得的凝胶的毛囊数量、血管数量图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详述。
实施例1
将1.8g重组胶原蛋白充分溶解在20g生理盐水中，采用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝10.01，得到重组胶原蛋白的碱性溶液。将0.2288g交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到重组胶原蛋白的碱性溶液中，置于60℃恒温水浴锅中，交联反应12小时。将得到的凝胶切成1cm3左右小块，经500mL浓度为50g/L的无水磷酸二氢钠溶液磁力搅拌清洗2小时，再经500mL生理盐水磁力搅拌清洗8小时，均质后加入蓝铜肽，搅拌至混合均匀，形成蓝铜肽含量为0.3wt％的交联重组胶原蛋白凝胶。
实施例2
将2.2g重组胶原蛋白充分溶解在20g生理盐水中，采用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝9.98，得到重组胶原蛋白的碱性溶液。将0.231g交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到重组胶原蛋白的碱性溶液中，置于60℃恒温水浴锅中，交联反应12小时。将得到的凝胶切成1cm3左右小块，经500mL浓度为50g/L的无水磷酸二氢钠溶液磁力搅拌清洗2小时，再经500mL生理盐水磁力搅拌清洗8小时，均质后加入蓝铜肽，搅拌至混合均匀，形成蓝铜肽含量为0.05wt％的交联重组胶原蛋白凝胶。
实施例3
将2.6g重组胶原蛋白充分溶解在20g生理盐水中，采用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝10.20，得到重组胶原蛋白的碱性溶液。将0.424g交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到重组胶原蛋白的碱性溶液中，置于65℃恒温水浴锅中，交联反应12小时。将得到的凝胶切成1cm3左右小块，经500mL浓度为50g/L的无水磷酸二氢钠溶液磁力搅拌清洗2小时，再经500mL生理盐水磁力搅拌清洗8小时，均质后加入蓝铜肽，搅拌至混合均匀，形成蓝铜肽含量为0.1wt％的交联重组胶原蛋白凝胶。
实施例4
将3g重组胶原蛋白粉末充分溶解在20g生理盐水中，采用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝10.11，得到重组胶原蛋白的碱性溶液。将0.7029g交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到重组胶原蛋白的碱性溶液中，置于60℃恒温水浴锅中，交联反应12小时。将得到的凝胶切成1cm3左右小块，经500mL浓度为50g/L的无水磷酸二氢钠溶液磁力搅拌清洗2小时，再经500mL生理盐水磁力搅拌清洗8小时，均质后加入蓝铜肽，搅拌至混合均匀，形成蓝铜肽含量为0.2wt％的交联重组胶原蛋白凝胶。
实施例5
将3.6g重组胶原蛋白粉末充分溶解在20g生理盐水中，采用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH＝10.00，得到重组胶原蛋白的碱性溶液。将0.7128g交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入到重组胶原蛋白的碱性溶液中，置于60℃恒温水浴锅中，交联反应12小时。将得到的凝胶切成1cm3左右小块，经500mL浓度为50g/L的无水磷酸二氢钠溶液磁力搅拌清洗2小时，再经500mL生理盐水磁力搅拌清洗8小时，均质后加入蓝铜肽，搅拌至混合均匀，形成蓝铜肽含量为0.5wt％的交联重组胶原蛋白凝胶。
对比例1
按照实施例5的方式制备交联重组胶原蛋白凝胶，不同之处在于，去掉酸洗步骤。清洗方式为水洗2小时，生理盐水洗8小时。
对比例2
按照实施例5的方式制备交联重组胶原蛋白凝胶，不同之处在于，均质后不加蓝铜肽。
对比例3
按照实施例5的方式制备交联重组胶原蛋白凝胶，不同之处在于，清洗方式为酸洗1小时，生理盐水洗2小时。
实施例6
(1)pH测试
按照《中华人民共和国药典(四部)》(2020年版)0631pH值测定法，使用酸度计对各实施例和对比例制备的交联重组胶原蛋白凝胶进行pH值的测定，结果如表1所示。比较实施例5和对比例1、对比例3可知，无酸洗过程、清洗总时间过短均会对凝胶的pH值产生明显影响。过高的pH值不仅无法满足人体应用要求，而且直接影响产品中胶原蛋白的稳定性。清洗总时间≥10h时，酸洗能中和碱性反应条件，有利于维持适合凝胶的pH值，减轻胶原蛋白降解程度。
(2)交联剂残留量测试
对各实施例和对比例制备的交联重组胶原蛋白凝胶，按照《YY/T 0962-2014整形手术用交联透明质酸钠凝胶》附录F交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油基醚(BDDE)的残留量测定酶标法，进行交联剂BDDE残留量测定，结果如表1所示。从表1可以看出，清洗总时间对于交联剂的洗脱效果有较大的影响，对比例3因总清洗时间过短，交联剂残留远远高于实施例5。50g/L的无水磷酸二氢钠溶液形成的酸性清洗环境，在一定程度上促进了反应之后残留交联剂水解，对比例1因完全去除酸洗步骤，交联剂残留量远高于实施例5。过高的交联剂残留量使得材料无法满足人体皮下填充应用的要求，具有较大的安全隐患。因此在适当的清洗时间下，先进行酸洗还能够促进反应后残留交联剂水解，减少交联剂残留量。
(3)初始黏度测定
按照《中华人民共和国药典(四部)》(2020年版)0633黏度测定法第三法旋转黏度计测定法，使用转子型旋转黏度计(相对黏度计)对各实施例和对比例制备的交联重组胶原蛋白凝胶进行初始黏度测定。在本实验的基础上，还进行了加速老化试验，模拟常规存储产品30天，并进行了加速老化30天后的材料黏度测定。二者结果如表1所示。黏度受到胶原蛋白含量的明显影响，因此可以将凝胶黏度作为考察产品稳定性和有效性的重要指标。
从表1可以看出，比较实施例1～实施例5，随着胶原蛋白添加量的增加，黏度也在增大。加速老化30天后，可发现对比例1和对比例3制备的凝胶的黏度发生了明显变化。由此可见，无酸洗或者清洗时间过短造成的反应碱性环境未被及时中和，导致了产品在后续保存过程中内部胶原蛋白降解较快，明显影响了材料的有效性。
表1重组胶原蛋白凝胶pH值、交联剂残留量、初始动力黏度、加速老化30天动力黏度
Figure RE-GDA0003578450810000051
(4)动物模型试验
通过D-半乳糖连续皮下注射6周的方法，成功建立ICR小鼠皮肤衰老模型，后期分别通过皮下注射0.5mL实施例5和对比例2灭菌后的交联重组胶原蛋白凝胶、对照组注射同体积生理盐水。28天后处死小鼠，通过HE/Masson染色观察衰老皮肤皮下组织情况，考察皮下胶原纤维排布情况，统计毛囊和血管数量，同时取注射部位皮肤处理后，使用试剂盒检测皮肤羟脯氨酸(HYP)含量。羟脯氨酸为胶原蛋白特征氨基酸，羟脯氨酸的含量直接反映自体胶原蛋白的含量。
由图1、图2可知衰老小鼠注射重组胶原蛋白凝胶后，较空白组有明显的皮肤胶原蛋白层变厚，其羟脯氨酸含量同步提升，毛囊血管等皮肤附属器数量也有明显提升；同时添加了蓝铜肽的实施例5对应的注射组的胶原蛋白层厚度的增加、羟脯氨酸含量的提升、毛囊血管等皮肤附属器的数量，对比未添加蓝铜肽的注射组有明显提升。

Claims (6)

1.交联重组胶原蛋白凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将重组胶原蛋白溶于生理盐水中，使用0.5mol/L~1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至10±0.2，得到重组胶原蛋白的碱性溶液，所述的重组胶原蛋白由保藏编号为CGMCCNo.5021的巴斯德毕赤酵母Pichiapastoris发酵所产生，重组胶原蛋白质量为生理盐水质量的9wt%~18wt%；
步骤2，在重组胶原蛋白的碱性溶液中加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，1,4-丁二醇二缩水甘油醚质量为碱性溶液质量的1wt%~3wt%，60℃~65℃下交联反应8~20小时，形成凝胶；
步骤3，将凝胶切块，酸洗，缓冲盐溶液清洗，均质后加入蓝铜肽，搅拌至混合均匀得到蓝铜肽的含量为0.05 wt.%~0.5wt.%的交联重组胶原蛋白凝胶，清洗的总时间为10~24小时，酸洗时间为2h以上，缓冲盐溶液清洗时间为8h以上；酸选自无水磷酸二氢钠，酸溶液与凝胶的体积比为15:1~50:1，酸洗方法为在凝胶中加入酸溶液，搅拌清洗；缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液或生理盐水；缓冲盐溶液清洗方法为在凝胶中加入缓冲盐溶液，搅拌清洗；缓冲盐溶液与凝胶的体积比为15:1~50:1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，交联反应时间为12~18小时。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，凝胶切块后体积为0.5cm3~3cm3；交联重组胶原蛋白凝胶的粒径为50μm~1000μm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，凝胶切块后体积为1cm3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，酸溶液与凝胶的体积比为25:1~40:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，缓冲盐溶液与凝胶的体积比为25:1~40:1。
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