JP2643976B2 - 胎盤からとった注射が可能な軟組織補綴物とその製法 - Google Patents

胎盤からとった注射が可能な軟組織補綴物とその製法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は軟組織補綴物としての注射用材料の分野に関
する。
発明の背景 軟組織補綴物を注射用材料として使う考えは静脈注射
用針の発明直後に生み出された。軟組織の欠陥を修正す
るために人体の中にパラフィン、ペトロラタム、植物
油、ラノリン、蜜ロウ、シリコーン、あるいはもった最
近にはコラーゲンなどを含むいろいろなものが注射され
てきた。
パラフィンは1899年ガーサリー（Gersury）によって
最初に使われたが、彼は切除したこう丸を置きかえるた
めに若者の陰のうの中にこれを注入した(1)。彼は後に
パラフィンを顔の外形を修正するのに使用した。1900〜
1914年の期間にパラフィン注入を使うことは一般化し
た。
1906年にはハイデングスフェルド（Hindingsfeld）は
パラフィン腫について報告した(2)。注入されたパラフ
ィンは組織の中で多くの広く拡散した油滴を形成してい
る。マクロファージや巨大細胞による貧食が起こり、続
いて維管束隔壁のガラス状壊死や繊維芽細胞の増殖や油
滴粒や他の巨大細胞によって裏打ちされた嚢胞を含む痕
組織の形成がみられる。
臨床的には浮腫や痕跡の形成が起こり、時にはガン化
する。アメリカ合衆国では第一次世界大戦の頃にはパラ
フィンの投与は中止されたが極東では1950年代まで使わ
れ続けた。
シリコーンは大規模にヒトに注入された次の物質であ
った。コンウェイとガウリン（Conway and Goulian）が
1963年に乳や顔にシリコーン注入を報告した(3)。何人
かはシリコーン液である「サクライ」処方を使用し、よ
り良く凝固させるために添加物が使われた。ダウ コー
ニング社はより精製した「医療用グレードの360液体シ
リコーン」を開発し、この産物はもともと注射のために
は考えられてはいなかったが、間もなく、世界中でヒト
に注射されるようになった。
異物の顆粒腫を含めた投与されたシリコーンの関与に
ついての最初の報告は1964年になされた(5)。1965年に
は、ベン−ハーとノイマン（Ben−Hur and Neuman）は
ラットにシリコーン360を注射した後発生する腫瘍様の
形成物であるシリコノーマについて記載している(6)。
1965年アメリカ食料医薬品局（F.D.A.）は注射用シリ
コーンを臨床的に使うことは「医療行為」であると決
め、軟組織置換物としてシリコーン液を使うために７人
の研究者を権威づけした。彼等の注射用シリコーン−ダ
ウ・コーニング社のMDX4.4011−での臨床経験を調べた
のち、彼等は、シリコーンMDX4.4011は炎症反応をひき
起こし、その結果、抗生物質やコルチコステロイドでコ
ントロールのできる発赤や斑状出血がみられると結論し
た。部分的に吸収や移動が起こるがこれらは少量をくり
返し投与することで避けられ
る（7,8,9,10,11,12,13）。MDX4.4011でごくわずかの併
発症が報告されているが多くの併発症はグレードの不明
な純度の液体シリコーンを注射したことで起こっている
(14)。2,3の被験者がなおシリコーンを投与して殆んど
併発症なく良い結果でいるが、もし不適切に使われれ
ば、その物質の許容できない性質がその広く使われるよ
うになることを妨げるだろう。
ウシのコラーゲンは最近軟組織補綴物としての注射材
料として幅広い使われ方を得ている。
コラーゲンは動物体の細胞外構造蛋白の主要なもので
ある。哺乳類のコラーゲンには少くとも７つのタイプが
報告されている。その共通の特徴は３本鎖のヘリックス
構造ですなわち３本のポリペプチド鎖から成り、α鎖と
呼ばれる。全ての鎖は同じ立体的構造をもっているが、
そのアミノ酸の組成と配列において異っている。このこ
とは異なったタイプのα鎖を導びくが、それらは全てア
ミノ酸配列の第３位ごとにグリシンをもっている。これ
によってラセン状構造にすることができる。Ｉ型コラー
ゲンは２つのα１鎖と１つのα２鎖から成り、皮、腱、
骨などの主要な細胞外物質である。臨床家が「コラーゲ
ン」を語るとき通常Ｉ型を指している。II型コラーゲン
は軟骨やバイオトレアス ヒューマー（viotreous humo
r）にみられる。III型コラーゲンは急速に成長している
組織特に若年期や治癒中の皮膚に存在する。コラーゲン
のIV型、Ｖ型の上皮基底膜にみられる(14)。細胞外マト
リックスにみられるコラーゲン以外の主な分子種は非コ
ラーゲン性の構造糖タンパク、エラスチン、プロテオグ
リカン等が含まれる。構造糖タンパクはファイブロネク
チンやラミニンから成っている。ファイブロネクチンは
血漿や組織の形でみられ、他の細胞外マトリックスの成
分と相互作用することができる。最近バルチオバーラ
（Wartiovaara）はファイブロネフチンの別の機能がコ
ラーゲンやあるいはフィブリンを消化してしまうことで
あり、この機構によって、これらの基質が細胞内で消化
されるのを制御していると提唱した(15)。ラミリンは全
ての基底膜にみられる。プロテオグリカンはグリコサミ
ノグリカン側鎖を結合した蛋白の核によって特徴づけら
れる（15,16,17,18）。
生体成分としてのコラーゲンを使うときには抗原性を
ずっと強くもっている非コラーゲン性の蛋白を除去する
ために出来るだけ純粋で結晶形のもので使うことが重要
である。一たび炎症性のサイクルが刺激されるとコラー
ゲンの再吸収が炎症性の細胞（主にマクロファージと少
しの顆粒球）が浸潤することによって起こる。これらの
細胞にコラーゲンを消化する作用をもつコラーゲナーゼ
を含んでいる(19)。ホウチとチャン（Houch and Chan
g）は皮膚のコラーゲンがそれ自身走化性で組織のコラ
ーゲナーゼでの消化によって小さいペプチド断片になる
とより活性化されることを示している(20)。屈化性は化
学刺激に対して生きた原形質がひきよせられることでそ
れによって細胞は酸、アルカリあるいはその他の化学特
性を示す物質によってひきよせられたり（陽の走化性）
あるいはひき離されたり（負の走化性）する。ポストレ
スワイト（Postlethwaite）等はα鎖やコラーゲナーゼ
消化によって作られた小分子量のベプチドなどのいろい
ろなタイプのコラーゲンが全て皮膚のファイブロブラス
トに対して走化性であることを示した(21)。彼等はファ
イブロブラストが組織の傷害をうけた場所あるいは理論
的にコラーゲンを投与されたところに走化的に移動する
ことは可溶化されたコラーゲンまたはその分解産物によ
って制御されうることを結論づけた。すなわち、コラー
ゲンの移植は組織におとなしくとどまっていなかろうが
一連の複雑なことが起るであろう。まず第一に、コラー
ゲン移植は炎症や繊維芽細胞によって侵されるであろう
し、連続的に再吸収される一方、その分解産物の走化性
によって炎症反応を促進するだろう。かくしてコラーゲ
ンの代謝の領域はコラーゲンや他の軟組織の注射用物質
にとって重要であるばかりでなく、正常、異常によらず
傷の修復（異常発達した傷跡やケロイド）にとっても重
要である（19,20,21）。
最近、広範囲に使われるようになった注射用コラーゲ
ンは食品医薬品局（FDA）によって1981年に器具（薬品
としてでなく）として製造承認を得た。この物質はザイ
ダーム コラーゲン移植物の名で売られているが純化し
たウシの膠質である。約95％がＩ型のコラーゲンで残り
の５％がIII型のコラーゲンから成っている。コラーゲ
ンはその端のペプチド部分で蛋白分解酵素による水解を
うけその抗原性を減少させる。その物質は生理的食塩性
緩衝液に懸濁され、0.3％リドカインを加え、そして細
い注射針から注射できるようシリンジに包装される。
多くの成形外科医にとってすぐに起こる関心は、投与
後のウシコラーゲンの行く末である。35mg/mlのコラー
ゲンを含むザイダームＩ （Zyderm I ）は組織コラー
ゲナーゼによって急速に分解され、数ケ月内に再吸収さ
れる。65mg/mlのコラーゲンのザイダームII （Zyderm
II ）は殆んど２倍の濃度のコラーゲンをもつことにな
るがより長く長持するがザイダームＩ と同じ運命をた
どる。ザイプラスト （Zyplast ）は35mg/mlのグルタ
ルアルデヒドでクロス・リンクしたコラーゲンを含む最
近の導入品である。ザイプラスト もまた最後には分解
される。キリグマン（Kligman）は最近ザイダーム と
ザイプラスト のコラーゲンの生物学的運命をヒトのボ
ランティアの背中に移植したときの比較をした(22)。ザ
イダーム のコラーゲンは明らかに移植後数ケ月以内に
宿主の組織によって再吸収されたが一方ザイプラスト
のもっと永持ちした。繊維芽細胞はザイプラスト のコ
ラーゲンを浸潤し宿主のコラーゲンを貯積した。バーク
（Burke）等はザイダーム のコラーゲンは移植物の分
解と新たに生成される宿主のコラーゲンによる置換をも
たらす応答を刺激することを報告した(23)。
ザイダームＩ コラーゲン、ザイダームII コラーゲ
ン、ザイプラスト コラーゲンについての混乱の中のも
う一つの部分は夫々に含まれるコラーゲンのパーセンテ
ージである。ザイダームＩ コラーゲンとザイプラスト
コラーゲンは35mg/ml（3.5％コラーゲン）であり、一
方ザイダームII は65mg/ml（6.5％コラーゲン）であ
る。
ザイダームＩ コラーゲン、ザイダームII コラーゲ
ンあるいはザイプラスト のコラーゲンのいずれかを受
けた少数の患者は免疫的な悪影響が出た。（以降ウシの
コラーゲン移植物としてBCIを使う）。
これらの移植物を安全に使うことはウシのコラーゲン
が免疫原性が低いという報告にもとづいている。しかし
ながら自己免疫疾患の前歴をもった患者では禁忌を示し
た。皮膚テストがBCIを適用する前に必要とされる。皮
膚テストが４週間後陰性の患者だけが注射による治療を
うけられる。コラーゲンコーポレーション社は、患者の
うち約３％が浮腫、硬変、紅疹、そう痒あるいは柔軟に
よって特徴づけられる陽性の皮膚反応を投与部位に示し
たとしている。１％以下から５％以上までが一般的な処
置反応の悪効果とされる。それらはジンマシン、筋肉
痛、関節痛、アナフィラキシー様反応などによって特徴
づけられる（23,24）。BCI治療の副作用をもった患者の
血液中に抗BCI抗体の出現が著しく増加することが治療
していない被験者または副作用をうけていない治療患者
の血清試料と比べてみられている。BCIは弱い抗原であ
るがなお異物の蛋白である。それをより免疫原性を少く
するためにテロペプチドを分解するような方法で措置さ
れるが分子中のラセン部分はその抗原部位を保ってい
る。細胞介在性の免疫学的機構によって認識される優性
の構造はコラーゲン分子の三重ラセン体の中にあるよう
である。これらの抗原に対して患者がくり返し接触し、
長期間作用をうけることに主な問題点がある（24,25,2
6）。
まとめると、持続性の不足、くり返し注射のできる必
要性、副作用に対する関心などを含むBCIの欠点のため
に、軟組織補綴物に対する新しい注射用材料が求められ
ている。本発明はBCIや先行技術にある他の注射用材料
にみられる欠点を克服する軟組織補綴物用の注射できる
材料とその製造法を目的としている。
先行技術の記載 上記で示された先行技術に加えて、アメリカ特許第4,
361,552号はグルタルアルデヒド溶液や他の固定液ある
いはなめし液のような有害な化学薬品で蛋白を結合させ
ることで固定化あるいは安定化した適当な動物（ヒト、
ウシ、ブタなど）からとった羊膜のドレッシング（外傷
用医材料）で外傷や火傷を処置する方法を明らかにして
いる。多くのアメリカ特許がその特許の中で引用されリ
ストアップされている。
英国特許出願第8133375号は1983年６月22日に公表さ
れ、羊膜を培養した（その羊膜はヒトのものが望まし
い）培養液からとった外傷の治療に使うための本質的に
羊膜の含まれない標品を開示している。
発明の要約 本発明は異種のウシ起源に伴なう問題を消去した注射
用の軟組織物質に向けられており、持続性の欠ける問
題、反復投与の必要性がある問題は分解に対してより感
受性の少ないようにし、出発材料は無限に安価に利用し
うるようにしている。
注射用の軟組織補綴物はヒトの胎盤からのもので不溶
性の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の漿膜及びそれらの組
合せからなり、外科用の注射針を通過するようにホモゲ
ナイズされている。好ましくは、ホモゲナイズされた材
料は不具合を避けるために30ゲージの注射針を通過する
べきである。そしてもしできれば、鎮痛剤が加えられ
る。発明の一目的では殺菌のために最低0.2Mラドの放射
線を照射され、約0.25Mラドから約2.0Mラドの間で交差
結合する。現在のところ望ましい注射用軟組織補綴物は
放射線照射された可溶性の羊膜である。
そのような注射用の軟組織物質を作るための発明の方
法は不溶性の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の漿膜及びそ
れらの組み合わせたものからなるヒトの胎盤からの材料
をホモゲナイズすることを含んでおり、それによって十
分に外科用注射針、望ましくは30ゲージの注射針を通る
ようになり、またコラーゲン分子を殺菌する、望ましく
はそれらを架橋結合するガンマ線照射で殺菌することを
含んでいる。これらを減菌するためには最低0.20Mラド
が必要であり、現在望ましい範囲は約0.25から2.0Mラド
にある。もし必要ならば鎮痛薬がホモゲナイズされた注
射用軟組織物質に加えられる。
軟組織の輪かくの欠陥を矯正するための発明の方法は
本発明の注射用軟組織物質を患者に注射することによ
る。
好ましいことに少量の軟組織物質を多数注射すること
は少量でも長続きするので可能である。このことは宿主
移植の界面をより大きくし、移植の中心が宿主の組織の
影響から遠くないので組織により早く吸収される。
従って、本発明の目的は注射用の殺菌された軟組織物
質でアレルギー性の副作用を消去し、長時間接続し、炎
症をおこさず30ゲージ注射針で注射されるものを提供す
ることであり、本発明の一面においてはガンマ線照射が
材料の殺菌とコラーゲンの架橋結合量を有害な架橋剤を
使うことなく増加するために使われる。
注射用の減菌した軟組織材料を不溶性の羊膜、可溶性
の羊膜、可溶性の漿膜及びそれらの組み合わせによるも
のからなるヒトの胎盤から提供し、30ゲージというよう
な注射針を通過するように十分にホモゲナイズし、そし
て本発明では有害な化学品を使わずにガンマ線照射によ
って精製、架橋結合された材料を提供することが本発明
のもう一つの目的である。
本発明のもう一つの目的は、アレルギー性の副反応を
抑えた注射用軟組織材料を作りその中でガンマ線照射が
材料を減菌するとともに架橋の量を増加させその架橋の
量を変えることによって組織の持続性を制御するように
したことである。
本発明のもう一つの目的はヒトの胎盤からとった不溶
性の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の漿膜あるいはそれら
を組合せたものをホモゲナイズして外科用の注射針、望
ましくは30ゲージの針を通過するようにし、そしてその
材料を少くとも0.20Mラドで望ましくは0.25Mから2.0Mラ
ドの範囲でガンマ線照射することによってその材料のコ
ラーゲン分子を架橋することで上述の利点をもつた注射
用軟組織補綴物を作る方法を提供することである。
不溶性の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の漿膜あるいは
それらの組合わせたものを含むヒト胎盤からの材料を外
科用注射針、好ましくは30ゲージ針によって注射できる
程度にホモゲナイズし減菌し、そして場合によってガン
マ線照射でコラーゲン分子を殺菌、架橋させることによ
って得たものをヒトに注入することによって軟組織を再
び整形する方法を提供することがもう一つの本発明の目
的である。
本発明のもう一つの目的は良い宿主移植界面を提供
し、組織により速く同化され、かつよい永続性をもつよ
うに少量の注射用材料をヒトに注射することによる軟組
織を再整形するような方法を提供することである。
本発明のその他の目的、特徴及び利点は実施例と請求
範囲によって明らかにされる。
発明の実施例 軟組織を整形するためにヒトに注射できる軟組織補綴
物としての出発材料にヒトの胎児の膜が選ばれたがそれ
らは異種の起源例えばウシのようなものにみられるアレ
ルギーの問題が消去されるからである。ヒトの胎盤は比
較的無限に使え、コラーゲンの豊富な材料であり、胎盤
は安価に利用でき羊膜は殆んど90年前から広い範囲の医
用及び外科用としての適用という長年の歴史のある医用
材料である。
胎児膜は複雑な生化学的な構造をもち、１つあるいは
数種の異なった軟組織の注射用材料にすることの可能性
がある。これらはいろいろな臨床的なニーズを充たすた
めに修飾されることのできる物理的及び生物学的な特徴
をもっている。
望ましいヒトの胎児膜は不溶性の羊膜、可溶性の羊
膜、可溶性の漿膜及びそれらの組合わせたものである。
それらは外科用注射針を通過するようにホモゲナイズさ
れる。25ゲージの外科用注射針を通して軟組織繊綴物を
注入することは不具合を避けるために臨床的な目的には
必要であるが好ましくはその材料は30ゲージの注射針を
通過するようにホモゲナイズされる。
発明の一局面においては注射用の材料は毒性のあるグ
ルタルアルデヒドのような化学的架橋剤を使うことなく
ガンマ線照射によって架橋される。ガンマ線照射は全て
の細菌、カビ、エイズを含むウィルスが0.20Mラドで死
滅するので材料を殺菌するためには最低0.20Mラドであ
るべきである。好ましくは材料は殺菌するためとコラー
ゲン分子を架橋するために0.25から2.0Mラドで照射され
る。
もし要すればリドカインのような鎮痛薬が注射用剤に
添加される。
注射用の軟材料を作るには新鮮な胎盤を集め、羊膜を
漿膜から手作業によって分離される。羊膜も漿膜も、血
塊や残片をきれいに除く。短時間の貯蔵のためには羊膜
と漿膜は例えばリノマイシンの3mg/10ml、アンホテリシ
ンＢの50mg/10ml、ネオマイシン硫酸の0.5g/10ml、ポリ
ミキシンＢ硫酸塩の500,000単位/10mlの溶液を通常の生
理食塩水１に入れた抗生物質液に処理するまで置かれ
る。
コラーゲンはペプシンで限定蛋白分解して抽出され
る。簡単にいえば、組織を0.5M酢酸中でホモゲナイズ
し、pHをHClで2.5に調整し、その標品をペプシン（湿重
量ｇ当り10mgのペプシン）で一晩消化すること２回行っ
た。中性塩溶媒と酸性溶媒からの選択的な沈殿をくみ合
わせた方法がコラーゲンを精製するために使われた。精
製したコラーゲンは低イオン強度のリン酸ソーダ緩衝液
（pH7.2）に対して15〜17℃で透析することで再構成さ
れた。リドカインは最終濃度0.3％になるように添加さ
れた。他に適当な温度が使えるけれども全工程４〜８℃
で行われた。
不溶性羊膜の製造 羊膜を作る現在のところで望ましい方法は羊膜から抗
生物質液を除き、各羊膜に5mlの冷蒸留水を加え、そし
てそれを約15分間ポリトロン中でホモゲナイズすること
を含む。それからホモゲナイズされた羊膜は４℃で15分
間、8,000×ｇで遠心分離され、上清液を除き沈殿を脂
質分を除くために例えばアセトンで５回のような方法で
洗滌した。沈殿は秤量され、ペプシン（シグマ製、1:1
0,000、ブタ胃粘膜由来）3.0モル酢酸を、羊膜当り15m
l、もし羊膜が極端に大きい場合にはそれ以上を加え、
そして、沈殿物をポリトロン中で約５分間ホモゲナイズ
する。
混合物を４℃で18時間放置後、４℃で１時間100,000
×ｇ遠沈し、上清液を捨て、沈殿を秤量しそれからペプ
シン処理とホモゲナイズ処理をくり返し、上清液を捨て
る。
可溶性羊膜の処理法 可溶性の羊膜を処理する望ましい方法は脱イオン水で
羊膜から抗生物質を洗い流し、羊膜に5mlの冷蒸溜水を
加え、ポリトロン中で約15分間ホモゲナイズし、それか
ら４℃で15分間8000×ｇで遠沈することからなる。上清
を捨て、アセトンで３回洗うことによって沈殿からリピ
ドを除き沈殿を秤量した。
沈殿に（1:100w/w）の割合でペプシン（シグマ、1:10
000、ブタ胃粘膜由来）を加え、羊膜当り0.5モルの酢酸
100mlを加える。もし羊膜が過剰に大きければもっと多
く加え、それから、ポリトロンで約10分間ホモゲナイズ
した。沈殿からコラーゲンを抽出するために４℃、18時
間ペプシン処理し、それから４℃で１時間100,000×ｇ
で遠沈して沈殿と上清を両方保存した。上清は再び秤量
され、ペプシンと酢酸添加処理、ホモゲナイス、コラー
ゲンのペプシン抽出及び遠沈をくり返す。
第１と第２抽出からの上清を合わせ、10モルのNaOHを
滴下してpHを7.0から7.2に調整する。混合物を２時間４
℃に保ってから４℃45分間100,000×ｇで遠沈し、上清
を捨てる。3.0モル濃度まで上清にNaClを加え、４℃で
２時間置き、４℃で45分間100,000×ｇで遠沈し沈殿を
秤量しリドカインを0.3％にまで加える。
さらに精製をすすめた可溶性羊膜の処理法 可溶性の羊膜の処理とその先の精製をする望ましい方
法は脱イオン水で羊膜から抗生物質を洗い流すことを含
む。羊膜を大凡2cm×2cmに切って、アセトンで簡単に洗
い、0.5M酢酸に浸し（pHをHClで2.5に調整する）、ポリ
トロンで約15分間ホモゲナイズしてペプシンを加え（1:
100ペプシン／組織）（1mlの溶液当り1mgのペプシ
ン）、４℃で一晩撹拌し、上述のとおり遠沈する。上清
液はとっておく。再びペプシンを先のとおり加え４℃で
一晩撹拌し、遠沈し、両遠沈ステップからとった上清液
を集め、NaClを2Mにまで加え４℃に一晩おく。再び遠沈
し、上清を捨て沈澱を保管する。
0.5M酢酸に沈澱を溶解し、遠沈し沈澱を捨て、上清に
NaClを2Mまで加えそれから４℃に一晩おいて再び遠沈
し、上清を捨てる。得られた沈澱は0.5M酢酸に溶かし、
再び遠沈し、そして沈殿を捨てた。上清を0.02M Na2HPO
4を外液にしてときどき交換しながら48時間で完全に透
析した後、遠沈し、上清を捨て、沈殿を秤量し、固体の
塩酸リドカインを撹拌しながら0.3％になるまで添加し
た。
漿膜の処理法 可溶性の漿膜を処理するここで望ましい方法は、抗生
物質を脱イオン水で洗い流した漿膜を約2cm×2cm単位に
切断し、アセトンで簡単に洗ってから0.5M酢酸に浸しそ
れをHClでpH2.5に調整した。それから組織をポリトロン
で微細粒子にまで約15分間ホモゲナイズして、ペプシン
を加え上記のとおり遠沈し上清を保管した。ペプシンと
遠沈のステップを繰り返し、これらステップ夫々の上清
を集めてNaClを2Mにまで加え、そして４℃で一晩放置
し、それから再び遠沈し上清を捨てた。
精製のためには沈殿を0.5M酢酸に溶解し、遠沈し、沈
殿を捨てたのち、NaClを2.0Mにまで上清に加え、４℃で
一晩放置してから再び遠沈し上清を捨てる。沈殿は0.5M
酢酸に溶解され、0.02M Na2HPO4に対して48時間しばし
ばを外液を交換して完全に透析した後再び遠沈し、上清
を捨て、沈殿を秤量した。固体の塩酸リドカインを0.3
％になるよう混合しながら沈殿に添加した。
架橋と減菌 先に得られた沈殿おのおのの15ccをクリンプ栓のつい
た20cc容血清びんに入れCE137放射性線源の中に置きい
ろいろな時間例えば0.25Mラド、0.5Mラド、1.0Mラド、
2.0Mラドの線量をうけるようにして材料を減菌すること
とコラーゲンを架橋することの併行目的に用いた。
実施例 １ いくつかの群のコラーゲン抽出物を燐酸緩衝化生食塩
水中で再構成し、ガラス管の中におき、1000ラド／分の
量で1779キュリーのセシウム−ガンマ線源で照射した。
照射量は0.25Mラドであった。照射は室温で行われた。
第１表 試験した群は下記のとおり。
群 1. 可溶性羊膜 0.25Mラド 2. 照射してない可溶性羊膜 3. 0.25Mラド照射の不溶性羊膜 4. 照射していない不溶性羊膜 5. 0.25Mラド照射した不溶性と可溶性羊膜（1:1） 6. 照射していない不溶性と可溶性羊膜（1:1） 7. 0.25Mラド照射した可溶性漿膜 8. 照射していない可溶性漿膜 9. 0.25Mラド照射した可溶性漿膜と可溶性羊膜（1:1） 10. 照射していない可溶性漿膜と可溶性羊膜（1:1） 各群からの試料を好気、嫌気培養及びカビの培養に供
した。全群とも照射前も後も生育菌はみられなかった。
200〜300gの体重の120頭の若いスプラーグ・ドウレイ
・ラット（Sprague−Dawley rats）が動物への投与に使
われた。12群の動物でザイダームII とザイプラスト
を注入する群を入れて行った。各群10頭のラットであっ
た。注射用の材料0.2mlを背中の皮膚を通して３個所の
別々の場所の筋肉層下に投与した。各群の５頭のラット
から１個月後と６個月後に標本を採った。
標本を10％の緩衝化したホルマリンで固定し後にパラ
フィン中に包埋した。連続した切片を作りヘマトキシリ
ン−エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。結果を生理学のス
タップが個々に調べ比較した。
移植の組織学的な評価は全ての実験群で同程度であっ
たが例外として後で考察するように不溶性の羊膜の例が
あった。特に炎症性の反応はみられず、カプセル化も起
こらなかった。繊維細胞の増殖（ingrowth）は30日でみ
られたが180日では中心に向いてよく発達していた。180
日目では新たな血管造成がいろいろな程度にみられた。
繊維細胞の増殖と血管造成の程度は180日ではザイダー
ムII やザイプラスト でみられたものより大きかっ
た。
不溶性の羊膜群も炎症や被のうは示さなかったが著し
い新生血管造成と繊維細胞の増殖があった。さらに観察
されたことは30日目で少量の脂肪細胞が存在したことで
あった。180日でははじめ移植部の周辺にみられた脂肪
細胞が移植部の全体に分散するようになった。この現象
は他の人によっても観察されている（27,28）。
（残った移植部の正確な大きさを測定する）定量的分
析は行うことが非常に困難であった。それ故持続性の予
備的な定性的調査が行われた。単に６個月で残っている
ラットに存在する肉眼的にみえる移植の数が数えられ
た。第２表は可溶性の羊膜群が６個月で非常によい持続
性を示したことを表わしている。照射していない可溶性
羊膜は６個月で全ての移植物を存在させたが照射した可
溶性羊膜は15のうち11であった。不溶性の群も照射及び
非照射群ともよい持続性を示した。組材の組み合わせで
特に可溶性の漿膜を含む群のあるものは照射後持続性が
低くなった。
１〜６個月の間、経時的に行った多数の組織学的調査
で繊維細胞の増殖と炎症のない血管造成が示された。不
溶性の羊膜移植物の中への脂肪細胞への取り込みが観察
されたことは興味深いがなぜそれが起るか我々は説明で
きない。脂肪が細胞間質へ浸潤することは他の研究者達
によって先に観察されている（27,28）が、それに性質
のわからない不思議な現象である。多量の脂肪が蓄積す
ることがしばしばある組織や器官の間質部の組織の中に
みられる。
ロビンとエンジェル（Robbins snd Angel）はおそら
く間質に存在する多機能の繊維芽細胞が脂質で充たされ
「肥満した」脂肪細胞に変えられるようになるという説
明をしている(29)。脂肪による間質への浸潤は線細胞組
織細胞の肥満または萎縮と関連している傾向にあるがそ
の相関は完全でない。心臓や膵臓が最も頻繁に関わって
いる。
30日ではごく少数の脂肪細胞があって180日にはその
数が増えるという事実は上に述べたことと同じ現象を示
しているようである。新しい脂肪細胞の蓄積の刺激が軟
組織補綴物に興味ある新しい可能性の道を提供してい
る。
生化学的な分析によって注射用のヒトの羊膜と漿膜の
コラーゲンの純度が示された。PAGE電気泳動とアミノ酸
分析によってHAC（ヒトの羊膜コラーゲン）は典型的な
コラーゲンの電気泳動パターンとＩ型とIII型のコラー
ゲンの混合物のアミノ酸組成をもつことが示された。
細菌のコラーゲナーゼによる消化での結果は注射用の
ヒト羊膜及び漿膜のコラーゲンには非コラーゲン性の蛋
白が存在しないことを示している。免疫的ブロッテング
法によってはフィブロネクチンとラミニンは本発明のコ
ラーゲン産物にみられなかった。我々はヒト羊膜コラー
ゲンの純度が高いことがラットにおいて免疫学的応答が
低いことに寄与していると信じる。
Ｉ型コラーゲンに対するIIIコラーゲンの割合はザイ
ダーム やザイプラスト の（5:95）よりも注射用ヒト
羊膜コラーゲンの方がずっと大きい（43:57）。III型コ
ラーゲンは鎖間のジスルフィド結合をもち、一方Ｉ型コ
ラーゲンはもっておらず従ってペプシン抽出による処理
の後はＩ型コラーゲンはα、β、γ鎖の混合物として存
在し、一方III型コラーゲンは主にγ型で存在する。架
橋が多ければ多いほど羊膜コラーゲン中のIII型コラー
ゲンの持続性が長くなることは軟組織補綴物のために最
も効果的なコラーゲンと考える重要なファクターとみな
される。
細胞生物学の研究はγ線照射されたヒトの羊膜コラー
ゲンが細胞増殖及び細胞の行動を細胞毒性効果をもたず
照射されたヒト羊膜コラーゲン基質で増殖した細胞は正
常な形態学的外観をもち活力ある偽足をもっている。細
胞数や〔3H〕取り込み実験では照射されたヒトの羊膜コ
ラーゲンとビトロゲン 、ザイダーム あるいは非照射
ヒト羊膜コラーゲン上に生育した細胞の間では有意な差
はみられなかった。
純度を調べるため及びコラーゲンのタイプの比を調べ
るためのいろいろな注射用のヒト羊膜コラーゲンの生化
学的な性格づけにはポリアクリルアミドゲル電気泳動
（PAGE）、デンシトメトリー、コラーゲナーゼによる消
化、アミノ酸分析（AAA）、イムノブロッティング、電
子顕微鏡（EM）、コラーゲナーゼ感受性試験、ハイドロ
キシプロリン分析などが含まれる。これらは全て従来か
らの方法であるので、これらの方法に詳細な記述をした
りする必要はないだろう。
最低0.20Mラドのガンマ線照射及び0.25Mラドから2.0M
ラドの範囲での照射はよい結果を得られる。羊膜と、漿
膜のどんな組合わせも良い結果で使用できる。
前述の動物実験は注射用の物質をヒトに投与するため
のすぐれたモデルである。
それ故本発明はその目的を得るためによく適しており
適合でき、そしてここに含まれる他のものと同様の特徴
と利点をもっている。
現在望ましい実例は発明の開示の目的のためであり、
特許請求の範囲によって定義されるような発明の精神の
中にある変化をさせることができる。
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Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】不溶性の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の漿
    膜及びそれらの組み合わせから成るヒト胎盤からの滅菌
    処理材料であって、外科用針を通過できるようにホモゲ
    ナイズされた注射用軟組織補綴物質。
  2. 【請求項２】材料が30ゲージの外科用針を通過できるよ
    うにホモゲナイズした特許請求の範囲第１項記載の注射
    用軟組織補綴物。
  3. 【請求項３】選ばれた材料が可溶性の羊膜である特許請
    求の範囲第１項記載の注射用軟組織補綴物。
  4. 【請求項４】材料がγ線照射で架橋されている特許請求
    の範囲第１項記載の注射用軟組織補綴物。
  5. 【請求項５】γ線照射が最低0.2Mラドである特許請求の
    範囲第１項記載の注射用軟組織補綴物。
  6. 【請求項６】γ線照射が0.25Mラドから2.0Mラドの範囲
    にある特許請求の範囲第４項記載の注射用軟組織補綴
    物。
  7. 【請求項７】鎮痛薬を含む特許請求の範囲第１項記載の
    注射用軟組織補綴物。
  8. 【請求項８】不溶性の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の漿
    膜及びそれらの組み合わせたものからなるヒト胎盤から
    選択された材料を滅菌し、それを少なくとも25ゲージの
    外科用針を十分に通過するようにホモゲナイズすること
    を含む注射用軟組織物質を製造する方法。
  9. 【請求項９】材料が30ゲージの外科用針を通過できるよ
    うにホモゲナイズされた特許請求の範囲第８項記載の方
    法。
  10. 【請求項１０】ホモゲナイズされた材料に鎮痛薬を添加
    することを含む特許請求の範囲第８項記載の注射用軟組
    織物質を製造する方法。
  11. 【請求項１１】材料中のコラーゲン分子をγ線照射によ
    って架橋することを含む特許請求の範囲第８項記載の注
    射用軟組織物質を製造する方法。
  12. 【請求項１２】γ線照射が最低0.2Mラドである特許請求
    の範囲第11項記載の方法。
  13. 【請求項１３】γ線照射が0.25Mラドから2.0Mラドの範
    囲にある特許請求の範囲第11項記載の方法。
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