JPH01256967A - 胎盤からとった注射が可能な軟組織補綴物とその製法 - Google Patents
胎盤からとった注射が可能な軟組織補綴物とその製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
見肚Δは裏
本発明は軟組織補綴物としての注射用材料の分野に関す
る。
る。
見匪夏!見
軟組織補綴物を注射用材料として使う考えは静脈注射用
針の発明直後に生み出された。軟組織の欠陥を修正する
ために人体の中にパラフィン、ペトロラタム、植物油、
ラノリン、蜜ロウ、シリコーン、あるいはもっと最近に
はコラーゲンなどを含むいろいろなものが注射されてき
た。
針の発明直後に生み出された。軟組織の欠陥を修正する
ために人体の中にパラフィン、ペトロラタム、植物油、
ラノリン、蜜ロウ、シリコーン、あるいはもっと最近に
はコラーゲンなどを含むいろいろなものが注射されてき
た。
パラフィンは1899年ガーサリー(Gsrsury)
に− よって最初に使われたが、彼は切除したこう丸を
置きかえるために若者の陰のうの中にこれを注入した
。彼は後にパラフィンを顔の外形を修正する。のに使用
した。 1900〜1914年の期間にパラフィン注入
を使うことは一般化した。
に− よって最初に使われたが、彼は切除したこう丸を
置きかえるために若者の陰のうの中にこれを注入した
。彼は後にパラフィンを顔の外形を修正する。のに使用
した。 1900〜1914年の期間にパラフィン注入
を使うことは一般化した。
1906年にはハイデングスフェルド(Heiding
sfeld)はパラフィン腫について報告した 、注入
されたパラフィンは組織の中で多くの広く拡散した油滴
を形成している。マクロファージや巨大細胞による貧食
が起こり、続いて維管束隔壁のガラス状壊死や繊維芽細
胞の増殖や油滴粒や他の巨大細胞によって裏打ちされた
嚢胞を含む痕組織の形成がみられる。
sfeld)はパラフィン腫について報告した 、注入
されたパラフィンは組織の中で多くの広く拡散した油滴
を形成している。マクロファージや巨大細胞による貧食
が起こり、続いて維管束隔壁のガラス状壊死や繊維芽細
胞の増殖や油滴粒や他の巨大細胞によって裏打ちされた
嚢胞を含む痕組織の形成がみられる。
臨床的には浮腫や痕跡の形成が起こり、時にはガン化す
る。アメリカ合衆国では第一次世界大戦の頃にはパラフ
ィンの投与は中止されたが極東では1950年代まで使
われ続けた。
る。アメリカ合衆国では第一次世界大戦の頃にはパラフ
ィンの投与は中止されたが極東では1950年代まで使
われ続けた。
シリコーンは大規模にヒトに注入された次の物質であっ
た。コンウェイとガラリン(Conwayand Go
ulian)が1963年に乳や顔にシリコーン注入を
報告した 、何人かはシリコーン液である「サクライ」
処方を使用し、より良く凝固させるために添加物が使わ
れた。ダウ コーニング社はより精製した「医療用グレ
ードの360液体シリコーン」を開発し、この産物はも
ともと注射のためには考えられてはいなかったが、間も
なく1世界中でヒトに注射されるようになった。
た。コンウェイとガラリン(Conwayand Go
ulian)が1963年に乳や顔にシリコーン注入を
報告した 、何人かはシリコーン液である「サクライ」
処方を使用し、より良く凝固させるために添加物が使わ
れた。ダウ コーニング社はより精製した「医療用グレ
ードの360液体シリコーン」を開発し、この産物はも
ともと注射のためには考えられてはいなかったが、間も
なく1世界中でヒトに注射されるようになった。
異物の顆粒腫を含めた投与されたシリコーンの関与につ
いての最初の報告は1964年になされた””、 19
65年には、ベン−バーとノイマン(Ban−Hur
and Nauman)はラットにシリコーン360を
注射した後発生する腫瘍様の形成物であるシリコ−ン液 1965年アメリカ食料医薬品局(F、D、A、)は注
射用シリコーンを臨床的に使うことは「医療行為」であ
ると決め、軟組織置換物としてシリコーン液を使うため
に7人の研究者を権威づけした。
いての最初の報告は1964年になされた””、 19
65年には、ベン−バーとノイマン(Ban−Hur
and Nauman)はラットにシリコーン360を
注射した後発生する腫瘍様の形成物であるシリコ−ン液 1965年アメリカ食料医薬品局(F、D、A、)は注
射用シリコーンを臨床的に使うことは「医療行為」であ
ると決め、軟組織置換物としてシリコーン液を使うため
に7人の研究者を権威づけした。
彼等の注射用シリコーン−ダウ・コーニング社のMDI
4.4011−での臨床経験を調べたのち、彼等ハ、シ
リコーンMDX4.4011は炎症反応をひき起こし、
その結果、抗生物質やコルチコステロイドでコントロー
ルのできる発赤や斑状出血がみられると結論した0部分
的に吸収や移動が起こるがこれらは少量をくり返し投与
することで、ケラレル(7,8,9,10,11,12
,13)。MDX4.4011テごくわずかの併発症が
報告されているが多くの併発症はグレードの不明な純度
の液体シリコ−ンを注射したことで起こっている 。
4.4011−での臨床経験を調べたのち、彼等ハ、シ
リコーンMDX4.4011は炎症反応をひき起こし、
その結果、抗生物質やコルチコステロイドでコントロー
ルのできる発赤や斑状出血がみられると結論した0部分
的に吸収や移動が起こるがこれらは少量をくり返し投与
することで、ケラレル(7,8,9,10,11,12
,13)。MDX4.4011テごくわずかの併発症が
報告されているが多くの併発症はグレードの不明な純度
の液体シリコ−ンを注射したことで起こっている 。
2,3の被験者がなおシリコーンを投与して殆んど併発
症なく良い結果でいるが、もし不適切に使われれば、そ
の物質の許容できない性質がその広く使われるようにな
ることを妨げるだろう。
症なく良い結果でいるが、もし不適切に使われれば、そ
の物質の許容できない性質がその広く使われるようにな
ることを妨げるだろう。
ウシのコラーゲンは最近軟組織補綴物としての注射材料
として幅広い使われ方を得ている。
として幅広い使われ方を得ている。
コラーゲンは動物体の細胞外構造蛋白の主要なものであ
る。哨乳類のコラーゲンには少くとも7つのタイプが報
告されている。その共通の特徴は3本鎖のへリックス構
造ですなわち3本のポリペプチド鎖から成り、α鎖と呼
ばれる。
る。哨乳類のコラーゲンには少くとも7つのタイプが報
告されている。その共通の特徴は3本鎖のへリックス構
造ですなわち3本のポリペプチド鎖から成り、α鎖と呼
ばれる。
全ての鎖は同じ立体的構造をもっているが、そのアミノ
酸の組成と配列において異っている。
酸の組成と配列において異っている。
このことは異なったタイプのα鎖を導びくが、それらは
全てアミノ酸配列の第3位ごとにグリシンをもっている
。これによってラセン状構造にすることができる。1型
コラーゲンは2つのα1鎖と1つのα2鎖から成り、皮
、鍵、骨などの主要な細胞外物質である。臨床家が「コ
ラーゲン」を語るとき通常工型を指している。■型コラ
ーゲンは軟骨やバイオトレアス ヒユーマー(viot
reous humor)にみられる。■型コラーゲン
は急速に成長している組織特に若年期や治癒中の皮膚に
存在する。コラーゲンの■型、■型は上皮基底膜にみら
れる 。細胞外マトリックスにみられるコラーゲン以外
の主な分子種は非コラーゲン性の構造糖タンパク、エラ
スチン、プロテオグリカン等が含まれる。構造糖タンパ
クはファイプロネクチンやラミニンから成っている。フ
ァイプロネクチンは血漿や組織の形でみられ、他の細胞
外マトリックスの成分と−相互作用することができる。
全てアミノ酸配列の第3位ごとにグリシンをもっている
。これによってラセン状構造にすることができる。1型
コラーゲンは2つのα1鎖と1つのα2鎖から成り、皮
、鍵、骨などの主要な細胞外物質である。臨床家が「コ
ラーゲン」を語るとき通常工型を指している。■型コラ
ーゲンは軟骨やバイオトレアス ヒユーマー(viot
reous humor)にみられる。■型コラーゲン
は急速に成長している組織特に若年期や治癒中の皮膚に
存在する。コラーゲンの■型、■型は上皮基底膜にみら
れる 。細胞外マトリックスにみられるコラーゲン以外
の主な分子種は非コラーゲン性の構造糖タンパク、エラ
スチン、プロテオグリカン等が含まれる。構造糖タンパ
クはファイプロネクチンやラミニンから成っている。フ
ァイプロネクチンは血漿や組織の形でみられ、他の細胞
外マトリックスの成分と−相互作用することができる。
最近パルチオパーラ(Vartiovaara)はファ
イプロネクチンの別の機能がコラーゲンやあるいはフィ
ブリンを消化してしまうことであり、この機構によって
、これらの基質が細胞内で消化されるのを制御して(1
5) + 、 いると提唱した 。フくニンは全ての基底膜にみられる
。プロテオグリカンはグリコサミノグリカン側鎖を結合
した蛋白の核によって特徴づ、すられる(15,16,
17,18)生体成分としてのコラーゲンを使うときに
は抗原性をずっと強くもっている非コラーゲン性の蛋白
を除去するために出来るだけ純粋で結晶形のもので使う
ことが重要である。−たび炎症性のサイクルが刺激され
るとコラーゲンの再吸収が炎症性の細胞(主にマクロフ
ァージと少しの顆粒球)が浸潤することによって起こる
。これらの細胞にコラーゲンを消化する作用をもつコラ
−ゲナーゼを含んでいる 、ホウチとチャン(Hou
ch and Chang)は皮膚のコラーゲンがそれ
自身走化性で組織のコラ−ゲナーゼでの消化によって小
さいペプチド断片になるとより活性化されることを示し
ている(20)。屈化性は化学刺激に対して生きた原形
質がひきよせられることでそれによって細胞は酸、アル
カリあるいはその他の化学特性を示す物質によってひき
よせられたり(陽の走化性)あるいはひき離されたり(
負の走化性)する、ポストレスワイド(Postlet
hwaite)等はα鎖やコラ−ゲナーゼ消化によって
作られた小分子量のペプチドなどのいろいろなタイプの
コラーゲンが全て皮膚のファイブロブラストに対して走
化性であることをボした 、彼等はファイブロブラス
トが組織の傷害をうけた場所あるいは理論的にコラーゲ
ンを投与されたところに走化的に移動することは可溶化
されたコラーゲンまたはその分解産物によって制御され
うろことを結論づけた。すなわち、コラーゲンの移植は
組織におとなしくとどまっていなかろうが一連の複雑な
ことが起るであろう、まず第一に、コラーゲン移植は炎
症や繊維芽細胞によって侵されるであろうし、連続的に
再吸収される一方、その分解産物の走化性によって炎症
反応を促進するだろう。かくしてコラーゲンの代謝の領
域はコラーゲンや他の軟組織の注射用物質にとって重要
であるばかりでなく、正常、異常によらず傷の修復(異
常発達した傷跡やケロイド)にとっても重要である(1
9,20.21)。
イプロネクチンの別の機能がコラーゲンやあるいはフィ
ブリンを消化してしまうことであり、この機構によって
、これらの基質が細胞内で消化されるのを制御して(1
5) + 、 いると提唱した 。フくニンは全ての基底膜にみられる
。プロテオグリカンはグリコサミノグリカン側鎖を結合
した蛋白の核によって特徴づ、すられる(15,16,
17,18)生体成分としてのコラーゲンを使うときに
は抗原性をずっと強くもっている非コラーゲン性の蛋白
を除去するために出来るだけ純粋で結晶形のもので使う
ことが重要である。−たび炎症性のサイクルが刺激され
るとコラーゲンの再吸収が炎症性の細胞(主にマクロフ
ァージと少しの顆粒球)が浸潤することによって起こる
。これらの細胞にコラーゲンを消化する作用をもつコラ
−ゲナーゼを含んでいる 、ホウチとチャン(Hou
ch and Chang)は皮膚のコラーゲンがそれ
自身走化性で組織のコラ−ゲナーゼでの消化によって小
さいペプチド断片になるとより活性化されることを示し
ている(20)。屈化性は化学刺激に対して生きた原形
質がひきよせられることでそれによって細胞は酸、アル
カリあるいはその他の化学特性を示す物質によってひき
よせられたり(陽の走化性)あるいはひき離されたり(
負の走化性)する、ポストレスワイド(Postlet
hwaite)等はα鎖やコラ−ゲナーゼ消化によって
作られた小分子量のペプチドなどのいろいろなタイプの
コラーゲンが全て皮膚のファイブロブラストに対して走
化性であることをボした 、彼等はファイブロブラス
トが組織の傷害をうけた場所あるいは理論的にコラーゲ
ンを投与されたところに走化的に移動することは可溶化
されたコラーゲンまたはその分解産物によって制御され
うろことを結論づけた。すなわち、コラーゲンの移植は
組織におとなしくとどまっていなかろうが一連の複雑な
ことが起るであろう、まず第一に、コラーゲン移植は炎
症や繊維芽細胞によって侵されるであろうし、連続的に
再吸収される一方、その分解産物の走化性によって炎症
反応を促進するだろう。かくしてコラーゲンの代謝の領
域はコラーゲンや他の軟組織の注射用物質にとって重要
であるばかりでなく、正常、異常によらず傷の修復(異
常発達した傷跡やケロイド)にとっても重要である(1
9,20.21)。
最近、広範囲に使われるようになった注射用コラーゲン
は食品医薬品局(Fl)A)によって1981年に器具
(薬品としてでなく)として製造承認を得た。この物質
はザイダーム[相]コラーゲン移植物の名で売られてい
るが純化したウシの膠質である。約95%がI型のコラ
ーゲンで残りの5%が■型のコラーゲンから成っている
。コラーゲンはその端のペプチド部分で蛋白分解酵素に
よる氷解をうけその抗原性を減少させる。その物質は生
理的食塩性緩衝液に懸濁され、0.3%リドカインを加
え、そして細い注射針から注射できるようシリンジに包
装される。
は食品医薬品局(Fl)A)によって1981年に器具
(薬品としてでなく)として製造承認を得た。この物質
はザイダーム[相]コラーゲン移植物の名で売られてい
るが純化したウシの膠質である。約95%がI型のコラ
ーゲンで残りの5%が■型のコラーゲンから成っている
。コラーゲンはその端のペプチド部分で蛋白分解酵素に
よる氷解をうけその抗原性を減少させる。その物質は生
理的食塩性緩衝液に懸濁され、0.3%リドカインを加
え、そして細い注射針から注射できるようシリンジに包
装される。
多くの成形外科医にとってすぐに起こる関心は、投与後
のウシコラーゲンの行く末である。
のウシコラーゲンの行く末である。
35oIg/IIIQのコラーゲンを含むザイダームエ
■(Zyderm I■)は組織コラ−ゲナーゼによっ
て急速に分解され、数ケ月内に再吸収される。65B/
mQのコラーゲンのザイダームII @ (Zyder
m ll0)は殆んど2倍の濃度のコラーゲンをもつこ
とになるがより長く長持するがザイダームI■と同じ運
命をたどる。ザイプラスト■(Zyplast@)は3
5B/+*Ωのグルタルアルデヒドでクロス・リンクし
たコラーゲンを含む最近の導入品である。ザイプラスト
0もまた最後には分解される。
■(Zyderm I■)は組織コラ−ゲナーゼによっ
て急速に分解され、数ケ月内に再吸収される。65B/
mQのコラーゲンのザイダームII @ (Zyder
m ll0)は殆んど2倍の濃度のコラーゲンをもつこ
とになるがより長く長持するがザイダームI■と同じ運
命をたどる。ザイプラスト■(Zyplast@)は3
5B/+*Ωのグルタルアルデヒドでクロス・リンクし
たコラーゲンを含む最近の導入品である。ザイプラスト
0もまた最後には分解される。
キリグマン(Kligman)は最近ザイダーム■とザ
イプラスト■のコラーゲンの生物学的運命をヒトのボラ
ンティアの背中に移植したときの比較をした 、ザイダ
ーム0のコラーゲンは明らかに移植後数ケ月以内に宿主
の組織によって再吸収されたが一方ザイブラスト■のも
つと永持ちした。繊維芽細胞はザイプラスト[F]のコ
ラーゲンを浸潤し宿主のコラーゲンを貯積した。パーク
(Burka)等はザイダーム■のコラーゲンは移植物
の分解と新たに生成される宿主のコラーゲンによる置換
をもたらす応答を刺激することを報告した(23) ザイダームI■コラーゲン、ザイダーム■■コラーゲン
、ザイプラスト■コラーゲンについての混乱の中のもう
一つの部分は夫々に含まれるコラーゲンのパーセンテー
ジである。ザイダームIOコラーゲンとサイプラスト0
コラーゲンは35mg/ m Q (3,5%コラーゲ
ン)であり、−方ザイダーム■■は65s+g/諺Ω(
6,5%コラーゲン)である。
イプラスト■のコラーゲンの生物学的運命をヒトのボラ
ンティアの背中に移植したときの比較をした 、ザイダ
ーム0のコラーゲンは明らかに移植後数ケ月以内に宿主
の組織によって再吸収されたが一方ザイブラスト■のも
つと永持ちした。繊維芽細胞はザイプラスト[F]のコ
ラーゲンを浸潤し宿主のコラーゲンを貯積した。パーク
(Burka)等はザイダーム■のコラーゲンは移植物
の分解と新たに生成される宿主のコラーゲンによる置換
をもたらす応答を刺激することを報告した(23) ザイダームI■コラーゲン、ザイダーム■■コラーゲン
、ザイプラスト■コラーゲンについての混乱の中のもう
一つの部分は夫々に含まれるコラーゲンのパーセンテー
ジである。ザイダームIOコラーゲンとサイプラスト0
コラーゲンは35mg/ m Q (3,5%コラーゲ
ン)であり、−方ザイダーム■■は65s+g/諺Ω(
6,5%コラーゲン)である。
ザイダームI■コラーゲン、ザイダーム■0コラーゲン
あるいはザイプラスト[相]のコラーゲンのいずれかを
受けた少数の患者は免疫的な悪影響が出た。(以降ウシ
のコラーゲン移植物としてBCIを使う)。
あるいはザイプラスト[相]のコラーゲンのいずれかを
受けた少数の患者は免疫的な悪影響が出た。(以降ウシ
のコラーゲン移植物としてBCIを使う)。
これらの移植物を安全に使うことはウシのコラーゲンが
免疫原性が低いという報告にもとづいている。しかしな
がら自己免疫疾患の前歴をもった患者では禁忌を示した
。皮膚テストがBClを適用する前に必要とされる。皮
膚テストが4週間後陰性の患者だけが注射による治療を
うけられる。コラーゲンコーポレーション社は、患者の
うち約3%が浮腫、硬変、紅疹、そう痒あるいは柔軟に
よって特徴づけられる陽性の皮膚反応を投与部位に示し
たとしている。1%以下から5%以上までが一般的な処
置反応の悪効果とされる。それらはジンマシン、筋肉痛
、関節痛、アナフィラキシ−様反応などによって特(2
3,24) 徴づけられる 、BCI治療の副作用をもった患者
の血液中に抗BCI抗体の出現が著しく増加することが
治療していない被験者または副作用をうけていない治療
患者の血清試料と比べてみられている。BCIは弱い抗
原であるがなお異物の蛋白である。それをより免疫原性
を少くするためにテロペプチドを分解するような方法で
措置されるが分子中のラセン部分はその抗原部位を保っ
ている。細胞介在性の免疫学的機構によって認識される
優性の構造はコラーゲン分子の三重ラセン体の中にある
ようである。
免疫原性が低いという報告にもとづいている。しかしな
がら自己免疫疾患の前歴をもった患者では禁忌を示した
。皮膚テストがBClを適用する前に必要とされる。皮
膚テストが4週間後陰性の患者だけが注射による治療を
うけられる。コラーゲンコーポレーション社は、患者の
うち約3%が浮腫、硬変、紅疹、そう痒あるいは柔軟に
よって特徴づけられる陽性の皮膚反応を投与部位に示し
たとしている。1%以下から5%以上までが一般的な処
置反応の悪効果とされる。それらはジンマシン、筋肉痛
、関節痛、アナフィラキシ−様反応などによって特(2
3,24) 徴づけられる 、BCI治療の副作用をもった患者
の血液中に抗BCI抗体の出現が著しく増加することが
治療していない被験者または副作用をうけていない治療
患者の血清試料と比べてみられている。BCIは弱い抗
原であるがなお異物の蛋白である。それをより免疫原性
を少くするためにテロペプチドを分解するような方法で
措置されるが分子中のラセン部分はその抗原部位を保っ
ている。細胞介在性の免疫学的機構によって認識される
優性の構造はコラーゲン分子の三重ラセン体の中にある
ようである。
これらの抗原に対して患者がくり返し接触し、長期間作
用をうけることに主な問題点がある(24,25.26
)。
用をうけることに主な問題点がある(24,25.26
)。
まとめると、持続性の不足、くり返し注射のできる必要
性、副作用に対する関心などを含むBCIの欠点のため
に、軟組織補綴物に対する新しい注射用材料が求められ
ている0本発明はBCIや先行技術にある他の注射用材
料にみられる欠点を克服する軟組織補綴物用の注射でき
る材料とその製造法を目的としている。
性、副作用に対する関心などを含むBCIの欠点のため
に、軟組織補綴物に対する新しい注射用材料が求められ
ている0本発明はBCIや先行技術にある他の注射用材
料にみられる欠点を克服する軟組織補綴物用の注射でき
る材料とその製造法を目的としている。
先丘抜批鹿証監
上記で示された先行技術に加えて、アメリカ特許第4,
361,552号はグルタルアルデヒド溶液や他の固定
液あるいはなめし液のような有害な化学薬品で蛋白を結
合させることで固定化あるいは安定化した適当な動物(
ヒト、ウシ、ブタなど)からとった羊膜のドレッシング
(外傷用医材料)で外傷や火傷を処置する方法を明らか
にしている。多くのアメリカ特許がその特許の中で引用
されリストアツブされている。
361,552号はグルタルアルデヒド溶液や他の固定
液あるいはなめし液のような有害な化学薬品で蛋白を結
合させることで固定化あるいは安定化した適当な動物(
ヒト、ウシ、ブタなど)からとった羊膜のドレッシング
(外傷用医材料)で外傷や火傷を処置する方法を明らか
にしている。多くのアメリカ特許がその特許の中で引用
されリストアツブされている。
英国特許出願第8133375号は1983年6月22
日に公表され、羊膜を培養した(その羊膜はヒトのもの
が望ましい)培養液からとった外傷の治療に使うための
本質的に羊膜の含まれない標品を開示している。
日に公表され、羊膜を培養した(その羊膜はヒトのもの
が望ましい)培養液からとった外傷の治療に使うための
本質的に羊膜の含まれない標品を開示している。
2刀Iど4枚
本発明は異種のウシ起源に伴なう問題を消去した注射用
の軟組織物質に向けられており、持続性の欠ける問題、
反復投与の必要がある問題は分解に対してより感受性の
少ないようにし、出発材料は無限に安価に利用しつるよ
うにしている。
の軟組織物質に向けられており、持続性の欠ける問題、
反復投与の必要がある問題は分解に対してより感受性の
少ないようにし、出発材料は無限に安価に利用しつるよ
うにしている。
注射用の軟組織補綴物はヒトの胎盤からのもので不溶性
の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の禁裏及びそれらの組合
せからなり、外科用の注射針を通過するようにホモゲナ
イズされている。
の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の禁裏及びそれらの組合
せからなり、外科用の注射針を通過するようにホモゲナ
イズされている。
好ましくは、ホモゲナイズされた材料は不具合を避ける
ために30ゲージの注射針を通過するべきである。そし
てもしできれば、鎮痛剤が加えられる。発明の一目的で
は殺菌のために最低0゜2Mラドの放射線を照射され、
約0.25Mラドから約2.0Mラドの間で交差結合す
る。現在のところ望ましい注射用軟組織補綴物は放射線
照射された可溶性の羊膜である。
ために30ゲージの注射針を通過するべきである。そし
てもしできれば、鎮痛剤が加えられる。発明の一目的で
は殺菌のために最低0゜2Mラドの放射線を照射され、
約0.25Mラドから約2.0Mラドの間で交差結合す
る。現在のところ望ましい注射用軟組織補綴物は放射線
照射された可溶性の羊膜である。
そのような注射用の軟組織物質を作るための発明の方法
は不溶性の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の禁裏及びそれ
らの組み合わせたものからなるヒトの胎盤からの材料を
ホモゲナイズすることを含んでおり、それによって十分
に外科用注射針、望ましくは30ゲージの注射針を通る
ようになり、またコラーゲン分子を殺菌する、望ましく
はそれらを架橋結合するガンマ線照射で殺菌することを
含んでいる。これらを減菌するためにi最低0.20M
ラドが必要であり、現在望ましい範囲は約0.25から
2.0Mラドにある。もし必要ならば鎮痛薬がホモゲナ
イズされた注射用軟組織物質に加えられる。
は不溶性の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の禁裏及びそれ
らの組み合わせたものからなるヒトの胎盤からの材料を
ホモゲナイズすることを含んでおり、それによって十分
に外科用注射針、望ましくは30ゲージの注射針を通る
ようになり、またコラーゲン分子を殺菌する、望ましく
はそれらを架橋結合するガンマ線照射で殺菌することを
含んでいる。これらを減菌するためにi最低0.20M
ラドが必要であり、現在望ましい範囲は約0.25から
2.0Mラドにある。もし必要ならば鎮痛薬がホモゲナ
イズされた注射用軟組織物質に加えられる。
軟組織の輪かくの欠陥を矯正するための発明の方法は本
発明の注射用軟組織物質を患者に注射することによる。
発明の注射用軟組織物質を患者に注射することによる。
好ましいことに少量の軟組織物質を多数注射することは
少量でも長続きするので可能である。
少量でも長続きするので可能である。
このことは宿主移植の界面をより大きくし、移植の中心
が宿主の組織の影響から遠くないので組織により早く吸
収される。
が宿主の組織の影響から遠くないので組織により早く吸
収される。
従って1本発明の目的は注射用の殺菌された軟組織物質
でアレルギー性の副作用を消去し、長時間接続し、炎症
をおこさず30ゲージ注射針で注射されるものを提供す
ることであり、本発明の一面においてはガンマ線照射が
材料の殺菌とコラーゲンの架橋結合量を有害な架橋剤を
使うことなく増加するために使われる。
でアレルギー性の副作用を消去し、長時間接続し、炎症
をおこさず30ゲージ注射針で注射されるものを提供す
ることであり、本発明の一面においてはガンマ線照射が
材料の殺菌とコラーゲンの架橋結合量を有害な架橋剤を
使うことなく増加するために使われる。
注射用の滅菌した軟組織材料を不溶性の羊膜、可溶性の
羊膜、可溶性の禁裏及びそれらの組み合わせによるもの
からなるヒトの胎盤から提供し、30ゲージというよう
な注射針を通過するように十分にホモゲナイズし、そし
て本発明では有害な化学品を使わずにガンマ線照射によ
って精製、架橋結合された材料を提供することが本発明
のもう一つの目的である。
羊膜、可溶性の禁裏及びそれらの組み合わせによるもの
からなるヒトの胎盤から提供し、30ゲージというよう
な注射針を通過するように十分にホモゲナイズし、そし
て本発明では有害な化学品を使わずにガンマ線照射によ
って精製、架橋結合された材料を提供することが本発明
のもう一つの目的である。
本発明のもう一つの目的は、アレルギー性の副反応を抑
えた注射用軟組織材料を作りその中でガンマ線照射が材
料を減菌するとともに架橋の量を増加させその架橋の量
を変えることにょって組織の持続性を制御するようにし
たことである。
えた注射用軟組織材料を作りその中でガンマ線照射が材
料を減菌するとともに架橋の量を増加させその架橋の量
を変えることにょって組織の持続性を制御するようにし
たことである。
本発明のもう一つの目的はヒトの胎盤からとった不溶性
の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の禁裏あるいはそれらを
組合せたものをホモゲナイズして外科用の注射針、望ま
しくは30ゲージの針を通過するようにし、そしてその
材料を少くとも0.20Mラドで望ましくは0.25M
から2.0Mラドの範囲でガンマ線照射することによっ
てその材料のコラーゲン分子を架橋することで上述の利
点をもった注射用軟組織補綴物を作る方法を提供するこ
とである。
の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の禁裏あるいはそれらを
組合せたものをホモゲナイズして外科用の注射針、望ま
しくは30ゲージの針を通過するようにし、そしてその
材料を少くとも0.20Mラドで望ましくは0.25M
から2.0Mラドの範囲でガンマ線照射することによっ
てその材料のコラーゲン分子を架橋することで上述の利
点をもった注射用軟組織補綴物を作る方法を提供するこ
とである。
不溶性の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の禁裏あるいはそ
れらの組合わせたものを含むヒト胎盤からの材料を外科
用注射針、好ましくは30ゲージ針によって注射できる
程度にホモゲナイズし減菌し、そして場合によってガン
マ線照射でコラーゲン分子を殺菌、架橋させることによ
って得たものをヒトに注入することによって軟組織を再
び整形する方法を提供することがもう一つの本発明の目
的である。
れらの組合わせたものを含むヒト胎盤からの材料を外科
用注射針、好ましくは30ゲージ針によって注射できる
程度にホモゲナイズし減菌し、そして場合によってガン
マ線照射でコラーゲン分子を殺菌、架橋させることによ
って得たものをヒトに注入することによって軟組織を再
び整形する方法を提供することがもう一つの本発明の目
的である。
本発明のもう一つの目的は良い宿主移植界面を提供し、
組織により速く同化され、かつよい永続性をもつように
少量の注射用材料をヒトに注射することによる軟組織を
再整形するような方法を提供することである。
組織により速く同化され、かつよい永続性をもつように
少量の注射用材料をヒトに注射することによる軟組織を
再整形するような方法を提供することである。
本発明のその他の目的、特徴及び利点は実施例と請求範
囲によって明らかにされる。
囲によって明らかにされる。
見肌叫夫施貫
軟組織を整形するためにヒトに注射できる軟組織補綴物
としての出発材料にヒトの胎児の膜が選ばれたがそれら
は異種の起源例えばウシのようなものにみられるアレル
ギーの問題が消去されるからである。ヒトの胎盤は比較
的無限に使え、コラーゲンの豊富な材料であり、胎盤は
安価に利用でき羊膜は殆んど90年前から広い範囲の医
用及び外科用としての適用という長年の歴史のある医用
材料である。
としての出発材料にヒトの胎児の膜が選ばれたがそれら
は異種の起源例えばウシのようなものにみられるアレル
ギーの問題が消去されるからである。ヒトの胎盤は比較
的無限に使え、コラーゲンの豊富な材料であり、胎盤は
安価に利用でき羊膜は殆んど90年前から広い範囲の医
用及び外科用としての適用という長年の歴史のある医用
材料である。
胎児膜は複雑な生化学的な構造をもち、1つあるいは数
種の異なった軟組織の注射用材料にすることの可能性が
ある。これらはいろいろな臨床的なニーズを充たすため
に修飾されることのできる物理的及び生物学的な特徴を
もっている。
種の異なった軟組織の注射用材料にすることの可能性が
ある。これらはいろいろな臨床的なニーズを充たすため
に修飾されることのできる物理的及び生物学的な特徴を
もっている。
望ましいヒトの胎児膜は不溶性の羊膜、可溶性の羊膜、
可溶性の禁裏及びそれらの組合わせたものである。それ
らは外科用注射針を通過するようにホモゲナイズされる
。25ゲージの外科用注射針を通して軟組織繊編物を注
入することは不具合を避けるために臨床的な目的には必
要であるが好ましくはその材料は30ゲージの注射針を
通過するようにホモゲナイズされる。
可溶性の禁裏及びそれらの組合わせたものである。それ
らは外科用注射針を通過するようにホモゲナイズされる
。25ゲージの外科用注射針を通して軟組織繊編物を注
入することは不具合を避けるために臨床的な目的には必
要であるが好ましくはその材料は30ゲージの注射針を
通過するようにホモゲナイズされる。
発明の一局面においては注射用の材料は毒性のあるグル
タルアルデヒドのような化学的架橋剤を使うことなくガ
ンマ線照射によって架橋される。ガンマ線照射は全ての
細菌、カビ、エイズを含むウィルスが0.20Mラドで
死滅するので材料を殺菌するためには最低0.20Mラ
ドであるべきである。好ましくは材料は殺菌するためと
コラーゲン分子を架橋するために0.25から2.0M
ラドで照射される。
タルアルデヒドのような化学的架橋剤を使うことなくガ
ンマ線照射によって架橋される。ガンマ線照射は全ての
細菌、カビ、エイズを含むウィルスが0.20Mラドで
死滅するので材料を殺菌するためには最低0.20Mラ
ドであるべきである。好ましくは材料は殺菌するためと
コラーゲン分子を架橋するために0.25から2.0M
ラドで照射される。
もし要すればリドカインのような鎮痛薬が注射用剤に添
加される。
加される。
注射用の軟材料を作るには新鮮な胎盤を集め、羊膜を禁
裏から手作業によって分離される。羊膜も禁裏も、血塊
や残片をきれいに除く。短時間の貯蔵のためには羊膜と
禁裏は例えばリノマイシンの311g/Lone Q、
アンホテリシンBの50mg/lomffi、ネオマイ
シン硫酸の0.5g/Low n、ポリミキシンB硫酸
塩のsoo 、 ooo単位/10+aQの溶液を通常
の生理食塩水IQに入れた抗生物質液に処理するまで置
かれる。
裏から手作業によって分離される。羊膜も禁裏も、血塊
や残片をきれいに除く。短時間の貯蔵のためには羊膜と
禁裏は例えばリノマイシンの311g/Lone Q、
アンホテリシンBの50mg/lomffi、ネオマイ
シン硫酸の0.5g/Low n、ポリミキシンB硫酸
塩のsoo 、 ooo単位/10+aQの溶液を通常
の生理食塩水IQに入れた抗生物質液に処理するまで置
かれる。
コラーゲンはペプシンで限定蛋白分解して抽出される。
簡単にいえば1組織を0.5M酢酸中でホモゲナイズし
、PHをHCQで2.5に調整し、その種晶をペプシン
(湿重量g当り10mgのペプシン)で−晩消化するこ
と2回行った。中性塩溶媒と酸性溶媒からの選択的な沈
殿をくみ合わせた方法がコラーゲンを精製するために使
われた。精製したコラーゲンは低イオン強度のリン酸ソ
ーダ緩衝液(pH7,2)に対して15〜17℃で透析
することで再構成された。リドカインは最終濃度0.3
%になるよう添加された。他に適当な温度が使えるけれ
ども全工程4〜8℃で行われた。
、PHをHCQで2.5に調整し、その種晶をペプシン
(湿重量g当り10mgのペプシン)で−晩消化するこ
と2回行った。中性塩溶媒と酸性溶媒からの選択的な沈
殿をくみ合わせた方法がコラーゲンを精製するために使
われた。精製したコラーゲンは低イオン強度のリン酸ソ
ーダ緩衝液(pH7,2)に対して15〜17℃で透析
することで再構成された。リドカインは最終濃度0.3
%になるよう添加された。他に適当な温度が使えるけれ
ども全工程4〜8℃で行われた。
王」1口」1欠礼道
羊膜を作る現在のところで望ましい方法は羊膜から抗生
物質液を除き、各羊膜に511Qの冷蒸留水を加え、そ
してそれを約15分間ポリトロン中でホモゲナイズする
ことを含む、それからホモゲナイズされた羊膜は4℃で
15分間、8.0OOX gで遠心分離され、上清液を
除き沈殿を脂質分を除くために例えばアセトンで5回の
ような方法で洗滌した。沈殿は秤量され、ペプシン(シ
グマ製、l : 10,000.ブタ胃粘膜由来)3.
0モル酢酸を、羊膜当り15mQ、もし羊膜が極端に大
きい場合にはそれ以上を加え、そして、沈殿物をポリト
ロン中で約5分間ホモゲナイズする。
物質液を除き、各羊膜に511Qの冷蒸留水を加え、そ
してそれを約15分間ポリトロン中でホモゲナイズする
ことを含む、それからホモゲナイズされた羊膜は4℃で
15分間、8.0OOX gで遠心分離され、上清液を
除き沈殿を脂質分を除くために例えばアセトンで5回の
ような方法で洗滌した。沈殿は秤量され、ペプシン(シ
グマ製、l : 10,000.ブタ胃粘膜由来)3.
0モル酢酸を、羊膜当り15mQ、もし羊膜が極端に大
きい場合にはそれ以上を加え、そして、沈殿物をポリト
ロン中で約5分間ホモゲナイズする。
混合物を4℃で18時間放置後、4℃で1時間100.
0OOX g遠沈し、上清液を捨て、沈殿を秤量しそれ
からペプシン処理とホモゲナイズ処理をくり返し、上滑
液を捨てる。
0OOX g遠沈し、上清液を捨て、沈殿を秤量しそれ
からペプシン処理とホモゲナイズ処理をくり返し、上滑
液を捨てる。
可溶性羊膜の処理パ
可溶性の羊膜を処理する望ましい方法は脱イオン水で羊
膜から抗生物質を洗い流し、羊膜に5m12の冷蒸溜水
を加え、ポリトロン中で約15分間ホモゲナイズし、そ
れから4℃で15分間8000xgで遠沈することから
なる。上清を捨て、アセトンで3回洗うことによって沈
殿からリピドを除き沈殿を秤量した。
膜から抗生物質を洗い流し、羊膜に5m12の冷蒸溜水
を加え、ポリトロン中で約15分間ホモゲナイズし、そ
れから4℃で15分間8000xgで遠沈することから
なる。上清を捨て、アセトンで3回洗うことによって沈
殿からリピドを除き沈殿を秤量した。
沈殿に(1: 100w/w)の割合でペプシン(シグ
マ、 1 : 10000、ブタ胃粘膜由来)を加え
、羊膜当り0.5モルの酢酸100m Qを加える。も
し羊膜が過剰に大きければもっと多く加え、それから、
ポリトロンで約10分間ホモゲナイズした。
マ、 1 : 10000、ブタ胃粘膜由来)を加え
、羊膜当り0.5モルの酢酸100m Qを加える。も
し羊膜が過剰に大きければもっと多く加え、それから、
ポリトロンで約10分間ホモゲナイズした。
沈殿からコラーゲンを抽出するために4℃、18時間ペ
プシン処理し、それから4℃で1時間100、OOOX
gで遠沈して沈殿と上清を両方保存した。上清は再び秤
量され、ペプシンと酢酸添加処理、ホモゲナイズ、コラ
ーゲンのペプシン抽出及び遠沈をくり返す。
プシン処理し、それから4℃で1時間100、OOOX
gで遠沈して沈殿と上清を両方保存した。上清は再び秤
量され、ペプシンと酢酸添加処理、ホモゲナイズ、コラ
ーゲンのペプシン抽出及び遠沈をくり返す。
第1と第2抽出からの上清を合わせ、10モルのNaO
Hを滴下してpl(を7.0から7.2に調整する。
Hを滴下してpl(を7.0から7.2に調整する。
混合物を2時間4℃に保ってから4℃45分間100.
0OOX gで遠沈し、上清を捨てる。3.0モル濃度
まで上清にNaCQを加え、4℃で2時間置き、4℃で
45分間100,0OOX gで遠沈し沈殿を秤量しリ
ドカインを0.3%にまで加える。
0OOX gで遠沈し、上清を捨てる。3.0モル濃度
まで上清にNaCQを加え、4℃で2時間置き、4℃で
45分間100,0OOX gで遠沈し沈殿を秤量しリ
ドカインを0.3%にまで加える。
さらに精製をすすめた可゛ 羊膜の 環2可溶性の羊膜
の処理とその先の精製をする望ましい方法は脱イオン水
で羊膜から抗生物質を洗い流すことを含む、羊膜を大兄
2cmX2csaに切って、アセトンで簡単に洗い、0
.5M酢酸に浸しくpHをHCflで2.5に調整する
)、ポリトロンで約15分間ホモゲナイズしてペプシン
を加え(1:iooペプシン/組Nり(1m+2の溶液
当り1mgのペプシン)、4℃で一晩攪拌し、上述のと
おり遠沈する。上清液はとっておく、再びペプシンを先
のとおり加え4℃で一晩攪拌し、遠沈し、両遠沈ステッ
プからとった上清液を集め、NaC12を2Mにまで加
え4℃に一晩おく、再び遠沈し、上清を捨て沈澱を保管
する。
の処理とその先の精製をする望ましい方法は脱イオン水
で羊膜から抗生物質を洗い流すことを含む、羊膜を大兄
2cmX2csaに切って、アセトンで簡単に洗い、0
.5M酢酸に浸しくpHをHCflで2.5に調整する
)、ポリトロンで約15分間ホモゲナイズしてペプシン
を加え(1:iooペプシン/組Nり(1m+2の溶液
当り1mgのペプシン)、4℃で一晩攪拌し、上述のと
おり遠沈する。上清液はとっておく、再びペプシンを先
のとおり加え4℃で一晩攪拌し、遠沈し、両遠沈ステッ
プからとった上清液を集め、NaC12を2Mにまで加
え4℃に一晩おく、再び遠沈し、上清を捨て沈澱を保管
する。
0.5M酢酸に沈澱を溶解し、遠沈し沈澱を捨て。
上清にNaCl2を2Mまで加えそれから4℃に一晩お
いて再び遠沈し、上清を捨てる。得られた沈澱は0.5
M酢酸に溶かし、再び遠沈し、そして沈殿を捨てた。上
清を0.02M Na、HPO,を外液にしてときどき
交換しながら48時間で完全に透析した後、遠沈し、上
清を捨て、沈殿を秤量し、固体の塩酸リドカインを攪拌
しながら0.3%になるまで添加した。
いて再び遠沈し、上清を捨てる。得られた沈澱は0.5
M酢酸に溶かし、再び遠沈し、そして沈殿を捨てた。上
清を0.02M Na、HPO,を外液にしてときどき
交換しながら48時間で完全に透析した後、遠沈し、上
清を捨て、沈殿を秤量し、固体の塩酸リドカインを攪拌
しながら0.3%になるまで添加した。
11立五里亘
可溶性の禁裏を処理するここで望ましい方法は、抗生物
質を脱イオン水で洗い流した禁裏を約2cmX2cm単
位に切断し、アセトンで簡単に洗ってから0.5M酢酸
に浸しそれをHOffでpH2,5に調整した。それか
ら組織をポリトロンで微細粒子にまで約15分間ホモゲ
ナイズして、ペプシンを加え上記のとおり遠沈し上清を
保管した。ぺプシンと遠沈のステップを繰り返し、これ
らステップ夫々の上清を集めてNaCQを2Mにまで加
え、そして4℃で一晩放置し、それから再び遠沈し上滑
を捨てた。
質を脱イオン水で洗い流した禁裏を約2cmX2cm単
位に切断し、アセトンで簡単に洗ってから0.5M酢酸
に浸しそれをHOffでpH2,5に調整した。それか
ら組織をポリトロンで微細粒子にまで約15分間ホモゲ
ナイズして、ペプシンを加え上記のとおり遠沈し上清を
保管した。ぺプシンと遠沈のステップを繰り返し、これ
らステップ夫々の上清を集めてNaCQを2Mにまで加
え、そして4℃で一晩放置し、それから再び遠沈し上滑
を捨てた。
精製のためには沈殿を0.5M酢酸に溶解し。
遠沈し、沈殿を捨てたのち、NaCQを2.0Mにまで
上清に加え、4℃で一晩放置してから再び遠沈し上清を
捨てる。沈殿は0.5M酢酸に溶解され、0.02M
Na、)IPO4に対して48時間しばしば外液を交換
して完全に透析した後再び遠沈し、上清を捨て、沈殿を
秤量した。固体の塩酸リドカインを0.3%になるよう
混合しながら沈殿に添加した。
上清に加え、4℃で一晩放置してから再び遠沈し上清を
捨てる。沈殿は0.5M酢酸に溶解され、0.02M
Na、)IPO4に対して48時間しばしば外液を交換
して完全に透析した後再び遠沈し、上清を捨て、沈殿を
秤量した。固体の塩酸リドカインを0.3%になるよう
混合しながら沈殿に添加した。
釆」■」(直
先に得られた沈殿おのおのの15ccをクリンプ栓のつ
いた20cc容血清びんに入れcE13ff放射性線源
の中に置きいろいろな時間例えば0.25Mラド、0.
5Mラド、1.0Mラド、2.0Mラドの線量をうける
ようにして材料を減菌することとコラーゲンを架橋する
ことの併行目的に用いた。
いた20cc容血清びんに入れcE13ff放射性線源
の中に置きいろいろな時間例えば0.25Mラド、0.
5Mラド、1.0Mラド、2.0Mラドの線量をうける
ようにして材料を減菌することとコラーゲンを架橋する
ことの併行目的に用いた。
去−」L−例一」−
いくつかの群のコラーゲン抽出物を燐酸緩衝化生食塩水
中で再構成し、ガラス管の中におき、1000ラド/分
の量で1779キユリーのセシウム−ガンマ線源で照射
した。照射量は0.25Mラドであった。照射は室温で
行われた。
中で再構成し、ガラス管の中におき、1000ラド/分
の量で1779キユリーのセシウム−ガンマ線源で照射
した。照射量は0.25Mラドであった。照射は室温で
行われた。
1↓員
試験した群は下記のとおり。
塁−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−1、可
溶性羊膜 0.25Mラド 2、照射してない可溶性羊膜 3、 0.25Mラド照射の不溶性羊膜4、照射してい
ない不溶性羊膜 6、照射していない不溶性と可溶性羊膜(1:l)7、
0.25Mラド照射した可溶性禁裏8、照射していな
い可溶性禁裏 可溶性−f−膜(1:lJ 各群からの試料を好気、嫌気培養及びカビの培養に供し
た。全群とも照射前も後も生育菌はみられなかった。
溶性羊膜 0.25Mラド 2、照射してない可溶性羊膜 3、 0.25Mラド照射の不溶性羊膜4、照射してい
ない不溶性羊膜 6、照射していない不溶性と可溶性羊膜(1:l)7、
0.25Mラド照射した可溶性禁裏8、照射していな
い可溶性禁裏 可溶性−f−膜(1:lJ 各群からの試料を好気、嫌気培養及びカビの培養に供し
た。全群とも照射前も後も生育菌はみられなかった。
200〜300gの体重の120頭の若いスプラーグ・
ドウレイ・ラット(Sprague−Dawley r
ats)が動物への投与に使われた。12群の動物でザ
イダーム■■とザイプラスト0を注入する群を入れて行
った。各群10頭のラットであった。注射用の材料0,
2tQを背中の皮膚を通して3個所の別々の場所の筋肉
層下に投与した。各群の5頭のラットから1個月後と6
個月後に標本を採った。
ドウレイ・ラット(Sprague−Dawley r
ats)が動物への投与に使われた。12群の動物でザ
イダーム■■とザイプラスト0を注入する群を入れて行
った。各群10頭のラットであった。注射用の材料0,
2tQを背中の皮膚を通して3個所の別々の場所の筋肉
層下に投与した。各群の5頭のラットから1個月後と6
個月後に標本を採った。
標本を10%の緩衝化したホルマリンで固定し後にパラ
フィン中に包埋した。連続した切片を作りへマドキシリ
ン−エオシン(HkE)で染色した。結果を生理学のス
タッフが個々に調べ比較した。
フィン中に包埋した。連続した切片を作りへマドキシリ
ン−エオシン(HkE)で染色した。結果を生理学のス
タッフが個々に調べ比較した。
移植の組織学的な評価は全ての実験群で同程度であった
。が例外として後で考察するように不溶性の羊膜の例が
あった。特に炎症性の反応はみられず、カプセル化も起
こらなかった。繊維細胞の増殖(ingrowth)は
30日でみられたが180日では中心に向いてよく発達
していた。180日目口癖新たな血管造成がいろいろな
程度にみられた。繊維細胞の増殖と血管造成の程度は1
80日ではザイダーム■■やザイプラスト■でみられた
ものより大きかった。
。が例外として後で考察するように不溶性の羊膜の例が
あった。特に炎症性の反応はみられず、カプセル化も起
こらなかった。繊維細胞の増殖(ingrowth)は
30日でみられたが180日では中心に向いてよく発達
していた。180日目口癖新たな血管造成がいろいろな
程度にみられた。繊維細胞の増殖と血管造成の程度は1
80日ではザイダーム■■やザイプラスト■でみられた
ものより大きかった。
不溶性の羊膜群も炎症や被のうは示さなかったが著しい
新生血管造成と繊維細胞の増殖があった。さらに観察さ
れたことは30日口癖少量の脂肪細胞が存在したことで
あった。180日でははじめ移植部の周辺にみられた脂
肪細胞が移植部の全体に分散するようになった。この現
象は他の人によっても観察されている(27.28)(
残った移植部の正確な大きさを測定する)定量的分析は
行うことが非常に困難であった。
新生血管造成と繊維細胞の増殖があった。さらに観察さ
れたことは30日口癖少量の脂肪細胞が存在したことで
あった。180日でははじめ移植部の周辺にみられた脂
肪細胞が移植部の全体に分散するようになった。この現
象は他の人によっても観察されている(27.28)(
残った移植部の正確な大きさを測定する)定量的分析は
行うことが非常に困難であった。
それ故持続性の予備的な定性的調査が行われた。
単に6個月で残っているラットに存在する肉眼的にみえ
る移植の数が数えられた。第2表は可溶性の羊膜群が6
個月で非常によい持続性を示したことを表わしている。
る移植の数が数えられた。第2表は可溶性の羊膜群が6
個月で非常によい持続性を示したことを表わしている。
照射していない可溶性羊膜は6個月で全ての移植物を存
在させたが照射した可溶性羊膜は15のうち11であっ
た。不溶性の群も照射及び非照射群ともよい持続性を示
した1組材の組み合わせで特に可溶性の禁裏を含む群の
あるものは照射後持続性が低くなった。
在させたが照射した可溶性羊膜は15のうち11であっ
た。不溶性の群も照射及び非照射群ともよい持続性を示
した1組材の組み合わせで特に可溶性の禁裏を含む群の
あるものは照射後持続性が低くなった。
(以下余白)
1〜6個月の間、経時的に行った多数の組織学的調査で
繊維細胞の増殖と炎症のない血管造成が示された。不溶
性の羊膜移植物の中への脂肪細胞への取り込みが観察さ
れたことは興味深いがなぜそれが起るか我々は説明でき
ない、脂肪が細胞間質へ浸潤することは他の研究者達に
よって先に観察されている(27.28)が、それに性
質のわからない不思議な現象である。多量の脂肪が蓄積
することがしばしばある組織や器官の間質部の組織の中
にみられる。
繊維細胞の増殖と炎症のない血管造成が示された。不溶
性の羊膜移植物の中への脂肪細胞への取り込みが観察さ
れたことは興味深いがなぜそれが起るか我々は説明でき
ない、脂肪が細胞間質へ浸潤することは他の研究者達に
よって先に観察されている(27.28)が、それに性
質のわからない不思議な現象である。多量の脂肪が蓄積
することがしばしばある組織や器官の間質部の組織の中
にみられる。
ロビンとエンジェル(Robbins snd Ang
ej2)はおそらく間質に存在する多機能の繊維芽細胞
が脂質で充たされ「肥満した」脂肪細胞に変えられるよ
うになるという説明をしている 、脂肪による間質へ
の浸潤は線細胞組繊細胞の肥満または萎縮と関連してい
る傾向にあるがその相関は完全でない、心臓や膵臓が最
も頻繁に関わっている。
ej2)はおそらく間質に存在する多機能の繊維芽細胞
が脂質で充たされ「肥満した」脂肪細胞に変えられるよ
うになるという説明をしている 、脂肪による間質へ
の浸潤は線細胞組繊細胞の肥満または萎縮と関連してい
る傾向にあるがその相関は完全でない、心臓や膵臓が最
も頻繁に関わっている。
30日ではごく少数の脂肪細胞があって180日にはそ
の数が増えるという事実は上に述べたことと同じ現象を
示しているようである。新しい脂肪細胞の蓄積の刺激が
軟組織補綴物に興味ある新しい可能性の道を提供してい
る。
の数が増えるという事実は上に述べたことと同じ現象を
示しているようである。新しい脂肪細胞の蓄積の刺激が
軟組織補綴物に興味ある新しい可能性の道を提供してい
る。
生化学的な分析によって注射用のヒトの羊膜と禁裏のコ
ラーゲンの純度が示された。 PAGE電気泳動とアミ
ノ酸分析によってHAC(ヒトの羊膜コラーゲン)は典
型的なコラーゲンの電気泳動パターンと■型と■型のコ
ラーゲンの混合物のアミノ酸組成をもつことが示された
。
ラーゲンの純度が示された。 PAGE電気泳動とアミ
ノ酸分析によってHAC(ヒトの羊膜コラーゲン)は典
型的なコラーゲンの電気泳動パターンと■型と■型のコ
ラーゲンの混合物のアミノ酸組成をもつことが示された
。
細菌のコラ−ゲナーゼによる消化での結果は注射用のヒ
ト羊膜及び禁裏のコラーゲンには非コラーゲン性の蛋白
が存在しないことを示している。免疫的プロッテング法
によってはフィブロネクチンとラミニンは本発明のコラ
ーゲン産物にみられなかった。我々はヒト羊膜コラーゲ
ンの純度が高いことがラットにおいて免疫学的応答が低
いことに寄与していると信じる。
ト羊膜及び禁裏のコラーゲンには非コラーゲン性の蛋白
が存在しないことを示している。免疫的プロッテング法
によってはフィブロネクチンとラミニンは本発明のコラ
ーゲン産物にみられなかった。我々はヒト羊膜コラーゲ
ンの純度が高いことがラットにおいて免疫学的応答が低
いことに寄与していると信じる。
■型コラーゲンに対する■コラーゲンの割合はザイダー
ム■やザイプラスト■の(5:95)よりも注射用ヒト
羊膜コラーゲンの方がずっと太きい(43:57)。■
型コラーゲンは顔量のジスルフィド結合をもち、一方I
型コラーゲンはもっておらず従ってペプシン抽出による
処理の後はI型コラーゲンはα、β、γ鎖の混合物とし
て存在し、一方■型コラーゲンは主にγ型で存在する。
ム■やザイプラスト■の(5:95)よりも注射用ヒト
羊膜コラーゲンの方がずっと太きい(43:57)。■
型コラーゲンは顔量のジスルフィド結合をもち、一方I
型コラーゲンはもっておらず従ってペプシン抽出による
処理の後はI型コラーゲンはα、β、γ鎖の混合物とし
て存在し、一方■型コラーゲンは主にγ型で存在する。
架橋が多ければ多いほど羊膜コラーゲン中の■型コラー
ゲンの持続性が長くなることは軟組織補綴物のために最
も効果的なコラーゲンと考える重要なファクターとみな
される。
ゲンの持続性が長くなることは軟組織補綴物のために最
も効果的なコラーゲンと考える重要なファクターとみな
される。
細胞生物学の研究はγ線照射されたヒトの羊膜コラーゲ
ンが細胞増殖及び細胞の行動を細胞毒性効果をもたず照
射されたヒト羊膜コラーゲン基質で増殖した細胞は正常
な形態学的外観をもち活力ある偽足をもっている。細胞
数や〔3H〕取り込み実験では照射されたヒトの羊膜コ
ラーゲンとビトロゲン■、ザイダーム[相]あるいは非
照射ヒト羊膜コラーゲン上に生育した細胞の間では有意
な差はみられなかった。
ンが細胞増殖及び細胞の行動を細胞毒性効果をもたず照
射されたヒト羊膜コラーゲン基質で増殖した細胞は正常
な形態学的外観をもち活力ある偽足をもっている。細胞
数や〔3H〕取り込み実験では照射されたヒトの羊膜コ
ラーゲンとビトロゲン■、ザイダーム[相]あるいは非
照射ヒト羊膜コラーゲン上に生育した細胞の間では有意
な差はみられなかった。
純度を調べるため及びコラーゲンのタイプの比を調べる
ためのいろいろな注射用のヒト羊膜コラーゲンの生化学
的な性格づけにはポリアクリルアミドゲル電気泳動(P
AGE)、デンシトメトリー、コラ−ゲナーゼによる消
化、アミノ酸分析(AAA)、イムノブロッティング、
電子顕微鏡(EM)、コラ−ゲナーゼ感受性試験、ハイ
ドロキシプロリン分析などが含まれる。これらは全て従
来からの方法であるので、これらの方法に詳細な記述を
したりする必要はないだろう。
ためのいろいろな注射用のヒト羊膜コラーゲンの生化学
的な性格づけにはポリアクリルアミドゲル電気泳動(P
AGE)、デンシトメトリー、コラ−ゲナーゼによる消
化、アミノ酸分析(AAA)、イムノブロッティング、
電子顕微鏡(EM)、コラ−ゲナーゼ感受性試験、ハイ
ドロキシプロリン分析などが含まれる。これらは全て従
来からの方法であるので、これらの方法に詳細な記述を
したりする必要はないだろう。
最低0.20Mラドのガンマ線照射及び0.25Mラド
から2.0Mラドの範囲での照射はよい結果を得られる
。羊膜と、禁裏のどんな組合わせも良い結果で使用でき
る。
から2.0Mラドの範囲での照射はよい結果を得られる
。羊膜と、禁裏のどんな組合わせも良い結果で使用でき
る。
前述の動物実験は注射用の物質をヒトに投与するための
すぐれたモデルである。
すぐれたモデルである。
それ放水発明はその目的を得るためによく適しており適
合でき、そしてここに含まれる他のものと同様の特徴と
利点をもっている。
合でき、そしてここに含まれる他のものと同様の特徴と
利点をもっている。
現在望ましい実例は発明の開示の目的のためであり、特
許請求の範囲によって定義されるような発明の精神の中
にある変化をさせることができる。
許請求の範囲によって定義されるような発明の精神の中
にある変化をさせることができる。
歩2頽(臥
1、 Gersuny、 O: r皮下補綴について
」、ム」桓11kunde、第9巻、1頁、1900年
。
」、ム」桓11kunde、第9巻、1頁、1900年
。
2、 Heidingsfeld、 ML : rパ
ラフィン補綴)組織病理学J 、J、 Cutan、
Dis、第24巻、513頁、1958年。
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3、 Conway、 H; Goulian、 D
: r皮下補綴物質としての注射用シラスティックR
TUでの経験」、Plast、 Reconstr、
Sur 、第32巻、294頁、 1963年。
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Sur 、第32巻、294頁、 1963年。
4、 Rees、 TD; Platt、 に Ba
1lantyne、 DL; :r動物とヒトにおける
ジメチルポリシロキサン類(シリコン液)に対する皮膚
の反応の研究−予備的報告J、 Plast、 Rec
onstr、 Surg、第35巻、131頁、 19
65年。
1lantyne、 DL; :r動物とヒトにおける
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、 FL; Wines、 LG;Lehman、 R
: r注入された液体のシリコン化合物における組織の
反応」、Hautarzt、第15巻、281頁、19
64年。
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6、 Ban−Hur、 N; Neuman、 Z
: rシリコン治療、ジメチルポリシロキサンに対す
るもう一つの皮膚反応」、得、as1ムー随旦y型υト
ー邑匡ショ第36巻、629頁、1965年。
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7− Ashley、 FL、 Braleyp S
、p McNailt EG :「シリコン注入治療の
現状」、Surg、 C11n。
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onstr、 Surg、第51巻、8頁、1973年
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、 Rec。
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As5th、 PLast、 Surg、第6巻、20
3頁、1982年。
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、 Surg、、第111巻、531頁、1966年。
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、 JAMA 第230巻、868頁、1974年。
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のシリコン注入後の問題点」、Plast、 Reco
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年。
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、515頁、1982年。
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、 A、 andVuust、 J、、編、Acade
+iic Press、ロンドン(1980年版)、3
13頁。
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ress。
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特許出願人 クレイトン ファウンディションフオー
リサーチ
リサーチ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、不溶性の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の漿膜及びそ
れらの組み合わせから成るヒト胎盤からの滅菌処理材料
であって、外科用針を通過できるようにホモゲナイズさ
れた注射用軟組織補綴物質。 2、材料が30ゲージの外科用針を通過できるようにホ
モゲナイズした特許請求の範囲第1項記載の注射用軟組
織補綴物。 3、選ばれた材料が可溶性の羊膜である特許請求の範囲
第1項記載の注射用軟組織補綴物。 4、材料がγ線照射で架橋されている特許請求の範囲第
1項記載の注射用軟組織補綴物。 5、γ線照射が最低0.2Mラドである特許請求の範囲
第1項記載の注射用軟組織補綴物。 6、γ線照射が0.25Mラドから2.0Mラドの範囲
にある特許請求の範囲第4項記載の注射用軟組織補綴物
。 7、鎮痛薬を含む特許請求の範囲第1項記載の注射用軟
組織補綴物。 8、不溶性の羊膜、可溶性の羊膜、可溶性の漿膜及びそ
れらの組合わせたものからなるヒト胎盤から選択された
材料を滅菌し、それを少くとも25ゲージの外科用注射
針を十分に通過するようにホモゲナイズすることを含む
注射用軟組織物質を製造する方法。 9、材料が30ゲージの注射針を十分に通過するように
ホモゲナイズされた特許請求の範囲第8項記載の方法。 10、材料中のコラーゲン分子をガンマ線照射によって
架橋することを含む特許請求の範囲第8項記載の注射用
軟組織物質を製造する方法。 11、γ線照射が最低0.20Mラドである特許請求の
範囲第10項記載の方法。 12、γ線照射が0.25Mラドから2.0Mラドの範
囲にある特許請求の範囲第10項記載の方法。 13、ホモゲナイズされた材料に鎮痛薬を添加すること
を含む注射用軟組織物質を製造する方法。 14、特許請求の範囲第1項記載の補綴物をヒトに注入
することを含むヒトに軟組織を補填する方法。 15、特許請求の範囲第2項記載の補綴物をヒトに注入
することを含むヒトに軟組織を補填する方法。 16、特許請求の範囲第3項記載の補綴物をヒトに注入
することを含むヒトに軟組織を補填する方法。 17、特許請求の範囲第4項記載の補綴物をヒトに注入
することを含むヒトに軟組織を補填する方法。 18、特許請求の範囲第5項記載の補綴物をヒトに注入
することを含むヒトに軟組織を補填する方法。 19、特許請求の範囲第6項記載の補綴物をヒトに注入
することを含むヒトに軟組織を補填する方法。 20、特許請求の範囲第7項記載の補綴物をヒトに注入
することを含むヒトに軟組織を補填する方法。
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