FI92906C - Istukasta eristettyjä injektioitavia materiaaleja pehmeän kudoksen lisäämistä varten sekä menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents
Istukasta eristettyjä injektioitavia materiaaleja pehmeän kudoksen lisäämistä varten sekä menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92906C FI92906C FI881518A FI881518A FI92906C FI 92906 C FI92906 C FI 92906C FI 881518 A FI881518 A FI 881518A FI 881518 A FI881518 A FI 881518A FI 92906 C FI92906 C FI 92906C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- collagen
- soft tissue
- membrane
- soluble
- injectable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
- A61L27/3604—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix characterised by the human or animal origin of the biological material, e.g. hair, fascia, fish scales, silk, shellac, pericardium, pleura, renal tissue, amniotic membrane, parenchymal tissue, fetal tissue, muscle tissue, fat tissue, enamel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/48—Reproductive organs
- A61K35/50—Placenta; Placental stem cells; Amniotic fluid; Amnion; Amniotic stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Botany (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
, 92906
Istukasta eristettyjä injektioitavia materiaaleja pehmeän kudoksen lisäämistä varten sekä menetelmä niiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee injektoitavaa materiaalia käytettäväksi pehmytkudoksen täytteenä.
Ajatus injektoitavan materiaalin käytöstä pehmytkudoksen täytteenä syntyi pian hypodermisen neulan keksimisen jälkeen. Erilaisia tuotteita on ruiskutettu ih-10 misruumiiseen pehmytkudoksen vikojen korjaamiseksi, mukaan lukien parafiini, vaseliini, kasviöljyt, lanoliini, mehiläisvahat, silikoni ja hiljattain kollageeni.
Gersury käytti parafiinia ensimmäisenä vuonna 1899 ja ruiskutti sitä nuoren miehen kivespussiin pois-15 tettujen kivesten tilalle. Myöhemmin hän käytti parafiinia kasvonpiirteiden vikojen korjaamiseksi. Vuosina 1900-1914 parafiini-injektioiden käyttö tuli yleisesti suosituksi.
2
Vuonna 1906 Heidmgsfeld kuvasi parafmooman. In-20 jektoitu parafiini muodostaa runsaasti laajalle diffun-doituneita pieniä pisaroita kudoksiin. Makrofagit ja jättiläissolut fagosytoivat, jonka jälkeen tapahtuu sidekudoksen ja verisuonen välisen seinän lasimainen kuolio. fibroblastien lisääntymistä ja kehittyy öljypalloja 25 ja -kystiä sisältävää arpikudosta, jota reunustavat vierasesine jättiläissolut.
Kliinisesti tapahtui turvotusta ja arpimuodostus-ta, mitä seurasi haavojen muodostuminen. Injektoitavan parafiinin käyttö lopetettiin Yhdysvalloissa I Maailman-30 sodan aikoihin, mutta sen käyttöä jatkettiin Kaukoidässä 1950 luvulle asti.
: Silikonit olivat seuraava materiaali, jota ruis kutettiin ihmisiin suuressa mittakaavassa. Conway ja Goulian kuvasivat silikoni-injektioiden käytön rintoi- 3 35 hin ja kasvoihin vuonna 1963 . Jotkut käyttivät "Saku-rai"-reseptiä, silikoninestettä, joka oli sekoitettu 2 92906 lisäaineeseen paremman kiinnittyvyyden aikaansaamisek-4 si . Dow Corning kehitti puhdistetumman "lääketieteellistä laatua olevan nestemäisen silikonin 360" ja vaikka tätä tuotetta ei alun perin ollutkaan tarkoitettu 5 injektoitavaksi, sitä käytettiin pian ihmisille annettuina ruiskeina kautta maailman.
Ensimmäiset raportit injektoidun silikonin aiheuttamista komplikaatioista, mukaan lukien vierasesinegranu-loomat, ilmestyivät vuonna 19645. Vuonna 1965 Ben-Hur 10 ja Neuman^ kuvasivat silikonooman, joka oli kasvaimen-kaltainen muodostuma, joka kehittyi silikoni 360:n injektioiden jälkeen rotissa.
Vuonna 1965 U.S. Food and Drug Administration -laitos (F.D.A) päätti, että injektoivan silikonin 15 kliininen käyttö oli "lääkekäyttöä" ja valtuutti
seitsemän tutkijaa käyttämään silikoninestettä pehmytkudoksen korvikkeena. Käytyään läpi kliiniset kokemuksensa injektoitavasta silikonista, Dow Corning MDX 4.Ollista, he tulivat siihen johtopäätökseen, että sili-20 koni MDX 4.4011 voi aiheuttaa tulehdusreaktion, joka johtaa punotukseen ja mustelmiin, jotka voidaan pitää kurissa antibiooteilla ja kortikosteroideilla. Osittaista resorptiota ja liikkumista saattaa tapahtua, mutta ne voidaan estää pienten määrien toistuville 25 injektioilla 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13. Vaikka MDX
4.4011:lie on kuvattu vähän komplikaatioita, monia komplikaatioita on kuvattu puhtausasteeltaan tuntemat- 14 toman silikoninesteen injektion jälkeen . Vaikka jotkut henkilöt edelleen käyttävät silikoni-injektioita hyvin 30 tuloksin ja vähäisin komplikaatioin, materiaalin anteeksiantamaton luonne väärin käytettynä tulee toden- • · ‘ : näköisesti estämään sen laajan käytön.
Naudan kollageeni on viime aikoina saanut laajan käytön injektoitavana materiaalina pehmytkudoksen 35 täyteaineena.
• * 3 92906
Kollageeni on tärkein eläinruumiin solun ulkopuolinen rakenneproteiini. Ainakin seitsemän imettäväisten kollageenityyppiä on kuvattu. Niille on yhteistä kolmisäikeinen kierteinen rakenne, joka muodostuu kol-5 mesta polypeptidiketjusta, joita kutsutaan alfa-ketjuiksi. Kaikkien ketjujen konfiguraatio on samanlainen, mutta ne eroavat aminohappokoostumuksensa ja -järjestyksenä suhteen. Tämä johtaa erityyppisiin alfa-ket-juihin, mutta niillä kaikilla aminohapposekvenssin 10 joka kolmannessa asemassa on glysiini. Tämä sallii kierteisen konformaation muodostumisen. Kollageeni-tyyppi I muodostuu kahdesta alfa^-ketjusta ja yhdestä alfa2~ketjusta ja on ihon, jänteen ja luun pääasiallinen solun ulkopuolinen materiaali. Kun kliinikot puhuvat 15 "kollageenista", he tavallisesti tarkoittavat tyyppi I:tä. Kollageenityyppi I:ta on rustossa ja lasiaine-nesteessä". Kollageenityyppi III:a esiintyy nopeasti kasvavassa kudoksessa erityisesti nuoressa ja paranevassa ihossa. Kollageenityyppejä IV ja V on epiteliaalisessa 14 20 peruskalvossa
Kollageenin lisäksi solun ulkopuolisessa matriisissa olevia tärkeitä molekyylilajeja ovat ei-kollageeni-set rakenneglykoproteiinit, elastiini ja proteoglykaa-nit. Rakenneglykoproteiinit ovat fibronektiini ja 25 laminiini. Fibronektiinia esiintyy sekä plasma- että • kudosmuodossa ja se pystyy vuorovaikutukseen solun ulko puolisen matriisin muiden komponenttien kanssa. Äskettäin Wartiovaara ehdotti, että fibronektiinin toinen funktio on opsonisoida kollageenia tai fibriiniä ja 30 tällä mekanismilla säädellä näiden substraattien hajoamista solussa^. Lamiinia esiintyy kaikissa peruskal- voissa. Proteoglykaaneille on ominaista glykoamiini- 15 16 IV 18 glykaanisivuketjuihin kytketty proteiiniydin ' ' ' .
Käytettäessä kollageenia biologisena materiaali-35 na on tärkeää käyttää sitä sen puhtaimmassa ja kiteisessä muodossa, jotta eliminoitaisiin ei-kollageeniset pro- 4 92906 teiinit, jotka ovat paljon voimakkaimpia antigeenejä.
Kun tulehdussykli on stimuloitu, kollageenin resorptio tapahtuu kudokseen tunkeutuvien tulehdussolujen, pääasiassa makrofagien ja vähemmässä määrin granylosyyt- 5 tien välityksellä. Nämä solut sisältävät kollagenaasia, 19 joka hajoittaa kollageenia . Hough ja Chang osoittivat, että ihon kollageeni itsessään oli kemotaktinen ja tuli vielä aktiivisemmaksi, kun kudoksen kollagenaasi ha- 20 joitti sen pienemmiksi peptidifragmenteiksi . Kemo- 10 trooppisuus tarkoittaa elävän protoplasman vetovoimaa kemialliselle ärsykkeelle, jolloin hapot, emäkset tai muut kemiallisia ominaisuuksia omaavat aineet vetävät puoleensa (positiivinen kemotaksis) tai hylkivät (nega- 21 tiivinen kemotaksis) soluja. Postlethwaite et ai.
15 osoittivat, että erityyppiset kollageenit, niiden alfa-ketjut samoin kuin kollagenaasihajoituksessa muodostuneet pienet peptidit olivat kaikki kemotaktisia ihon fibroblasteille. He tulivat siihen johtopäätökseen, että liukoiseksi tullut kollageeni tai sen hajoamistuotteet 20 voivat säädellä fibroblastien kemotaktista vaeltamista kudosvauriokohtaan tai teoreettisesti, kollageenin in-jektiokohtaan. Siten kollageenisiirrännäinen ei jäisi paikalleen kudokseen, vaan monimutkainen tapahtumasarja saattaisi tapahtua. Ensiksi tulehdussolut ja fibroblas-25 tit valtaisivat kollageenisiirrännäisen ja samalla, kun • se koko ajan resorboituu, se voisi aiheuttaa tulehdusreaktion hajoamistuotteittensa kemotaktisten ominaisuuksien välityksellä. Siten kollageenimetabolian alue ei ole tärkeä vain kollageenille ja muille pehmytkudok- 30 seen injektoitavilla materiaaleilla, vaan myös sekä normaalille että epänormaalille haavan paranemiselle (tämä tarkoittaa liikakasvuiselle arpeutumiselle ja arpeikas- . ... ,19,20,21 vaimille)
Viime aikoina laajan käytön saanut injektoitava 35 kollageeni sai markkinointiluvan välineenä (ei lääkeaineena) Food ja Drug Administration -laitokselta vuon- * · · • · 4
II
92906 (R) na 1981. Tämä aine, jota myydään nimellä Zyderm^ Collagen Implant, on puhdistettua naudan kollageenia. Noin 95 % on tyyppi I -kollageenia ja jäljelle jäävä 5 % tyyppi III -kollageenia. Kollageeni hydrolysoidaan proteolyyttisesti 5 sen telepeptidiosasta antigeenisuuden vähentämiseksi. Materiaali on suspendoitu fysiologiseen suolaliuospusku-riin ja 0,3 % lidokaiinia on lisätty ja materiaali on pakattu ruiskuihin valmiina injektoitavaksi pieniauk-koisten neulojen läpi.
10 Useimpien plastikkakirurgien välittömin huolen aihe on naudan kollageenin kohtalo injektion jälkeen.
Zuderm 1®, joka sisältää 35 mg/ml kollageenia, hajoaa nopeasti kudoksen kollagenaasien vaikutuksesta ja resor-boituu kuukausien kuluessa. Zuderm II®, joka sisältää 15 65 mg/ml kollageenia ja siten lähes kaksinkertaisen pitoi suuden kollageenia, kestää kauemmin, mutta sen kohtalo on sama kuin Zyderm I®:llä, Zyplast® tuotiin vasta äs-keittäin markkinoille ja se sisältää 35 mg/ml kollageenia, johon on muodostettu ristisidoksia glutaraldehydil-20 la. Zyplast® hajoitetaan myös lopulta ajan kuluessa.
2 2 (ib
Kligman on äskettäin verrannut Zyderirh'-kollgeenin ja
Zyplast®-kollageenin biologista kohtaloa siirrettyinä vapaahetoisten henkilöiden selkään. He raportoivat, että kun isäntäkudos ilmeisesti resorboi ZydernP^-kollageenin 25 kuukausien sisällä siirrosta, Zyplasl® oli kestävämpi.
Fibroblastit tunkeutuivat Zyplast®: iin ja sakkautuivat 23 ' isäntäkollageenm. Burke et ai. raportoivat, että Zyderi^-kollageenr stimuloi vasteen, joka johtaa siir-näisen hajoamiseen ja korvaamiseen vasta muodostetul-30 la isännän kollageenilla.
Vielä eräs sekaannuksen alue Zyderm & -kollageenissa, Zyderm I 3® -kollageenissa ja ZyplastR-kollageenissa on kussakin oleva kollageeniprosentti.
Zyderm I® -kollageeni ja Zyplasi®-kollageeni sisältävät 35 35 mg/ml (3,5 % kollageenia), kun taas Zyderm II® si sältää 65 mg/ml (6,5 % kollageenia).
• · • · 6 92906
Pieni prosenttiosuus joko Zyderm I® -kollageenia, Zyderm 10 -kollageenia tai Zyplast® -kollageenia, joista tästä lähtien käytetään nimitystä naudan kollageenisiir-rännäiset (BCI), saaneista potilaista ovat kehittäneet 5 immuuniluonteisia vastareaktioita. Näiden siirrännäisten turvallinen käyttö perustuu raportoituun naudan kollageenin alhaiseen immunogeenisyyteen. Se on kuitenkin kontraindisoitu potilailla, jotka ovat sairastaneet autoimmuunitaudin. Ennen BCI:n saantia on tehtävä ihokokeet.
10 Vain potilaiden joiden ihokokeet ovat negatiiviset 4 viikon kuluttua, tulisi saada hoitoinjektioita. Collagen Corporation -yhtiö mainitsee, että noin 3 %:lla potilaista on positiivinen ihokoereaktio, jolle on ominaista turvotus, kovettuma, punoitus, kutina tai arkuus injek-15 tiokohdassa. Vastakkaisia yleistyneitä hoitoreaktioita on mainittu alle 1 %:sta yli 5 %:iin. Niitä ovat nokkos- ihottuma, lihassäryt, nivelsäryt ja yksi anafylaktoidi-23 24 nen reaktio ' . Potilailla, joilla esiintyy vastak kaisia BCI-hoitoreaktioita, on havaittu dramaattinen 20 lisääntyminen anti-BCI-vasta-aineiden esiintymisessä verenkierrossa verrattuna hoitamattomilta henkilöiltä tai käsitellyiltä potilailta, joilla jotka kärsivät vastareaktioista, saatuihin seeruminäyteisiin. BCI on heikko antigeeni, mutta silti se on vieras proteiini.
25 Sitä on käsitelty siten, että telopeptidit pilkkoutu-. vat, jolloin se tulee vähemmän immunogeenisiksi, mutta molekyylin kierteinen osa pysyy sen antigeenisellä alueella. Soluvälitteisen immunologisen mekanismin tunnistamat päärakenteet näyttävät sijaitsevan kollageenimo-30 lekyylien kolmoiskierteisessä osassa. Suurta huolta on kannettu potilaiden toistuvasta altistuksesta näille *' antigeeneille sekä niiden pitkäaikaisista vaikutuk- . . 24,25,26 sista
Yhteenvetona voidaan sanoa, että BCI:n puutteis-35 ta, mukaan lukien pysyvyyden puute, toistuvien injektioiden tarve ja vakava huoli vastareaktioista, johtuen • ·
II
• · 7 92906 tarvitaan uudempia injektoitavia materiaaleja pehmytkudoksen täytteeksi. Tämä keksintö koskee injektoitavia materiaaleja pehmytkudoksen täytteeksi sekä menetelmiä niiden valmistamiseksi, joissa materiaaleissa ei esiinny 5 alalla aikaisemmin käytettyjen BCI:n ja muiden injektoitavien materiaalien puutteita.
Yllä käsitellyn alalla aikaisemmin tapahtuneen lisäksi US-patentti nro 4 361 552 kuvaa menetelmän kaavan tai palovamman hoitamiseksi mistä tahansa sopivasta 10 eläinlajista (ihminen, nautakarja, siat jne.) saadulla vesikalvovalmisteella, joka on kiinnitetty tai stabiloitu myrkyllisillä kemiallisilla aineilla, kuten glutar-aldehydiliuoksilla tai muilla kiinnitys- tai parkkiintumista aiheuttavilla (tanning) liuoksilla niin, että 15 sen proteiineihin muodostuu ristisidoksia. Tässä patentissa siteerataan ja luetellaan monia US-patenttijulkaisu ja .
GB-patenttihakemusjulkaisu nro 8 133 375, joka on julkaistu 22.6.1983, kuvaa oleellisesti sikiön vesikal-20 voa sisältämättömän valmisteen käytettäväksi haavojen hoitamiseen, joka valmiste on saatu viljelyväliaineesta, jossa sikiökalvoa on viljelty sikiökalvon ollessa edullisesti ihmisen sikiökalvoa.
Tämä keksintö koskee injektoitavaa pehmytkudos-25 materiaalia, jossa ksenogeenisiin naudasta saatuihin lähtömateriaaleihin liittyvät ongelmat on eliminoitu, pysyvyyden puutteesta ja toistuvien injektioiden tarpeesta johtuviin ongelmiin on kiinnitetty huomiota, jotta materiaali olisi vähemmän herkkä hajoamiselle, 30 ja jonka lähtöainetta on saatavissa rajoittamattomia määriä ja alhaisin kustannuksin.
Injektoitava pehmytkudostäytemateriaali on peräisin ihmisen istukasta ja sisältää liukenematonta sikiön vesikalvoa, liukoista sikiön vesikalvoa, liu-35 koista sikiön suonikalvoa sekä niiden yhdistelmää, ja materiaali on homogenoitu kirurgin neulan läpäiseväk- « • 1 « 8 92906 si. Edullisesti homogenoidun materiaalin tulisi kulkea 30 gaugen kirurgin neulan läpi epämukavuuden välttämiseksi ja haluttaessa puudutusaine voidaan lisätä.
Eräässä keksinnön puolessa materiaali on säteilytetty 0,20 Mradin minimiannoksella sen steriloimiseksi ja 5 ristisidosten muodostamiseksi edullisen säteilyannoksen ollessa noin 0,25-2,0 Mrad. Tässä edullinen injektoitava pehmytkudoksen täytemateriaali on säteilytetty liukoinen sikiökalvo.
Keksinnön mukainen menetelmä tällaisen injektoita-10 van pehmytkudosmateriaalin valmistamiseksi käsittää ihmisen istukasta peräisin olevan materiaalin, joka muodostuu liukenemattomasta sikiön vesikalvosta, liukoisesta sikiön vesikalvosta, liukoisesta sikiön suonikalvosta sekä niiden yhdistelmistä, homogenoinnin siten, että se 15 kulkee kirurgin neulan läpi ja edullisesti 30 gaugen kirurgin neulan läpi, kollageenimolekyylien steriloinnin edullisesti gammasäteilytyksellä, joka myös muodostaa ristisidoksia niihin. 0,20 Mrad:in minimiannos tarvitaan näiden materiaalien steriloimiseksi ja tässä edul-20 linen annosväli on noin 0,25-2,0 Mrad. Haluttaessa puudutusaine voidaan lisätä homogenoituun injektoitavaan pehmytkudosmateriaaliin.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä pehmytkudoksen muotovirheiden korjaamiseksi injektoidaan keksinnön mu- • 25 kaista injektoitavaa pehmytkudosmateriaalia potilaaseen.
Edullisesti on mahdollista injektoida monia pieniä määriä pehmytkudosmateriaalia, koska myös pienet määrät pysyvät. Tällä saadaan suurempi isäntä-siirrännäinen-välipinta ja sillä saadaan aikaan nopeampi assimiloitu-30 misen kudokseen sillä siirrännäisen keskus ei ole kau- « kana isääntäkudoksen vaikutusalueesta.
Niinpä tämän keksinnön tarkoituksena on antaa käyttöön injektoitava, steriloitu pehmytkudosmateriaali, jossa vastakkaiset allergiset reaktiot on eliminoitu, 35 joka pysyy kauan ja aiheuttaa vähän tulehduksia, joka ,· voidaan injektoida 30 gaugen neulan läpi ja eräässä kek- • » 9 92906 sinnön puolessa käytetään gammasäteilytystä sekä steriloimaan materiaali että lisäämään ristisidosten määrää kollageenissa myrkyllisiä ristisidoksia muodostavia aineita käyttämättä.
5 Edelleen tämän keksinnön tarkoituksena on antaa käyttöön injektoitava, steriloitu, ihmisen istukasta peräisin oleva pehmytkudosmateriaali, joka muodostuu liukenemattomasta sikiön vesikalvosta, liukoisesta sikiön vesikalvosta, liukoisesta sikiön suonikalvosta sekä nii-10 den yhdistelmistä ja joka on homogenoitu siten, että materiaali kulkee kirurgin neulan, kuten 30 gaugen neulan, läpi, ja eräässä keksinnön puolessa materiaali on puhdistettu ja siihen on muodostettu ristisidoksia gamma-säteilytyksen avulla käyttämättä myrkyllisiä kemikaa-15 leja.
Tämän keksinnön tarkoitus on edelleen antaa käyttöön menetelmä injektoitavan pehmytkudosmateriaalin valmistamiseksi, jossa materiaalissa haitalliset allergiset reaktiot on eliminoitu, jossa gammasäteilystä käytetään 20 sekä materiaalin sterilointiin että lisäämään risti-sidosten määrää ja jossa vaihtelemalla ristisidosten määrää kudoksessa pysyvyyttä voidaan säädellä.
Tämän keksinnön tarkoituksena on edelleen antaa käyttöön menetelmä pehmeän, injektoitavan täytemateriaa-25 Iin valmistamiseksi, jolla materiaalilla on yllä maini- • tut edut, homogenoimalla ihmisen istukasta saatua liukenematonta sikiön vesikalvoa, liukoista sikiön vesi-kalvoa, liukoista sikiön suonikalvoa tai näiden yhdistelmiä siten, että materiaali kulkee kirurgin neulan, 30 edullisesti 30 gaugen neulan, läpi ja muodostamalla ristisidoksia materiaalin kollageenimolekyyleihin vä- • · hintään 0,20 Mradtin gammasäteilytyksellä ja edullisesti annoksella 0,25-2,0 Mrad.
Edelleen tämän keksinnön tarkoituksena on antaa 35 käyttöön menetelmä pehmytkudoksen uudelleen muotoilemiseksi injektoimalla ihmisiin ihmisen istukasta peräisin • · 92906 10 olevaa materiaalia, jossa on liukenematonta sikiön vesi-kalvoa, liukoista sikiön vesikalvoa, liukoista sikiön suonikalvoa tai näiden yhdistelmiä ja joka on steriloitu ja homogenoitu sellaiseksi, että se voidaan injektoi-5 da kirurgin neulalla ja edullisesti 30 gaugen kirurgin neulalla ja joka eräässä keksinnön puolessa on steriloitu ja sen kollageenimolekyyleihin on muodostettu ris-tisidoksia gammasäteilytyksellä.
Vielä edelleen keksinnön tarkoituksena on antaa 10 käyttöön sellainen menetelmä pehmytkudoksen uudelleen muotoilemiseksi injektoimalla ihmisiin tätä injektoitavaa materiaalia pieninä määrinä, että saadaan hyvä isän-tä-siirrännäinen-välipinta ja nopeampi assimiloituminen kudokseen ja silti saadaan hyvä pysyvyys.
15 Keksinnön muut tarkoitukset, piirteet ja edut käyvät ilmi koko selitysosasta ja patenttivaatimuksista.
Ihmisen sikiökalvot valittiin lähtöaineeksi injektoitavalle pehmytkudostäytemateriaalille ihmisiin ruiskutettavaksi pehmytkudoksen uudelleen muotoilemisek-20 si, sillä ne eliminoivat allergiset ongelmat, joita esiintyy ksenogeenisiä lähteitä, tämä tarkoittaa nautaa, käytettäessä, ihmisen istukoita on saatavissa suhteellisen rajoittamattomia määriä ja ne ovat runsaita kollagee-nilähteitä, istukoita on saatavissa alhaisin kustannuk-25 sin ja vesikalvoa on käytetty pitkään, jo melkein 90 vuotta, lääketieteessä monissa eri lääketieteellisissä ja kirurgisissa sovellutuksissa.
Sikiökalvot ovat monimutkaisia biokemiallisia rakenteita, joista voidaan kehittää yhdenlaisia tai useita 30 erilaisia injektoitavia pehmytkudosmateriaaleja. Niiden fysikaaliset ja biologiset ominaisuudet ovat sellaiset, että ne voidaan modifioida erilaisiin kliinisiin sovellutuksiin .
Edullisia ihmisen sikiökalvoja ovat liukenematon 35 sikiön vesikalvo, liukoinen sikiön vesikalvo, liukoinen sikiön suonikalvo tai niiden yhdistelmät. Ne homogenoi- • · n 92906 daan siten, että ne kulkevat kirurgin neulan läpi. Vaikka pehmytkudoksen täytemateriaalien injektointi 25 gaugen neulan läpi on tyydyttävää kliinisiin tarkoituksiin, epämukavuuden välttämiseksi materiaali edullisesti homo-5 genoidaan sellaiseksi, että se kulkee, voidaan injektoida, 30 gaugen kirurgin neulan läpi.
Eräässä keksinnön piirteessä injektoitavaan materiaaliin on muodostettu ristisidoksia gammasäteilytyksen avulla käyttämättä kemiallisia ristisidoksia muodostavia 10 aineita, kuten glutaraldehydiä, jotka ovat myrkyllisiä. Gammasäteilytyksen minimiannoksen tulisi olla vähintään 0,20 Mrad:ia materiaalin steriloimiseksi, sillä kaikki bakteerit, sienet ja virukset, mukaan lukien AIDS, tuhoutuvat 0,20 Mrad:n säteilyannoksella. Edullisesti ma-15 teriaalia säteilytetään annoksella 0,25-2,0 Mrad:a sen steriloimiseksi ja ristisidosten muodostamiseksi kollagee-nimolekyyleihin.
Haluttaessa puudutusaine, kuten lidokaiini, voidaan lisätä injektoitavaan materiaaliin.
20 Pehmyttä, injektoitavaa materiaalia valmistet taessa istukat kerättiin ja sikiön vesikalvo erotetaan käsin, kuten sormin, sikiön suonikalvosta. Sitten sekä sikiön vesikalvo että suonikalvo puhdistetaan jäljelle jääneistä verihyytymistä tai -jätteistä. Lyhytaikaises-25 sa varastoinnissa sikiön vesikalvo ja sikiön suonikalvo laitetaan antibioottiliuokseen, esimerkiksi lino-mysiini, 3 g/10 ml, amfoterisiini B, 50 mg/10 ml, neomysiinisulfaatti, 0,5 g/10 ml, polymysiini B -sulfaatti, 500 000 yksikköä/10 ml, 1 litrassa tavallista fysio-30 logista suolaliuosta käsittelyyn saakka.
Kollageeni uutettiin käyttäen rajoitettua proteo-lyyttistä hajoitusta pepsiinillä. Lyhyesti esitettynä kudos homogenoitiin 0,5 mol/1 etikkahappoon, pH säädettiin 2,5:ksi HClrlla, ja valmistetta hajoitettiin kah-35 desti pepsiinillä (10 mg pepsiiniä/g kudoksen märkäpai-noa) yli yön. Yhdistelmämenetelmää neutraalista suola- • 12 92906 liuottimesta ja happamista liuottimista selektiivisesti saostamalla käytettiin kollageenin puhdistamiseksi. Puhdistettu kollageeni liuotettiin dialysoimalla natrium-fosfaattipuskuria vastaan, jonka puskurin ionivahvuus 5 oli matala ja pH 7,2, 15-17 °C:ssa. Lidokaiinia lisättiin loppupitoisuuteen 0,3 %. Kaikki toimenpiteet suoritettiin 4-8 °C:ssa, vaikka muita sopivia lämpötiloja voidaan käyttää.
Liukenemattoman vesikalvon käsittely 10 Tässä edullisessa vesikalvon käsittelymenetelmäs sä vesikalvo dekantoidaan antibioottiliuoksesta, kuhunkin vesikalvoon lisätään 5 ml kylmää tislattua vettä ja vesikalvoa homogenoidaan noin 15 minuuttia polytronissa. Sitten homogenoitu vesikalvo sentrifugoidaan kierros-15 nopeudella 8 000 x g 15 minuutin ajan 4 °C:ssa, super- natantti heitetään pois ja sakka pestään lipidien poistamiseksi esimerkiksi viisi kertaa asetonilla. Sitten sakka punnitaan ja pepsiiniä (Sigma, 1:10 000, sian mahan limakalvosta) 3,0 mol/1 etikkahapossa lisättiin vesi-20 kalvoa kohti 15 ml tai enemmän, jos vesikalvot olivat erityisen suuria, ja sakkaa homogenoitiin noin viiden minuutin ajan polytronissa.
Seoksen annettiin seisoa 18 tunnin ajan 4 °C:ssa, sentrifugoitiin kierrosnopeudella 100 000 x g yhden tun-25 nin ajan 4°C:ssa, supernatantti heitettiin pois, sakka '· punnittiin ja sitten pepsiini ja homogenointivaiheet toistettiin ja supernatantti heitettiin pois.
Liukoisen vesikalvon käsittely Tässä edullisessa menetelmässä liukoisten vesi-30 kalvojen käsittelemiseksi antibioottiliuos huuhdeltiin pois vesikalvoista tislatulla vedellä, jokaiseen vesi- • · ’ kalvoon lisättiin 5 ml kylmää tislattua vettä, homo genoitiin noin 15 minuuttia polytronissa ja sentrifugoitiin kierrosnopeudella 8 000 x g 15 minuutin 35 ajan 4 °C:ssa. Supernatantti heitettiin pois ja lipidit poistettiin sakasta pesemällä asetonilla kolmesti ja ·· sakka punnittiin.
• «
II
13 92906
Pepsiiniä (Sigma, 1:10 000, sian mahan limakalvosta) lisättiin sakkaan (1:100 w/w) ja 100 ml 0,5 mol/1 etikkahappoa lisättiin vesikalvoa kohti, enemmän jos ve-sikalvot olivat erityisen suuria, jonka jälkeen homoge-5 noitiin noin 10 minuutin ajan polytronissa. Pepsiinin annettiin uuttaa kollageenia sakasta 18 tunnin ajan 4 °C:ssa, jonka jälkeen sentrifugoitiin kierrosnopeudel-la 100 000 x g yhden tunnin ajan 4 °C:ssa ja sekä sakka että supernatantti otettiin talteen. Supernatantti pun-10 nitaan uudelleen ja pepsiinin ja etikkahapon lisäys- vaiheet, homogenointi, kollageenin pepsiiniuutto ja sent-rifugointi toistetaan.
Supernatantit ensimmäisestä ja toisesta uutosta yhdistetään ja 10 mol/1 NaOH:a lisätään tipoittain 15 pH:n säätämiseksi pH:ksi 7,0-7,2. Seoksen annetaan seistä kahden tunnin ajan 4 °C:ssa, sentrifugoidaan kier-rosnopeudella 100 000 x g 45 minuutin ajan 4 °C:ssa ja sakka heitetään pois. NaCl:a lisätään supernatanttiin siten, että saadaan 3,0 mol/1 liuos ja seoksen annetaan 20 seisoa kahden tunnin ajan 4 °C:ssa, sentrifugoidaan kierrosnopeudella 100 000 x g 45 minuutin ajan 4 °C:ssa ja sakka punnitaan ja lidokaiinia lisätään loppupitoisuu-teen 0,3 %.
Liukoisen vesikalvon käsittely ja lisäpuhdistus 25 Tässä edullisessa menetelmässä liukoisen vesi- - kalvon käsittelemiseksi ja puhdistamiseksi edelleen anti biootti pestään vesikalvosta tislatulla vedellä, vesi-kalvot leiktaan kooltaan noin 2 cm x 2 cm oleviksi palasiksi ja pestään nopeasti asetonilla, upotetaan 30 0,5 mol/1 etikkahappoon (jonka pH on säädetty 2,5:ksi HC:lla), homogenoidaan polytronilla noin 15 minuutin • · ajan, pepsiini lisätään (pepsiini/kudospala-suhteessa 1:100; 1 mg pepsiiniä/1 ml liuosta) ja sekoitetaan 4 °C:ssa yli yön, sentrifugoidaan yllä kuvatulla taval-35 la ja supernatantti säästetään. Pepsiiniä lisättiin uudelleen yllä kuvatulla tavalla ja seosta sekoitettiin • · » · 14 92906 4 °C:ssa yli yön, sentrifugoitiin ja molemmista sentri-fugointivaiheista saadut supernatantit yhdistettiin ja NaClra lisättiin pitoisuudeksi 2 mol/1 ja seoksen annettiin seisoa yli yön 4 °C:ssa, sentrifugoitiin uudelleen, 5 supernatantti heitettiin pois ja sakka otettiin talteen.
Sakka puhdistettiin liuottamalla se 0,5 mol/1 etik-kahappoon, jonka jälkeen liuos sentrifugoitiin, sakka heitettiin pois, NaCl:a lisättiin supernatanttiin pitoisuudeksi 2 mol/1 ja sen annettiin seisoa yli yön 4 °C:ssa, 10 sentrifugoitiin uudelleen ja supernatantti heitettiin pois. Saatu sakka liuotettiin 0,5 mol/1 etikkahappoon, sentrifugoitiin uudelleen ja sakka heitettiin pois. Su-pernatanttia dialysoitiin 0,02 mol/1 Na2HPO^:a vastaan perusteellisesti 48 tunnin ajan vaihtaen dialyysinestettä 15 usein, sentrifugoitiin, supernatantti heitettiin pois, sakka punnittiin ja kiinteää lidokaiini-HCl:a lisättiin pitoisuudeksi 0,30 % mekaanisesti sekoittaen.
Sikiön suonikalvon käsittely Tässä edullisessa menetelmässä liukoisen sikiön 20 suonikalvon käsittelemiseksi antibiootit huuhdeltiin sikiön suonikalvosta tislatulla vedellä, suonikalvo leikattiin kooltaan noin 2 cm x 2 cm oleviksi palasiksi ja pestiin nopeasti asetonilla, jonka jälkeen ne upotettiin 0,5 mol/1 etikkahappoon, jonka pH oli säädetty 2,5:ksi 25 HCl:lla. Sitten kudosta homogenoitiin polytronilla hienoiksi partikkeleiksi noin 15 minuutin ajan, pep-siiniä lisättiin ja sentrifugoitiin yllä kuvatulla tavalla ja supernatantti otettiin talteen. Sitten pepsii-nikäsittely- ja sentrifugointivaiheet toistettiin, näi-30 den molempien vaiheiden supernatantit yhdistettiin ja NaCl:a lisättiin pitoisuudeksi 2 mol/1 ja seoksen annettiin seisoa yli yön 4 °C:ssa, jonka jälkeen seos sentrifugoitiin taas ja supernatantti heitettiin pois. Puhdistusta varten sakka liuotettiin 0,5 mol/1 etikka-35 happoon, sentrifugoitiin ja sakka heitettiin pois.
NaCl:a listättiin pitoisuudeksi 2 mol/1 supernatanttiin il 15 92906 ja seoksen annettiin seisoa yli yön 4 °C:ssa, jonka jälkeen taas sentrifugoitiin ja supernatantti heitettiin pois. Sakka liuotettiin 0,5 mol/1 etikkahappoon, sentrifugoitiin, dialysoitiin 0,02 mol/1 NaH2P0^:a vastaan 5 perusteellisesti 48 tunnin ajan vaihtaen dialyysinestettä usein, sentrifugoitiin uudelleen ja supernatantti heitettiin pois ja sakka punnittiin. Sakkaan lisätiin kiinteää lidokaiini-HCl:a pitoisuudeksi 0,30 % mekaanisesti sekoittaen.
10 Ristisidosten muodostaminen ja sterilointi 15 ml jokaista yllä saatua sakkaa laitettiin 20 ml:n seerumipulloihin, joissa oli kierrekorkit, ja 137 pullot laitettiin Ce -radioaktiiviseen lähteeseen eripituisiksi ajoiksi, jotta ne saisivat 0,25 Mrad:n, 15 0,5 Mrad;in, 1,0 Mradtn ja 2,0 Mrad:n säteilyannokset, millä toimenpiteellä oli kaksi tarkoitusta: steriloida materiaali ja muodostaa kollageeniin ristisidoksia. Esimerkki 1
Useita kollageeniuuteryhmiä liuotettiin fosfaa-20 tiliä puskuroituun fysiologiseen suolaliuokseen ja laitettiin lasiputkiin, joita säteilytettiin 1779 Ci:n cecium-gammasäteilylähteessä annoksella 1000 rad/min.
Annos oli 0,25 Mrad. Säteilytys suoritettiin huoneenlämpötilassa.
25 TAULUKKO 1
Tutkitut ryhmät olivat seuraavat
Ryhmä 1. 0,25 Mrad:n säteilyannoksen saanut liukoinen vesikalvo 30 2. Säteilyttämätön liukoinen vesikalvo 3. 0,25 Mrad:n säteilyannoksen saanut liukenematon vesikalvo 4. Säteilyttämätön liukenematon vesikalvo 5. 0,25 Mrad:n säteilyannoksen saanut liukenematon 35 vesikalvo + liukoinen vesikalvo (1:1) » · • · ie 92906
Taulukko I (jatkuu) 6. Säteilyttämätön liukenematon vesikalvo + liukenematon vesikalvo + liukoinen vesikalvo (1:1) 7. 0,25 Mrad:n säteilyannoksen saanut liukoinen 5 sikiön suonilavo 8. Säteilyttämötän liukoinen sikiön suonikalvo 9. 0,25 Mrad:n säteilyannoksen saanut liukoinen sikiön suonikalvo + liukoinen vesikalvo (1:1) 10. Säteilyttämätön liukoinen sikiön suonikalvo ja 10 liukoinen vesikalvo (1:1).
Näytteet jokaisesta ryhmästä lähetettiin aerobiseen ja sieniviljelyyn. Missään ryhmässä ei esiintynyt kasvua ennen säteilytystä eikä säteilytyksen jälkeen.
15 120 nuorta Spraque-Dawley-rottaa, jotka painoivat 200-300 grammaa, käytettiin eläinruiskutuksiin. Tutkittiin 12 eläinryhmää mukaan lukien Zyderm II:11a ja Zyplast®: 11a injektoidut ryhmät. Jokaisessa ryhmässä oli 10 rottaa. 0,2 ml injektoitavaa materiaalia ruisku-20 tettiin ihon alle niiden selkään iholihaskerroksen alapuolelle kolmeen eri kohtaan. Näytteet otettiin kunkin ryhmän viidestä rotasta yhden ja kuuden kuukauden kuluttua.
Näytteet kiinnitettiin 10 % puskuroidussa forma-25 liinissa, jonka jälkeen ne upotettiin parafiiniin. Tehtiin joukko leikkeitä, jotka värjättiin hematoksyliini-eosiini-värillä (H&E). Tuloksia verrattiin käyttäen riippumatonta henkilökuntaan kuuluvaa patologia.
Siirrännäisten histologinen arviointi paljasti, 30 että kaikki koeryhmät, lukuun ottamatta liukenematonta vesikalvoa saanutta ryhmää, olivat samanlaisia ja tästä ·· keskustellaan tämän jälkeen. Erityisesti, tulehdusreak tiota ei esiintynyt eikä kapseloitumista tapahtunut. Sidekudossolujen sisäänkasvua esiintyi 30 päivän ku-35 luttua ja se oli edennyt vielä pidemmälle keskihakui- sesti 180 päivän kuluttua. Verisuonten uudismuodostumista • · 17 92906 esiintyi eriasteisesti 180 päivän kuluttua. Sekä Side-kudossolujen sisäänkasvu että verisuonten uudismuodos-tuminen oli suurempaa kuin Zyderm n®: 11a ja Zyplast^: 11a havaittu 180 päivän kuluttua.
5 Liukenematonta vesikalvoa saaneessa ryhmässä ei myöskään esiintynyt tulehdusta tai kapseloitumista vaan huomattavaa verisuonten uudismuodostusta ja sideku-dossolujen sisäänkasvua. Lisäksi havaittiin, että 30 päivän kuluttua esiintyi muutamia rasvasoluja. 180 päi-10 vän kuluttua alun perin siirrännäisen reunoille ilmestyneet rasvasolut olivat dispergoituneet koko siirrännäi- 2 7 2 8 seen. Muutkin ovat huomanneet tämän asian '
Kvantitatiivinen analyysi (pysyvän siirännäisen tarkkojen dimensioiden mittaus) oli erittäin vaikea suo-15 rittaa. Niinpä suoritettiin alustava pysyvyyden kvalitatiivinen tutkimus. Yksinkertaisesti laskettiin visuaalisesti havaittavien siirrännäisten lukumäärä kuuden kuukauden kuluttua vielä elossa olevista rotista. Taulukko 2 osoittaa, että pysyvyys oli erittäin hyvä liukoista vesi-20 kalvoa saaneella ryhmällä kuuden kuukauden kuluttua. Sä-teilyttämätöntä liukoista vesikalvoa saaneella ryhmällä olivat kaikki siirrännäiset tallella kuuden kuukauden kuluttua ja säteilytettyä liukoista vesikalvoa saaneella ryhmällä 11 siirrännäistä 15 siirrännäisestä oli tallel-25 la. Myös liukenematonta vesikalvoa saaneella ryhmällä pysyvyys oli hyvä sekä säteilytetyissä että säteilyt-tämättömissa ryhmissä. Joissakin materiaalien yhdistelmiä, erityisesti liukoista sikiön suonikalvoa sisältäviä yhdistelmiä, saaneissa ryhmissä pysyvyys oli huonompi 30 säteilytyksen jälkeen.
• · 1 • · · 18 92906 TAULUKKO 2
Pehmytkudoksen täytemateriaali-injektioiden pysyvyys kuuden kuukauden kuluttua
Koe-eläinryhmät 1-10, Zyderm II® ja Zyplast® 5 1 2 3 4 6 kuukauden kuluttu läsnä olevien injektioi-Rottien den määrä/
Kollageeni- lukumäärä iniektioi- 10 pitoisuus eloon jääneet/ der. koko-
Ryhmä (mg/ml)_ injektoidut naismäärä 1. 1 Liukoinen vesikalvo 51 5/5 11/15 2. Liukoinen vesikalvo 37,2 5/5 15/15 3. 1 Liukenematon vesikalvo 23,5 5/5 9/15 4. Liukenematon vesikalvo 22,2 5/5 13/15 5. 1 Liukenematon vesikalvo & liukoinen vesikalvo 40,4 4/5 3/12 15 6. Liukenematon vesikalvo & 40,5 5/5 15/15 7. 1 Liukoinen sikiön suonikalvo 40,3 5/5 2/15 8. Liukoinen sikiön suonikalvo 55,8 2/5 6/6 9. 1 Liukoinen vesikalvo & liukoinen sikiön suonikalvo 52,8 3/5 0/9 10. Liukoinen vesikalvo & liukoinen^sikiön suonilavo 58,6 5/5 15/15 20 11· Zydern II® 65 2/5 6/6 12 Zyplast® 35 4/5 12/12
Huomautus: 1Näyte oli säteilytetty 0,25 Mrad:n gamma-säteilytysannoksella.
25 Lukuisat 1-6 kuukauden kuluessa suoritetut histo- logiset tutkimukset ovat osoittaneet sidekudossolujen sisäänkasvua samoin kuin verisuonten uudismuodostusta, mutta eivät tulehdusta. Havainto rasvasolujen muodostumisesta liukenematonta vesikalvoa sisältäviin siirrän-30 näisiin on erittäin mielenkiintoinen, mutta emme pysty selittämään, miksi se tapahtuu. Myös muut ovat havain-·1' neet rasvan stromaalisen infiltroitumisen ' ja se on tuntemattomasta syystä johtuva outo ilmiö. Lisääntyneiden rasvamäärien kerääntymistä tapahtuu satunnaisesti 35 tiettyjen kudosten ja elinten interstitiaalikudokseen.
29
Robbins ja Angel tarjoavat selityksen, että intersti- · · * · « n 19 92906 tiumissa olevat monivaikutteiset fibroblastit todennäköisesti täyttyvät lipidillä ja ne itse asiassa muuttuvat "lihaviksi" rasvasoluiksi. Rasvan stromaalinen infiltroituminen näyttää liittyvän lihavuuteen tai pa-5 renkyymisolujen atropiaan, mutta korrelaatiot eivät ole täydellisiä. Useimmiten tämä koskee sydäntä ja haimaa.
Se, että 30 päivän kuluttua oli vain muutamia rasvasoluja, joiden lukumäärä oli lisääntynyt 180 päivän kuluttua, vaikuttaisi osoittavan sitä, että olisi tapah-10 tunut yllä kuvatun kaltainen ilmiö. Uuden rasvasolukerään-tymän strimuloituminen tarjoaa mielenkiintoisen ja mahdollisen uuden tien pehmytkudoksen täyttämiseen.
Biokemiallisella analyysilla on osoitettu in-jektioitavan ihmisen vesikalvon ja sikiön suonikalvon 15 kollageenin puhtaus. PAGE-elektroforeesi ja aminohappo- määritys ovat osoittaneet, että HAC:n kollageenin elektro-foreesimalli on tyypillinen ja seoksen aminohappokoostumus vastaa tyyppi I:n ja III:n kollageenin seosta.
Bakteeriperäisellä kollagenaasilla suoritetun ha-20 joituksen tulokset osoittavat, ettei injektoitava ihmisen vesikalvon ja sikiön suonikalvon kollageeni sisältänyt ei-kollageenista proteiinia. Immunoblottaus-tutkimuksessa ei havaittu jäljelle jäänyttä fibronek-tiiniä eikä laminiinia tämän keksinnön mukaisessa kolla-25 geenituotteessa. Uskomme, että HAC:n suuri puhtaus vaikutti edullisesti matalaan immunologiseen vasteeseen rottamallissa.
Tyyppi III-kollageenin osuus tyyppi I-kollagee-niin nähden on paljon suurempi injektoitavassa ihmisen 30 vesikalvon kollageenissa (43:57) kuin Zydernr^ssä ja Zyplast®:ssä (5:95). Tyyppi III-kolageenissa on ket-' ’ jujen välisiä disulfaattisidoksia, kun taas tyyppi I- kollageenissa niitä ei ole, joten pepsiiniuuttokäsitte-lyn jälkeen tyyppi I-kollageeni on o(-, p>- ja f-ketju-35 jen seoksena, kun taas tyyppi III-kollageeni on pääasiassa y-muodossa. On väitetty, että mitä suurempi ris- 2„ 92906 tisidosten määrä on, sitä kauemmin vesikalvokollageenin tyyppi ΙΙΙ-kollageeni pysyisi, mikä on tärkeä asia, kun mietitään tehokkainta kollageenia pehmytkudoksen täytteeksi.
5 Solubiologiset tutkimukset osoittivat, ettei gam- masäteilytetyllä ihmisen vesikalvokollageenilla ollut sytotoksisia vaikutuksia solujen kasvuun tai solujen käyttäytymiseen. Solujen, jotka kasvavat säteilytetyllä ihmisen vesikalvon kollageenisubstraatilla, on normaa- 10 li morfologinen ulkonäkö ja aktiivista pseudopodiaa.
Soluluku- ja /T7:n sisäänottokokeissa ei havaittu merkittäviä eroja säteilytettyä ihmisen vesikalvon kollageenia sisältävällä alustalla kasvavien solujen ja (r)
Vitrogeir=^-, Zyderin0- ja säteilyttämätöntä ihmisen vesi-15 kalvon kollageenia sisältävällä alustalla kasvavien solujen välillä.
Eri injektioitavien ihmisen vesikalvon kollageenien biokemiallisessa karakterisoinnissa puhtauden määrittämiseksi sekä kollageenityyppien suhteen määrittämiseksi 20 käytettiin polyakryyliamidigeelielektroforeesia (PAGE), deinsiotometriaa, kollagenaasilla hajoitusta, aminohappo-analyysiä (AAA), immunoblottaus-menetelmää, elektronimikroskopiaa (EM), kollagenaasin herkkyysmääritystä ja hydroksiproliinimääritystä. Yksityiskohtaista kuvausta 25 ei anneta eikä pidetä tarpeellisena, sillä nämä eri menetelmät ovat tavanomaisia menetelmiä.
Hyviä tuloksia saadaan gammasäteilytyksellä mi-nimisäteilytysannoksella 0,2 Mrad:a ja annoksella 0,25- 2,0 Mrad. Mitä tahansa vesikalvojen ja sikiön suonikal-30 von yhdistelmää voidaan käyttää hyvin tuloksin.
Yllä oleva eläinkoe on erinomainen malli injektoitavan materiaalin injektoinnille ihmisiin.
Niinpä tämä keksintö sopii erinomaisesti ja sitä voidaan soveltaa hyvien tarkoitusten ja lopputulosten 35 saamiseksi ja sillä on mainitut piirteet ja edut samoin kuin muut niihin sisältyvät piirteet ja edut.
« 2i 92906
Vaikka tässä edulliset esimerkit on annettu julkaisemistarkoituksiin, niihin voidaan tehdä muutoksia, jotka ovat keksinnön hengen mukaisia liitteenä olevien patenttivaatimuskten piirin määritteleminä.
i 92906 22
Viiteiulkaisut 1. Gersuny, O: Ueber sine subcutane prothese.
Z. Heilkunde. 9:1, 1900.
2. Heidingsfeld, ML: Histopathology of paraffin prosthesis. J Cutan Dis 24:513, 1958.
3. Conway, H; Goulian, D: Experience with an injectable silastic RTU as a subcutaneous prosthetic material. Plast Reconstr Surg 32:294, 1963.
4. Rees, TD; Platt, J; Ballantyne, DL: An investigation of cutaneous response to dimethylpolysiloxanes (silicone liquid) in animals and humans. A preliminary report. Plast Reconstr Surg 35:131, 1965.
5. Sternberg, TH; Ashley, FL; Wines, LH; Lehman, R: Gewebereaktionen auf injizierte Flussige Siliciumverbin-dungen. Hautarzt 15:281, 1964.
6. Ben-Hur, N; Neuman, Z: Siliconoma, another cutaneous response to the dimethylpolysiloxane. Plast Reconstr Surg 36:629, 1965.
7. Ashley, FL, Braley, S, McNail, EG: The current status of silicone injection therapy. Surg Clin North Am 51:501, 1971.
8. Ashley, FL, Thompson, DP, Henderson, T: Augmen- , tation of surface contour by subcutaneous injections of silicone fluid. Plast Reconstr Surg 51:8, 1973.
9. Blocksma, R: Experience with dimethylpolysiol-xane fluid in soft tissue augmentation. Plast Reconstr Surg 48:564, 1971.
10. Milojevie, B: Complications after silicone injection therapy in aesthetic plastic surgery. Aesth Plast Surg 6:203,1982.
11. Rees, TD, Ashley, FL: Treatment of facial atrophy with liquid silicone. Am J Surg 111:531, 1966.
12. Rees, TD, Coburn, FJ: Silicone treatment of partial lipodystrophy. JAMA 230:868, 1974.
» 92906 23 13. Pearl, RM, Laub, DR, Kaplan, EN: Complications following silicone injections for augmentation of the contours of the face. Plast Reconstr Surg 61:888, 1978.
14. Sage, H: Collagens of basement membranes.
J Invest Dermatol 79:515, 1982.
15. Wartiovaara, J, et al, Appearance of fibro-nectin during differentiation of mouse teratocarcinoma in vitro. Nature (London), 272, 355, 1978.
16. Chvapil, M: Reconstituted Collagen, Biology of Collagen. Vudik, A, and Vuust, J, eds. Academic Press, Londa, 1980, 313.
17. Kurkinen, M, Alitals, R, Hedman, K and Vaheri, A: Fibronectin, Procollagen and the Penicillin Matrix in Normal and Transformed Fibroblast Cultures. Biology of Collagen, Vudik, A and Vuust, J, eds., Academic Press, London, 1980, 223.
18. Williams, DF: Biocompatibility of Tissue
Analogs, Volume I, 1985.
19. Horwitz, AL, Hance, AO, and Crystal, RG: Granulocyte collagenase. Selective degradation of Type I relative to Type III collagen. Proc Natl Acad Sci, USA, 74:897, 1977.
20. Houck, J and Chang, C: The chemotactic properties of the products of collagenolysis. Proc Soc Exp Biol Med 138, 69, 1971 .
21. Postlethwaite, AZ; Seyer, JM; and Kang, AA: Chemotactic attraction of human fibroblasts to type I, II, and III collagens and collagen-derived peptides. Proc Natl Acad Sci USA 75, 871, 1978.
22. Kligman, AM; Armstrong, RC: Histologic response to intradermal Zyderm and Zyplast (glutaraldehyde cross-linked) collagen in humans. J Dermatol Surg Oncol 12:351-357, 1986.
» 24 92906 23. Burke, KE; Naughton, G; Cassai, N: A histological, immunological, and electron microscopic study of bovine collagen implants in the human. Ann Plast Surg 14:515-522, 1985.
24. Siegle, RJ; McCoy, JP; Schade, W, et al:
Intradermal implantation of bovine collagen: humoral immune responses associated with clinical reactions.
Arch Dermatol 120:183187, 1984.
25. McCoy, JP, et al: Characterization of the humoral immune response to bovine collagen implants.
Arch Dermatol 121:990-940, August, 1985.
26. Adelmann, BC; The structural basis of cell mediated immunological reactions of collagen. Immunology 23:739, 1972.
27. Armstrong, R, Cooperman, LS, and Parkinson, TA: Injectable collagen for soft tissue augmentation. National Institutes of Health Consensus Panel Meeting, in Contemporary Biomaterials: Material and Host Response, Clinical Application, New Technology, and Legal Aspects, Baretos, JW, and Eden, M, eds., Noyes, Park Ridge, New Jersey 1984.
28. Sabelman, E, Biology, Biotechnology, and Biocompatibility of Collagen, in Biocompatibility of Tissue Analogs, Volume I. Williams, DF, ed, 1985.
29. Robbins, SL, Angell, M: Basic Pathology, Secondary Edition, page 19, 1976.
»
II
Claims (12)
1. Injektoitava pehmytkudoksen täytemateriaali, tunnettu siitä, että se sisältää tyyppi I-kolla- 5 geenin ja tyyppi III-kollageenin steriloidun seoksen, joka on saatu uuttamalla ihmisen istukasta peräisin olevaa liukenematonta vesikalvoa, liukoista vesikalvoa, liukoista sikiön suonikalvoa tai niiden yhdistelmää proteolyyt-tisella hajotuksella, edullisesti pepsiinillä, ja homoge- 10 noimalla materiaali siten, että se kulkee kirurgin neulan läpi, edullisesti vähintään 25 gaugen kirurgin neulan läpi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen injektoitava pehmytkudoksen täytemateriaali, tunnettu siitä, 15 että materiaali on homogenoitu siten, että se kulkee 30 gaugen kirurgin neulan läpi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen injektoitava pehmytkudoksen täytemateriaali, tunnettu siitä, että valittu materiaali on liukoinen vesikalvo.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen in jektoitava pehmytkudoksen täytemateriaali, tunnet-t u siitä, että materiaaliin on muodostettu ristisidok-sia gammasäteilytyksellä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen injektoitava • 25 pehmytkudoksen täytemateriaali, tunnettu siitä, että gammasäteilytyksen minimisäteilytysannos on 0,20 Mrad:a
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen injektoitava pehmytkudoksen täytemateriaali, tunnettu siitä, . 30 että gammasäteilytyksen annosväli on 0,25 - 2,0 Mrad:a.
7. Menetelmä injektoitavan pehmytkudoksen täytemateriaalin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että steriloidaan tyyppi I-kollageenin ja tyyppi III-kollagee-nin seos, joka on saatu uuttamalla ihmisen istukasta pe- 35 räisin olevaa liukenematonta vesikalvoa, liukoista vesi- • · 92906 kalvoa, liukoista sikiön suonikalvoa tai niiden yhdistelmää proteolyyttisella hajotuksella, edullisesti pepsii-nillä, ja homogenoidaan materiaalin siten, että se kulkee kirurgin neulan läpi, edullisesti vähintään 25 gaugen 5 kirurgin neulan läpi.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että materiaalia on homogenoitu siten, että se kulkee 30 gaugen kirurgin neulan läpi.
9. Patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että materiaalin kollageenimole- kyyleihin muodostetaan ristisidoksia gammasäteilytyksel- lä.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että gammasäteilytyksen minimisä- 15 teilytysannos on 0,20 Mrad.
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että gammasäteilytyksen annosväli on 0,25 - 2,0 Mrad.
12. Jonkin patenttivaatimuksista 7-11 mukainen 20 menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään puudutusaine homogenoituun materiaalin. • · II 92906
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878708009A GB8708009D0 (en) | 1987-04-03 | 1987-04-03 | Injectable soft tissue augmentation materials |
GB8708009 | 1987-04-03 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI881518A0 FI881518A0 (fi) | 1988-03-31 |
FI881518A FI881518A (fi) | 1988-10-04 |
FI92906B FI92906B (fi) | 1994-10-14 |
FI92906C true FI92906C (fi) | 1995-01-25 |
Family
ID=10615189
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI881518A FI92906C (fi) | 1987-04-03 | 1988-03-31 | Istukasta eristettyjä injektioitavia materiaaleja pehmeän kudoksen lisäämistä varten sekä menetelmä niiden valmistamiseksi |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5002071A (fi) |
EP (1) | EP0285370B2 (fi) |
JP (1) | JP2643976B2 (fi) |
KR (1) | KR960016207B1 (fi) |
AT (1) | ATE105481T1 (fi) |
AU (1) | AU609108B2 (fi) |
CA (1) | CA1308033C (fi) |
DE (1) | DE3889489T3 (fi) |
DK (1) | DK173020B1 (fi) |
ES (1) | ES2052709T5 (fi) |
FI (1) | FI92906C (fi) |
GB (1) | GB8708009D0 (fi) |
HK (1) | HK1006677A1 (fi) |
IE (1) | IE64226B1 (fi) |
IL (1) | IL85923A (fi) |
NO (1) | NO176551C (fi) |
NZ (1) | NZ224085A (fi) |
PT (1) | PT87150B (fi) |
ZA (1) | ZA882306B (fi) |
Families Citing this family (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2774695B2 (ja) * | 1991-03-29 | 1998-07-09 | コラーゲン コーポレイション | 顔のしわを処置する装置および方法 |
DE4125400C2 (de) * | 1991-07-31 | 2000-08-17 | Edwin Klaus | Verwendung von unlöslichem Kollagen zur Behandlung von degenerativen, nicht entzündlichen Gelenkprozessen |
DE69328677T2 (de) * | 1992-02-28 | 2000-08-31 | Collagen Corp., Palo Alto | Hochkonzentrierte homogenisierte kollagenzusammensetzungen |
WO1994002104A1 (en) * | 1992-07-21 | 1994-02-03 | Nikolaenko Alexandr N | Biologically active agent having immunomodulating properties, method for its obtaining and pharmaceutical preparation based on it |
AU4693093A (en) * | 1992-07-27 | 1994-02-14 | Haemacure Biotech Inc. | Biocompatible surgical implant |
US5428022A (en) * | 1992-07-29 | 1995-06-27 | Collagen Corporation | Composition of low type III content human placental collagen |
US6653450B1 (en) | 1993-01-28 | 2003-11-25 | Cohesion Technologies, Inc. | Mutated recombinant collagens |
US5676698A (en) * | 1993-09-07 | 1997-10-14 | Datascope Investment Corp. | Soft tissue implant |
US5523291A (en) * | 1993-09-07 | 1996-06-04 | Datascope Investment Corp. | Injectable compositions for soft tissue augmentation |
WO1995034309A1 (en) * | 1994-06-10 | 1995-12-21 | Aktsionernoye Obschestvo Zakry | Base for a medicament and a medicament based thereon (variants) |
US5545217A (en) * | 1995-04-20 | 1996-08-13 | C.M. Offray & Son, Inc. | Breast implant |
US5750146A (en) * | 1995-04-28 | 1998-05-12 | Matrix Pharmaceutical, Inc. | Translucent collagen formulations with a cytotoxic drug |
US5830708A (en) * | 1995-06-06 | 1998-11-03 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Methods for production of a naturally secreted extracellular matrix |
US5709887A (en) * | 1995-06-06 | 1998-01-20 | Bryan, Deceased; Clifford R. | Method and composition for treating tumors |
US6284284B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-09-04 | Advanced Tissue Sciences, Inc. | Compositions and methods for production and use of an injectable naturally secreted extracellular matrix |
US5591444A (en) * | 1995-07-28 | 1997-01-07 | Isolagen Technologies, Inc. | Use of autologous dermal fibroblasts for the repair of skin and soft tissue defects |
US5964805A (en) * | 1997-02-12 | 1999-10-12 | Stone; Kevin R. | Method and paste for articular cartilage transplantation |
US5881733A (en) * | 1996-09-13 | 1999-03-16 | Depuy Orthopaedic Technology, Inc. | Technique for osteocartilaginous transplantation in a mammalian joint |
US5814328A (en) | 1997-01-13 | 1998-09-29 | Gunasekaran; Subramanian | Preparation of collagen using papain and a reducing agent |
US7767452B2 (en) | 1997-02-20 | 2010-08-03 | Kleinsek Don A | Tissue treatments with adipocyte cells |
JP2001509064A (ja) * | 1997-02-20 | 2001-07-10 | ジェリジェーン メディカル コーポレーション | 真皮、皮下、および声帯組織欠損の増大および修復 |
AU6661698A (en) * | 1997-02-20 | 1998-09-09 | Gregory S. Keller | Augmentation and repair of dermal, subcutaneous, and vocal cord tissue defects |
US6110209A (en) * | 1997-08-07 | 2000-08-29 | Stone; Kevin R. | Method and paste for articular cartilage transplantation |
CA2245056A1 (en) * | 1997-09-25 | 1999-03-25 | Becton, Dickinson And Company | 30 gauge lancet |
US6428978B1 (en) | 1998-05-08 | 2002-08-06 | Cohesion Technologies, Inc. | Methods for the production of gelatin and full-length triple helical collagen in recombinant cells |
US6432710B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-08-13 | Isolagen Technologies, Inc. | Compositions for regenerating tissue that has deteriorated, and methods for using such compositions |
IT1301978B1 (it) * | 1998-07-31 | 2000-07-20 | Mivett Nuovi Lab Di Pavani& C | Dispersioni ipertoniche acquose di collagene non frazionato, unmetodo e un dispositivo per la preparazione di dette dispersioni. |
MXPA02000128A (es) * | 1999-06-22 | 2002-06-21 | Res Dev Foundation | Material mejorado de heridas para mejorar curacion de heridas. |
US7799325B2 (en) * | 1999-11-05 | 2010-09-21 | Kleinsek Donald A | Removal of hypertrophic scars |
US20080286242A2 (en) * | 1999-11-05 | 2008-11-20 | Donald Kleinsek | Augmentation and repair of spincter defects with cells including mesenchymal cells |
US20090074729A2 (en) * | 1999-11-05 | 2009-03-19 | Donald Kleinsek | Augmentation and repair of spincter defects with cells including fibroblasts |
CA2390053A1 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-10 | Gerigene Medical Corporation | Augmentation and repair of age-related soft tissue defects |
US20080267923A2 (en) * | 1999-11-05 | 2008-10-30 | Donald Kleinsek | Hair undifferentiated cells |
US20090130066A1 (en) * | 2000-11-06 | 2009-05-21 | Gerigene Medical Corporation | Augmentation and repair of sphincter defects with cells including muscle cells |
US7119062B1 (en) | 2001-02-23 | 2006-10-10 | Neucoll, Inc. | Methods and compositions for improved articular surgery using collagen |
US20050152986A1 (en) * | 2001-09-06 | 2005-07-14 | Nicolaas Duneas | Cross-linked collagenous biomaterial |
US20040057938A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-03-25 | Emiliano Ghinelli | Use of a human amniotic membrane composition for prophylaxis and treatment of diseases and conditions of the eye and skin |
US7067123B2 (en) | 2003-04-29 | 2006-06-27 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Glue for cartilage repair |
US20090291112A1 (en) * | 2003-05-16 | 2009-11-26 | Truncale Katherine G | Allograft osteochondral plug combined with cartilage particle mixture |
US7901457B2 (en) * | 2003-05-16 | 2011-03-08 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cartilage allograft plug |
ES2367694T3 (es) | 2003-12-11 | 2011-11-07 | Isto Technologies Inc. | Sistema de cartílago particulado. |
US20050288796A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Hani Awad | Native soft tissue matrix for therapeutic applications |
US6932840B1 (en) * | 2004-09-08 | 2005-08-23 | Absolute Breast Solutions | Implant device |
US20080220044A1 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-11 | Semler Eric J | Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects |
US7837740B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-23 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Two piece cancellous construct for cartilage repair |
US7905826B2 (en) * | 2004-11-03 | 2011-03-15 | Cook Incorporated | Methods for modifying vascular vessel walls |
US20060100138A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-11 | Olsen David R | Implantable collagen compositions |
WO2006062976A2 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Cook Incorporated | Methods for modifying vascular vessel walls |
US7815926B2 (en) * | 2005-07-11 | 2010-10-19 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Implant for articular cartilage repair |
AU2006282754A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Zimmer, Inc. | Implants and methods for repair, replacement and treatment of joint disease |
US20070065415A1 (en) * | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Kleinsek Donald A | Compositions and methods for the augmentation and repair of defects in tissue |
EP1926459B1 (en) | 2005-09-19 | 2015-01-07 | Histogenics Corporation | Cell-support matrix having narrowly defined uniformly vertically and non-randomly organized porosity and pore density and a method for preparation thereof |
US8182841B2 (en) | 2005-09-27 | 2012-05-22 | Tissue Tech, Inc. | Amniotic membrane preparations and purified compositions and anti-inflammation methods |
US8187639B2 (en) | 2005-09-27 | 2012-05-29 | Tissue Tech, Inc. | Amniotic membrane preparations and purified compositions and anti-angiogenesis treatment |
JP2009510168A (ja) | 2005-10-03 | 2009-03-12 | マーク エー. ピンスカイ | 改善されたスキンケアのための組成物および方法 |
US20080154233A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Apparatus for delivering a biocompatible material to a surgical site and method of using same |
US8163549B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-04-24 | Zimmer Orthobiologics, Inc. | Method of obtaining viable small tissue particles and use for tissue repair |
US8435551B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-05-07 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects |
EP2134297B1 (en) | 2007-04-12 | 2017-03-08 | Zimmer, Inc. | Apparatus for tissue repair |
EP2201910B1 (en) * | 2007-06-01 | 2013-04-03 | Allergan, Inc. | Biological tissue growth support trough induced tensile stress |
US20090054350A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Jean-Louis Tayot | Process for the sterile concentration of collagen preparations, and collagen preparations obtained |
CA2717725A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Cancellous constructs, cartilage particles and combinations of cancellous constructs and cartilage particles |
CA2721507C (en) | 2008-04-18 | 2017-10-03 | Collplant Ltd. | Methods of generating and using procollagen |
EP2282749A4 (en) * | 2008-04-25 | 2011-08-17 | Allosource | ANTI-ADHESIVE BARRIER DRESSING COMPRISING A TREATED AMNIOTIC FABRIC AND METHOD OF USE |
US9480549B2 (en) | 2008-04-25 | 2016-11-01 | Allosource | Multi-layer tissue patches |
US9358320B2 (en) | 2008-04-25 | 2016-06-07 | Allosource | Multi-layer tissue patches |
FR2937244B1 (fr) * | 2008-10-22 | 2011-11-18 | Sofradim Production | Implant de remplacement de tendon a base de collagene |
EP2380979B1 (en) | 2008-12-22 | 2015-04-15 | National University Corporation Hokkaido University | Protein substance having triple helix structure and manufacturing method therefor |
US20100274362A1 (en) * | 2009-01-15 | 2010-10-28 | Avner Yayon | Cartilage particle tissue mixtures optionally combined with a cancellous construct |
CA2758571A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Tissuetech, Inc. | Compositions containing hc-ha complex and methods of use thereof |
US9352003B1 (en) | 2010-05-14 | 2016-05-31 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same |
US10130736B1 (en) | 2010-05-14 | 2018-11-20 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same |
US8883210B1 (en) | 2010-05-14 | 2014-11-11 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Tissue-derived tissuegenic implants, and methods of fabricating and using same |
US20120189586A1 (en) * | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Carl Randall Harrell | Human Placental Derived Extracellular Matrix and Uses Therof |
US9526770B2 (en) | 2011-04-28 | 2016-12-27 | Tissuetech, Inc. | Methods of modulating bone remodeling |
WO2012170905A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Tissuetech, Inc. | Methods of processing fetal support tissues, fetal support tissue powder products, and uses thereof |
US8932805B1 (en) | 2011-10-31 | 2015-01-13 | BioDlogics, LLC | Birth tissue material and method of preparation |
US20230270916A1 (en) * | 2012-03-14 | 2023-08-31 | MAM Holdings of West Florida, L.L.C. | Collagen compositions and uses for biomaterial implants |
US10576037B2 (en) * | 2012-03-14 | 2020-03-03 | MAM Holdings of West Florida, L.L.C. | Compositions comprising placental collagen for use in wound healing |
US20140178343A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Jian Q. Yao | Supports and methods for promoting integration of cartilage tissue explants |
US11077229B1 (en) | 2013-03-08 | 2021-08-03 | BioDlogics, LLC | Implant coating composition and method of use |
US10016459B1 (en) | 2013-03-13 | 2018-07-10 | BioDlogics, LLC | Platelet-rich plasma derived from human umbilical cord blood |
US9993506B1 (en) | 2013-03-16 | 2018-06-12 | BioDlogics, Inc. | Methods for the treatment of degenerative disc diseases by human birth tissue material composition |
US9795639B1 (en) | 2013-03-16 | 2017-10-24 | BioDlogics, LLC | Methods for the treatment of erectile dysfunction by human birth tissue material compostion |
US10555897B1 (en) | 2013-03-16 | 2020-02-11 | Brahm Holdings Llc | Cosmetic composition and methods of treatment |
US10039792B1 (en) | 2013-03-16 | 2018-08-07 | Brahm Holdings, Llc | Methods for the treatment of inflammation and pain using human birth tissue material composition |
US10485521B2 (en) * | 2013-05-10 | 2019-11-26 | MAM Holdings of West Florida, L.L.C. | Method for obtaining sterile human amniotic fluid and uses thereof |
TW201603818A (zh) | 2014-06-03 | 2016-02-01 | 組織科技股份有限公司 | 組成物及方法 |
US10201573B1 (en) | 2014-10-27 | 2019-02-12 | Brahm Holdings, Llc | Human birth tissue material composition and methods for the treatment of damage associated with a cerebral vascular accident |
US10265438B1 (en) | 2014-11-03 | 2019-04-23 | BioDlogics, LLC | Methods and compositions for the repair and replacement of connective tissue |
US10077420B2 (en) | 2014-12-02 | 2018-09-18 | Histogenics Corporation | Cell and tissue culture container |
WO2016138025A2 (en) | 2015-02-23 | 2016-09-01 | Tissuetech, Inc. | Apparatuses and methods for treating ophthalmic diseases and disorders |
WO2016149194A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | MAM Holdings of West Florida, L.L.C. | Collagen compositions and uses for biomaterial implants |
EP3297645A4 (en) | 2015-05-20 | 2018-12-12 | Tissuetech, Inc. | Compositions and methods for preventing the proliferation and epithelial-mesenchymal transition of epithelial cells |
CA3177726A1 (en) | 2015-05-21 | 2016-11-24 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Modified demineralized cortical bone fibers |
US10173027B2 (en) | 2015-10-07 | 2019-01-08 | Cook Medical Technologies Llc | Methods, medical devices and kits for modifying the luminal profile of a body vessel |
TW201733600A (zh) | 2016-01-29 | 2017-10-01 | 帝聖工業公司 | 胎兒扶持組織物及使用方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1699479A (en) * | 1928-04-27 | 1929-01-15 | Lilly Co Eli | Amniotic fluid and process of preparing it |
DE2405002B2 (de) * | 1974-02-02 | 1979-07-19 | Fa. H. Trommsdorff, 5110 Alsdorf | Lösliches natives Kollagen aus menschlicher Plancenta sowie dieses als therapeutischen Wirkstoff enthaltendes Mittel |
US4042117A (en) * | 1975-07-07 | 1977-08-16 | Buckeye International, Inc. | Wear plate |
US4361552A (en) * | 1980-09-26 | 1982-11-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Wound dressing |
US4446234A (en) * | 1981-10-23 | 1984-05-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Vitro cellular interaction with amnion membrane substrate |
GB2110531B (en) * | 1981-11-05 | 1985-05-01 | East Grinstead Research Trust | Wound healing composition prepared from amnion |
US4424208A (en) * | 1982-01-11 | 1984-01-03 | Collagen Corporation | Collagen implant material and method for augmenting soft tissue |
FR2530955B1 (fr) * | 1982-07-30 | 1987-11-13 | Hecmati Michel | Implant anti-ride et son procede de fabrication |
US4801299A (en) * | 1983-06-10 | 1989-01-31 | University Patents, Inc. | Body implants of extracellular matrix and means and methods of making and using such implants |
US4699788A (en) * | 1984-08-20 | 1987-10-13 | Trustees Of Boston University | Angiogenic factor methods of extraction and method for producing angiogenesis |
US4863733A (en) * | 1985-08-28 | 1989-09-05 | Startz Jack P | Method of preparing treatment compositions for use in plastic or cosmetic surgery |
JPH0764878B2 (ja) * | 1986-10-14 | 1995-07-12 | 興和株式会社 | 抗血液凝固物質及びその製法 |
US4865602A (en) * | 1986-11-06 | 1989-09-12 | Collagen Corporation | Gamma irradiation of collagen/mineral mixtures |
US4795459A (en) * | 1987-05-18 | 1989-01-03 | Rhode Island Hospital | Implantable prosthetic device with lectin linked endothelial cells |
-
1987
- 1987-04-03 GB GB878708009A patent/GB8708009D0/en active Pending
-
1988
- 1988-03-29 CA CA000562773A patent/CA1308033C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-29 EP EP88302782A patent/EP0285370B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-29 DE DE3889489T patent/DE3889489T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-29 IE IE94688A patent/IE64226B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-29 NO NO881406A patent/NO176551C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-03-29 AT AT8888302782T patent/ATE105481T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-29 ES ES88302782T patent/ES2052709T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-30 NZ NZ224085A patent/NZ224085A/xx unknown
- 1988-03-30 IL IL85923A patent/IL85923A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-03-30 DK DK198801789A patent/DK173020B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 ZA ZA882306A patent/ZA882306B/xx unknown
- 1988-03-31 PT PT87150A patent/PT87150B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 FI FI881518A patent/FI92906C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 AU AU14085/88A patent/AU609108B2/en not_active Expired
- 1988-04-02 KR KR1019880003722A patent/KR960016207B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-04-02 JP JP63082864A patent/JP2643976B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-09-27 US US07/413,885 patent/US5002071A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-23 HK HK98106036A patent/HK1006677A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI92906C (fi) | Istukasta eristettyjä injektioitavia materiaaleja pehmeän kudoksen lisäämistä varten sekä menetelmä niiden valmistamiseksi | |
KR100417896B1 (ko) | 피부와연조직결함을복구하기위한자가진피섬유아세포 | |
KNAPP et al. | Injectable collagen for soft tissue augmentation | |
US6949625B2 (en) | Injectable implant of insoluble globin | |
US7709017B2 (en) | Implantable preparations | |
US20120189586A1 (en) | Human Placental Derived Extracellular Matrix and Uses Therof | |
CN104055795B (zh) | 一种可注射植入剂及其制备方法 | |
Hyder et al. | Freeze‐dried, cross‐linked bovine type I collagen: Analysis of properties | |
EP3511029B1 (en) | Dermal layer for grafting having improved graft survival rate and method for producing same | |
US5916553A (en) | Complex for inducing bone growth in the mastoid cavity | |
JPH0712375B2 (ja) | 移植組成物及びその製造方法 | |
CN113274410A (zh) | 外泌体水凝胶复合物在制备修复皮肤瘢痕的药物中的应用 | |
WO1999060951A1 (en) | Compositions for regenerating tissue that has degenerated, and methods for using such compositions | |
JP4642765B2 (ja) | 不溶性グロビンの注射可能埋め込み剤 | |
Mak et al. | Injectable filler materials for soft-tissue augmentation | |
RU2353397C2 (ru) | Биорассасываемая коллагеновая матрица, способ ее получения и применение | |
JP3499825B2 (ja) | 哺乳類の歯のプレセメント質及び/又はセメント質由来細胞走化性因子(cctf)、その精製法及びそれを有効成分とする新結合組織付着促進剤 | |
Mahanani et al. | Effect of Incorporation Platelet Rich Plasma into Synthetic Coral Scaffold toward Epithelial Thickness of Wound Healing | |
RU2793240C2 (ru) | Композиция биочернил для листа для регенерации дермы, способ изготовления индивидуализированного листа для регенерации дермы с использованием композиции и индивидуализированный лист для регенерации дермы, изготовленный с использованием способа изготовления биочернил | |
Denton et al. | COLLAGEN FILLERS | |
CA2205446A1 (en) | Biopolymer foams having extracellular matrix particulates | |
CS255682B1 (cs) | Polymernf kompozice stimulující biologické procesy osifikace a způsob její přípravy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: RESEARCH DEVELOPMENT FOUNDATION |
|
MA | Patent expired |