RU2377260C2 - Загущенный сшитым полимером биологически совместимый гель - Google Patents

Загущенный сшитым полимером биологически совместимый гель Download PDF

Info

Publication number
RU2377260C2
RU2377260C2 RU2006127591/04A RU2006127591A RU2377260C2 RU 2377260 C2 RU2377260 C2 RU 2377260C2 RU 2006127591/04 A RU2006127591/04 A RU 2006127591/04A RU 2006127591 A RU2006127591 A RU 2006127591A RU 2377260 C2 RU2377260 C2 RU 2377260C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
polymer
gel
crosslinking
solution
tissue
Prior art date
Application number
RU2006127591/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006127591A (ru
Inventor
Лоран ЭРМИТТ (FR)
Лоран ЭРМИТТ
Оливье БЕНУА (FR)
Оливье БЕНУА
Original Assignee
Антэ С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Антэ С.А. filed Critical Антэ С.А.
Publication of RU2006127591A publication Critical patent/RU2006127591A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2377260C2 publication Critical patent/RU2377260C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
    • C08J3/245—Differential crosslinking of one polymer with one crosslinking type, e.g. surface crosslinking
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения загущенного сшитым полимером биологически совместимого геля сшиванием заданного количества, по меньшей мере, одного биологически совместимого полимера природного происхождения в растворе путем добавления определенного количества сшивающего агента, добавочного количества полимера с молекулярной массой свыше 500000 дальтон в растворе, в котором реакционная смесь разведена для снижения концентрации полимера в растворе, и прекращают реакцию сшивания путем удаления сшивающего агента. Также описан гель и его применение для отделения, замены или заполнения биологической ткани или для увеличения объема такой ткани, или дополнения или замены биологической жидкости. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения загущенного сшитым полимером биологически совместимого геля, упомянутому гелю и его применению для получения матрицы, состоящей, по меньшей мере, из одного диспергированного действующего начала, или для замены или заполнения биологической ткани, или для увеличения объема такой ткани, или иного дополнения или замены биологической жидкости.
Увеличение объема ткани желательно в случае применения в лечебных и косметических целях. Его осуществляют путем введения в ткани организма вязкоупругого раствора на основе стойких или подверженных биологическому распаду веществ.
Инъекцию вязкоупругого раствора на основе стойких или подверженных биологическому распаду веществ также осуществляют для замены биологической жидкости.
Раствор применяют, например, для замены у страдающих артрозом пациентов естественной синовиальный жидкости, уже не способной выполнять функции защиты хрящей, смазки и амортизации ударов вследствие уменьшения количества и молекулярной массы входящих в ее состав гликозаминогликанов. Однако, если данный вязкоупругий раствор состоит из подверженных биологическому распаду веществ, он быстро выводится из синовиальной пазухи.
Применение вязкоупругого раствора данного типа в лечебных целях включает его использование для увеличения некоторых тканей, чтобы обеспечить выполнение ими своих функций; примерами являются голосовые связки, пищевод, мочеиспускательный сфинктер или уретра.
Применение вязкоупругого раствора данного типа в косметических целях включает его использование, например, для устранения морщин, маскировки шрамов или увеличения объема губ. Инъекция таких вязкоупругих растворов представляет собой простую неинвазивную процедуру, сопряженную с меньшим риском и меньшими неудобствами, чем пластическая хирургия.
Преимущество вязкоупругих растворов на основе стойких веществ заключается в том, что они длительное время остаются в тканях, в которые их ввели.
В течение долгого времени известно применение инъекций силикона. Однако с учетом нежелательных отдаленных последствий данного способа в виде появления на коже узелков и язв его применение постепенно выходит из практики.
Инъекция твердых микрочастиц в виде суспензии также обеспечивает стойкое увеличение объема ткани. В патенте США US 5344452 описано применение порошкообразного твердого вещества, состоящего из мелких частиц диаметром от 10 µм до 200 µм с гладкой поверхностью. Имеющиеся на рынке изделия Artecoll® и Arteplast® представляют собой суспензию микросфер полиметакрилата в растворе коллагена. В Европейском патенте ЕР 1091775 предложена суспензия фрагментов гидрогеля на основе метакрилата в растворе гиалуроната. Также известно применение частиц кремнийорганического соединения, керамики, углерода или металла (патенты США US 5451406, US 5792478 и патентная заявка США 2002-151466) и фрагментов политетрафторэтилена, стекла или синтетических полимеров (патентная заявка США 2002-025340), но полученные результаты являются неутешительными. Так, известно, что могут возникать побочные реакции, проблемы биологического распада раствора или подверженной биологическому распаду суспензии и миграция остаточных фрагментов, способная вызвать воспалительную реакцию. Кроме того, инъекция частиц при помощи тонкой иглы может являться затруднительной, если частицы имеют слишком большой диаметр или неправильную форму, что способно привести к слипанию частиц друг с другом. Помимо этого, при инъекции хрупких частиц их структура может быть повреждена, в результате чего происходит инъекция слишком мелких частиц, которые не сцепляются с соседними клетками, а мигрируют в направлении других тканей или быстро подвергается ферментации микрофагами и другими компонентами лимфатической системы.
В общих чертах, стойкость данных веществ является причиной серьезных недостатков (патент США US 6436424), сопряженных с существенным риском активизации микрофагов, миграции синтетических фрагментов, образующих вещество с возможностью возникновения воспалительной реакции, которая даже способна привести к появлению гранулем. Для лечения таких гранулем необходимы терапевтические инъекции стероидов или их удаление хирургическим путем, что связано с серьезными последствиями для здоровья пациента или качества его жизни. Таким образом, побочные эффекты стойких веществ настолько серьезны, что они сдерживают их применение в чисто косметических целях. Кроме того, инъекция вязкоупругого раствора на основе стойких веществ не допускает исправлений, если они необходимы.
Среди подверженных биологическому распаду веществ известна суспензия коллагена или сшитой гиалуроновой кислоты.
Компания Collagen Corporation разработала препарат на основе сшитого глутаральдегидом коллагена, который описан в патенте США US 4582640. Однако при попадании в ткань в результате инъекции данное вещество быстро распадается под действием микрофагов или ферментативного или химического воздействия, и затем выводится из ткани лимфатической системой. В патенте США US 5137875 предложено применение суспензий или водных растворов коллагена, содержащих гиалуроновую кислоту, но данное вещество не способно обеспечивать длительный лечебный эффект, поскольку оно также быстро подвергается ферментации и затем выводится лимфатической системой. В связи с этим необходимо многократное применение, что связано с существенными расходами и ухудшает качество жизни пациента.
В Европейском патенте ЕР 0466300 предложена инъекция двухфазного вязкоупругого геля, состоящего из матрицы, диспергированной в жидкой фазе, при этом обе фазы состоят из сшитого и экстрагированного высокомолекулярного гиалана, гиалуроната животного происхождения. Применение высокомолекулярного полимера позволяет обеспечить более длительное нахождение в ткани подверженного биологическому распаду вязкоупругого геля. Результатом разработки данной технологии стало появление на рынке ряда веществ, таких как Hylaform® для заполнения впадин в межклеточной матрице соединительной ткани или Synvisc®, являющегося продуктом вископополнения для лечения артрита.
Из числа подверженных биологическому распаду двухфазных веществ можно также упомянуть Restylane®, Macrolane®, Pelane® или Durolane®, другие двухфазные композиции, состоящие из текучей фазы (не сшитого гиалуроната) и фазы, включающей гиалуроновую кислоту. В основу данных веществ, рассчитанных на увеличение объема тканей (лица, грудной железы) или лечение артрита, положена технология NASHA компании Q-Med. Установлено, что при определенных обстоятельствах применение двухфазных веществ способно вызывать воспалительные реакции или даже приводить к появлению гранулем (Laeschke K., Biocompatibility of microparticles into soft tissues fillers. Congress of Aesthetic Medicine and Dermatologic Surgery, Paris, 2003) даже с учетом того, что такие реакции менее заметны, чем присутствие геля на основе синтетических полимеров. Кроме того, текучая фаза очень быстро выводится, что приводит к потере вещества в объеме такой текучей фазы. В результате при необходимости увеличения объема ткани требуется вносить множество исправлений после первой инъекции, что ухудшает качество жизни пациента.
Наконец, известен ряд однофазных вязкоупругих гелей, предназначенных для гомогенизации степени сшивания геля (патентная заявка США 2003-148995) или регулирования способности геля к биологическому распаду (патент США US 4963666), или для регулирования вязкоупругих свойств геля (патент США US 5827937). Высокая степень сшивания полимеров обеспечивает более длительное нахождение в ткани подверженного биологическому распаду вязкоупругого геля. Вместе с тем, инъекция геля, состоящего из такого высокосшитого полимера, является более сложной. Кроме того, в результате инъекции такого геля не сшитые участки полимера приобретают механическую хрупкость, становясь более уязвимыми для биохимического и ферментативного воздействия, что способствует быстрому распаду геля.
Задачей изобретения является создание загущенного сшитым полимером биологически совместимого геля без упомянутых недостатков, одновременно отличающегося простотой клинического применения и таким сроком существования, что загущенный сшитый полимером биологически совместимый гель исчезает, когда отпадает надобность в его действии, но достаточным для ограничения числа применений посредством медицинского или хирургического вмешательства.
С этой целью в изобретении предложен способ получения загущенного сшитым полимером биологически совместимого геля, заключающийся в том, что осуществляют стадии, на которых:
- начинают сшивание заданного количества, по меньшей мере, одного биологически совместимого полимера в растворе путем добавления определенного количества сшивающего агента,
- осуществляют реакцию сшивания упомянутого количества полимера,
- вводят добавочное количество полимера с молекулярной массой свыше 500000 дальтон в растворе, в котором реакционная смесь разведена для снижения концентрации полимера в растворе, и осуществляют сшивание, и
- прекращают реакцию сшивания путем удаления сшивающего агента.
За счет введения добавочного количества полимера создают новые реакционные точки.
Описанный способ позволяет получать загущенный сшитым полимером биологически совместимый гель, который одновременно является однофазным, загущенным полимером, способным к сцеплению, инъецируемым и способным длительное время оставаться в ткани.
Способность к сцеплению означает свойство геля перегруппировываться и не рассредоточиваться или распадаться. Таким образом, способность к сцеплению обеспечивает высокую совместимость и длительное время нахождения геля в ткани in vivo.
Загущенность полимером означает изменение степени сшивания даже внутри самого геля. Загущенность геля полимером позволяет осуществлять инъекцию композиции при помощи иглы малого диаметра и обеспечивает длительное время нахождения геля в ткани in vivo.
Однофазность позволяет снижать риск воспалительных реакций и появления гранулем.
Способность геля длительное время находиться в ткани позволяет распределять медицинские вмешательства во времени и, следовательно, повышать качество жизни пациентов.
Способный к сцеплению загущенный полимером монофазный гель, полученный способом по настоящему изобретению, отличается облегченной инъецируемостью и более длительным временем нахождения в ткани по сравнению с однофазным гелем аналогичного состава, степень сшивания которого в геле гомогенизирована.
В частном варианте осуществления изобретения стадию начала сшивания осуществляют в щелочной среде.
В другом варианте осуществления изобретения стадию начала сшивания осуществляют в кислотной среде.
Согласно усовершенствованию изобретения на стадии введения добавочного количества полимера вводят добавочное количество сшивающего агента.
Предпочтительно, стадию прекращения сшивания осуществляют путем диализа. Диализ обеспечивает окончательное прекращение реакции. При этом происходит удаление сшивающего агента и не принявших участие в реакции коротких полимерных цепей.
Желательно, чтобы полимеры имели природное происхождение. За счет применения полимера природного происхождения улучшается биологическая совместимость, то есть снижается риск воспалительной реакции.
Предпочтительно, полимеры природного происхождения представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат, кератан, кератансульфат, гепарин, гепаринсульфат, целлюлозу и ее производные, альгинаты, ксантан, каррагенин, белки или нуклеиновые кислоты.
Более предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, один полимер природного происхождения представлял собой полимер, который по природе отсутствует в организме человека, выбранный из группы, включающей целлюлозу и ее производные, альгинаты, ксантан, каррагенин, полимер, сшитый, по меньшей мере, с одним полимером, который по природе присутствует в организме человека, выбранным из группы, включающей гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат, кератан, кератансульфат, гепарин, гепаринсульфат, белки или нуклеиновые кислоты.
Желательно, чтобы сшивающий агент представлял собой двух- или многофункциональную молекулу, выбранную из соединений группы, включающей эпоксиды, эпигалогидрины и дивинилсульфон.
Задачей изобретения также является создание геля, получаемого описанным выше способом.
Предпочтительно, гель состоит из матрицы, которая содержит, по меньшей мере, одно диспергированное действующее начало. Гель в дальнейшем используют в качестве вектора, обеспечивающего постепенное высвобождение упомянутого действующего начала в жидкость или биологическую ткань, в которую его инъецировали.
Наконец, задачей изобретения также является применение данного геля для отделения, замены или заполнения биологической ткани или для увеличения объема такой ткани, или дополнения или замены биологической жидкости.
Для лучшего понимания изобретения и других его задач, подробностей, особенностей и преимуществ далее изобретение описано со ссылкой на вариант его осуществления, служащий исключительно иллюстрирующим, а не ограничивающим изобретение примером.
Способ получения загущенного сшитым полимером биологически совместимого геля отличается тем, что последовательно осуществляют стадии, на которых начинают сшивание заданного количества, по меньшей мере, одного биологически совместимого полимера в растворе, осуществляют реакцию сшивания упомянутого количества полимера, вводят добавочное количество полимера с молекулярной массой свыше 500000 дальтон в растворе, в котором реакционная смесь разведена для снижения общей концентрации полимера в растворе, осуществляют сшивание и прекращают реакцию сшивания путем удаления сшивающего агента.
Начало сшивания осуществляют путем добавления определенного количества сшивающего вещества, которое представляет собой двух или многофункциональную молекулу, выбранную из группы соединений, включающей эпоксиды, эпигалогидрины и дивинилсульфон.
Предпочтительно, эпоксиды являются соединениями, выбранными из группы, включающей 1,4-бутандиолдиглицидиловый эфир (также называемый 1,4-бис(2,3-эпоксипропокси)бутаном), 1-(2,3-эпоксипропил)2,3-эпоксициклогексан и 1,2-этандиолдиглицидиловый эфир.
В частном варианте осуществления изобретения стадию начала сшивания осуществляют в щелочной среде. Реакция сшивания, протекающая в щелочной среде, отличается формированием простых эфирных связей высокой прочности. За счет сшивания путем образования простых эфиров увеличивают время нахождения в ткани in vivo.
В другом варианте осуществления изобретения стадию начала сшивания осуществляют в кислотной среде. Реакция сшивания, протекающая в кислотной среде, отличается формированием сложных эфирных связей, которые менее устойчивы, чем упомянутые простые эфирные связи. Однако меньшая устойчивость мостиковых связей способа обеспечивает определенные преимущества. В частности, такой гель, используемый в качестве матрицы, содержащей диспергированное действующее начало, обладает иной кинетикой высвобождения действующего начала, которая более приемлема в некоторых случаях применения.
Реакция сшивания является реакцией, которая обеспечивает образование мостиковых связей между цепями молекул каждого полимера. Для ее количественного выражения определяют степень сшивания.
Степень сшивания выражают в виде отношения между количеством молей сшивающего агента, обеспечивающего образование мостиковых связей между цепями молекул каждого полимера, и количеством молей полимерных единиц.
Сшивание происходит в диапазоне температур предпочтительно от 25°С до 60°С.
Сшивание осуществляют с одним полимером или со смесью полимеров.
Полимеры, участвующие в реакции сшивания, являются синтетическими полимерами, но предпочтительно полимерами природного происхождения. За счет применения полимера природного происхождения улучшается биологическая совместимость, то есть снижается риск воспалительной реакции.
Предпочтительно, применяют упомянутые выше полимеры природного происхождения.
Вместе с тем, очевидно, что изобретение не ограничено применением упомянутых выше полимеров и в нем могут применяться полимеры различных типов и размеров.
Стадия введения добавочного количества полимера сопровождается разбавлением реакционной среды с целью снижения общей концентрации полимера в растворе.
При данных условиях на полимерных цепях появляются новые точки сшивания, которые вступают в реакцию с остатками сшивающего агента и/или добавленным в небольшом количестве сшивающим агентом, закрепляясь на цепях первоначально сшитого геля и между ними с меньшей степенью сшивания, поскольку количество сшивающего агента уменьшилось.
Количество мостиковых связей на цепях геля, образовавшихся на первой стадии сшивания, превышает количество мостиковых связей между ними и добавленными цепями и количество мостиковых связей между добавленными цепями. Тем самым варьируют степень сшивания в полученном геле, образованном высокосшитыми узлами (со степенью сшивания, например, 25%), соединенными гелем с все снижающейся степенью сшивания (степень сшивания которого постепенно снижается и может достигнуть 1%). Данная особенность придает гелю его исключительные вязкоупругие свойства, за счет которых гель с высокой степень сшивания и, следовательно, длительным временем нахождения в ткани in vivo обладает способностью к сцеплению (один и тот же гель) и может быть введен путем инъекции при помощи медицинских устройств любого рода, в частности тонких игл.
Добавочные полимеры вводят в любой момент протекания исходной реакции сшивания, предпочтительно, после протекания 75% исходной реакции сшивания. Данную стадию осуществляют путем непрерывного или перемежающегося добавления полимера.
Добавочные полимеры должны иметь молекулярную массу свыше 500000 дальтон. Они также могут являться синтетическими или иметь природное происхождение. Их добавляют в виде смеси полимеров. Их природа или размеры могут совпадать или отличаться от происхождения и размера полимеров, применяемых на исходной стадии сшивания. Желательно, чтобы введенные добавочные полимеры имели цепи большей длины, чем изначально присутствующие полимеры. За этот счет улучшается наружная механическая структура геля, поскольку более длинные цепи менее подвержены распаду, чем короткие цепи.
Соответственно данный способ позволяет получить загущенный сшитым полимером биологически совместимый гель, который одновременно является однофазным, загущенным полимером, обладает способностью к сцеплению, является инъецируемым и имеет длительное время нахождения в ткани.
В частном варианте осуществления изобретения добавочное количество сшивающего агента вводят на стадии введения добавочного количества полимера. Природа данного сшивающего агента может совпадать или отличаться от природы агента, применяемого на стадии начала реакции. Его предпочтительно выбирают из веществ, входящих в упомянутую выше группу. Добавленное количество преимущественно уступает количеству, добавленному при начальном сшивании.
Стадия прекращения реакции сшивания служит для окончательного прекращения реакции. Ее, например, осуществляют путем диализа, что позволяет удалить сшивающий агент и не принявшие участие в реакции короткие полимерные цепи. Инъекция геля, содержащего такой агент, вызывает воспалительные реакции, поскольку данные агенты состоят из с трудом усваиваемых химических соединений и отличаются высокой реакционной способностью.
Предпочтительно, гель состоит из матрицы, содержащей, по меньшей мере, одно диспергированное действующее начало. Таким образом, гель используют в качестве вектора, обеспечивающего постепенное высвобождение упомянутого действующего начала в жидкость или биологическую ткань, в которую его инъецировали. Действующее начало представляет собой вещество, обладающее фармакологическим действием, например антиокислительным действием. Действующее начало также может иметь различную природу. В геле также может быть диспергирована смесь действующих начал различной природы.
Данный гель предпочтительно вводят путем инъекции.
Наконец, гель желательно применяют для отделения, замены или заполнения биологической ткани или для увеличения объема такой ткани, например, в случае применения в лечебных целях (увеличение объема голосовых связок, пищевода, мочеиспускательного сфинктера, уретры или иных органов) или в косметических целях для устранения морщин, маскировки шрамов или увеличения объема губ.
Он также может применяться для дополнения или замены биологической жидкости, например, синовиальной жидкости организма.
Чтобы проиллюстрировать изобретение, оно снабжено примерами, которые ни в коей мере его не ограничивают.
Пример 1 (сравнительный)
10 г гиалуроновой кислоты (молекулярная масса = 2×106 дальтон) развели в 100 мл 1% раствора NaOH. На данной стадии, предшествующей сшиванию, гиалуроновую кислоту гидратировали.
Образовавшуюся смесь гомогенизировали до получения прозрачного раствора.
Затем в раствор добавили 470 µл 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира, чтобы привести в действие реакцию сшивания, и перемешивали смесь в течение 15 часов при температуре 25°С в бескислородной среде.
Уровень рН довели до физиологического при помощи 1 М HCl. При помощи буферного раствора с рН=7 довели объем смеси до 400 мл.
Затем полученный гель подвергли диализу в течение 24 часов (регенерированная целлюлоза, предел разделения: молекулярная масса = 60 килодальтон) при помощи буферного раствора с рН=7 (гель I).
Общее содержание гиалуроновой кислоты в данном геле составило 2,5 мас.%.
Пример 2 (сравнительный)
Гель был получен способом по Примеру 1 за исключением того, что было добавлено большее количество сшивающего агента.
10 г гиалуроновой кислоты (молекулярная масса = 2×106 дальтон) развели в 100 мл 1% раствора NaOH.
Образовавшуюся смесь гомогенизировали до получения прозрачного раствора.
Затем в раствор добавили 760 µл 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира, чтобы привести в действие реакцию сшивания, и перемешивали смесь в течение 15 часов при температуре 25°С в бескислородной среде.
Уровень рН довели до физиологического при помощи 1 М HCl.
При помощи буферного раствора с рН=7 довели объем смеси до 400 мл.
Затем полученный гель подвергли диализу в течение 24 часов (регенерированная целлюлоза, предел разделения: молекулярная масса = 60 килодальтон) при помощи буферного раствора с рН=7 (гель II).
Общее содержание гиалуроновой кислоты в данном геле составило 2,5 мас.%.
Пример 3 (сравнительный)
Гель был получен способом по Примеру 1 за исключением того, что было добавлено еще большее количество сшивающего агента.
10 г гиалуроновой кислоты (молекулярная масса = 2×106 дальтон) развели в 100 мл 1% раствора NaOH.
Образовавшуюся смесь гомогенизировали до получения прозрачного раствора.
Затем в раствор добавили 950 µл 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира, чтобы привести в действие реакцию сшивания, и перемешивали смесь в течение 15 часов при температуре 25°С в бескислородной среде.
Уровень рН довели до физиологического при помощи 1 М HCl.
При помощи буферного раствора с рН=7 довели объем смеси до 400 мл и гомогенизировали ее.
Затем полученный гель подвергли диализу в течение 24 часов (регенерированная целлюлоза, предел разделения: молекулярная масса = 60 килодальтон) при помощи буферного раствора с рН=7 (гель III).
Общее содержание гиалуроновой кислоты в данном геле составило 2,5 мас.%.
Пример 4 (по изобретению)
10 г гиалуроновой кислоты (молекулярная масса = 2×106 дальтон) развели в 100 мл 1% раствора NaOH.
Образовавшуюся смесь гомогенизировали до получения прозрачного раствора.
Затем в раствор добавили 950 µл 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира, чтобы привести в действие реакцию сшивания, и перемешивали смесь в течение 9 часов при температуре 25°С в бескислородной среде.
Затем ввели добавочный полимер и довели объем смеси до 300 мл при помощи 0,5% раствора гиалуроновой кислоты, рН=11 (молекулярная масса = 2×106 дальтон).
Продолжили осуществление реакции в течение 6 часов. При помощи 1 М HCl довели уровень рН до физиологического и довели объем смеси до 400 мл.
Смесь гомогенизировали.
Затем с целью окончательного прекращения реакции сшивания полученный гель подвергли диализу в течение 24 часов (регенерированная целлюлоза, предел разделения: молекулярная масса = 60 килодальтон) при помощи буферного раствора с рН=7 (гель IV).
Только последний гель был получен способом по изобретению, тогда как гели трех остальных типов были получены известными из уровня техники способами, то есть с использованием однородного сшивания.
Общее содержание гиалуроновой кислоты в данном геле составило 2,75 мас.%.
У гелей, полученных согласно Примерам 1-4, были определены реологические свойства.
Для этого измерили предельное усилие экструзии (F) геля, то есть усилие, с которым гель может быть подвергнут экструзии.
С этой целью гель поместили в цилиндр из нержавеющей стали диаметром 2,5 см и подвергли экструзии через поры диаметром 0,2 мм. Полученные результаты приведены ниже в таблице.
Таблица
Тип геля F (H/мм2) σ=0.15 Н/мм2
I 3,56
II 5,85
III 7,40
IV 6,12
σ: стандартное отклонение
Гели I, II и III являются гелями с постоянной степенью сшивания по всему гелю. Только гель IV является гелем с переменной степенью сшивания.
Предложенный в изобретении способ, в первую очередь, продемонстрировал, что по мере добавления все большего количества сшивающего агента (гели типов I-III) также растет предельное усилие экструзии, то есть усилие, которое необходимо приложить для экструзии геля с все большей степенью сшивания, увеличивается для гелей с равномерной степень сшивания.
Инъекцию геля типа IV (гель согласно изобретению), содержащего 2,75 мас.% гиалуроновой кислоты, осуществляют почти также легко, как и геля, содержащего 2,5 мас.% гиалуроновой кислоты, степень сшивания которого меньше и является равномерной (гель типа II), и легче (с усилием F на 15% меньше), чем геля, содержащего 2,5 мас.% гиалуроновой кислоты, с такой же, но равномерной степенью сшивания (гель типа III).
Таким образом, данный пример доказывает, что гель согласно настоящему изобретению с неоднородным сшиванием высокой степени и, следовательно, длительным временем нахождения в ткани in vivo легко поддается экструзии при помощи устройств типа тонкой иглы.
Примеры косметического или лечебного применения
Предложенный в изобретении гель успешно применяется в лечебных целях благодаря его способности отделять, заменять, заполнять или увеличивать объем биологических тканей. Например, пациенту, страдавшему односторонней атрофией голосовых связок, под местной анестезией осуществили глубокую внутрисвязочную инъекцию геля гиалуроновой кислоты согласно Примеру 4. Благодаря его вязкоупругим свойствам специалист в области ларингологии способен точно осуществлять инъекцию и улучшать ее регулирование. Впоследствии наблюдалось восстановление объема голосовых связок, что обеспечивало измеримое существенное улучшение параметров голоса. Это улучшение длилось от 6 до 18 месяцев, тогда как применение не предложенного в изобретении геля приводило к более быстрой резорбции, менее чем через 3-9 месяцев в случае геля согласно Примеру 2 из-за распада геля под биохимическим и ферментативным воздействием, потере объема голосовых связок и ухудшению параметров голоса.
Также существует множество применений в косметической области. Пациенту с сетчатым шрамом на верхней части носа в результате хирургического лечения базально-клеточного рака с помощью тонкой иглы калибра 30G подкожно ввели небольшое количество геля гиалуроновой кислоты согласно Примеру 4. Гель распределили по всему шраму и точно дозировали в зависимости от заполняемой пустоты, чтобы получить гладкую поверхность, однородную с окружающими тканями без шрама.
После ретуширования через 30 дней был получен эффект маскирования шрама, который длился в течение 15 месяцев после процедуры. В случае применения не предложенного в изобретении геля согласно Примеру 3 затруднялось введение геля, ограничивался эффект маскирования шрама и длительная коррекция поверхности шрама. В отличие от этого, в случае применения не предложенного в изобретении геля согласно Примеру 1 получали эффект маскирования шрама, но через несколько месяцев после ретуширования происходила его резорбция.
Наконец, предложенный в изобретении гель также может дополнять или заменять жидкость организма. Пациенту, страдавшему остеоартритом колена третьей степени по шкале Kellgren и Laurence, с помощью тонкой иглы калибра 18G ввели однократную дозу предложенного в изобретении геля согласно Примеру 4. Со слов пациента было отмечено быстрое ослабление боли по визуальной шкале боли и эффект, длившийся от 6 до 12 месяцев, тогда как при использовании не предложенного в изобретении несшитого геля требовалось три инъекции раз в неделю каждая для облегчения боли, которое исчезло через 3-6 месяцев после последней инъекции.

Claims (11)

1. Способ получения загущенного сшитым полимером биологически совместимого геля, заключающийся в том, что осуществляют стадии, на которых:
начинают сшивание заданного количества, по меньшей мере, одного биологически совместимого полимера природного происхождения в растворе путем добавления определенного количества сшивающего агента,
осуществляют реакцию сшивания упомянутого количества полимера,
вводят добавочное количество полимера с молекулярной массой свыше 500000 Да в растворе, в котором реакционная смесь разведена для снижения концентрации полимера в растворе, и осуществляют сшивание и
прекращают реакцию сшивания путем удаления сшивающего агента.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию начала сшивания осуществляют в щелочной среде.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию начала сшивания осуществляют в кислотной среде.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии введения добавочного количества полимера вводят добавочное количество сшивающего агента.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию прекращения сшивания осуществляют путем диализа.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что полимеры природного происхождения представляют собой соединения, выбранные из группы, включающей гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат, кератан, кератансульфат, гепарин, гепаринсульфат, целлюлозу и ее производные, альгинаты, ксантан, каррагенин, белки или нуклеиновые кислоты.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что, по меньшей мере, один полимер природного происхождения представляет собой полимер, который по природе отсутствует в организме человека, выбранный из группы, включающей целлюлозу и ее производные, альгинаты, ксантан, каррагенин, полимер, сшитый, по меньшей мере, с одним полимером, который по природе присутствует в организме человека, выбранным из группы, включающей гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат, кератан, кератансульфат, гепарин, гепаринсульфат, белки или нуклеиновые кислоты.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что сшивающий агент представляет собой двух- или многофункциональную молекулу, выбранную из соединений группы, включающей эпоксиды, эпигалогидрины и дивинилсульфон.
9. Гель, полученный способом по п.1.
10. Гель по п.9, отличающийся тем, что он представляет собой гель, содержащий, по меньшей мере, одно диспергированное действующее начало.
11. Применение геля по п.9 или 10 для отделения, замены или заполнения биологической ткани или для увеличения объема такой ткани, или дополнения или замены биологической жидкости.
RU2006127591/04A 2004-02-03 2005-01-31 Загущенный сшитым полимером биологически совместимый гель RU2377260C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0400987 2004-02-03
FR0400987A FR2865737B1 (fr) 2004-02-03 2004-02-03 Gel reticule biocompatible

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006127591A RU2006127591A (ru) 2008-02-10
RU2377260C2 true RU2377260C2 (ru) 2009-12-27

Family

ID=34746373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006127591/04A RU2377260C2 (ru) 2004-02-03 2005-01-31 Загущенный сшитым полимером биологически совместимый гель

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8052990B2 (ru)
EP (1) EP1711552B1 (ru)
JP (1) JP5105274B2 (ru)
KR (1) KR101044339B1 (ru)
CN (1) CN100582146C (ru)
AT (1) ATE489420T1 (ru)
AU (1) AU2005219595B2 (ru)
BR (1) BRPI0507294B8 (ru)
CA (1) CA2554597C (ru)
DE (1) DE602005024919D1 (ru)
ES (1) ES2354699T3 (ru)
FR (1) FR2865737B1 (ru)
PL (1) PL1711552T3 (ru)
RU (1) RU2377260C2 (ru)
WO (1) WO2005085329A1 (ru)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007038982A1 (en) * 2005-09-27 2007-04-12 Universite Joseph Fourier - Grenoble 1 Hydrogel functionalized with a polymerizable moiety and their uses as biosensors or bioreactors
WO2008034176A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Ultraceuticals R & D Pty Ltd Cross-linked polysaccharide gels
FR2909285A1 (fr) * 2006-12-01 2008-06-06 Anteis Sa "utilisation d'un gel anti-adhesif et anti fibrotique"
FR2909560B1 (fr) 2006-12-06 2012-12-28 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Gel d'acide hyaluronique pour injection intradermique
US20080287633A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Drumheller Paul D Hydrogel Materials
FR2918276B1 (fr) * 2007-07-02 2010-01-22 Anteis Sa "utilisation d'un gel de polysaccharide(s)naturel(s)pour la preparation d'une formulation injectable de traitement des degenerescences articulaires"
FR2918377B1 (fr) 2007-07-05 2010-10-08 Estelle Piron Gel co-reticule de polysaccharides
WO2009021526A1 (de) * 2007-07-25 2009-02-19 S & V Technologies Ag Hyaluronsäuredispersion, herstellung und anwendung
HUE042931T2 (hu) 2007-11-16 2019-07-29 Aclaris Therapeutics Inc Kompozíciók és eljárások purpura kezelésére
US8394782B2 (en) 2007-11-30 2013-03-12 Allergan, Inc. Polysaccharide gel formulation having increased longevity
FR2924615B1 (fr) 2007-12-07 2010-01-22 Vivacy Lab Hydrogel cohesif biodegradable.
FR2927255B1 (fr) * 2008-02-07 2011-08-12 Keysan Consulting Produits injectables biocompatibles a liberation de zinc et/ou de sel de saccharide sous forme de zinc et leurs utilisations.
US8574629B2 (en) 2008-08-01 2013-11-05 Anteis S.A. Injectable hydrogel with an enhanced remanence and with an enhanced ability to create volume
US8450475B2 (en) 2008-08-04 2013-05-28 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-based gels including lidocaine
ES2829971T3 (es) 2008-09-02 2021-06-02 Tautona Group Lp Hilos de ácido hialurónico y/o derivados de los mismos, métodos para fabricar los mismos y usos de los mismos
US8715266B2 (en) * 2008-09-12 2014-05-06 Aptissen Sa Glaucoma surgery
US9339514B2 (en) 2008-09-12 2016-05-17 Aptissen Sa Method for treating glaucoma
FR2938187B1 (fr) 2008-11-07 2012-08-17 Anteis Sa Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaine, sterilisee a la chaleur
FR2945293B1 (fr) * 2009-05-11 2011-06-17 Teoxane Procede de preparation d'un gel reticule.
US20110172180A1 (en) 2010-01-13 2011-07-14 Allergan Industrie. Sas Heat stable hyaluronic acid compositions for dermatological use
CA2792729C (en) 2010-03-12 2016-06-28 Allergan Industrie, Sas Fluid compositions for improving skin conditions
DK2550027T4 (da) 2010-03-22 2019-05-13 Allergan Inc Tværbundne polysaccharid- og protein-polysaccharid-hydrogeler til blødvævsforøgelse
FR2962040B3 (fr) * 2010-07-05 2012-08-10 Alain Villette Composition injectable comprenant un medicament injectable et un gel
US8883139B2 (en) 2010-08-19 2014-11-11 Allergan Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US8889123B2 (en) 2010-08-19 2014-11-18 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
US9005605B2 (en) 2010-08-19 2015-04-14 Allergan, Inc. Compositions and soft tissue replacement methods
FR2968305B1 (fr) 2010-12-06 2014-02-28 Teoxane Procede de preparation d'un gel reticule
FR2968996B1 (fr) 2010-12-17 2013-04-12 Anteis Sa Formulation aqueuse injectable sterile utilisee en ophtalmologie
US20140038917A1 (en) 2011-04-19 2014-02-06 Anteis S.A. Sterile and injectable aqueous formulation for administration in the intra-articular space of an intra-articular joint
US20130096081A1 (en) 2011-06-03 2013-04-18 Allergan, Inc. Dermal filler compositions
US9393263B2 (en) 2011-06-03 2016-07-19 Allergan, Inc. Dermal filler compositions including antioxidants
EP3536307B1 (en) 2011-06-03 2021-10-20 ALLERGAN Industrie, SAS Dermal filler compositions including antioxidants
US9408797B2 (en) 2011-06-03 2016-08-09 Allergan, Inc. Dermal filler compositions for fine line treatment
US20130244943A1 (en) 2011-09-06 2013-09-19 Allergan, Inc. Hyaluronic acid-collagen matrices for dermal filling and volumizing applications
US9662422B2 (en) 2011-09-06 2017-05-30 Allergan, Inc. Crosslinked hyaluronic acid-collagen gels for improving tissue graft viability and soft tissue augmentation
AU2012308503B2 (en) * 2011-09-14 2015-08-13 Allergan Industrie, Sas Dermal filler compositions for fine line treatment
ITAN20110138A1 (it) 2011-10-12 2012-01-11 Regenyal Lab S R L Sintesi di un gel iniettabile multifasico a base di acido ialuronico monofasico libero e reticolato e di acido ialuronico bifasico associato con idrossiapatite con inibitore della ialuronidasi microincapsulato.
ITMI20120732A1 (it) 2012-05-03 2013-11-04 B S Srl Polisaccaridi reticolati a memoria di forma
FR2991876B1 (fr) 2012-06-13 2014-11-21 Vivacy Lab Composition, en milieu aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate
MX354947B (es) * 2012-06-15 2018-03-27 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Metodo para preparar una composicion a base de acido hialuronico.
US20140315828A1 (en) 2013-04-22 2014-10-23 Allergan, Inc. Cross-linked silk-hyaluronic acid compositions
FR3006689A1 (fr) * 2013-06-11 2014-12-12 Benedicte Vincente Tauzin Procede de reticulation de l'acide hyaluronique; procede de preparation d'un hydrogel injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydroget obtenu
WO2014198406A1 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Anteis S.A. Method for crosslinking hyaluronic acid; method for preparing an injectable hydrogel; hydrogel obtained; use of the obtained hydrogel
RU2689559C2 (ru) * 2013-06-28 2019-05-28 Гальдерма С.А. Способ получения продукта из поперечно-сшитой гиалуроновой кислоты
CN105705137B (zh) 2013-09-27 2020-03-27 安特易斯有限公司 获得基于含有以粉末形式添加的利多卡因和碱剂的透明质酸且热灭菌的可注射水凝胶的方法
AR099900A1 (es) 2014-04-01 2016-08-24 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Rellenos para tejidos blandos con polisacáridos con persistencia mejorada, kit, procedimiento, uso
ES2761558T3 (es) 2014-09-30 2020-05-20 Allergan Ind Sas Composiciones de hidrogel estables que incluyen aditivos
FR3029928B1 (fr) 2014-12-15 2018-03-09 Teoxane Gel reticule
FR3037797B1 (fr) 2015-06-24 2018-08-17 Kylane Laboratoires Sa Procede de preparation d'un hydrogel reticule injectable; hydrogel obtenu; utilisation de l'hydrogel obtenu
WO2017001057A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method of preparing a composition based on hyaluronic acid
ES2872551T3 (es) * 2015-06-30 2021-11-02 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Método para la producción de ácido hialurónico reticulado
DE102015009271A1 (de) * 2015-07-19 2017-01-19 Tracey Lennemann Neue Verwendung von Hyaluronsäure
AU2016307289B2 (en) * 2015-08-13 2023-01-05 Simon Troy Humphrys Composition for the treatment of joint conditions
CA2992692C (en) * 2015-09-09 2021-12-21 Eth Zurich Injectable macroporous hydrogels
EP3162813A1 (en) 2015-11-02 2017-05-03 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Process for depleting epoxide species in crosslinked poly-saccharide gel compositions and compositions obtained thereby
FR3044557B1 (fr) 2015-12-07 2017-12-01 Benedicte Vincente Gavard Molliard Tauzin Nouvelle composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition
FR3047666A1 (fr) 2016-02-15 2017-08-18 Benedicte Vincente Gavard Molliard Tauzin Composition injectable; procede de preparation de ladite composition; utilisation de ladite composition
TWI727014B (zh) 2016-03-24 2021-05-11 德商梅茲製藥有限兩合公司 修飾透明質酸與其製造方法及其用途
CA2961868A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-08 Johnson & Johnson Consumer Inc. Topical compositions containing cross-linked glycosaminoglycans
CA3033536A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 Allergan, Inc. Co-crosslinked hyaluronic acid-silk fibroin hydrogels for improving tissue graft viability and for soft tissue augmentation
CN106397795B (zh) * 2016-08-31 2018-12-21 陕西佰傲再生医学有限公司 一种混合透明质酸凝胶及其制备方法
WO2018083195A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method for preparing hyaluronic acid dermal fillers, dermal fillers obtained thereby and their use
US11382853B2 (en) 2016-11-11 2022-07-12 Anteis S.A. Hyaluronic acid dermal fillers crosslinked with citric acid, method for making same and uses thereof
WO2018220283A1 (fr) 2017-05-29 2018-12-06 Kh Medtech Sarl Composition injectable sterile contenant de l'acide hyaluronique reticule et de l'articaine
KR20200103758A (ko) 2017-12-22 2020-09-02 네슬레 스킨 헬스 소시에떼 아노님 주사가능한 젤 생성물
KR20200130685A (ko) * 2018-02-06 2020-11-19 리젠 랩 에스에이 가교된 히알루론산 및 prp/bmc와의 조합물
US20190240335A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-08 Promedon S.A. Biocompatible Hydrogel Compositions
EP3833695A1 (en) 2018-08-07 2021-06-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Method for dynamic filtration of a cross-linked hydrogel
LU101045B1 (en) 2018-12-11 2020-06-11 Qventis GmbH Method for the manufacture and use of a bionic hydrogel composition for medical applications
EP4073148A1 (en) 2019-12-09 2022-10-19 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Process for producing a composition comprising a crosslinked hydrogel
EP4362993A1 (en) 2021-06-30 2024-05-08 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Hyaluronic acid dermal fillers crosslinked with polyethylene glycol diglycidyl ether, method for making same and uses thereof
CN114470333B (zh) * 2022-03-09 2023-05-23 哈尔滨敷尔佳科技股份有限公司 交联重组胶原蛋白凝胶的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5951789A (ja) * 1982-09-18 1984-03-26 Wako Pure Chem Ind Ltd 安定化酵素
US4716224A (en) * 1984-05-04 1987-12-29 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. Crosslinked hyaluronic acid and its use
US6174999B1 (en) * 1987-09-18 2001-01-16 Genzyme Corporation Water insoluble derivatives of polyanionic polysaccharides
EP0627911B1 (en) * 1992-02-28 2000-10-25 Board Of Regents The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
HUT71776A (en) * 1994-03-21 1996-01-29 Ciba Geigy Ag Antibody conjugates with improved properties
EP0713707A1 (en) * 1994-11-23 1996-05-29 Collagen Corporation In situ crosslinkable, injectable collagen composition for tissue augmention
FR2733426B1 (fr) * 1995-04-25 1997-07-18 Debacker Yves Dispositif medical pour le comblement des deformations du volume de la peau telles que rides et cicatrices par injection de 2 formes physico-chimiques differentes d'un polymere biologique
US5827937A (en) * 1995-07-17 1998-10-27 Q Med Ab Polysaccharide gel composition
GB9902652D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-31 Fermentech Med Ltd Process
FR2811996B1 (fr) 2000-07-19 2003-08-08 Corneal Ind Reticulation de polysaccharide(s), preparation d'hydrogel(s) ; polysaccharide(s) et hydrogel(s) obtenus,leurs utilisations
WO2002060971A1 (en) * 2001-01-31 2002-08-08 Seikagaku Corporation Crosslinked polysaccharide sponge
AU2003215330B2 (en) * 2002-02-21 2008-03-13 Encelle, Inc. Immobilized bioactive hydrogel matrices as surface coatings
JP4958368B2 (ja) * 2002-02-28 2012-06-20 電気化学工業株式会社 架橋ヒアルロン酸

Also Published As

Publication number Publication date
US8052990B2 (en) 2011-11-08
DE602005024919D1 (de) 2011-01-05
CN1918219A (zh) 2007-02-21
US20070196426A1 (en) 2007-08-23
CA2554597A1 (fr) 2005-09-15
KR101044339B1 (ko) 2011-06-29
BRPI0507294A (pt) 2007-07-03
WO2005085329A1 (fr) 2005-09-15
CN100582146C (zh) 2010-01-20
AU2005219595B2 (en) 2010-07-29
FR2865737A1 (fr) 2005-08-05
CA2554597C (fr) 2012-04-24
PL1711552T3 (pl) 2011-04-29
BRPI0507294B1 (pt) 2019-02-19
KR20070004611A (ko) 2007-01-09
BRPI0507294B8 (pt) 2021-07-27
AU2005219595A1 (en) 2005-09-15
ES2354699T3 (es) 2011-03-17
RU2006127591A (ru) 2008-02-10
EP1711552B1 (fr) 2010-11-24
ATE489420T1 (de) 2010-12-15
JP5105274B2 (ja) 2012-12-26
EP1711552A1 (fr) 2006-10-18
JP2007520612A (ja) 2007-07-26
FR2865737B1 (fr) 2006-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2377260C2 (ru) Загущенный сшитым полимером биологически совместимый гель
US10207024B2 (en) Biodegradable single-phase cohesive hydrogels
CN1829743B (zh) 生物医用的复合基质
US10064889B2 (en) Mercapto-modified biocompatible macromolecule derivatives with low degree of mercapto-modification and the cross-linked materials and uses thereof
JP5574083B2 (ja) 高い残留性及び容量を与える高い能力を有する注入可能なヒドロゲル
TWI430815B (zh) 用於皮內注射之玻尿酸膠
EP3125961B1 (en) Polysaccharide soft tissue fillers with improved persistence
CN107522881B (zh) 制备单相修饰透明质酸钠凝胶的方法
EP3316911B1 (en) Method of preparing a composition based on hyaluronic acid
US20200230289A1 (en) Time-delayed cross-linking of tissue fillers and applications thereof
MXPA06008813A (en) Biocompatible crosslinked gel