CN114796602A - 一种注射凝胶复合微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种注射凝胶复合微球及其制备方法。该注射凝胶复合微球包括A组分、B组分、丝素蛋白、麻醉剂和盐溶液；所述A组分为：透明质酸钠、胶原蛋白、重组胶原蛋白、壳聚糖或细菌纤维素；所述B组分为：聚己内酯或聚乳酸衍生物可降解材料。本发明提供的注射凝胶复合微球具有长效塑形的效果；同时，该注射透明质酸钠凝胶复合微球采用湿热高压蒸汽灭菌法对凝胶进行灭菌处理时，微球不易在高温下软化，形态能很好地维持；并且其在封装后无气泡产生，且无需额外引入助剂，生物安全性高。
Description
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，具体涉及一种注射凝胶复合微球及其制备方法。
背景技术
透明质酸是一种天然直链多糖，由N－乙酰葡糖胺和葡萄糖酸双糖单位构成的线性多糖，分子量大，具有一定粘弹性特质。由于透明质酸钠直链轴氢键的存在，使得透明质酸钠分子在空间上呈现螺旋柱状结构，其螺旋柱的内侧由于存在大量的羟基而具有强亲水性，而且透明质酸分子将其结合的水分子锁定在其双螺旋柱状结构中，使水分子不易流失，因此具有特殊的保水作用，被誉为理想的天然保湿因子。随着现代医学科技的发展，注射用修饰透明质酸钠凝胶的研究也获得了较快的发展。
目前有口服含有透明质酸的保健品来补充体内透明质酸，以克服随着年龄增长造成的人体内透明质酸会不断减少的状况，由于其具有延缓衰老和润泽皮肤等功效，因此该类保健品已被广泛使用。而将透明质酸分子作为面部软组织填充剂的研究也在不断进展。在研究过程中，不断有学者发现透明质酸凝胶存在封装过程中很容易产生气泡；且采用湿热高压蒸汽灭菌法，容易使得透明质酸微球或其他微球在高温下软化，形态难以维持等问题。
对于透明质酸微球或其他微球在高温下软化，形态难以维持的问题，中国专利CN110559489 A公开了一种注射填充物，将PCL(聚己内酯)、PGA(聚乙交酯)、PVA(聚乙烯醇)、PLA(聚乳酸)、PDO(聚二氧环己酮)、P-TMC(聚三亚甲基碳酸酯)等可吸收的合成高分子材料的均聚物或共聚物制备成小于200微米的可吸收类合成高分子微球，再在交联透明质酸钠凝胶中分散，以获得降解时间持久可控的注射填充物。另外，将CMC(羧甲基纤维素)、MC(甲基纤维素)等表面活性剂添加到透明质酸钠凝胶和可吸收高分子微球的混合体系中时，能够对其中的微球在湿热灭菌时的形态维持起到很好的保护作用。但是，在透明质酸钠凝胶中加入表面活性剂不仅会提高透明质酸钠凝胶产生副反应的风险，同时表面活性剂也更易导致气泡的产生，风险同样很高。
此外，现有透明质酸钠凝胶在体内降解较快，塑形周期较短，其降解完后需要重复注射才能维持塑形效果。虽然目前市面上有部分填充剂，由交联的透明质酸钠和左旋乳酸-乙二醇共聚物微球结合而成，但是该填充剂采用交联透明质酸凝胶都存在交联程度不均一，颗粒形态不规范及粒径不均一等问题，用于面部填充容易因表面不规则而引起红肿等副反应。
因此，研制一款塑形周期长，且形态稳定、无气泡的透明质酸钠凝胶填充剂成为亟待解决的技术难题。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种注射凝胶复合微球及其制备方法。本发明提供的注射凝胶复合微球具有长效塑形的效果；同时，该注射凝胶复合微球采用湿热高压蒸汽灭菌法对凝胶进行灭菌处理时，微球不易在高温下软化，形态能很好地维持；并且其在封装后无气泡产生，且无需额外引入助剂，生物安全性高。
本发明的技术方案是：
一种注射凝胶复合微球，包括A组分、B组分、丝素蛋白、麻醉剂和盐溶液；
所述A组分为：透明质酸钠、胶原蛋白、重组胶原蛋白、壳聚糖或细菌纤维素；
所述B组分为：聚己内酯或聚乳酸衍生物可降解材料。
进一步地，所述聚乳酸衍生物可降解材料为左旋聚乳酸微球或聚乳酸-聚己内酯共聚物。
进一步地，所述透明质酸钠的分子量为800000-2200000，其在注射凝胶复合微球中的质量分数为1％-10％，在该分子量下，可以使得左旋聚乳酸微球更好的分散于凝胶中，减少团聚现象，以避免出现炎症、红肿等副反应；同时，该分子量下的透明质酸钠更易降解，待透明质酸钠降解后由旋聚乳酸微球持续发挥作用；所述丝素蛋白在注射凝胶复合微球中的质量分数为3％-8％。
进一步地，所述左旋聚乳酸分子量为20000-500000，左旋聚乳酸微球粒径为10μm-100μm；其在注射凝胶复合微球中的质量分数为0.1-4％。所述旋聚乳酸微球分子量为20000-500000时，能延缓其降解，有效延长塑形周期；而其粒径为10μm-100μm时，更易在透明质酸钠凝胶中均匀分散，同时刺激胶原蛋白的形成。
进一步地，所述麻醉剂为盐酸利多卡因，其在注射凝胶复合微球中的质量分数为0.1％-1.0％；所述的盐溶液为氯化钠溶液或磷酸盐缓冲液。
进一步地，所述注射透明质酸钠凝胶复合微球还包括多元醇、多肽蛋白质(氨基酸)、核酸、维生素和多糖中的一种或多种。
本发明还提供了一种如上述的注射凝胶复合微球制备方法，包括以下步骤：
S1：将B组分加入盐溶液中进行分散，随后依次加入麻醉剂、A组分、丝素蛋白和消泡剂，混合均匀后，得混合物；将原料按上述顺序依次加入，能使其分散效果更好，同时还能减少后期封装过程中气泡的产生；
S2：将混合物装入纤维素透析带中使用PBS缓冲液透析，透析完毕后；再将物料灌装至预灌封注射器中，用湿热高压蒸汽灭菌，得到注射透明质酸钠凝胶复合微球。
进一步地，所述B组分在渗透压250-350mOsm/L，pH6.5-7.5条件下加入盐溶液中；所述湿热高压蒸汽灭菌温度为110-121℃，压力42-103kPa，时间为10-30分钟；
进一步地，所述混合物装入纤维素透析带中使用PBS缓冲液透析时，其中透析分子量为500-1000，透析2-4次，每次10-13h。
进一步地，所述的消泡剂为
有机硅消泡剂或
发酵用聚醚消泡剂。
由于现有的透明质酸钠凝胶在体内降解较快，塑形周期较短，其降解完后需要重复注射才能维持塑形效果。因此，本发明提供了一种注射凝胶复合微球。该注射凝胶复合微球在注射初期通过透明质酸钠凝胶或是胶原蛋白、重组胶原蛋白、壳聚糖、细菌纤维素凝胶起作用，后期通过聚己内酯或聚乳酸衍生物(聚乳酸微球)刺激胶原生长起到长效塑形的作用，最终达到长效塑形的效果。即通过A组分和B组分(透明质酸钠凝胶和聚乳酸微球)的有机结合，使得塑形效果更为长效、持久。
此外，由于在研究过程中发现凝胶封装过程中很容易产生气泡，因此，本发明在凝胶制备过程中添加消泡剂为
有机硅消泡剂或
发酵用聚醚消泡剂，并在灭菌、封装前将消泡剂去除以达到消泡的效果；意外的是，将各原料按一定顺序进行添加，不仅可使得微球分散更为均匀，同时能减少后期封装过程中气泡的产生。
而且在研发过程中发明人发现，将丝素蛋白与A组分、B组分在盐溶液中进行混合后，采用湿热高压蒸汽灭菌法对凝胶进行灭菌处理，微球不易在高温下软化，形态得以维持。推测可能的原因是，丝素蛋白大分子肽链上的肽键与透明质酸钠(或是胶原蛋白、重组胶原蛋白、壳聚糖与细菌纤维素)分子间形成大量氢键，使得B组分(左旋聚乳酸微球)所分散的体系稳定性更高，更有助于微球形态的维持。
与现有技术相比，本发明提供的注射透明质酸钠凝胶复合微球，具有以下优势：
(1)本发明提供的一种注射凝胶复合微球，在注射初期通过透明质酸钠凝胶或是胶原蛋白、重组胶原蛋白、壳聚糖、细菌纤维素凝胶起作用，后期通过聚己内酯或聚乳酸衍生物(左旋聚乳酸微球)刺激胶原生长起到长效塑形的作用，最终达到长效塑形的效果。同时，该注射凝胶复合微球采用湿热高压蒸汽灭菌法对凝胶进行灭菌处理，微球不易在高温下软化，形态能很好地维持。
(2)本发明提供的注射凝胶复合微球在封装后无气泡产生，且无需额外引入助剂，生物安全性高。
(3)本发明提供的注射凝胶复合微球中，左旋聚乳酸微球等在透明质酸钠凝胶中分散均匀，大幅降低了因微球团聚而产生的副反应，生物安全性高。
附图说明
图1为本发明实施例3所得注射透明质酸钠凝胶复合微球在冻干状态下的电镜图；
图2为本发明对比例2所得注射透明质酸钠凝胶复合微球在冻干状态下的电镜图；
图3为本发明实施例3所得注射透明质酸钠凝胶复合微球的样品实物图；
图4为本发明对比例1所得注射透明质酸钠凝胶复合微球的样品实物图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的保护范围之内。
其中，本发明所用试剂均为常用试剂，均可在常规试剂生产销售公司购买。
实施例1
S1：将左旋聚乳酸微球在渗透压250mOsm/L，pH 7.0条件下加入氯化钠溶液中进行分散，随后依次加入麻醉剂盐酸利多卡因、透明质酸钠、丝素蛋白和
有机硅消泡剂，混合均匀后，得混合物；
S2：将混合物装入纤维素透析带中使用PBS缓冲液透析，其中透析分子量为500，透析2次，每次10h透析完毕后；再将物料灌装至预灌封注射器中，用温度为110℃、压力42kPa的湿热高压蒸汽灭菌10分钟，得到注射凝胶复合微球。
所述左旋聚乳酸微球的质量分数为1％，分子量为50000，粒径为20μm，通过自行制备获得；所述左旋聚乳酸微球的制备方法与中国专利CN 110066500 B所述实施例1的制备方法类似，区别在于左旋聚乳酸的分子量不同：本发明实施例1所用左旋聚乳酸的分子量为50000，制备得到的左旋聚乳酸微球平均粒径为20μm。
所述透明质酸钠的质量分数为2％，分子量为800000-1000000，购买厂家：华熙生物，型号：低分子透明质酸钠(HA-TLM)。
所述麻醉剂盐酸利多卡因的质量分数为0.3％。
所述丝素蛋白的质量分数为3％，购买厂家：aladdin，型号：水溶性丝素蛋白。
所述
有机硅消泡剂的质量分数为0.02％。
实施例2
S1：将左旋聚乳酸微球在渗透压350mOsm/L，pH7.0条件下加入氯化钠溶液中进行分散，随后依次加入麻醉剂盐酸利多卡因、透明质酸钠、丝素蛋白和
发酵用聚醚消泡剂，混合均匀后，得混合物；
S2：将混合物装入纤维素透析带中使用PBS缓冲液透析，其中透析分子量为1000，透析4次，每次13h，透析完毕后；再将物料灌装至预灌封注射器中，用温度为121℃、压力103kPa的湿热高压蒸汽灭菌30分钟，得到注射凝胶复合微球。
所述左旋聚乳酸微球的质量分数为4％，分子量为80000，微球粒径为30μm，通过自行制备获得；所述左旋聚乳酸微球的制备方法与中国专利CN 110066500 B所述实施例1的制备方法类似，区别在于左旋聚乳酸的分子量不同：本发明实施例2所用左旋聚乳酸的分子量为80000，制备得到的左旋聚乳酸微球平均粒径为30μm。
所述透明质酸钠的质量分数为8％，分子量为1200000-1500000，购买厂家：华熙生物，型号：透明质酸钠(HA-T)。
所述麻醉剂盐酸利多卡因的质量分数为0.3％。
所述丝素蛋白的质量分数为5％，购买厂家：aladdin，型号：水溶性丝素蛋白。
所述
发酵用聚醚消泡剂的质量分数为0.05％。
实施例3
S1：将左旋聚乳酸微球在渗透压300mOsm/L，pH7.0条件下加入磷酸盐缓冲液中进行分散，随后依次加入麻醉剂盐酸利多卡因、透明质酸钠、丝素蛋白和
发酵用聚醚消泡剂，混合均匀后，得混合物；
S2：将混合物装入纤维素透析带中使用PBS缓冲液透析，其中透析分子量为1000，透析3次，每次12h，透析完毕后；再将物料灌装至预灌封注射器中，用温度为120℃、压力97kPa的湿热高压蒸汽灭菌30分钟，得到注射凝胶复合微球。
所述左旋聚乳酸微球的质量分数为2％，分子量为100000，微球粒径为50μm，通过自行制备获得；所述左旋聚乳酸微球的制备方法与中国专利CN 110066500 B所述实施例1的制备方法类似，区别在于左旋聚乳酸的分子量不同：本发明实施例3所用左旋聚乳酸的分子量为100000，制备得到的左旋聚乳酸微球平均粒径为50μm。
所述透明质酸钠的质量分数为2％，分子量为1800000-2200000，购买厂家：华熙生物，型号：高分子透明质酸钠(HA-THM)。
所述麻醉剂盐酸利多卡因的质量分数为0.3％。
所述丝素蛋白的质量分数为8％，购买厂家：aladdin，型号：水溶性丝素蛋白。
所述
发酵用聚醚消泡剂的质量分数为0.05％。
实施例4
所述实施例4与实施例3类似。与实施例3的区别在于，采用细菌纤维素替换透明质酸钠。所述细菌纤维素通过自行制备获得：按照文献(张朝正，张云泽，李玉涛等，木醋杆菌生产细菌纤维素发酵条件优化[J]，河北工业大学学报，2013(2)：6.)给出的最佳培养条件制备。
实施例5
所述实施例5与实施例3类似。与实施例3的区别在于，采用聚乳酸-聚己内酯共聚物替换左旋聚乳酸微球。所述聚乳酸-聚己内酯共聚物的购买厂家：aladdin，型号：聚(L-丙交酯-co-ε-己内酯)。
实施例6
所述实施例6与实施例3类似。与实施例3的区别在于，采用重组胶原蛋白替换透明质酸钠。所述重组胶原蛋白的购买厂家：山东朴正生物科技有限公司，型号：重组人源胶原蛋白原液。
对比例1
所述对比例1与实施例3类似。与实施例3的区别在于，采用
硅油消泡剂替换
发酵用聚醚消泡剂。
对比例2
所述对比例2与实施例3类似。与实施例3的区别在于，采用海藻酸钠替换丝素蛋白。
试验例：
1、试验方法：将实施例和对比例各组所得的注射凝胶复合微球样品通过预灌封注射器灌装机灌装，取得样品灌装后实物；将制备完成的样品放入冷冻室(-20℃)冷冻24h，使用冻干机冻干样品后进行SEM电镜分析。
2、试验结果：
图1为本发明实施例3所得注射透明质酸钠凝胶复合微球在冻干状态下的电镜图；图2为本发明对比例2所得注射透明质酸钠凝胶复合微球在冻干状态下的电镜图。通过SEM电镜图1和图2对比可以看出，图1中的聚乳酸微球分散效果明显好于图2，证明丝素蛋白能够起到稳定分散体系的作用。
图3为本发明实施例3所得注射透明质酸钠凝胶复合微球的样品实物图；图4为本发明对比例1所得注射透明质酸钠凝胶复合微球的样品实物图。通过样品实物图3和图4对比可以看出，图3中的样品灌装后均匀无气泡，图4中的样品灌装后有明显气泡，证明本发明所用
发酵用聚醚消泡剂消泡效果优异。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (10)
1.一种注射凝胶复合微球，其特征在于，包括A组分、B组分、丝素蛋白、麻醉剂和盐溶液；
所述A组分为：透明质酸钠、胶原蛋白、重组胶原蛋白、壳聚糖或细菌纤维素；
所述B组分为：聚己内酯或聚乳酸衍生物可降解材料。
2.如权利要求1所述的注射凝胶复合微球，其特征在于，所述聚乳酸衍生物可降解材料为左旋聚乳酸微球或聚乳酸-聚己内酯共聚物。
3.如权利要求1所述的注射凝胶复合微球，其特征在于，所述透明质酸钠的分子量为800000-2200000，其在注射凝胶复合微球中的质量分数为1％-10％；所述丝素蛋白在注射凝胶复合微球中的质量分数为3％-8％。
4.如权利要求2所述的注射凝胶复合微球，其特征在于，所述左旋聚乳酸分子量为20000-500000，左旋聚乳酸微球粒径为10μm-100μm；其在注射凝胶复合微球中的质量分数为0.1-4％。
5.如权利要求1所述的注射凝胶复合微球，其特征在于，所述麻醉剂为盐酸利多卡因，其在注射凝胶复合微球中的质量分数为0.1％-1.0％；所述的盐溶液为氯化钠溶液或磷酸盐缓冲液。
6.如权利要求1所述的注射凝胶复合微球，其特征在于，所述注射透明质酸钠凝胶复合微球还包括多元醇、多肽蛋白质、核酸、维生素和多糖中的一种或多种。
7.一种如权利要求1-6任一所述的注射凝胶复合微球制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将B组分加入盐溶液中进行分散，随后依次加入麻醉剂、A组分、丝素蛋白和消泡剂，混合均匀后，得混合物；
S2：将混合物装入纤维素透析带中使用PBS缓冲液透析，透析完毕后；再将物料灌装至预灌封注射器中，用湿热高压蒸汽灭菌，得到注射透明质酸钠凝胶复合微球。
8.如权利要求7所述的注射凝胶复合微球制备方法，其特征在于，所述B组分在渗透压250-350mOsm/L，pH6.5-7.5条件下加入盐溶液中；所述湿热高压蒸汽灭菌温度为110-121℃，压力42-103kPa，时间为10-30分钟。
9.如权利要求7所述的注射凝胶复合微球制备方法，其特征在于，所述混合物装入纤维素透析带中使用PBS缓冲液透析时，其中透析分子量为500-1000，透析2-4次，每次10-13h。
10.如权利要求7所述的注射凝胶复合微球制备方法，其特征在于，所述的消泡剂为
X-278有机硅消泡剂或
X-286发酵用聚醚消泡剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220729 |
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