CN116350854A - 一种用于皮肤和/或骨组织修复的复合凝胶及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于皮肤和/或骨组织修复的复合凝胶，复合凝胶中包括透明质酸钠、聚乙烯醇微球和溶剂。所述的复合凝胶制备过程简单，操作方便，分散均匀，性质稳定，可湿热灭菌。并且所述复合凝胶可适应不同深度组织老化的需要，更能适应骨组织缺失修复的需要。
Description
技术领域
本发明属于植入类医疗器械材料技术领域，具体涉及一种用于皮肤和/或骨组织修复的复合凝胶及应用。
背景技术
皮肤填充剂是指能够修复皮肤软组织丢失、填补皱纹以恢复皮肤光滑饱满状态的一类物质，可以运用于老化相关的软组织体积丢失的恢复。目前认为软组织填充剂主要通过以下两种机制进行修复：(1)填充剂物质占据原本空虚的区域；(2)填充剂物质能够刺激产生体积。相应地，按照机制将填充剂分为替代型填充剂和刺激型填充剂。自体脂肪、胶原、透明质酸等是典型的替代型填充剂，刺激型填充剂主要是指能够刺激纤维原细胞活化、胶原合成以及软组织生长来替代丢失的体积，这类填充剂主要包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、左旋聚乳酸(PLLA)、钙羟基磷灰石、聚己内酯微球等。
事实上，面部组织老化的临床特征主要是出现皱纹、皱褶、弹性下降和松弛，反映在深层主要为一些皮肤软组织甚至是骨组织出现一些渐进性、持久性的改变、丢失的结果。因而衰老不单是皮肤组织老化的结果，也是骨组织(如软骨或骨膜)缺失的结果。目前，用于修复皮肤软组织的替代型透明质酸类填充剂，只能解决皮肤组织的缺失，对于骨组织缺失的皮肤老化修复作用不够明显，因而解决骨组织缺失一般要求支撑力更强的产品。
聚乙烯醇(PVA)是一种线性高分子聚合物，其分子链上含有大量的羟基，分子内以及分子间能够形成氢键，可以通过化学交联方法、辐照交联法、物理交联法等方法将聚乙烯醇分子进行交联形成水凝胶。此水凝胶具有稳定的化学性质，较高的弹性、易于成型、耐磨、减震以及良好的生物相容性，通常用于植入材料(如人工关节)使用。研究发现聚乙烯醇水凝胶三维网络多孔结构与天然软骨的多孔组织相类似，因而其机械性能如压缩模量、拉伸弹性模量、渗透率等均与天然软骨接近，使得聚乙烯醇水凝胶被认为是理想的软骨修复与骨性填充材料。
综上所述，聚乙烯醇水凝胶的亲水性、高黏性、高弹性、稳定的化学性质、良好的组织相容性以及力学性能与软骨相当，有望用于注射用皮肤填充剂以解决骨组织缺失引起的衰老。
专利CN110559489 A公开了一种注射填充物，将可吸收类合成物合成的高分子微球(如聚己内酯(PCL)、聚乙交酯(PGA)、聚乙烯醇(PVA)、聚乳酸(PLA)、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚三亚甲级碳酸酯(PTMC)等)分散于交联透明质酸钠凝胶中进行湿热灭菌后得到最终产品用于面部注射。但此专利直接将高分子微球与交联透明质酸钠凝胶混合，所制备的高分子微球不耐湿热灭菌，必须向含有微球的交联透明质酸钠凝胶中添加表面活性剂(羧甲基纤维素、甲基纤维素、吐温、糊精等)使得高分子微球表面形成保护才能保证湿热灭菌后微球不被破坏，否则容易变形、损坏，没有根本解决产品灭菌稳定性差的技术问题。
专利CN109621003 A公开了一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法。具体为将微球材料分散于透明质酸钠溶液中，调节pH后加入交联剂进行交联，接着进行粉碎、过筛网、透析、PBS缓冲液浸泡、半脱水、加入添加剂、灌装、灭菌后得到可注射的透明质酸钠凝胶。此专利中制备透明质酸钠凝胶的过程相对比较繁琐，透析步骤需要使用75％乙醇、2.5％的食盐水以及去离子水反复洗涤。另外，使用交联剂将透明质酸钠溶液和微球材料同时交联，但是交联后微球的形态以及粒径较难控制，微球容易堆积，交联度难控，工艺复杂。
另外，随着填充层次的加深，填充剂对粘稠度和支撑性的要求更高，现有填充剂多增加透明质酸钠等组分的用量，这往往导致微球分散不均匀的现象发生，严重影响了填充剂的应用效果。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种用于皮肤和/或骨组织修复的复合凝胶，该复合凝胶能满足注射用强度、粘弹性能要求，能进行湿热灭菌。复合凝胶中的微球分布均匀，能够保持长期稳定不沉降，而且微球的形态和粒径可以根据实际需要进行控制。
第一方面，本发明提供的复合凝胶中包括透明质酸钠凝胶、聚乙烯醇微球和溶剂；
所述复合凝胶中透明质酸钠的浓度为1～50mg/mL，例如5mg/mL，10mg/mL，20mg/mL，30mg/mL，40mg/mL，50mg/mL；优选地，所述复合凝胶中透明质酸钠的浓度为10～50mg/mL。
本发明所述的透明质酸钠可以是本领域任何适用于美容或组织填充修复的已知透明质酸钠，分子量可以为200～2000kDa，优选为500～2000kDa，例如500～600kDa、600～700kDa、700～800kDa、800～900kDa、900～1000kDa、1000～1200kDa、1200～1400kDa、1400～1600kDa、1600～1800kDa、1800～2000kDa。
所述的透明质酸可以从任何来源得到。
所述复合凝胶中聚乙烯醇微球的浓度为6～500mg/mL，优选地，所述复合凝胶中聚乙烯醇微球的浓度为10～500mg/mL，进一步优选为20～500mg/mL，更进一步优选为20～400mg/mL，例如20mg/mL，50mg/mL，60mg/mL，100mg/mL，200mg/mL，300mg/mL，400mg/mL。
所述聚乙烯醇微球粒径为10～100μm，所述聚乙烯醇微球为交联态微球。
优选地，复合凝胶中聚乙烯醇微球与透明质酸钠的质量比为1～40:1，例如1:1，2:1，3:1，5:1，8:1，10:1，20:1，40:1。
所述复合凝胶中还可含有渗透压调节剂，所述复合凝胶中渗透压调节剂的浓度为1～20mg/mL，更优选为4～10mg/mL，例如4mg/mL，5mg/mL，6mg/mL，7mg/mL，8mg/mL，9mg/mL，10mg/mL。
优选地，所述溶剂为纯化水、生理盐水或注射用水中的至少一种，进一步优选为注射用水。
优选地，在进行皮肤注射时，为了减轻患者的疼痛，增加患者的舒适感，本发明的复合凝胶中还包括祛痛组分，所述复合凝胶中祛痛组分的浓度为1～5mg/mL，优选为3～5mg/mL，例如3mg/mL，4mg/mL，5mg/mL。
优选地，所述祛痛组分选自盐酸利多卡因、碳酸利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、甲哌卡因和布比卡因中的任意一种，进一步优选盐酸利多卡因。
优选地，除了聚乙烯醇微球外，所述复合凝胶中还可以包括其他高分子微球，优选环己内酯(PCL)微球、聚乙交酯(PGA)微球、聚乳酸(PLA)微球、聚二氧环己酮(PDO)微球、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)微球中一种或多种。
优选地，所述复合凝胶中的其它高分子微球的浓度为10～100mg/mL，进一步的，所述复合凝胶中的其它高分子微球的浓度为30～60mg/mL例如30mg/mL，40mg/mL，50mg/mL，60mg/mL。
优选地，所述的其它高分子微球为聚乳酸(PLA)微球。
优选地，所述复合凝胶中的透明质酸钠为交联透明质酸钠和/或非交联透明质酸钠，更优选地，所述的透明质酸钠为交联透明质酸钠。
所述的交联透明质酸钠的交联剂选自二醛、二硫化物、聚乙二醇(PEG)交联剂、京尼平、二乙烯基砜(DVS)、二缩水甘油醚、双环氧化物、二胺或多胺中的一种或多种。
更优选地，交联透明质酸钠的交联剂选自二硫基丙二酰肼、二硫基丁二酰肼、双碳二亚胺、脂肪二胺、乙二胺、己二胺、内源多胺(精胺或亚精胺)、季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)、二乙烯砜(DVS)、1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1,2-双(2，3-环氧丙氧基)乙烯(EGDGE)、1,2,7,8-二环氧基辛烷(DEO)、(亚苯基双-(乙基)-碳二亚胺和1,6-六亚甲基双(乙基碳二亚胺)、己二酸二酰肼(ADH)、双(磺基琥珀酰亚胺)辛二酸酯(BS)、六亚甲基二胺(HMDA)、1-(2，3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷、1,4-双(2,3-环氧丙氧基)丁烷、1,4-双缩水甘油醚氧丁烷、1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷、1,3-丁二烯二环氧化物、1,5-己二烯二环氧化物。
优选地，本发明中所述复合凝胶中的渗透压调节剂选自：钾盐、镁盐、钙盐、钠盐的至少一种，复合凝胶中各种盐的浓度优选：钾盐1～10mg/mL，镁盐1～3mg/mL，钙盐1～2mg/mL，钠盐1～5mg/mL，各种金属盐之间相互复配，有利于调节体系中各金属离子的平衡，调整整个复合凝胶体系的渗透压。
所述的钾盐为氯化钾，所述的镁盐为氯化镁和/或硫酸镁，所述的钙盐为氯化钙，所述的钠盐为氯化钠。
在本发明的一个实施方式中，所述的复合凝胶中包括：浓度为5mg/mL、10mg/mL、20mg/mL或者50mg/mL的透明质酸钠；浓度为6mg/mL、20mg/mL、100mg/mL、200mg/mL或者400mg/mL的微球；浓度为1mg/mL、3mg/mL或者5mg/mL的祛痛组分；浓度为1mg/mL的氯化钾、浓度为1mg/mL的硫酸镁或氯化镁、浓度为1mg/mL的氯化钙、浓度为1mg/mL的氯化钠；还有溶剂注射用水。
第二方面，本发明提供了一种复合凝胶的制备方法，所述复合凝胶的制备过程包括以下步骤：
将透明质酸钠溶解于溶剂中，调节透明质酸钠溶液的pH为11～13，然后加入交联剂进行交联反应，调节交联后的透明质酸钠pH为6～8，再加入溶剂调整交联透明质酸钠的质量，得到透明质酸钠凝胶；
将透明质酸钠凝胶、所述渗透压调节剂、所述祛痛组分加入溶剂中，搅拌均匀，得到混合溶液；
将聚乙烯醇微球加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用溶剂调整凝胶的体积，再灌装、湿热灭菌，制得所述复合凝胶。
所述透明质酸钠可以是本领域任何适用于美容或组织填充修复的已知透明质酸钠。优选地，所述透明质酸钠的分子量为200～2000kDa，优选为500～2000kDa，例如500～600kDa、600～700kDa、700～800kDa、800～900kDa、900～1000kDa、1000～1200kDa、1200～1400kDa、1400～1600kDa、1600～1800kDa、1800～2000kDa。
优选地，所述溶剂为纯化水、生理盐水或注射用水中的至少一种，进一步优选为注射用水。
在本发明的一个实施方式中，所述的复合凝胶的制备过程包括：
称取透明质酸钠，然后将透明质酸钠加入注射用水中，搅拌混合，使透明质酸钠完全溶解，得到透明质酸钠溶液。向透明质酸钠溶液中加入氢氧化钠溶液，调整混合溶液的pH值为11.5～12.5。然后，向混合溶液中加入1,4-丁二醇缩水甘油醚，在30℃条件下进行交联反应，待反应结束后用盐酸溶液调整pH值至6.0～8.0。加入注射用水制得透明质酸钠凝胶。
将透明质酸钠凝胶、祛痛组分、渗透液调节剂加入注射用水中，搅拌均匀。然后将聚乙烯醇微球加入混合溶液中，继续搅拌，再用注射用水调整至终浓度。最后将凝胶灌装、湿热灭菌，制得所述的复合凝胶。
优选地，所述透明质酸钠的分子量为200～2000kDa，优选为500～2000kDa，例如500～600kDa、600～700kDa、700～800kDa、800～900kDa、900～1000kDa、1000～1200kDa、1200～1400kDa、1400～1600kDa、1600～1800kDa、1800～2000kDa。
优选地，所述复合凝胶中透明质酸钠的浓度为1～50mg/mL，例如5mg/mL，10mg/mL，20mg/mL，30mg/mL，40mg/mL，50mg/mL；优选地，所述复合凝胶中透明质酸钠的浓度为10～50mg/mL。
优选地，所述复合凝胶中聚乙烯醇微球的浓度为6～500mg/mL，优选地，所述复合凝胶中聚乙烯醇微球的浓度为10～500mg/mL，进一步优选为20～500mg/mL，更进一步优选为20～400mg/mL，例如20mg/mL，50mg/mL，60mg/mL，100mg/mL，200mg/mL，300mg/mL，400mg/mL。
优选地，所述复合凝胶中祛痛组分的浓度为1～5mg/mL，优选为3～5mg/mL，例如3mg/mL，4mg/mL，5mg/mL。所述祛痛组分选自盐酸利多卡因、碳酸利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、甲哌卡因和布比卡因中的任意一种。
优选地，所述复合凝胶中的渗透压调节剂选自：钾盐、镁盐、钙盐、钠盐的至少一种，复合凝胶中各种盐的浓度优选：钾盐1～10mg/mL，镁盐1～3mg/mL，钙盐1～2mg/mL，钠盐1～5mg/mL，
第三方面，本发明提供了一种聚乙烯醇微球的制备方法，所述聚乙烯醇微球的制备过程包括以下步骤：
将聚乙烯醇溶解于水，得到聚乙烯醇的水溶液；
将表面活性剂溶解于液体石蜡，得到表面活性剂的石蜡溶液；
将聚乙烯醇的水溶液加入表面活性剂的石蜡溶液，然后加入交联剂进行交联反应，再将微球状颗粒依次进行洗涤、筛分和干燥处理，得到交联态聚乙烯醇微球；
其中，所述聚乙烯醇、表面活性剂与交联剂的重量比例为1:0.005～2:0.001～5，优选为1:0.05～1:0.01～1。
所述聚乙烯醇优选为医用级聚乙烯醇。
所述水优选为蒸馏水、纯化水或注射用水中的至少一种，进一步优选为注射用水。
所述表面活性剂选自司盘类表面活性剂和/或吐温类表面活性剂，优选为司盘类表面活性剂，进一步优选为司盘80。
所述交联剂选自戊二醛、硼砂、硫酸钠、硫酸锌、柠檬酸等，优选为戊二醛或硼砂，更优选为戊二醛。
在本发明的一个实施方式中，所述的聚乙烯醇微球的制备过程具体为：
称取聚乙烯醇，然后将聚乙烯醇溶解于注射用水中，得到聚乙烯醇的水溶液。
称取司盘-80，然后将司盘-80溶解于液体石蜡中，得到司盘-80的石蜡溶液。
将聚乙烯醇的水溶液缓慢加入司盘-80的石蜡溶液，然后加入戊二醛，在60℃条件下进行交联反应4～8h，再将微球状颗粒依次进行洗涤、筛分和干燥处理，得到粒径为10～100μm的聚乙烯醇微球。
优选地，所述聚乙烯醇的分子量为100～150kDa，进一步优选为120～140kDa，例如120kDa、125kDa、130kDa、135kDa、140kDa。
优选地，所述聚乙烯醇的醇解度为78％～100％，进一步优选为87％～100％，例如88％、99％。
进一步的，所述聚乙烯醇为高低不同醇解度的聚乙烯醇进行复配后作为微球原料；其中低醇解度聚乙烯醇的加入量为高醇解度聚乙烯醇的0.5％-3％。
进一步的，所述低醇解度聚乙烯醇的醇解度为78％-90％(不包括90％)；所述高醇解度聚乙烯醇的醇解度为90％-100％。
优选地，所述聚乙烯醇与注射用水的质量比为1:8～15，进一步优选为1:8～1:12，例如1:8、1:9、1:10、1:11、1:12。
优选地，所述司盘-80与液体石蜡的质量比为1:150～250，进一步优选为1:150～1:200，例如1:150、1:160、1:170、1:180、1:190、1:200。
优选地，所述聚乙烯醇、司盘-80及所述戊二醛的质量比例为1:0.005～2:0.001～5，进一步优选为1:0.01～1.5:0.005～3，更进一步优选为1:0.05～1:0.01～1。
第四方面，本发明还提供了上述复合凝胶在皮肤和/或骨组织修复中的应用。
在本发明的复合凝胶中，透明质酸钠主要调节复合凝胶的硬度，从而调节复合凝胶的推挤力，影响复合凝胶的注射性能。微球(例如聚乙烯醇微球)主要调节复合凝胶的粘弹性。通过调整复合凝胶中透明质酸钠浓度和聚乙烯醇微球浓度的比例，能调整复合凝胶的支撑性以及微球在复合凝胶中分布的均匀性，从而满足不同深度皮肤和/或骨组织修复的需要。随着复合凝胶中的聚乙烯醇微球浓度的增大，复合凝胶的粘弹性逐渐增大。聚乙烯醇微球的浓度为20～400mg/mL时，复合凝胶更适合骨组织(例如软骨或者骨膜)的修复。
将本发明的复合凝胶用于皮肤和/或骨组织修复时，可以是治疗目的，也可以是非治疗目的。
本发明的有益效果如下：
一、本发明复合凝胶中的透明质酸钠浓度和聚乙烯醇微球浓度之间的比例关系的变化，可以改变复合凝胶的粘弹性和硬度，从而相应调整复合凝胶的支撑性以及微球在复合凝胶中分布的均匀性，使其更能适应骨组织(例如软骨或骨膜)缺失修复的需要。
二、本发明先制备交联的聚乙烯醇微球，优化微球亲水性能、力学性能，然后进一步与透明质酸凝胶混合均匀得到复合凝胶，聚乙烯醇微球均匀分散在复合凝胶中，且微球能够保持长期稳定均一性。
三、本发明通过在聚乙烯醇微球的制备中，使用高低不同醇解度的聚乙烯醇复配作为微球原料，通过利用低醇解度的聚乙烯醇中同时存在的乙酸酯疏水基团与羟基亲水基团，使其在充当原料的同时，又充当水相的表面活性剂，从而在油水界面形成水相胶束；同时司盘-80在油水界面形成油相胶束，这样在将聚乙烯醇的水溶液加入油相时，低醇解度的聚乙烯醇同司盘-80在油水界面同时形成双相胶束，增加了水相液珠的稳定性，从而使得水相液珠的粒径分散更为均一，更有利于聚乙烯醇的交联以及微球的制备，进而提高了微球的产率，并形成粒径分布更为均一(PDI可达1.12)的聚乙烯醇微球，无需进行后续的微球筛分工艺，能够很好的节约时间。
四、本发明中添加了祛痛组分，例如盐酸利多卡因等，从而能够减轻患者的痛感，使整个注射过程更加舒服。
五、本发明的复合凝胶不需要加入表面活性剂，能湿热灭菌，经过湿热灭菌后的产品的性能可以满足临床需求。
六、本发明的复合凝胶制备过程简单，制备工艺简单，适用于规模化生产。
七、本发明用作皮肤填充剂时，可适应不同深度组织老化的需要，从而适用于纠正皱纹以及中度或重度缺陷。
附图说明
图1为聚乙烯醇微球a和聚乙烯醇微球A的粒径分布图；
图2为本发明透明质酸钠复合凝胶样品8(左图)、样品13(右图)中聚乙烯醇微球在透明质酸钠凝胶中的分散情况；
图3为本发明透明质酸钠复合凝胶样品10中聚乙烯醇微球在透明质酸钠凝胶中的分散情况；
图4为本发明透明质酸钠复合凝胶样品3注射入家兔头顶骨膜层后的HE以及Masson染色结果；
图5为本发明透明质酸钠复合凝胶样品13注射入家兔头顶骨膜层后的HE以及Masson染色结果；
图6为本发明透明质酸钠复合凝胶样品6中聚乙烯醇微球在透明质酸钠凝胶中的分散情况；
图7为本发明透明质酸钠复合凝胶样品6(离心处理后)中聚乙烯醇微球在透明质酸钠凝胶中的分散情况；
图8为本发明透明质酸钠复合凝胶样品1中聚乙烯醇微球在透明质酸钠凝胶中的分散情况；
图9为本发明透明质酸钠复合凝胶样品2中聚乙烯醇微球在透明质酸钠凝胶中的分散情况；
图10为复合凝胶样品11中聚乙烯醇微球在透明质酸钠凝胶中的分散情况；
图11为交联态聚乙烯醇的亲水性表征结果(a为本发明中交联态聚乙烯醇制成的柱体模型，b为疏水材料聚甲基丙烯酸甲酯制成的柱体模型)。
具体实施方式
下面结合实施例来进一步描述本发明的技术方案，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应当理解，实施例仅是示例性的，不对本发明的范围构成限制。
实施例1透明质酸钠复合凝胶样品的制备
1.透明质酸钠复合凝胶样品1的制备
透明质酸钠复合凝胶样品1的制备过程包括以下步骤：
1.1制备透明质酸钠凝胶。首先，称取分子量为850kDa的透明质酸钠10g，然后将透明质酸钠加入50mL注射用水中，搅拌混合，使透明质酸钠完全溶解，得到透明质酸钠溶液。其次，向透明质酸钠溶液中加入20％的氢氧化钠溶液5mL，调整混合溶液的pH值为11.5～12.5。然后，向混合溶液中加入1,4-丁二醇缩水甘油醚0.35mL，在30℃条件下进行交联反应20h，待反应结束后用盐酸溶液调整pH值至6.0～8.0。最后，加入注射用水至总质量为100g，制得透明质酸钠凝胶。
1.2制备聚乙烯醇微球。首先，称取分子量为125kDa的聚乙烯醇120g，然后将聚乙烯醇溶解于1200mL注射用水，向其中加入4ml盐酸溶液，得到聚乙烯醇的水溶液。其次，称取7.5g司盘-80，然后将司盘-80溶解于1500mL液体石蜡中，得到司盘-80的石蜡溶液。最后，将聚乙烯醇的水溶液缓慢加入司盘-80的石蜡溶液，然后加入12g戊二醛，在60℃条件下进行交联反应5h，再将微球状颗粒依次进行洗涤、筛分和干燥处理，得到粒径为10～100μm的聚乙烯醇微球a。
1.3称取透明质酸钠凝胶5g(含透明质酸钠0.5g)、聚乙烯醇微球a 0.6g、盐酸利多卡因0.1g、氯化钾0.1g、氯化镁0.1g、氯化钙0.1g、氯化钠0.1g，以及注射用水。
1.4先将透明质酸钠凝胶、盐酸利多卡因、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化钠加入注射用水中，搅拌混合均匀，再将聚乙烯醇微球a加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用注射用水调整凝胶体积至100mL，再将凝胶灌装、湿热灭菌，制得透明质酸钠复合凝胶样品1，其中透明质酸钠浓度为5mg/mL，聚乙烯醇微球a浓度为6mg/mL。
2.透明质酸钠复合凝胶样品2的制备
透明质酸钠复合凝胶样品2的制备过程与透明质酸钠复合凝胶样品1的制备过程相同，唯一不同之处是透明质酸钠复合凝胶样品2未经过湿热灭菌处理。
3.透明质酸钠复合凝胶样品3的制备
透明质酸钠复合凝胶样品3的制备过程包括以下步骤：
3.1制备透明质酸钠凝胶。同1.1。
3.2制备聚乙烯醇微球。同1.2。
3.3称取透明质酸钠凝胶10g(含透明质酸钠1g)、聚乙烯醇微球a 2g、盐酸利多卡因0.5g、氯化钾0.1g、氯化镁0.1g、氯化钙0.1g、氯化钠0.1g，以及注射用水。
3.4先将透明质酸钠凝胶、盐酸利多卡因、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化钠加入注射用水中，搅拌混合均匀，再将聚乙烯醇微球a加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用注射用水调整凝胶体积至100mL，再将凝胶灌装、湿热灭菌，制得透明质酸钠复合凝胶样品3，其中透明质酸钠浓度为10mg/mL，聚乙烯醇微球a浓度为20mg/mL。
4.透明质酸钠复合凝胶样品4的制备
透明质酸钠复合凝胶样品4的制备过程包括以下步骤：
4.1制备透明质酸钠凝胶。同1.1。
4.2制备聚乙烯醇微球。同1.2。
4.3称取透明质酸钠凝胶10g(含透明质酸钠1g)、聚乙烯醇微球a 20g、盐酸利多卡因0.5g、氯化钾0.1g、氯化镁0.1g、氯化钙0.1g、氯化钠0.1g，以及注射用水。
4.4先将透明质酸钠凝胶、盐酸利多卡因、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化钠加入注射用水中，搅拌混合均匀，再将聚乙烯醇微球a加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用注射用水调整凝胶体积至100mL，再将凝胶灌装、湿热灭菌，制得透明质酸钠复合凝胶样品4，其中透明质酸钠浓度为10mg/mL，聚乙烯醇微球a浓度为200mg/mL。
5.透明质酸钠复合凝胶样品5的制备
透明质酸钠复合凝胶样品5的制备过程包括以下步骤：
5.1制备透明质酸钠凝胶。同1.1。
5.2制备聚乙烯醇微球。同1.2。
5.3称取透明质酸钠凝胶10g(含透明质酸钠1g)、聚乙烯醇微球a 40g、盐酸利多卡因0.5g、氯化钾0.1g、氯化镁0.1g、氯化钙0.1g、氯化钠0.1g，以及注射用水。
5.4先将透明质酸钠凝胶、盐酸利多卡因、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化钠加入注射用水中，搅拌混合均匀，再将聚乙烯醇微球a加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用注射用水调整凝胶体积至100mL，再将凝胶灌装、湿热灭菌，制得透明质酸钠复合凝胶样品5，其中透明质酸钠浓度为10mg/mL，聚乙烯醇微球a浓度为400mg/mL。
6.透明质酸钠复合凝胶样品6的制备
透明质酸钠复合凝胶样品6的制备过程包括以下步骤：
6.1制备透明质酸钠凝胶。同1.1。
6.2制备聚乙烯醇微球。同1.2。
6.3称取透明质酸钠凝胶20g(含透明质酸钠2g)、聚乙烯醇微球a 40g、盐酸利多卡因0.3g、氯化钾0.1g、硫酸镁0.1g、氯化钙0.1g、氯化钠0.1g，以及注射用水。
6.4先将透明质酸钠凝胶、盐酸利多卡因、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、氯化钠加入注射用水中，搅拌混合均匀，再将聚乙烯醇微球a加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用注射用水调整凝胶体积至100mL，再将凝胶灌装、湿热灭菌，制得透明质酸钠复合凝胶样品6，其中透明质酸钠浓度为20mg/mL，聚乙烯醇微球a浓度为400mg/mL。
7.透明质酸钠复合凝胶样品7的制备
透明质酸钠复合凝胶样品7的制备过程包括以下步骤：
7.1制备透明质酸钠凝胶。同1.1。
7.2制备聚乙烯醇微球。同1.2。
7.3称取透明质酸钠凝胶50g(含透明质酸钠5g)、聚乙烯醇微球a 40g、盐酸利多卡因0.5g、氯化钾0.1g、硫酸镁0.1g、氯化钙0.1g、氯化钠0.1g，以及注射用水。
7.4先将透明质酸钠凝胶、盐酸利多卡因、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、氯化钠加入注射用水中，搅拌混合均匀，再将聚乙烯醇微球a加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用注射用水调整凝胶体积至100mL，再将凝胶灌装、湿热灭菌，制得透明质酸钠复合凝胶样品7，其中透明质酸钠浓度为50mg/mL，聚乙烯醇微球a浓度为400mg/mL。
8.透明质酸钠复合凝胶样品8的制备
透明质酸钠复合凝胶样品8的制备过程包括以下步骤：
8.1制备透明质酸钠凝胶。同1.1。
8.2制备聚乙烯醇微球。同1.2。
8.3称取透明质酸钠凝胶20g(含透明质酸钠2g)、聚乙烯醇微球a 10g、盐酸利多卡因0.3g、氯化钾0.1g、硫酸镁0.1g、氯化钙0.1g、氯化钠0.1g，以及注射用水。
8.4先将透明质酸钠凝胶、盐酸利多卡因、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、氯化钠加入注射用水中，搅拌混合均匀，再将聚乙烯醇微球a加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用注射用水调整凝胶体积至100mL，再将凝胶灌装、湿热灭菌，制得透明质酸钠复合凝胶样品8，其中透明质酸钠浓度为20mg/mL，聚乙烯醇微球a浓度为100mg/mL。
9.透明质酸钠复合凝胶样品9的制备
透明质酸钠复合凝胶样品9的制备过程包括以下步骤：
9.1制备透明质酸钠凝胶。同1.1。
9.2制备聚乙烯醇微球。同1.2。
9.3制备聚左旋乳酸微球。首先，称取聚左旋乳酸15g，然后将聚左旋乳酸加入150mL二氯甲烷中，溶解后得到聚左旋乳酸的二氯甲烷溶液。其次，称取聚乙烯醇6g，然后将聚乙烯醇加入300mL注射用水中，溶解后得到聚乙烯醇的水溶液。再次，将聚乙烯醇的水溶液缓慢加入聚左旋乳酸二氯甲烷溶液中，混合均匀后，常温搅拌2h，然后升温至40～50℃，除去二氯甲烷，再将微球状颗粒依次进行洗涤、筛分和干燥处理，得到粒径为10～100μm的聚左旋乳酸微球。
9.4称取透明质酸钠凝胶20g(含透明质酸钠2g)、聚乙烯醇微球a 6g、聚左旋乳酸微球4g、盐酸利多卡因0.3g、氯化钾0.1g、硫酸镁0.1g、氯化钙0.1g、氯化钠0.1g，以及注射用水。
9.5先将透明质酸钠凝胶、盐酸利多卡因、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、氯化钠加入注射用水中，搅拌混合均匀，再将聚乙烯醇微球a和聚左旋乳酸微球加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用注射用水调整凝胶体积至100mL，再将凝胶灌装、湿热灭菌，制得透明质酸钠复合凝胶样品9，其中透明质酸钠浓度为20mg/mL，聚乙烯醇微球a浓度为60mg/mL。
10.透明质酸钠复合凝胶样品10的制备
透明质酸钠复合凝胶样品10的具体制备过程包括以下步骤：
10.1制备透明质酸钠凝胶。同1.1。
10.2制备聚乙烯醇微球。同1.2。
10.3称取透明质酸钠凝胶60g(含透明质酸钠6g)、聚乙烯醇微球a 10g、盐酸利多卡因0.3g、氯化钾0.1g、硫酸镁0.1g、氯化钙0.1g、氯化钠0.1g，以及注射用水。
10.4先将透明质酸钠凝胶、盐酸利多卡因、氯化钾、硫酸镁、氯化钙、氯化钠加入注射用水中，搅拌混合均匀，再将聚乙烯醇微球a加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用注射用水调整凝胶体积至100mL，再将凝胶灌装、湿热灭菌，制得透明质酸钠复合凝胶样品10，其中透明质酸钠浓度为60mg/mL，聚乙烯醇微球a浓度为100mg/mL。
11.透明质酸钠复合凝胶样品11的制备
按照CN 109621003 A的工艺，使用交联剂将透明质酸钠溶液和微球材料同时交联，且保证透明质酸钠、聚合物微球浓度与本发明样品6相同：
11.1将透明质酸钠溶解到纯水中，得到溶液A。
11.2向溶液A中加入按照1.2中所制备得到聚乙烯醇微球a，均匀搅拌后得到均匀分散的悬浊液B；
11.3调节悬浊液B的pH至4-6，得到悬浊液C。
11.4向悬浊液C中加入交联剂1,4-丁二醇缩水甘油醚，并均匀搅拌得到混合均匀的悬浊液D，交联反应充分结束后，形成包含聚乙烯醇微球的透明质酸钠复合凝胶样品11，其中透明质酸钠浓度为20mg/mL，聚乙烯醇微球a浓度为400mg/mL。
12.透明质酸钠复合凝胶样品12的制备
透明质酸钠复合凝胶样品12的制备过程包括以下步骤：
12.1制备透明质酸钠凝胶，称取透明质酸钠(850kDa)粉末10g，缓慢加入到20mL注射用水中，混合均匀后得到透明质酸钠凝胶。
12.2制备聚乙烯醇微球。同1.2。
12.3称取透明质酸钠凝胶10g(含透明质酸钠5g)、聚乙烯醇微球a 2g、盐酸利多卡因0.5g、氯化钾0.1g、氯化镁0.1g、氯化钙0.1g、氯化钠0.1g，以及注射用水。
12.4先将透明质酸钠凝胶、盐酸利多卡因、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化钠加入注射用水中，搅拌混合均匀，再将聚乙烯醇微球a加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用注射用水调整凝胶体积至100mL，再将凝胶灌装、湿热灭菌，制得透明质酸钠复合凝胶样品3，其中透明质酸钠浓度为50mg/mL，聚乙烯醇微球a浓度为20mg/mL。
13.透明质酸钠复合凝胶样品13的制备
透明质酸钠复合凝胶样品13的制备过程包括以下步骤：
13.1制备透明质酸钠凝胶。同1.1。
13.2制备聚乙烯醇微球。
聚乙烯醇微球A：
微球A制备方法如下：
首先，称取分子量为125kDa，醇解度为99％的聚乙烯醇120g，分子量为125kDa，醇解度为88％的聚乙烯醇2.4g，然后将两者一起溶解于1200mL注射用水，设置反应转速为600～800r/min，加入4ml盐酸溶液，得到聚乙烯醇的水溶液。其次，称取4.5g司盘-80，然后将司盘-80溶解于1500mL液体石蜡中，得到司盘-80的石蜡溶液。最后，设置反应转速为500～700r/min，将聚乙烯醇的水溶液缓慢加入司盘-80的石蜡溶液，再次调节转速为200～300r/min，加入18g戊二醛，在60℃条件下进行交联反应4～5h，再将微球状颗粒依次进行洗涤、干燥处理，得到粒径为10～100μm的聚乙烯醇微球A。
13.3称取透明质酸钠凝胶10g(含透明质酸1g)、聚乙烯醇微球A 2g，盐酸利多卡因0.5g、氯化钾0.1g、氯化镁0.1g、氯化钙0.1g、氯化钠0.1g，以及注射用水。
13.4先将透明质酸钠凝胶、盐酸利多卡因、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氯化钠加入注射用水中，搅拌混合均匀，再将聚乙烯醇微球A加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用注射用水调整凝胶体积至100mL，再将凝胶灌装、湿热灭菌，制得透明质酸钠复合凝胶样品13，其中透明质酸钠浓度为10mg/mL，聚乙烯醇微球A浓度为20mg/mL。
应用例1聚乙烯醇微球的粒径分布
对1.2中所制备的聚乙烯醇微球a，13.2中所制备的聚乙烯醇微球A，称重计算各自的聚乙烯醇微球的产率，另取干燥后的聚乙烯醇微球a或微球A适量，统计其粒径分布情况(统计微球个数不少于1000个)。
将所统计的微球个数按照粒径大小进行排序，分为25组，统计频数，绘制正态曲线，结果见图10。
从图1可以得知，聚乙烯醇微球a的产率为45％，粒径分布PDI为1.82，聚乙烯醇微球A产率为78％，粒径分布的PDI为1.12，即没有经过筛分的聚乙烯醇微球A的粒径相较于经过筛分聚乙烯醇微球a的粒径分布更窄，主要是由于在微球A的制备中，在水相溶液中还添加了低醇解度的聚乙烯醇(醇解度低于90％)，低醇解度的聚乙烯醇由于同时存在疏水的乙酸酯基团与亲水的羟基基团，其独特的亲疏水结构，可充当水相的表面活性剂，在油水界面形成水相胶束，而高醇解度的聚乙烯醇几乎没有疏水的乙酸酯基团，无法起到降低水表面张力的作用；同时司盘-80在油水界面形成油相胶束，这样在将聚乙烯醇的水溶液加入油相时，低醇解度的聚乙烯醇同司盘-80在油水界面同时形成双相胶束，增加了水相液珠的稳定性，从而使得水相液珠的粒径分散更为均一，更有利于聚乙烯醇的交联以及微球的制备，进而形成粒径分布更为均一的聚乙烯醇微球。因此，通过将高低不同醇解度的聚乙烯醇复配后作为微球原料，可以提高微球的产率，并且无需进行后续的微球筛分工艺，从而减少筛分工序带来的大量人力物力的浪费，能够很好的节约时间以及制备透明质酸复合凝胶样品的成本。
应用例2透明质酸钠凝胶浓度对于复合凝胶样品推挤力的影响
按照《YY/T 0962-2014整形手术用交联透明质酸钠凝胶》中的方法，对透明质酸钠复合凝胶样品1，3～13的推挤力进行测试，推挤针头为27G×1/2。测试结果见表1。
表1
表1的结果表明，随着透明质酸钠浓度的增大，透明质酸钠复合凝胶样品的推挤力增大。当透明质酸钠浓度在5～50mg/mL时，透明质酸钠复合凝胶样品的推挤力小于15N，推注顺畅，适于医生注射操作。但当透明质酸钠浓度超过50mg/mL时，透明质酸钠复合凝胶样品的推挤力迅速增大，透明质酸钠浓度为60mg/mL时，透明质酸钠复合凝胶样品10的推挤力为30.44N，远大于15N，导致透明质酸钠复合凝胶不太适合注射，不适用于皮下深层的填充。另外，透明质酸钠复合凝胶样品11的平均推挤力虽然小于15N，但是测试过程中出现明显的推挤不顺畅现象，出现肉眼可见的堵针情况。这主要是由于样品11中通过混合后再交联，易造成微球堆积，从而出现堵针。与样品3相比，样品13的推挤力波动更小，这主要得益于样品13中聚乙烯醇微球A的粒径分布窄。
为了进一步说明透明质酸钠浓度对于透明质酸钠复合凝胶样品推挤力的影响，将透明质酸钠复合凝胶样品1、3～13分别置于显微镜下，每个样品随机选取6个不同的显微镜视野，统计每个视野中的微球数目后，计算相对标准偏差(RSD)，结果见表2。
表2
表2的结果表明，当透明质酸钠浓度在5～50mg/mL时，透明质酸钠复合凝胶样品中聚乙烯醇微球在不同视野下的个数偏差较小，符合均匀度要求(RSD≤5％)，其中，透明质酸钠复合凝胶样品6的RSD为1.55％，样品8的RSD为1.21％，说明本发明制备的聚乙烯醇微球能够在透明质酸钠凝胶样品中均匀分散。而透明质酸钠复合凝胶样品10中的聚乙烯醇微球在不同视野下的个数偏差较大，RSD为20.14％，远大于5％的均匀度要求。说明当透明质酸钠浓度大于50mg/mL时，聚乙烯醇微球分散不均匀，导致透明质酸钠复合凝胶样品的推挤力不符合注射要求，此种透明质酸钠复合凝胶不适用于皮下深层的填充。另外，透明质酸钠复合凝胶样品11的RSD为10.58％，大于5％的均匀度要求，这是导致其推挤力偏差大，出现堵针的主要原因。与样品3相比，样品13的RSD更小，说明粒径分布窄的聚乙烯醇微球更容易在透明质酸钠凝胶中分散。
另外，选取将透明质酸钠复合凝胶样品8、透明质酸钠复合凝胶样品10和透明质酸钠复合凝胶样品13，用显微镜观察聚乙烯醇微球在透明质酸钠复合凝胶样品中的分散状态，结果分别见图2和图3。
从图2(左)和图2(右)可以看出，透明质酸钠复合凝胶样品8和透明质酸钠复合凝胶样品13中的聚乙烯醇微球粒径均一，在透明质酸钠复合凝胶样品中分散均匀，无球压球现象及团聚行为，这种透明质酸钠复合凝胶更利于医生的注射操作。
从图3可以看出，透明质酸钠复合凝胶样品10中的聚乙烯醇微球虽然粒径均一，但是在透明质酸钠复合凝胶样品中分散不均匀，微球之间出现一定的团聚，说明透明质酸钠复合凝胶样品中的透明质酸钠浓度过大，导致了微球之间的团聚现象发生，使得透明质酸钠复合凝胶的推挤力迅速上升，且波动较大，透明质酸钠复合凝胶样品10不适合医生的注射操作。
应用例3聚乙烯醇微球对复合凝胶样品粘弹性的影响
采用TA流变仪(DHR-2)分别对透明质酸钠复合凝胶样品1、3～13的粘弹性进行测试，具体方法如下：测试夹具为直径25～60mm的平板夹具，装载间隙为1000μm，测试温度通过帕尔贴板进行控制，测试时间为60s～120s，测试形变量为0.01～3000％，测试频率为0.1～10Hz。测试结果见表3。
表3
表3的结果表明，随着透明质酸钠复合凝胶样品中聚乙烯醇微球浓度的增大，透明质酸钠复合凝胶样品的弹性模量和粘性模量逐渐增大。聚乙烯醇微球浓度在20～400mg/mL时，透明质酸钠复合凝胶样品的粘弹性好，适于骨组织缺失修复。透明质酸钠复合凝胶样品3、透明质酸钠复合凝胶样品13相比，样品13的粘弹性有所提高，这主要是由于样品13中的聚乙烯醇微球粒径分布较窄，从而在凝胶中分布更均匀，因此模量有所提高。
为了进一步说明聚乙烯醇微球对于透明质酸钠复合凝胶粘弹性的影响，选择透明质酸钠复合凝胶样品3、透明质酸钠复合凝胶样品13进行了家兔头顶骨膜层修复实验。具体过程为：将透明质酸钠复合凝胶样品3、透明质酸钠复合凝胶样品3分别注射至家兔头顶的骨膜层，注射剂量为0.5mL，2周后取样进行HE以及Masson染色，结果分别见图4、图5。
由图4-5可以看出，家兔注射部位呈新骨形成前组织学表现的现象。说明透明质酸钠复合凝胶中添加聚乙烯醇微球后，透明质酸钠复合凝胶样品的粘弹性增大，有助于骨组织的形成，本发明制备的透明质酸钠复合凝胶样品适于骨组织缺失修复。
应用例4透明质酸钠复合凝胶样品的稳定性
将透明质酸钠复合凝胶样品6放入1.5mL离心管中，在4380g离心力下离心4h(相当于常规条件下放置2年)，观察离心过程中的沉降现象。同时，分别取离心处理前后的透明质酸钠复合凝胶样品6，用显微镜观察聚乙烯醇微球在透明质酸钠中的分散情况，结果见图6(离心前)和图7(离心后)。
实验结果显示，离心过程中未发生沉降现象。图6和图7相比，聚乙烯醇微球在透明质酸钠凝胶中分散状态差异不明显，分布均匀，透明质酸钠复合凝胶稳定性好，能够保证聚乙烯醇微球长期均匀分散、不沉降。
应用例5湿热灭菌对透明质酸钠复合凝胶样品的影响
分别取透明质酸钠复合凝胶样品1和透明质酸钠复合凝胶样品2，置于显微镜下观察聚乙烯醇微球在透明质酸钠复合凝胶样品1和透明质酸钠复合凝胶样品2中的分散情况，结果分别见图8和图9。
从图8和图9可以看出，聚乙烯醇微球在透明质酸钠复合凝胶样品1和透明质酸钠复合凝胶样品2中分散均匀，聚乙烯醇微球的形态无明显差异。说明湿热灭菌对于聚乙烯醇微球的形态以及其在复合凝胶中的分散状态没有明显影响，在未添加表面活性剂的情况下，本发明制备的聚乙烯醇微球仍然能够耐受湿热灭菌。
应用例6不同制备方法对透明质酸钠复合凝胶的影响
分别取透明质酸钠复合凝胶样品6和透明质酸钠复合凝胶样品11，置于显微镜下观察聚乙烯醇微球在透明质酸钠复合凝胶样品6和透明质酸钠复合凝胶样品11中的分散情况，结果分别见图6和图10。
将图6和图10对比可以看出，图6中的聚乙烯醇微球在透明质酸钠凝胶中分散均匀。而图10中的微球在复合凝胶中容易堆积，分散不均匀。说明本发明中将透明质酸钠和聚乙烯醇分别经过交联反应后，再混合在一起制备的复合凝胶优于将透明质酸钠和微球同时交联制备的复合凝胶。另外，本发明中的复合凝胶制备工艺简单，而使用交联剂将透明质酸钠溶液和微球材料同时交联的复合凝胶必须经过复杂的反复透析等后处理工艺。
应用例7聚乙烯醇微球的亲水性测试
亲水性是指材料表面为水分子所润湿的性质，是一种界面现象，当水分子之间的内聚力小于水分子与材料分子间的相互吸引力时，材料被水润湿，则此种材料为亲水性的；而水分子之间的内聚力大于水分子与材料分子间的吸引力时，则材料表面不能被水所润湿，此种材料是疏水性的(或称憎水性)。为了表征本发明交联态聚乙烯醇的亲水性，将聚乙烯醇交联后制成圆柱体，进行亲水性测试，同时以疏水材料聚甲基丙烯酸甲酯制成圆柱体为对照，结果见图11。从图11可以看出，交联态聚乙烯醇柱体表面的水滴能够很好的铺展开(见图11a)，而聚甲基丙烯酸甲酯的表面则有明显水滴形成(见图11b)，说明本发明制备的交联态聚乙烯醇亲水性好，容易均匀分散于透明质酸钠凝胶中，有利于调整透明质酸钠复合凝胶的粘弹性。
应用例8聚乙烯醇微球的力学性能测试
参照YY/T 0606.10-2008，对实施例1中制备的聚乙烯醇微球a、聚乙烯醇微球A进行渗透率的检测，同时使用电子万能拉力试验机测试聚乙烯醇微球a、聚乙烯醇微球A的压缩模量、拉伸弹性模量，测试结果见表4。
表4
表4的结果表明，在同样交联度的前提下，聚乙醇微球a和聚乙醇微球A两者的模量及渗透性均比较接近，并且微球的力学性能均与天然关节软骨的力学性能接近，说明本发明制备的聚乙烯醇微球适用于骨组织缺失的修复。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (12)
1.一种用于皮肤和/或骨组织修复的复合凝胶，其特征在于：
所述复合凝胶中包括透明质酸钠、聚乙烯醇微球和溶剂；
所述复合凝胶中透明质酸钠的浓度为1～50mg/mL；
所述复合凝胶中聚乙烯醇微球的浓度为6～500mg/mL。
2.根据权利要求1所述的复合凝胶，其特征在于：
所述透明质酸钠的浓度为10～50mg/mL。
3.根据权利要求1或2所述的复合凝胶，其特征在于：
所述聚乙烯醇微球的浓度为10～500mg/mL，优选为20～500mg/mL，更优选为20～400mg/mL。
4.根据权利要求1或2所述的复合凝胶，其特征在于：
所述聚乙烯醇微球与所述透明质酸钠的质量比为1～40:1，所述聚乙烯醇微球为交联态聚乙烯醇微球。
5.根据权利要求1或2所述的复合凝胶，其特征在于：
所述复合凝胶中还包括渗透压调节剂，浓度为1～20mg/mL，优选为4～10mg/mL；
所述溶剂为纯化水、生理盐水或注射用水中的至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的复合凝胶，其特征在于：
所述复合凝胶中还包括祛痛组分，优选地，所述祛痛组分选自盐酸利多卡因、碳酸利多卡因、丁卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、甲哌卡因和布比卡因中的至少一种，所述复合凝胶中祛痛组分的浓度为1～5mg/mL，优选为2～5mg/mL，更优选为3～5mg/mL。
7.根据权利要求6所述的复合凝胶，其特征在于：
所述复合凝胶的制备过程包括以下步骤：
将透明质酸钠溶解于溶剂中，调节透明质酸钠溶液的pH为11～13，然后加入交联剂进行交联反应，调节交联后的透明质酸钠pH为6～8，再加入溶剂得到透明质酸钠凝胶；
将透明质酸钠凝胶、所述渗透压调节剂、所述祛痛组分加入溶剂中，搅拌均匀，得到混合溶液；
将聚乙烯醇微球加入混合溶液中，继续搅拌，混合均匀后，用溶剂调整体积，再灌装、湿热灭菌，制得所述复合凝胶。
8.根据权利要求1或2所述的复合凝胶，其特征在于：
所述复合凝胶中还包括其他高分子微球，所述的其他高分子微球选自环己内酯微球、聚乙交酯微球、聚乳酸微球、聚二氧环己酮微球或聚三亚甲基碳酸酯微球中的一种或多种，优选地，所述复合凝胶中的其他高分子微球的浓度为10～100mg/mL。
9.根据权利要求1或2所述的复合凝胶，其特征在于：
所述聚乙烯醇微球的制备过程包括以下步骤：
将聚乙烯醇溶解于水，得到聚乙烯醇的水溶液；
将表面活性剂溶解于液体石蜡，得到表面活性剂的石蜡溶液；
将聚乙烯醇的水溶液加入表面活性剂的石蜡溶液，然后加入交联剂进行交联反应，得到交联态聚乙烯醇微球；
其中，所述聚乙烯醇、表面活性剂与交联剂的重量比例为1:0.005～2:0.001～5。
10.根据权利要求5所述的复合凝胶，其特征在于：
所述的渗透压调节剂选自钾盐、镁盐、钙盐或钠盐中的至少一种；
所述复合凝胶中钾盐浓度为1～10mg/mL；或者，
所述复合凝胶中镁盐浓度为1～3mg/mL；或者，
所述复合凝胶中钙盐浓度为1～2mg/mL；或者，
所述复合凝胶中钠盐浓度为1～5mg/mL；
优选地，钾盐为氯化钾，镁盐为氯化镁和/或硫酸镁，钙盐为氯化钙，钠盐为氯化钠。
11.根据权利要求1或2所述的复合凝胶，其特征在于：所述聚乙烯醇微球粒径为10～100μm。
12.权利要求1至11中任一项所述的复合凝胶作为皮肤和/或骨组织修复材料的应用。
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Family
ID=
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090156709A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-18 | Anna Love | Soft tissue filler |
| CN104387600A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-03-04 | 杨子中 | 一种面部注射用复合交联透明质酸钠凝胶微球的制备方法 |
| CN109621003A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-04-16 | 长春杭盖生物科技有限公司 | 一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CN111793157A (zh) * | 2020-07-03 | 2020-10-20 | 内蒙古鄂尔多斯电力冶金集团股份有限公司 | 一种高塑化性能sg5型聚氯乙烯树脂的制备方法 |
| CN111840638A (zh) * | 2020-07-21 | 2020-10-30 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种注射用交联透明质酸填充剂的制备方法 |
| CN113730652A (zh) * | 2021-09-01 | 2021-12-03 | 北京大清生物技术股份有限公司 | 一种注射用混合凝胶及其制备方法和应用 |
| CN113842502A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-12-28 | 西安德诺海思医疗科技有限公司 | 一种含有去蛋白骨的注射填充剂及其制备方法 |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090156709A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-06-18 | Anna Love | Soft tissue filler |
| CN104387600A (zh) * | 2014-12-01 | 2015-03-04 | 杨子中 | 一种面部注射用复合交联透明质酸钠凝胶微球的制备方法 |
| CN109621003A (zh) * | 2018-12-07 | 2019-04-16 | 长春杭盖生物科技有限公司 | 一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法 |
| CN111793157A (zh) * | 2020-07-03 | 2020-10-20 | 内蒙古鄂尔多斯电力冶金集团股份有限公司 | 一种高塑化性能sg5型聚氯乙烯树脂的制备方法 |
| CN111840638A (zh) * | 2020-07-21 | 2020-10-30 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种注射用交联透明质酸填充剂的制备方法 |
| CN113730652A (zh) * | 2021-09-01 | 2021-12-03 | 北京大清生物技术股份有限公司 | 一种注射用混合凝胶及其制备方法和应用 |
| CN113842502A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-12-28 | 西安德诺海思医疗科技有限公司 | 一种含有去蛋白骨的注射填充剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 姚军燕;王宁;郭宝辉;杨青芳;: "生物活性因子固定化聚(乳酸-氨基酸)微球的制备与表征研究", 材料科学与工程学报, no. 04, 20 August 2006 (2006-08-20), pages 28 - 30 * |
| 崔海燕;: "医用含聚乙烯醇凝胶微球的透明质酸钠-羟丙基甲基纤维素凝胶钝针注射隆鼻的临床应用", 中国美容医学, no. 23, 15 December 2014 (2014-12-15), pages 143 - 147 * |
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