CN116687834A - 一种含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物及其应用 - Google Patents
一种含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物及其应用，所述的凝胶组合物包括双相微球、可生物降解的高分子材料和辅料。所述的双相微球为聚乳酸/无机材料双相微球。相较于单相微球，本发明的含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物，通过双相微球与高分子材料的相互作用，使得组合物具有不位移，黏滞性好，抗压强，抗热降解，抗酶解的优势，凝胶组合物集三种材料的优势于一体，可用于生物组织的填充、修复与塑形。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，特别涉及一种含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物及其应用。
背景技术
透明质酸(HA)广泛存在于滑膜关节液、眼中的玻璃体液、软骨、血管、细胞外基质、皮肤和脐带在内的许多身体组织中。HA具有较强的吸水性和保水性，从而在水性溶液中形成高度粘弹性的物质，加之其同时无免疫原性和毒性，因此，其可以填充在组织中，在美容、生物医学、药物和食品工业具有多种用途；羟基磷灰石(HAP)具有良好的生物相容性和骨传导性，是人类和动物骨骼和牙齿的主要无机成分。它可以在短时间内与人体软组织和硬组织紧密结合，并释放无害离子，能够参与人体的新陈代谢，刺激或诱发骨质增生，促进缺损组织的修复，已被广泛用于人体骨组织的修复；聚乳酸(PLA)，又称聚丙交酯，是以乳酸为主要原料聚合得到的聚酯类聚合物，因其良好的生物相容性、生物可降解性以及易加工等特点被用于与羟基磷灰石结合，用来提高羟基磷灰石的机械性能和生物性能。
专利文件CN110636870A公开了一种包含HA和HAP的真皮填充物组合物，其中HA与HAP化学键合，所述真皮填充物组合物可用于纠正皱纹和法令纹从而恢复面部的光滑外观。专利文件CN102380128B公开了一种包含HAP、透明质酸钠(SH)和魔芋葡甘聚糖(KGM)的复合支架材料，由于其具有独特结构的HAP沉积层，且HAP沉积层提高了支架材料的力学性能，SH的引入，有利于细胞的生长和繁殖，满足骨组织工程支架的要求。
目前国内外已有相关HAP与PLA二元复合材料以及HAP与PLA和其他聚合物三元复合材料或者复合微球报道。Dong Yan(Additive Manufacturing,2020；34:101305)等人已经制备得到了PLA与纳米级HAP共混微球，微球的最小粒径最约100μm，主要用于微载体等研究。专利如一种负载羟基磷灰石的聚乳酸多孔微球及制备方法(CN103768658B)、一种骨组织用聚乳酸/羟基磷灰石晶须复合多孔支架及制备方法(CN105797215A)等主要应用于的骨缺陷的修复、填充和载药性能，并未应用于组织填充领域。并且，将双相微球与可生物降解的高分子材料材料进行常规物理混合，会存在移位、黏滞性差、灭菌后模量骤降的问题，例如易沉降、分散不均匀、内聚性差等。上述专利文件并没有公开将HAP与PLA复合制备成双相微球再将其与高分子材料(如HA)交联，形成三相稳定的复合凝胶用于生物组织的填充与修复。
发明内容
本发明克服了现有技术中存在的缺陷，提供了一种含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物及其应用。
本发明的第一方面提供了一种含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物，所述凝胶组合物包括双相微球、可生物降解的高分子材料和辅料，所述的双相微球为聚乳酸/无机材料双相微球，双相微球与可生物降解的高分子材料二者交联，所述交联包括物理交联或化学交联。
所述的辅料包括局部麻醉药、盐酸溶液，以及，氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液。
所述辅料可以在双相微球与可生物降解的高分子材料二者交联前加入到可生物降解的高分子材料中，或者在二者交联后加入。
优选地，磷酸盐缓冲溶液或氯化钠溶液的渗透压为200～400mOsm/L，更优选地，为220～380mOsm/L，特别优选地，为250～350mOsm/L；
所述局部麻醉药选自酰胺型和酯型中的一种或其组合。
进一步地，所述局部麻醉药在组合物中的浓度为1～5mg/mL。
进一步地，凝胶组合物中双相微球含量为5-35wt％(如5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％、16wt％、17wt％、18wt％、19wt％、20wt％、21wt％、22wt％、23wt％、24wt％、25wt％)，优选10-25wt％。
进一步地，所述的双相微球为聚乳酸/无机材料双相微球。
进一步地，所述双相微球的平均粒径为10～80μm(如10μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、24μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、46μm、47μm、48μm、49μm、50μm、55μm、60μm)，优选地，为15～55μm，特别优选地，为20～50μm。
进一步的，所述的无机材料选自碳酸钙、磷酸钙和酒石酸钙中的一种或两种以上的组合；进一步的，所述的磷酸钙优选为羟基磷灰石钙；更进一步的，所述的无机材料为纳米无机材料。
在本发明的一个实施方式中，所述的无机材料为纳米羟基磷灰石钙(HAP)。
进一步的，所述的双相微球中无机材料的含量为5％～15％(如5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％)，优选地，为6％～15％，特别优选地，为6％～12％。
(以微球整体为基准)。
进一步地，所述凝胶组合物中可生物降解的高分子材料的浓度为10-40mg/mL。
进一步地，所述可生物降解的高分子材料选自透明质酸或其盐、纤维素、胶原蛋白、壳聚糖和明胶的一种或两种以上的组合，优选为透明质酸或其盐，其中，透明质酸盐选自：透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸铵、透明质酸四丁基铵、透明质酸铋和透明质酸锌中的任一种，优选为透明质酸钠。
进一步地，所述透明质酸或其盐为交联透明质酸或其盐和/或非交联透明质酸或其盐。
透明质酸的分子量可以为任意的，比如100KDa～3000KDa。
进一步的，所述的交联透明质酸通过交联剂制备得到，所述的交联剂选自二醛、二硫化物、聚乙二醇(PEG)交联剂、二乙烯基砜、二缩水甘油醚、双环氧化物、二胺和多胺中的一种或两种以上的组合。
更进一步的，所述的交联剂选自双碳二亚胺、脂肪二胺、乙二胺、己二胺、内源多胺(精胺或亚精胺)、季戊四醇四缩水甘油醚(PETGE)、二乙烯砜(DVS)、1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、1，2-双(2，3-环氧丙氧基)乙烯(EGDGE)、1，2，7，8-二环氧基辛烷(DEO)、(亚苯基双-(乙基)-碳二亚胺和1，6-六亚甲基双(乙基碳二亚胺)、己二酸二酰肼(ADH)、双(磺基琥珀酰亚胺)辛二酸酯(BS)、六亚甲基二胺(HMDA)、1-(2，3-环氧丙基)-2，3-环氧环己烷、1,4-双(2,3-环氧丙氧基)丁烷、1,4-双缩水甘油醚氧丁烷、1-(2,3-环氧丙基)-2,3-环氧环己烷、1，3-丁二烯二环氧化物、1，2，7，8-二环氧辛烷和1，5-己二烯二环氧化物、戊二醛中的一种或两种以上的组合。优选的，所述的交联剂为1，4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、内源多胺(精胺或亚精胺)。
在本发明的一个实施方式中，所述透明质酸或其盐为交联透明质酸或其盐。
在本发明的一个实施方式中，所述透明质酸或其盐为非交联透明质酸或其盐。
在本发明的一个实施方式中，所述透明质酸或其盐为交联透明质酸钠。
进一步地，所述交联透明质酸钠的交联度为0.5％～5％(如0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％)，优选地，为1％～5％，特别优选地，为1％～4％。
进一步地，所述交联透明质酸钠浓度为10-40mg/mL。
在本发明的一个实施方式中，交联透明质酸钠的浓度为17mg/mL。
进一步地，所述磷酸盐缓冲溶液或氯化钠溶液的渗透压均为200～400mOsm/L(如200mOsm/L、210mOsm/L、220mOsm/L、230mOsm/L、240mOsm/L、250mOsm/L、260mOsm/L、270mOsm/L、280mOsm/L、290mOsm/L、300mOsm/L、310mOsm/L、320mOsm/L、330mOsm/L、340mOsm/L、350mOsm/L、360mOsm/L、370mOsm/L、380mOsm/L、390mOsm/L、400mOsm/L)，优选地，为220～380mOsm/L，特别优选地，为250～350mOsm/L。
进一步地，所述磷酸盐缓冲溶液或氯化钠溶液的pH均为5～8(如5、5.5、6、6.5、7、7.5、8)，优选地，为5.5～8，特别优选地，为6.5～7.5。
进一步地，所述局部麻醉药选自：利多卡因或其盐、布比卡因或其盐、布坦卡因或其盐、卡替卡因或其盐、辛可卡因或其盐、氯丁卡因或其盐、对哌啶基乙酰基氨基苯甲酸乙酯或其盐、依替卡因或其盐、甲哌卡因或其盐、奥昔卡因或其盐、丙胺卡因或其盐、罗哌卡因或其盐、托利卡因或其盐、三甲卡因或其盐、伐多卡因或其盐、阿替卡因或其盐、左布比卡因或其盐、阿米卡因或其盐、可卡因或其盐、丙泮卡因或其盐、氯美卡因或其盐、环美卡因或其盐、丙美卡因或其盐、地卡因或其盐、苯佐卡因或其盐、布他卡因或其盐、丁托西卡因或其盐、氨基苯甲酸丁酯或其盐、氯普鲁卡因或其盐、二甲卡因或其盐、奥布卡因或其盐、哌罗卡因或其盐、对乙氧卡因或其盐、普鲁卡因或其盐、丙氧卡因或其盐、三卡因或其盐中一种或多种组成的组，优选地，为利多卡因或其盐，进一步优选地，为盐酸利多卡因。
所述的组合物中双相微球与可生物降解的高分子材料二者交联。
进一步地，所述交联包括物理交联和化学交联中的任一种。
进一步地，所述的交联包括双相微球中聚乳酸与可生物降解的高分子材料交联。
在本发明的一个实施方式中，所述的交联包括双相微球中聚乳酸与透明质酸或其盐交联。
进一步的，所述的聚乳酸与可生物降解的高分子材料的交联包括物理交联和化学交联中的任一种。
所述物理交联包括将双相微球进行表面电荷改性后与可生物降解的高分子材料形成静电交联。更进一步的，所述物理交联包括将双相微球进行表面电荷改性后与具有正离子的可生物降解的高分子材料形成静电交联。进一步地，所述的双相微球进行表面电荷改性包括将双相微球浸泡于碱性缓冲液中分离得到。
所述化学交联包括将双相微球进行氨基修饰后与可生物降解的高分子材料进行化学交联反应；优选地，所述氨基修饰包括将双相微球与胺类化合物反应。
在本发明的一个实施方式中，所述的双相微球为聚乳酸/纳米羟基磷灰石钙双相微球。在本发明的一个实施方式中，所述的双相微球中纳米羟基磷灰石钙的含量为10％(以微球整体为基准)。
在本发明的一个实施方式中，所述聚乳酸/纳米羟基磷灰石钙双相微球中，微球除羟基磷灰石外的其余部分均为聚乳酸。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物，所述的组合物中包含聚乳酸/纳米羟基磷灰石钙双相微球、交联透明质酸钠凝胶；其中交联透明质酸钠凝胶是通过将透明质酸钠交联后，与盐酸利多卡因、盐酸、磷酸盐缓冲溶液制备得到。聚乳酸/纳米羟基磷灰石钙双相微球与交联透明质酸钠二者通过物理交联，形成组合物。
本发明的第二方面提供了一种如第一方面所述含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物的制备方法。
所述制备方法，包括将由双相微球与可生物降解的高分子材料进行交联形成凝胶组合物，
进一步地，所述交联包括物理交联或化学交联。
所述物理交联包括将所述双相微球进行表面电荷改性，得到表面携带负离子的改性双相微球，将改性双相微球与具有正离子的交联透明质酸或其盐混合，发生静电交联；进一步的，所述的具有正离子的交联透明质酸或其盐为具有采用BDDE或多胺交联得到的交联透明质酸或其盐；更进一步的，所述的双相微球进行表面电荷改性包括将双相微球浸泡于碱性缓冲液中分离得到。
所述物理交联的具体步骤包括：
步骤1：制备可生物降解的高分子材料；
步骤2：制备双相微球；
步骤3：使步骤2的双相微球和步骤1的可生物降解的高分子材料进行物理交联。
进一步地，步骤1包括：将可生物降解的高分子材料溶于溶剂中，加入辅料，溶胀。
进一步地，步骤2包括：
2-1)将聚乳酸(PLA)溶于二氯甲烷中配置成溶液，过滤；
2-2)加入无机材料进行超声，搅拌，使其完全分散在溶液中，形成均匀分散的悬浊液；
2-3)配置聚乙烯醇溶液，将2-2)所得的悬浊液滴加到该PVA溶液中，在搅拌剪切作用以及乳化作用下形成微球；
2-4)将乳化后的溶液搅拌，挥发除去二氯甲烷，然后将所得中间产物洗涤，过滤。
所述步骤2-1)中，优选地，所述PLA的二氯甲烷溶液浓度为10mg/mL～80mg/mL，包括但不限于：15mg/mL，30mg/mL，40mg/mL，60mg/mL和80mg/mL。
优选地，所述PLA包含聚左旋乳酸(PLLA)、聚消旋乳酸(PDLLA)以及聚右旋乳酸(PDLA)中的一种或多种的混合物。
优选地，所述PLA的分子量范围为10KDa～150KDa。
在一个具体的实施方案中，所述步骤(2-2)中，优选地，所述无机材料为羟基磷灰石，质量分数5％～15％，保证其能够完全结合到聚乳酸微球中。
优选地，所述超声能量为1-300KJ，优选能量为1-20KJ，超声能量计算公式如下：
超声能量(KJ)＝超声功率(W)×超声时间(s)/1000。
在一个具体的实施方案中，所述步骤2-3)中，优选地，所述聚乙烯醇溶液浓度为5mg/ml～30mg/ml，在此浓度区间可以保证乳化效果，控制微球尺寸。
优选地，所述二氯甲烷溶液与聚乙烯醇溶液比例为1/2-1/10。
优选地，所述的搅拌设备中搅拌桨的转速为100～600rpm/min，在此转速区间，能够保证持续乳化，形成良好的乳浊液。
在一个具体的实施方案中，在步骤2-4)中，优选地，所述水浴温度为20～37℃，在此温度区间可以控制二氯甲烷挥发速率，从而优化微球的中空效果以及表面微孔构造；在步骤2-4)后，将所得滤饼进行干燥即可得到双相聚乳酸羟基磷灰石纳米分散微球；优选地，所述干燥过程包括真空烘干和冷冻干燥两种方式，真空干燥是利用在近似真空条件下，水沸点下降，在较低的温度下将水分挥发出来，冷冻干燥法是利用冰晶升华的原理，避免了固相组分液化过程对微球内部结构的破坏，能够更好地保持制备得到的聚乳酸微球的空间结构。
进一步地，步骤3包括：
3-1)将步骤2得到得双相微球进行表面电荷改性，得到表面携带负离子的改性双相微球；
3-2)将所得的改性双相微球与步骤1得到的高分子材料混合，发生静电交联，得到所述组合物；
优选地，所述的双相微球进行表面电荷改性包括将双相微球浸泡于碱性缓冲液中分离得到；更优选地，碱性缓冲液为PBS溶液(磷酸盐缓冲液)，pH范围优选为9.0～11.0。
在一个实施方案中，所述的微球为双相聚乳酸羟基磷灰石分散微球，所述物理交联包括双相聚乳酸羟基磷灰石分散微球浸泡于pH9.0～11.0的PBS溶液中进行表面电荷改性，使得微球表面携带负电荷，分离取出双相微球，与交联透明质酸凝胶进行物理混合，使得聚乳酸表面的羧酸根负离子与交联透明质酸中的铵正离子发生静电交联。
所述化学交联包括将双相微球进行氨基修饰后与可生物降解的高分子材料进行化学交联反应；进一步地，所述氨基修饰包括将双相微球与胺类化合物反应；更进一步的，交联反应包括将修饰后的双相微球与透明质酸或其盐在碳二亚胺活化剂存在下进行偶联反应。
具体地，化学交联包括如下步骤：
步骤1’：制备可生物降解的高分子材料；
步骤2’：制备双相微球(同物理交联的步骤2)；
步骤3’：将步骤2’所得的双相微球和步骤1’的可生物降解的高分子材料进行化学交联，反应后加入辅料，得到所述组合物。
进一步地，步骤1’包括将可生物降解的高分子材料溶于溶剂中；
进一步地，步骤2’与物理交联过程的步骤2相同；
进一步地，步骤3’中包括：3’-1)将步骤2’中制备的双相微球中的聚乳酸进行氨基修饰；
3’-2)将修饰后的双相微球与步骤1’的可生物降解的高分子材料进行化学交联反应，得到所述组合物；优选地，可生物降解的高分子材料为透明质酸或其盐。
更进一步地，3’-1)中所述的氨基修饰包括将双相微球与胺类化合物反应；
3’-2)交联反应包括将修饰后的双相微球与透明质酸或其盐在碳二亚胺活化剂存在下进行偶联反应。
在一个实施方案中，所述胺类化合物包含二胺、多胺或多氨基化合物。
优选地，所述二胺包括脂族二胺、芳族二胺和杂原子二胺中的任一种；例如但不限于脂肪二胺、乙二胺、己二胺；所述多胺包括脂族多胺、芳族多胺和杂原子多胺中的任一种；例如但不限于内源性多胺如亚精胺、精胺；所述多氨基化合物包括双端氨基化聚乙二醇和末端氨基化多臂聚乙二醇中的任一种。
进一步地，所述碳二亚胺活化剂包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺、1-环己基-3-(2-吗啉乙基)碳二亚胺、1,3-二[二(甲氧甲基)甲基]碳二亚胺中或其盐的一种或多种。
在一个实施方案中，所述制备方法还包含与碳二亚胺活化剂一起联合使用助剂；例如N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、叔丁醇等。水溶性碳二亚胺活化剂需要与助剂联合使用以提高交联反应效率，助剂的加入量为碳二亚胺质量的10～30％。
反应体系中所述胺类化合物的加入量为所述双相微球质量的30～200％；所述胺类化合物的浓度范围为10～1000mg/mL。
进一步地，所述碳二亚胺活化剂的加入量为所述透明质酸或其盐总质量的10～150％。
进一步地，所述透明质酸或其盐溶液的浓度为10～40mg/mL。
进一步地，所述氨基修饰反应和所述交联反应的温度为5～60℃，反应时间为6～24h；反应体系的pH值范围为5.0～6.0。
在一个实施方案中，所述的微球为双相聚乳酸/羟基磷灰石微球，所述的化学交联包括将双相聚乳酸/羟基磷灰石微球在置于水中分散，加入胺类化合物(多胺衍生剂)，调节pH值，使微球表面的羧基与多胺衍生剂发生表面修饰反应，在表面修饰上氨基；将表面氨基修饰的聚乳酸羟基磷灰石双相微球(PLA-HAP双相微球)投入到透明质酸或其盐溶液中，调节pH值5.0～6.0，同时加入碳二亚胺活化剂与助剂，完成PLA-HAP双相微球与HA的偶联反应。表面氨基修饰反应温度为5～60℃，反应时间为6～24h；偶联反应的温度为5～60℃，反应时间为6～24h。
本发明的第三方面提供了一种如第一方面所述含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物或由第二方面所述的制备方法得到的凝胶组合物在制备药物载体、组织填充物或组织修复材料中的应用。
进一步的，所述的药物载体可以为生物药物、化学药物或天然提取药物的药物载体。
本发明的有益效果：
本发明的含双相微球与可生物降解的高分子材料的凝胶组合物，通过调整双相微球与可生物降解的高分子材料的组成、比例，优化双相微球中无机材料占比，以及微球粒径等工艺参数，使得到的组合物具有不位移，黏滞性好，抗压强，抗灭菌(抗热降解)的优势，尤其适用于软组织填充与塑形。
本发明通过先制备聚乳酸-无机材料双相微球，将双相微球中聚乳酸末端的羧基基团与透明质酸进行物理交联或化学交联，形成三相复合凝胶稳定性高，生物相容性好，可用于生物组织的填充与修复；本发明中的双相微球，由于加入了亲水的钙盐无机材料(如羟基磷灰石)，进一步提高了聚乳酸微球的亲水性。并且双相微球中钙基无机材料可以以微米级的聚乳酸为载体，引入到宏观的交联透明质酸的网络结构中(交联透明质酸的颗粒也是微米级别)，通过钙离子与透明质酸中的羧基和羟基的络合作用，填补了交联透明质酸之间的网络缝隙，使得三相凝胶具有更紧密的网络结构；同时借助钙基无机材料与透明质酸的络合作用，拉近了聚乳酸与透明质酸分子链之间的距离，从而提高两者交联反应效率，提高三相复合凝胶的机械强度与热稳定性；本发明的凝胶组合物可发挥透明质酸的即时填充作用、聚乳酸的胶原再生作用以及钙基无机材料如羟基磷灰石骨性填充与中和乳酸的作用，集三种材料的优势于一体。
附图说明
图1为微球电子显微镜和SEM图(其中，A图为实施例4样品电子显微镜图，B图实施例4样品的为双相微球SEM图，C图为对比例1样品的PLA微球SEM图)。
图2为抗压性能检测前后样品照片(其中，左图为测试前样品照片，右图为测试后样品照片)。
图3为抗压测试结果图(其中，从左至右依次为实施例6、对比例1、实施例7、实施例11、实施例9、实施例12、对比例2、实施例8、实施例10)。
图4为粘滞性测试结果图(其中，从左到右依次为对比例2、对比例1、实施例12、实施例11、实施例10、实施例9、实施例8、实施例7和实施例6)。
图5为流动性测试结果图(其中，A图从左到右依次为从左到右依次为：实施例10、实施例6、实施例7、对比例2、实施例8、实施例11和实施例12；B图从左侧为实施例9、右侧为对比例1)。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围。
本发明使用的高分子原料、无机材料、试剂等均为市售产品。
实施例1交联透明质酸钠凝胶制备
将0.4g透明质酸钠(分子量500KDa)溶于2ml注射用水中，加入20％的氢氧化钠溶液0.2ml，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚8μl，交联反应后，加入4ml 2.6mol/L的盐酸调解pH至6.5～7.5，再加入1％的盐酸利多卡因7ml，再加入PBS缓冲液5ml，再加入5.31ml注射用水得到透明质酸钠凝胶，其中透明质酸钠的浓度为17mg/mL。
实施例2交联透明质酸钠凝胶制备
将0.4g透明质酸钠(分子量500KDa)溶于2ml注射用水中，加入20％的氢氧化钠溶液0.2ml，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚4μl，交联反应后，加入4ml 2.6mol/L的盐酸调解pH至6.5～7.5，再加入1％的盐酸利多卡因7ml，再加入PBS缓冲液5ml，再加入5.31ml注射用水得到透明质酸钠凝胶，其中透明质酸钠的浓度为17mg/mL。
实施例3交联透明质酸钠凝胶制备
将0.4g透明质酸钠(分子量500KDa)溶于2ml注射用水中，加入20％的氢氧化钠溶液0.2ml，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚12μl，交联反应后，加入4ml 2.6mol/L的盐酸调解pH至6.5～7.5，再加入1％的盐酸利多卡因7ml，再加入PBS缓冲液5ml，再加入5.31ml注射用水得到透明质酸钠凝胶，其中透明质酸钠的浓度为17mg/mL。
实施例4双相微球的制备
称取1.8g的聚乳酸(分子量100KDa)放置于50mL烧杯中，然后加入50mL的二氯甲烷，用药匙搅拌使其完全溶解，然后用10mm尼龙66材质针头过滤器过滤到超声专用烧杯中，然后称取0.2g的纳米羟基磷灰石加入到该体系中，60％的功率作用10min将纳米材料充分分散在聚乳酸的二氯甲烷溶液中，在此期间将135mL的聚乙烯醇溶液(1.5wt％)加入到300mL三口烧瓶中并放置于30℃水浴中，随后用速率为400r/min的机械搅拌。待超声结束随后将二氯甲烷浊液慢慢加入到聚乙烯醇溶液中，搅拌过夜挥发除去二氯甲烷。
将上一步所得的悬浮液加入纯化水稀释至500mL，然后静置1h，倒掉上层悬浮液，重复两次，然后复溶沉淀，用0.45μm的水系滤膜过滤，除去液体，然后将所得固体用200mL纯化水分散，再次过滤，重复四次，然后将所得固体用150mL纯化水复溶，加入到肖特瓶中，放入100℃烘箱加热30min取出，待其冷却过滤，纯化水清洗三次，最后一次洗涤得到的固体转移到培养皿中，放入真空干燥箱中40℃过夜烘干得到终产物双相微球，粒径主要分布在20～50μm之间。
实施例5双相微球的制备
称取1.8g的聚乳酸(分子量100KDa)放置于50mL烧杯中，然后加入50mL的二氯甲烷，用药匙搅拌使其完全溶解，然后用10mm尼龙66材质针头过滤器过滤到超声专用烧杯中，然后称取0.115g的纳米羟基磷灰石加入到该体系中，60％的功率作用10min将纳米材料充分分散在聚乳酸的二氯甲烷溶液中，在此期间将135mL的聚乙烯醇溶液(1.5wt％)加入到300mL三口烧瓶中并放置于30℃水浴中，随后用速率为400r/min的机械搅拌。待超声结束随后将二氯甲烷浊液慢慢加入到聚乙烯醇溶液中，搅拌过夜挥发除去二氯甲烷。
将上一步所得的悬浮液加入纯化水稀释至500mL，然后静置1h，倒掉上层悬浮液，重复两次，然后复溶沉淀，用0.45μm的水系滤膜过滤，除去液体，然后将所得固体用200mL纯化水分散，再次过滤，重复四次，然后将所得固体用150mL纯化水复溶，加入到肖特瓶中，放入100℃烘箱加热30min取出，待其冷却过滤，纯化水清洗三次，最后一次洗涤得到的固体转移到培养皿中，放入真空干燥箱中40℃过夜烘干得到终产物双相微球，粒径主要分布在20～50μm之间。
实施例6三相凝胶的物理交联
取实施例4中的双相微球0.9g，浸泡于pH＝9.0的PBS溶液50mL中进行表面电荷改性，使得微球表面携带负电荷，浸泡30分钟后，分离取出双相微球，沥干后与取自实施例1中的交联透明质酸凝胶17.1g进行物理混合，使得聚乳酸表面的羧酸根负离子与交联透明质酸中的铵正离子发生静电交联，并且也使得双相微球表面的钙与交联透明质酸钠凝胶的羧酸根形成配位键。混合均匀后，将三相凝胶灌装至预灌封注射器中，以121℃，15min的条件进行湿热灭菌，获得终产品含双相微球与可生物降解的高分子材料的凝胶组合物。
实施例7三相凝胶的物理交联
取实施例4中的双相微球2.7g，浸泡于pH＝9.0的PBS溶液50mL中进行表面电荷改性，使得微球表面携带负电荷，浸泡30分钟后，分离取出双相微球，沥干后与取自实施例1中的交联透明质酸凝胶15.3g进行物理混合，使得聚乳酸表面的羧酸根负离子与交联透明质酸中的铵正离子发生静电交联，并且也使得双相微球表面的钙与交联透明质酸钠凝胶的羧酸根形成配位键。混合均匀后，将三相凝胶灌装至预灌封注射器中，以121℃，15min的条件进行湿热灭菌，获得终产品含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物。
实施例8三相凝胶的物理交联
取实施例4中双相微球4.5g，浸泡于pH＝9.0的PBS溶液50mL中进行表面电荷改性，使得微球表面携带负电荷，浸泡30分钟后，分离取出双相微球，沥干后与实施例1中的交联透明质酸凝胶13.5g进行物理混合。混合均匀后，将三相凝胶灌装至预灌封注射器中，以121℃，15min的条件进行湿热灭菌，获得终产品含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物。
实施例9三相凝胶的物理交联
取实施例4中的双相微球4.5g，浸泡于pH＝9.0的PBS溶液50mL中进行表面电荷改性，使得微球表面携带负电荷，浸泡30分钟后，分离取出双相微球，沥干后与选自实施例2中的交联透明质酸凝胶13.5g进行物理混合，使得聚乳酸表面的羧酸根负离子与交联透明质酸中的铵正离子发生静电交联，并且也使得双相微球表面的钙与交联透明质酸钠凝胶的羧酸根形成配位键。混合均匀后，将三相凝胶灌装至预灌封注射器中，以121℃，15min的条件进行湿热灭菌，获得终产品含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物。
实施例10三相凝胶的物理交联
取实施例4中的双相微球4.5g，浸泡于pH＝9.0的PBS溶液50mL中进行表面电荷改性，使得微球表面携带负电荷，浸泡30分钟后，分离取出双相微球，沥干后与选自实施例3中的交联透明质酸凝胶13.5g进行物理混合，使得聚乳酸表面的羧酸根负离子与交联透明质酸中的铵正离子发生静电交联，并且也使得双相微球表面的钙与交联透明质酸钠凝胶的羧酸根形成配位键。混合均匀后，将三相凝胶灌装至预灌封注射器中，以121℃，15min的条件进行湿热灭菌，获得终产品含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物。
实施例11三相凝胶的物理交联
取实施例5中的双相微球4.5g，浸泡于pH＝9.0的PBS溶液50mL中进行表面电荷改性，使得微球表面携带负电荷，浸泡30分钟后，分离取出双相微球，沥干后与选自实施例1中的交联透明质酸凝胶13.5g进行物理混合。混合均匀后，将三相凝胶灌装至预灌封注射器中，以121℃，15min的条件进行湿热灭菌，获得终产品含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物。
实施例12三相凝胶的化学交联
取实施例4中获得的双相微球30g，加入纯化水350mL，加入乙二胺2.0g，使用1mol/L的盐酸溶液将溶液pH调节至5.5，加入2.0g的EDC，0.4g的NHS进行表面氨基修饰反应，40℃条件反应16h。过滤分离微球，将微球用纯化水清洗至pH7.0-7.1范围内，于真空干燥箱中40℃过夜烘干得到表面氨基修饰的双相微球。
称取1.5g透明质酸钠(分子量500KDa)，加入37.5ml纯化水，完全溶解后，此时透明质酸的浓度为40mg/mL，向透明质酸溶液中加入表面氨基修饰的双相微球29.7g。用0.1mol/L的盐酸溶液将透明质酸溶液的pH值调节至5.5左右，随后加入搅匀，加入0.3g EDC同时加入NHS 0.06g(EDC质量的20％)继续搅拌均匀，密封放入40℃鼓风干燥箱反应14h。反应结束后加入无水乙醇200mL使凝胶完全脱水。分离沉淀，将沉淀用200mL无水乙醇连续清洗5次，再将沉淀放入真空烘箱后，以-0.090MPa的真空度40℃真空干燥24h。完全干燥后，取干凝胶4.73g，加入磷酸盐缓冲液共5.14mL，加入1％的盐酸利多卡因4.05ml，加入灭菌注射用水4.18ml，待凝胶完全溶胀后，将凝胶灌装至预灌封注射器中，以121℃，15min的条件进行湿热灭菌，获得含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物。
对比例1：PLA微球与交联透明质酸物理共混凝胶的制备
PLA微球的制备：
称取1.8g的聚乳酸(分子量100KDa)放置于50mL烧杯中，然后加入50mL的二氯甲烷，用药匙搅拌使其完全溶解，然后用10mm尼龙66材质针头过滤器过滤到烧杯中，然后将135mL的聚乙烯醇溶液(1.5wt％)加入到300mL三口烧瓶中并放置于30℃水浴中，随后用速率为400r/min的机械搅拌。待超声结束随后将二氯甲烷浊液慢慢加入到聚乙烯醇溶液中，搅拌过夜挥发除去二氯甲烷。
将上一步所得的悬浮液加入纯化水稀释至500mL，然后静置1h，倒掉上层悬浮液，重复两次，然后复溶沉淀，用0.45μm的水系滤膜过滤，除去液体，然后将所得固体用200mL纯化水分散，再次过滤，重复四次，然后将所得固体用150mL纯化水复溶，加入到肖特瓶中，放入100℃烘箱加热30min取出，待其冷却过滤，纯化水清洗三次，最后一次洗涤得到的固体转移到培养皿中，放入真空干燥箱中40℃过夜烘干得到终产物PLA微球。
取前述PLA微球2.7g，浸泡于pH＝9.0的PBS溶液50mL中进行表面电荷改性，使得微球表面携带负电荷，浸泡30分钟后，分离取出微球，沥干后与取自实施例1中的交联透明质酸凝胶15.3g进行物理混合，使得聚乳酸表面的羧酸根负离子与交联透明质酸中的铵正离子发生静电交联。混合均匀后，将凝胶灌装至预灌封注射器中，以121℃，15min的条件进行湿热灭菌，获得终产品凝胶。
对比例2：纳米级HAP与交联透明质酸物理共混凝胶的制备
取纳米级羟基磷灰石HAP2.7g，浸泡于pH＝9.0的PBS溶液50mL中进行表面电荷改性，使得HAP表面携带负电荷，浸泡30分钟后，分离取出，沥干后与取自实施例1中交联透明质酸凝胶15.3g进行物理混合，使得纳米羟基磷灰石的钙与交联透明质酸钠凝胶的羧酸根形成配位键。混合均匀后，将凝胶灌装至预灌封注射器中，以121℃，15min的条件进行湿热灭菌，获得终产品凝胶。
性能测试
测试例1：微球形貌
通过电子显微镜图1(A)可以看出，实施例4的双相微球分散均匀，粒径尺寸均一。进一步地，通过图1(B)、(C)的SEM图可以看出，未加入HAP的PLA微球(对比例1的PLA微球)表面光滑，而加入HAP的PLA-HAP双相微球中，纳米级的HAP均匀分散在PLA基质上(实施例4)。
测试例2：机械性能
弹性模量测试方法：将实施例6-12以及对比例1-2获得样品，分为灭菌前与灭菌后两个类型各取出2.0mL，采用TA DHR-2型平板流变仪检测凝胶的弹性模量(G’)，并计算弹性模量损失率。其中，G’损失率由下式进行计算：
G’损失率＝(灭菌前G’-灭菌后G’)/灭菌前G’
流变仪参数为，操作间隙：1000mm，装载间隙：45000m，运行温度：37℃，形变量：1％，频率：0.9Hz，运行时间：60s。
推挤力检测方法：使用注射器装载样品，针头使用23G、50mm钝针，使用电子万能拉力试验机以30mm/min的速度测试灭菌后产品的推挤力，记录数据。测试结果如表1所示。
表1
表1数据可以看出，相较于对比例1而言，实施例6-11通过物理交联得到的凝胶组合物样品与实施例12通过化学交联得到的凝胶组合物样品，弹性模量较高，热稳定性也有一定提高，说明交联作用对凝胶组合物弹性模量的提高具有一定的贡献，也在一定程度上提升了凝胶组合物的热稳定性。此外，本发明实施例样品的推挤力均低于23N，适合临床注射使用。
对比例1凝胶产品中只有PLA微球，样品推挤力较低，虽然PLA与HA物理交联，但是未加入HAP，所得凝胶组合物与微球含量(15％)相同的实施例7相比，样品的弹性模量较低，且热损失率远高于实施例7。说明本发明实施例样品中，HAP在与PLA形成复合微球后，纳米HAP以微米级别的PLA为载体，引入到宏观的交联透明质酸的网络结构中(交联透明质酸的颗粒也是微米级别)，通过钙离子与透明质酸中未与PLA发生交联反应的羧基和羟基的络合作用，填补了交联透明质酸之间的网络缝隙，使得凝胶组合物具有更紧密的网络结构；同时借助HAP与HA的络合作用，拉近了PLA与HA分子链的距离，从而提高两者交联反应效率，组合物产品具有更好的弹性模量和热稳定性能。
对比例2中纳米级HAP(15％)与交联透明质酸物理共混，与微球含量(15％)相同的实施例7相比，弹性模量有所提升，弹性模量损失率仅为1.28％，反映出HAP与交联HA之间具有一定的络合作用，但是推挤力高达35N，不适合临床使用。另外，由于对比例2直接加入了纳米级的HAP，凝胶组合物难以形成更紧密的网络结构。本发明的实施例通过将HAP与PLA形成双相微球，使HAP负载在PLA的微米级载体上，可以进一步与交联透明质酸凝胶形成更加紧密的网络结构，从而具备更强的热稳定性。
测试例3：抗压测试
测试方法：将0.5g实施例6-12、对比例1-2的样品均匀推挤至玻片上，形成近似半球形状，在样品上盖上盖玻片，在盖玻片上增加重物，使得样品直径扩大到1cm，此时，称量盖玻片及重物质量并记录。
抗压性能检测前后样品照片见图2，测试结果见表2和图3。
表2
为了将样品压成同样尺寸的圆片，通过质量的大小，反映出样品的抗压能力的高低。
通过表2和图3可以看出，实施例6-12均可以承受较大的质量，并且随着凝胶组合物中微球含量的升高、HA交联度的增加，所承受重物的质量越大，如实施例10的样品可以承受8.8g的质量，从而说明实施例10的样品抗压能力最强，支撑性能最优。
实施例1中双相微球含量为5％，与对比例1中PLA微球含量15％的样品具有同样的承重重量，即具有相同的抗压能力，说明本发明通过添加少量的双相微球，就可以大幅提高凝胶组合物样品的抗压性能，这是由于双相微球与透明质酸钠之间通过物理交联，提高了三相复合凝胶的抗压能力。而对比例2中，样品抗压能力较高，一方面是由于微球含量较多(15％)，另一方面是由于微球为纯纳米HAP无机材料，所以样品抗压性能较强。
测试例4：黏滞性测试
测试方法：使用注射器装载同样质量的各样品(1mL)，针头使用23G、50mm钝针，使用电子万能拉力试验机以30mm/min的速度测试最大拉丝长度，记录数据。最大拉丝长度越大，反映出样品粘滞性好、内聚性强，更适合软组织填充和塑形。测试结果见图4，表3。
表3
| 项目名称 | 最大拉丝长度/mm |
| 实施例6 | 39 |
| 实施例7 | 46 |
| 实施例8 | 52 |
| 实施例9 | 40 |
| 实施例10 | 53 |
| 实施例11 | 47 |
| 实施例12 | 50 |
| 对比例1 | 33 |
| 对比例2 | 36 |
通过测试结果可以看出，本发明实施例6-12样品最大拉丝长度均在39mm以上，粘滞性优异。随着微球含量、透明质酸钠的交联度的提高，最大拉丝长度增加，实施例10样品最大拉丝长度均可以达到53mm，并且仍然具有良好的推挤力(23N，见表1)，满足临床使用要求。对比例1-2在微球含量15％的情况下，其最大拉丝均低于微球含量仅为5％的实施例6，这也说明了通过双相微球与透明质酸钠之间的相互作用，全面提高了三相复合凝胶组合物的性能，而且降低了原料成本。
测试例5：流动性测试
将0.5g实施例6-12、对比例1-2的样品各1mL均匀推挤至聚四氟乙烯板上，形成近似半球形状，将聚四氟乙烯板竖直，产品半球在重力作用保持1h，记录样品在聚四氟乙烯板上的流动距离。样品流动距离越小，反映出样品不易发生位移、内聚性好，更适合软组织填充和塑形。测试结果见图5，表4。
表4
| 项目名称 | 样品流动距离 |
| 实施例6 | 6mm |
| 实施例7 | 几乎未流动 |
| 实施例8 | 未流动 |
| 实施例9 | 未流动 |
| 实施例10 | 未流动 |
| 实施例11 | 未流动 |
| 实施例12 | 未流动 |
| 对比例1 | 8mm |
| 对比例2 | 未流动 |
通过测试结果可以看出，本发明实施例6样品流动距离6mm，实施例7-12的样品在放置1h后仍未流动，说明通过合理调控组合物中微球含量的、HA交联度等参数，制备得到的凝胶组合物具有良好的内聚性，不会产生位移。而对比例1在微球含量为15％的条件下，流动距离8mm，高于本发明实施例6微球含量为5％的样品的流动距离(6mm)，这也说明了通过引入双相微球，提高微球与透明质酸钠之间的相互作用，增强了三相复合凝胶组合物产品的内聚性。对比例2由于微球为纯纳米HAP无机材料，含量为15％，制备得到凝胶产品容易出现固化或类水泥化的现象，不利于推挤注射使用。
本发明的含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物，通过双相微球与高分子材料的相互作用，使得凝胶组合物具有不位移，黏滞性好，抗压强，抗热降解，抗酶解的优势，凝胶组合物集三种材料的优势于一体，可用于生物组织的填充、修复与塑形。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (15)
1.一种含双相微球和可生物降解的高分子材料的凝胶组合物，其特征在于，所述凝胶组合物包括双相微球、可生物降解的高分子材料和辅料，所述的双相微球为聚乳酸/无机材料双相微球，双相微球与可生物降解的高分子材料二者交联，所述交联包括物理交联或化学交联。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的辅料包括局部麻醉药、盐酸溶液，以及，氯化钠溶液或磷酸盐缓冲溶液；所述辅料在双相微球与可生物降解的高分子材料二者交联前加入到可生物降解的高分子材料中，或者在二者交联后加入；
优选地，磷酸盐缓冲溶液或氯化钠溶液的渗透压为200～400mOsm/L，更优选地，为220～380mOsm/L，特别优选地，为250～350mOsm/L；
优选地，所述局部麻醉药选自酰胺型和酯型中的一种或其组合，所述局部麻醉药在组合物中的浓度为1～5mg/mL。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，凝胶组合物中双相微球含量为5-35wt％，优选10-25wt％。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，双相微球中的无机材料选自碳酸钙、磷酸钙和酒石酸钙中的一种或两种以上的组合；优选地，所述的磷酸钙优选为羟基磷灰石钙；所述双相微球中无机材料的含量为5％～15％；所述双相微球的平均粒径为10～80μm。
5.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述凝胶组合物中可生物降解的高分子材料的浓度为10-40mg/mL，所述可生物降解的高分子材料选自透明质酸或其盐、纤维素、胶原蛋白、壳聚糖和明胶的一种或两种以上的组合，优选为透明质酸或其盐。
6.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述物理交联包括将双相微球进行表面电荷改性后与可生物降解的高分子材料形成静电交联；优选地，所述的双相微球进行表面电荷改性包括将双相微球浸泡于碱性缓冲液中分离得到。
7.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述化学交联包括将双相微球进行氨基修饰后与可生物降解的高分子材料进行化学交联反应；优选地，所述氨基修饰包括将双相微球与胺类化合物反应。
8.如权利要求1-7任一项所述组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：制备可生物降解的高分子材料；
步骤2：制备双相微球；
步骤3：使步骤2的双相微球和步骤1的可生物降解的高分子材料进行物理交联。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1包括：
将可生物降解的高分子材料溶于溶剂中，加入辅料，溶胀。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤2包括：
2-1)将聚乳酸(PLA)溶于二氯甲烷中配置成溶液，过滤；
2-2)加入无机材料进行超声，搅拌，使其完全分散在溶液中，形成悬浊液；
2-3)配置聚乙烯醇溶液，将2-2)所得的悬浊液滴加到该溶液中，在搅拌剪切作用以及乳化作用下形成微球；
2-4)将乳化后的溶液搅拌，挥发除去二氯甲烷，然后将所得中间产物洗涤，过滤。
11.如权利要求8-10任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述物理交联包括：
3-1)将步骤2得到得双相微球进行表面电荷改性，得到表面携带负离子的改性双相微球；
3-2)将所得的改性双相微球与步骤1得到的高分子材料混合，发生静电交联，得到所述组合物；
优选地，所述的双相微球进行表面电荷改性包括将双相微球浸泡于碱性缓冲液中分离得到；更优选地，碱性缓冲液为PBS溶液。
12.如权利要求1-7任一项所述组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1’：制备可生物降解的高分子材料；
步骤2’：制备双相微球；
步骤3’：将步骤2’所得的双相微球和步骤1’的可生物降解的高分子材料进行化学交联，反应后加入辅料，得到所述组合物。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，
步骤1’包括将可生物降解的高分子材料溶于溶剂中；
步骤2’与权利要求10中步骤2相同；
步骤3’中包括：3’-1)将步骤2’中制备的双相微球中的聚乳酸进行氨基修饰；
3’-2)将修饰后的双相微球与步骤1’的可生物降解的高分子材料进行化学交联反应，得到所述组合物；优选地，可生物降解的高分子材料为透明质酸或其盐。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，3’-1)中所述的氨基修饰包括将双相微球与胺类化合物反应；3’-2)交联反应包括将修饰后的双相微球与透明质酸或其盐在碳二亚胺活化剂存在下进行偶联反应。
15.一种如权利要求1-7任一项所述的组合物或权利要求8-14任一项所述的制备方法得到的组合物在制备药物载体、组织填充物或组织修复材料中的应用。
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