CN116019978B - 一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种微交联透明质酸钠‑重组胶原蛋白复合凝胶及其制备方法和应用，微交联透明质酸钠‑重组胶原蛋白复合凝胶通过酶抑制剂与透明质酸钠和重组胶原蛋白形成相互作用，形成微交联复合凝胶，起到填充效果。通过酶抑制剂抵抗透明质酸酶或胶原蛋白酶的降解和抗氧化剂自由基清除能力，延长凝胶作用时间；同时，透明质酸钠的保湿补水效果和重组胶原蛋白的修复效果协同作用，使其在医疗美容领域具有良好应用前景和经济价值；该微交联透明质酸钠‑重组胶原蛋白复合凝胶适用于真皮组织浅层到中层注射填充，以纠正皮肤皱纹凹陷。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料制备技术领域，涉及一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
受到机体内源性老化和紫外线、环境污染等外界环境因素的影响，皮肤会随着时间逐渐衰老。皮肤衰老的外在表现为皮肤变薄、干燥、皱纹、下垂、色素沉着等。随着年龄的增加，皮肤中胶原蛋白、弹性蛋白和透明质酸合成能力下降。皮肤老化在很大程度上可归因于真皮成纤维细胞功能障碍及其生物合成活性的降低。因此，通过注射透明质酸钠、胶原蛋白、抗氧化剂等物质，为成纤维细胞提供更好的微环境以及抵抗氧化应激作用，进而改善皮肤状态，延缓皮肤衰老。
目前市场上的产品多以透明质酸钠为主。透明质酸是一种非硫酸化的糖胺聚糖长链聚合物，没有物种特异性，注射前无需皮试，具有柔软、稳定、生物兼容性好等特点，易于注射及保持形态，且不与局部细胞结合及无炎症反应。透明质酸具有极强的锁水功能，可结合自身重量约1000倍的水分，当注射至皮肤真皮层，能够快速充盈皮肤组织，产生美容效果。但是，透明质酸在皮肤内的半衰期非常短。在透明质酸酶的作用下，长链的透明质酸被快速降解成小分子片段，然后进入循环系统，被代谢吸收。透明质酸降解与透明质酸酶、温度、或氧自由基有关。通过化学交联，可以避免透明质酸的快速降解，从而延长作用时间。已上市的产品中，主要采用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)和二乙烯基砜(DVS)作为交联剂。这两种交联剂均具有生物毒性。未去除完全可能会引起红肿、过敏等不良反应。另外，通过化学交联剂交联后的透明质酸钠，有一定的支撑性，不易在注射部位扩散，可能形成凸起。
胶原蛋白可促进成纤维细胞的增殖和修复，具有良好的生物相容性、可生物降解性以及生物活性。真皮内注射胶原蛋白，可以原位补充皮肤中的胶原蛋白，改善肤质，减少静态纹，改善皮肤松弛、增强皮肤弹性；同时刺激新的胶原蛋白合成及组织修复重塑；材料代谢后的氨基酸也可作为营养成分持续刺激成纤维细胞。目前市场上的胶原蛋白产品主要为动物源性胶原蛋白。例如“双美肤柔美”为猪皮中提取的胶原蛋白，“弗缦”为牛胶原。动物源胶原蛋白从牛跟腱、猪皮、鱼皮等组织中提取，存在免疫反应和携带病毒的风险。近年来，研究人员通过基因工程技术制备重组胶原蛋白。重组胶原蛋白是采用重组DNA技术，对编码所需人胶原蛋白质的基因进行遗传操作和(或)修饰，利用质粒或病毒载体将目的基因带入适当的宿主细胞(细胞、酵母或其他真核细胞等)中，表达并翻译成胶原蛋白或类似胶原蛋白的多肽，经过提取和纯化等步骤制备而成。与动物源性胶原蛋白相比，重组胶原蛋白具有水溶性好、免疫原性低、无交叉感染风险等优势。
中国专利CN 106215244 A提供了一种透明质酸钠的复方溶液及其纠正皮肤皱纹的应用，是以透明质酸钠、L-肌肽、氨基酸和水溶性维生素为主要成分的复方溶液。该溶液以非交联透明质酸钠为主，在皮肤中维持时间较短。透明质酸和胶原蛋白均为皮肤的主要成分，但目前同时包含透明质酸和胶原蛋白的注射制剂较少。中国专利CN 114874468 A提供了一种用于泪沟填充的透明质酸复合凝胶及其制备工艺，通过中、低透明质酸钠和重组胶原的物理混合制成，未进行交联，体系稳定性差。
因此，开发一种维持时间长、改善皮肤状态的透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶是本领域亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶及其制备方法和应用，通过酶抑制剂与透明质酸钠和重组胶原蛋白形成相互作用，形成微交联复合凝胶，起到填充效果。通过酶抑制剂抵抗透明质酸酶或胶原蛋白酶的降解和抗氧化剂自由基清除能力，延长凝胶作用时间。同时，透明质酸钠的保湿补水效果和重组胶原蛋白的修复效果协同作用，使其在医疗美容领域具有良好应用前景和经济价值。
实现上述目的一种技术方案是：一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1，将酶抑制剂溶解于磷酸盐缓冲溶液中，搅拌至完全溶解，配置成高浓度的酶抑制剂溶液；
S2，将透明质酸钠和重组胶原蛋白分别加入至磷酸盐缓冲溶液中并搅拌溶解均匀，接着加入抗氧化剂搅拌至完全溶解，然后加入pH调节剂调节pH至6～8，配置成透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液；
S3，将步骤S1中的高浓度的酶抑制溶液加入步骤S2中的透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液中搅拌均匀，室温反应2～24h，制得微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶，且微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶中，透明质酸钠的浓度为1～100mg/mL，重组胶原蛋白的浓度为0.1～100mg/mL，酶抑制剂的浓度为0.01～10mg/mL，抗氧剂的浓度为0.1～10mg/mL。
上述的一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶的制备方法，其中，所述高浓度的酶抑制剂溶液的浓度是微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶中酶抑制剂的浓度的10～1000倍。
上述的一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶的制备方法，其中，步骤S1中的高浓度的酶抑制溶液和步骤S2中的透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液分别除菌过滤，然后通过步骤S3制得微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶；或者步骤S3中，将步骤S1中的高浓度的酶抑制溶液加入步骤S2中的透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液中搅拌均匀，室温反应2～24h后，经过湿热灭菌制得微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶。
上述的一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶的制备方法，步骤S1中，所述酶抑制剂采用原花青素、鞣花酸、单宁酸和没食子酸中的一种或多种组合。
上述的一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶的制备方法，步骤S2中，所述透明质酸钠的分子量为1kDa～2000kDa；所述重组胶原蛋白采用Ⅲ型重组胶原蛋白，分子量为10kDa～300kDa。
上述的一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶的制备方法，步骤S2中，所述抗氧剂采用谷胱甘肽、维生素C、维生素E和乙酰半胱氨酸中的一种或多种组合。
上述的一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶的制备方法，步骤S2中，所述pH调节剂采用氢氧化钠、盐酸、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种的组合。
本发明还提供了一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶，该微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶采用上述技术方案中的任一制备方法制备得到。
本发明还提供了一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶在真皮组织浅层到中层注射填充中的应用，以纠正皮肤皱纹凹陷。
上述的一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶的应用，其中，所述真皮组织浅层到中层注射填充包括泪沟、唇部、额部、颈部或手部的注射填充。
本发明的微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶及其制备方法和应用的技术方案，与现有技术相比，有益效果是：
(1)本发明中使用的原花青素、鞣花酸和单宁酸等酶抑制剂，能够与胶原蛋白和透明质酸钠形成氢键、离子键、共价键等，进而形成微交联复合凝胶。该透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶未使用化学交联剂，通过酶抑制剂与透明质酸钠和重组胶原蛋白形成相互作用，具有良好的生物安全性。相比于透明质酸钠溶液或重组胶原蛋白溶液注射后易扩散的特点，透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶有一定黏稠性，能够更好的填充面部真皮组织浅层到中层凹陷及皱纹。
(2)本发明中酶抑制剂能够抑制透明质酸酶对透明质酸钠的降解和胶原酶对胶原蛋白的降解。抗氧化剂具有清除自由基和抑制氧化应激作用。透明质酸和胶原蛋白的降解与透明质酸酶和胶原酶、温度、或氧自由基有关。因此，加入酶抑制剂和抗氧化剂均有利于延缓透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶的降解。而且，相比于未交联的透明质酸钠溶液，微交联的透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶具有更长的作用时间。
(3)本发明中将透明质酸钠和重组胶原蛋白结合，透明质酸具有极强的锁水功能，重组胶原蛋白可促进成纤维细胞的增殖和修复。同时抗氧化剂能够清除紫外辐照和外部污染产生的自由基，防止皮肤老化。透明质酸钠的保湿补水效果、重组胶原蛋白的修复效果与抗氧化剂的清除自由基能力三者协同作用，能够更好的改善皮肤状态。
具体实施方式
为了使本技术领域的技术人员能更好地理解本发明的技术方案，下面对其具体实施方式进行详细地说明：
实施例1：
一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶，采用如下制备方法制得：
S1，称取0.05g原花青素，加入0.8mL磷酸盐缓冲溶液和0.2mL 0.1mol/L氢氧化钠溶液中，搅拌至完全溶解，配置成高浓度的酶抑制剂溶液；
S2，称取0.15g分子量1500kDa的透明质酸钠，溶解于10mL磷酸盐缓冲溶液中，搅拌溶解。然后加入0.2g分子量40kDa的重组胶原蛋白，搅拌溶解均匀。再加入0.015g谷胱甘肽，搅拌均匀，测溶液的pH值，然后通过0.1mol/L氢氧化钠或盐酸溶液，调节溶液pH至7，得到透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液；
S3，然后向步骤S2的透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液中加入100μL的步骤S1的高浓度的酶抑制剂溶液，搅拌均匀，室温反应18h，经湿热灭菌后，最终获得实施例1的粘稠的微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶。
实施例2：
一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶，采用如下制备方法制得：
S1，称取0.1g单宁酸，加入0.5mL磷酸盐缓冲溶液中，搅拌至完全溶解，配置成高浓度的酶抑制剂溶液；
S2，称取0.15g分子量1500kDa的透明质酸钠，溶解于10mL磷酸盐缓冲溶液中，搅拌溶解。然后加入0.2g分子量40kDa的重组胶原蛋白，搅拌溶解均匀。再加入0.015g谷胱甘肽，搅拌均匀，测溶液的pH值，然后通过0.1mol/L氢氧化钠或盐酸溶液，调节溶液pH至7，得到透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液；
S3，然后向步骤S2的透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液中加入50μL的步骤S1的高浓度的酶抑制剂溶液，搅拌均匀，室温反应5h，经湿热灭菌后，最终获得实施例2的粘稠的微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶。
实施例3：
一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶，采用如下制备方法制得：
S1，称取0.1g原花青素，加入0.7mL磷酸盐缓冲溶液和0.3mL 0.1mol/L氢氧化钠溶液中，搅拌至完全溶解，配置成高浓度的酶抑制剂溶液；
S2，称取0.2g分子量1000kDa的透明质酸钠和0.1g分子量200kDa的透明质酸钠，溶解于10mL磷酸盐缓冲溶液中，搅拌溶解。然后加入0.4g分子量55kDa的重组胶原蛋白，搅拌溶解均匀。再加入0.02g谷胱甘肽，搅拌均匀，测溶液的pH值，然后通过0.1mol/L氢氧化钠或盐酸溶液，调节溶液pH至7，得到透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液；
S3，然后向步骤S2的透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液中加入100μL的步骤S1的高浓度的酶抑制剂溶液，搅拌均匀，室温反应24h，经湿热灭菌后，最终获得实施例3的粘稠的微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶。
实施例4：
S1，称取0.25g单宁酸，加入0.5mL磷酸盐缓冲溶液中，搅拌至完全溶解，经除菌过滤(滤膜孔径为0.22μm)，配置成高浓度的酶抑制剂溶液；
S2，称取0.25g分子量800kDa的透明质酸钠和0.15g分子量400kDa的透明质酸钠，溶解于10mL磷酸盐缓冲溶液中，搅拌溶解，然后称取0.1g分子量55kDa的重组胶原蛋白，搅拌溶解均匀。再加入0.05g谷胱甘肽，搅拌均匀，测溶液的pH值，然后通过0.1mol/L氢氧化钠或盐酸溶液，调节溶液pH至7，并除菌过滤(滤膜孔径为0.22μm)，得到透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液；
S3，然后向步骤S2的透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液中加入40μL的步骤S1的高浓度的酶抑制剂溶液，搅拌均匀，室温反应20h，最终获得实施例4的粘稠的微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶。
对比例1：
称取0.15g分子量1500kDa的透明质酸钠，溶解于10mL磷酸盐缓冲溶液中，搅拌溶解。经湿热灭菌，最终获得对比例1的粘稠溶液。
对比例2：
称取0.15g分子量1500kDa的透明质酸钠，溶解于10mL磷酸盐缓冲溶液中，搅拌溶解。然后加入0.2g 40kDa的重组胶原蛋白，搅拌溶解均匀。经湿热灭菌，最终获得对比例2的粘稠溶液。
对比例3：
称取0.05g原花青素，加入0.8mL磷酸盐缓冲溶液和0.2mL 0.1mol/L氢氧化钠溶液中，搅拌至完全溶解，配置成高浓度的酶抑制剂溶液。另外，称取0.15g分子量1500kDa的透明质酸钠，溶解于10mL磷酸盐缓冲溶液中，搅拌溶解。然后再加入0.015g谷胱甘肽，搅拌均匀，测溶液的pH值，然后通过0.1mol/L氢氧化钠或盐酸溶液，调节溶液pH至7。然后向上述透明质酸钠溶液中加入100μL高浓度酶抑制剂溶液，搅拌均匀，室温反应24h，经湿热灭菌，最终获得对比例3的粘稠溶液。
动力粘度实验：
考察实施例1-4和对比例1-3中各样品的动力粘度。
在测试温度37℃，剪切速率范围0.01～100s-1条件下，使用旋转流变仪对实施例1-4和对比例1-3中样品进行流动扫描，并取0.25s-1剪切速率对应的动力粘度进行比较，结果如表1所示。
表1各样品动力粘度测试结果表
| 样品 | 动力粘度(Pa.s) |
| 实施例1 | 110.23 |
| 实施例2 | 101.73 |
| 实施例3 | 82.99 |
| 实施例4 | 91.80 |
| 对比例1 | 56.59 |
| 对比例2 | 76.46 |
| 对比例3 | 61.72 |
根据表1中的测试结果，与对比例1-3相比，实施例1-4的动力粘度更大，说明相比于未交联的透明质酸钠溶液，透明质酸钠-重组胶原复合凝胶具有更好的粘弹性，作用时间更长。另外，比较实施例1和对比例1-3样品的动力粘度，可以看出透明质酸钠溶液中只加入重组胶原蛋白或者酶抑制剂和抗氧化剂时，其动力粘度变化不大；同时加入后，其动力粘度明显增加，说明形成微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶。
生物安全性实验：
通过动物皮内反应试验考察实施例1、实施例2和对比例1中各样品的生物安全性。
在兔子脊柱两侧皮内注射0.2mL上述实施例1、实施例2和对比例1中样品，每个样品有5个平行样。在注射后、24h、48h、72h观察各注射部位状况，评价各样品的生物安全性，结果如表2所示。
表2各样品皮内注射后试验结果表
根据表2中的测试结果，实施例1-2和对比例1中各样品注射后、24h、48h、72h后均未出现红肿，未引起家兔皮内反应，说明该透明质酸-重组胶原蛋白复合凝胶皮内反应测试安全合格。实施例1和实施例2的样品注射后，有一定的填充效果，说明微交联的透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶更不易扩散和吸收，更能满足长久填充效果的要求。
降解实验：
考察实施例1、实施例2和对比例1中各样品的降解情况。
分别称取0.5g实施例1、实施例2和对比例1中的样品，加入透明质酸钠酶液，在37℃下进行酶解，然后在不同时间点取样，置于截留分子量为10kDa的超滤管中，离心，测试管中滤液的透明质酸钠含量，然后根据样品中透明质酸钠浓度，计算样品降解情况。结果如表3所示。
表3透明质酸钠降解情况表
| 样品 | 降解6h | 降解24h | 降解48h |
| 实施例1 | 15.4％ | 45.6％ | 87.1％ |
| 实施例2 | 17.4％ | 46.8％ | 86.5％ |
| 对比例1 | 24.2％ | 68.7％ | 94.2％ |
根据表3中的测试结果，相比于对比例1的样品，实施例1和实施例2中的样品在透明质酸酶或中降解更加缓慢。加入酶抑制剂和抗氧化剂后，该透明质酸钠-重组样品能够更好的抵抗酶降，延缓作用时间。
综上所述，本发明的微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶及其制备方法和应用，该微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶包含透明质酸钠、重组胶原蛋白、酶抑制剂、抗氧剂、pH调节剂和磷酸盐缓冲液，维持时间长、且可以改善皮肤状态。通过酶抑制剂与透明质酸钠和重组胶原蛋白形成相互作用，形成微交联复合凝胶，起到填充效果。通过酶抑制剂抵抗透明质酸酶或胶原蛋白酶的降解和抗氧化剂自由基清除能力，延长凝胶作用时间。同时，透明质酸钠的保湿补水效果和重组胶原蛋白的修复效果协同作用，使其在医疗美容领域具有良好应用前景和经济价值。微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶可以用于真皮组织浅层到中层注射填充，比如泪沟、唇部、额部、颈部或手部的注射填充，以纠正皮肤皱纹凹陷。
本技术领域中的普通技术人员应当认识到，以上的实施例仅是用来说明本发明，而并非用作为对本发明的限定，只要在本发明的实质精神范围内，对以上所述实施例的变化、变型都将落在本发明的权利要求书范围内。
Claims (3)
1.一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，将酶抑制剂溶解于磷酸盐缓冲溶液中，搅拌至完全溶解，配置成高浓度的酶抑制剂溶液；
S2，将透明质酸钠和重组胶原蛋白分别加入至磷酸盐缓冲溶液中并搅拌溶解均匀，接着加入抗氧化剂搅拌至完全溶解，然后加入pH调节剂调节pH至6～8，配置成透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液；
S3，将步骤S1中的高浓度的酶抑制剂溶液加入步骤S2中的透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液中搅拌均匀，室温反应2～24h，制得微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶，且微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶中，透明质酸钠的浓度为1～100mg/mL，重组胶原蛋白的浓度为0.1～100mg/mL，酶抑制剂的浓度为0.01～10mg/mL，抗氧化剂的浓度为0.1～10mg/mL；
所述高浓度的酶抑制剂溶液的浓度是微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶中酶抑制剂的浓度的10～1000倍；
步骤S1中的高浓度的酶抑制剂溶液和步骤S2中的透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液分别除菌过滤，然后通过步骤S3制得微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶；或者步骤S3中，将步骤S1中的高浓度的酶抑制剂溶液加入步骤S2中的透明质酸钠-重组胶原蛋白混合溶液中搅拌均匀，室温反应2～24h后，经过湿热灭菌制得微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶；
步骤S1中，所述酶抑制剂采用原花青素、鞣花酸、单宁酸和没食子酸中的一种或多种组合；
步骤S2中，所述透明质酸钠的分子量为1kDa～2000kDa；所述重组胶原蛋白采用Ⅲ型重组胶原蛋白，分子量为10kDa～300kDa；所述抗氧化剂采用谷胱甘肽、维生素C、维生素E和乙酰半胱氨酸中的一种或多种组合；所述pH调节剂采用氢氧化钠、盐酸、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种的组合；
所述透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶未使用化学交联剂，通过酶抑制剂与透明质酸钠和重组胶原蛋白形成相互作用，形成微交联复合凝胶，起到填充效果；通过酶抑制剂抵抗透明质酸酶或胶原蛋白酶的降解和抗氧化剂自由基清除能力，延长凝胶作用时间。
2.一种微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶，其特征在于，该微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶采用如权利要求1所述的制备方法制备得到。
3.一种如权利要求1所述的制备方法制得的微交联透明质酸钠-重组胶原蛋白复合凝胶在制备纠正皮肤皱纹凹陷填充产品中的应用。
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2023
- 2023-02-09 CN CN202310087742.1A patent/CN116019978B/zh active Active
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