CN114796011A - 一种重组iii型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液及其制备工艺 - Google Patents
一种重组iii型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液及其制备工艺 Download PDFInfo
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Abstract
一种重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液及其制备工艺，涉及医疗美容技术领域；以生理缓冲液为溶剂，包括以下浓度的组分：重组III型人源化胶原蛋白0.1‑10g/L；透明质酸钠1‑20g/L；谷胱甘肽1‑5g/L；氨甲环酸0.05‑0.3g/L；氯化钠8‑10g/L；磷酸二氢钠0.05‑0.1g/L；磷酸氢二钠0.15‑0.25g/L。本发明的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，本发明采用透明质酸钠作为填充支撑，其吸水保湿性能优异，注射后立刻达到保湿抗皱的效果，然后再由重组III型人源化胶原蛋白和谷胱甘肽等物质的占位效应刺激机体自身合成胶原蛋白，氨甲环酸具有抗变态反应和消炎作用，从而根本上解决皮肤的保湿和抗皱问题。
Description
技术领域
本发明属于医疗美容技术领域，具体涉及一种重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液及其制备工艺。
背景技术
透明质酸又名玻尿酸，是粘多糖中最具有代表性的一种，广泛分布于人体各部位，以其独特的分子结构和理化性质在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节，调节血管壁的通透性，调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合等。此外，透明质酸具有特殊的锁水作用，是目前发现的自然界中保湿性最好的物质，被称为理想的天然保湿因子，例如2％的纯透明质酸水溶液能牢固地保持98％水分。
人类皮肤中含有大量的透明质酸，用于改善皮肤营养代谢，使皮肤柔嫩、光滑、富有弹性。但随着年龄的增长，皮肤中的透明质酸含量会逐渐降低，导致皮肤褶皱，萎缩，此时需注射透明质酸以起到填充美容的作用。但由于天然中提取的透明质酸注射于人体内时，降解非常迅速，约24小时之内完成降解，一般将透明质酸钠交联后注射于皮下，以延长降解时间，其降解时间与交联度密切相关，因此，对透明质酸进行交联改性以延长其在体内的降解时间具有重要的现实意义。
胶原蛋白是一种生物高分子物质，是维持肌肤和组织器官的形态和结构，也是修复各损伤组织的重要物质。主要存在于人和动物的皮、骨、软骨、牙齿、肌腱、韧带和血管中，也是结缔组织中重要的结构蛋白质，起着支撑器官、保护机体的功能。胶原蛋白对维护细胞、组织、器官的正常生理功能和损伤修复有重要作用。胶原蛋白可以给予含有胶原蛋白的皮肤层所必需的养分，使皮肤中的胶原蛋白活性加强，保持角质层水分以及纤维结构的完整性，改善皮肤细胞生存环境和促进皮肤组织的新陈代谢，增加循环，达到滋润皮肤延缓老化，美容，消皱，养发的目的。但是通过细菌表达体系获得的胶原蛋白具有内毒素、热原等生物安全问题，使得产品的生产、检测成本高企，并存在隐患，表达的蛋白以包涵体形式存在细菌细胞内，产物纯化困难、回收率受限制，另外原核表达系统比较低级，不能完成表达产物的翻译后加工修饰，使产物不具有生物活性。因此，越来越多的学者开始利用真核微生物生产重组胶原，不会像细菌那样存在内毒素及热源等的生物安全性问题。
因此，研究重组胶原蛋白和透明质酸交联改性以解决皮肤的保湿和抗皱问题具有重要的研究价值。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，其可解决皮肤的保湿和抗皱问题。
本发明的目的之二在于提供一种一种重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液的制备工艺。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，以生理缓冲液为溶剂，包括以下浓度的组分：
进一步地，所述透明质酸钠的平均分子量为200-2000kDa。
进一步地，所述复合溶液的pH值为6.8-7.6，渗透压为280～320mmol/L。
进一步地，所述重组III型人源化胶原蛋白的分子量为10～100kDa。
进一步地，还包括氨基酸，所述氨基酸的浓度为0.01-2g/L。
进一步地，所述氨基酸为脂肪族氨基酸。
进一步地，所述脂肪族氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、硒半胱氨酸中的任一种或两种以上。
进一步地，所述氨基酸为质量比为0.5-2:0.5-2:2的谷氨酸、甘氨酸和半胱氨酸。所述氨基酸能刺激和辅助机体合成胶原蛋白。
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
一种重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液的制备工艺，用于制备所述的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，包括以下步骤：
S1，将透明质酸钠置于冷注射用水中，自然溶胀，加热下搅拌均匀，得到溶液A1；
S2，待所述溶液A1冷却后，加入重组III型人源化胶原蛋白并搅拌均匀，然后加入谷胱甘肽和氨基酸并搅拌均匀，得到溶液B1；
S3，向所述溶液B1加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠以调节pH值至6.8-7.6，然后加入氯化钠以调节渗透压至280～320mmol/L，湿热灭菌，得到溶液C1，备用；
S4，另取注射用水于常温下添加磷酸二氢钠和磷酸氢二钠并调节pH值至6.8-7.6，然后加入氯化钠以调节渗透压至280～320mmol/L，得到溶液A2；
S5，向所述溶液A2加入氨甲环酸并溶解充分，过滤除菌，得到溶液B2，备用；
S6，将所述溶液C1与所述溶液B2混合均匀，超声振动，制得重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液。
进一步地，步骤S1中，所述自然溶胀的时间为40-90min，所述加热的温度为75-85℃，搅拌的转速为200-1000rpm，搅拌时间为20-40min；
步骤S2中，冷却的温度为40-50℃，搅拌重组III型人源化胶原蛋白的搅拌时间为20-40min，搅拌谷胱甘肽和氨基酸的搅拌时间为15-30min；
步骤S3中，控制温度为20-30℃；磷酸二氢钠和磷酸氢二钠调节的pH值为7.0-7.4；
步骤S4中，所述磷酸二氢钠和磷酸氢二钠调节的pH值为7.0-7.4；
步骤S5中，所述过滤除菌为采用0.15-0.25μm的微孔滤膜进行处理；
步骤S6中，所述超声振动的频率为20-30KHz，温度为20-50℃，时间为1-20min。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，重组III型人源化胶原蛋白呈现三螺旋结构，相较于动物源蛋白来说，其生物安全性大大增加，同时也具有较高生物活性和高拉伸强度；其性能远优于动物胶原蛋白和原核微生物重组胶原蛋白；同时其带有特异性亲和纯化标记，易于得到高纯度产品；进一步地，采用透明质酸钠作为填充支撑，其吸水保湿性能优异，注射后立刻达到保湿抗皱的效果，然后再由重组III型人源化胶原蛋白和谷胱甘肽等物质的占位效应刺激机体自身合成胶原蛋白，氨甲环酸具有抗变态反应和消炎作用，从而根本上解决皮肤的保湿和抗皱问题。本发明的复合溶液，通过皮内注射的方式使用，可用于面部皱纹、眼周皱纹、额头纹、颈纹、手部皱纹、妊娠纹等人体皱纹的纠正。
本发明的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液的制备工艺；整体工艺安全可靠，容易控制产品的pH值、渗透压等各项参数，产品质量稳定。
附图说明
图1是本发明的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液治疗前后的皱纹视觉效果对比图。
图2是市售微针水光产品治疗前后的皱纹视觉效果对比图。
具体实施方式
下面，结合附图与具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
一种重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，包括以下浓度的组分：
溶剂为生理缓冲液。
所述氨基酸包括质量比为1:1:2的谷氨酸、甘氨酸和半胱氨酸。
所述生理缓冲液包括氯化钠9g/L、磷酸二氢钠0.07g/L、磷酸氢二钠0.2g/L，溶剂为注射用水。
所述透明质酸钠的平均分子量为1800kDa；所述重组III型人源化胶原蛋白的平均分子量为55kDa。
所述重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液的制备工艺，包括以下步骤：
S1，取1g透明质酸钠粉末置于50ml冷注射用水中，自然溶胀60min，80℃下加热搅拌均匀，搅拌的转速为800rpm，搅拌时间为30min得到溶液A1；
S2，待所述溶液A1冷却至45℃后，加入0.5g重组III型人源化胶原蛋白并搅拌均匀30min，然后加入0.2g谷胱甘肽谷氨酸10mg，甘氨酸10mg，半胱氨酸20mg，搅拌20min，得到溶液B1；
S3，待所述溶液B1冷却至25℃后，向所述溶液B1加3.5mg磷酸二氢钠和10mg磷酸氢二钠以调节pH值至7.2，然后加入氯化钠以调节渗透压至300mmol/L，湿热灭菌，得到溶液C1，
S4，另取50ml注射用水于常温下添加3.5mg磷酸二氢钠和10mg磷酸氢二钠并调节pH值至7.2，然后加入0.45g氯化钠以调节渗透压至300mmol/L，得到溶液A2；
S5，向所述溶液A2加入20mg氨甲环酸并溶解充分，采用0.2μm的微孔滤膜进行过滤除菌，得到溶液B2，备用；
S6，将所述溶液C1与所述溶液B2混合均匀，35℃下超声振动10min，频率为25KHz，制得重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液。
实施例2
一种重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，包括以下浓度的组分：
溶剂为生理缓冲液。
所述氨基酸包括质量比为1:1:2的谷氨酸、甘氨酸和半胱氨酸。
所述生理缓冲液包括氯化钠9g/L、磷酸二氢钠0.07g/L、磷酸氢二钠0.2g/L，溶剂为注射用水。
所述透明质酸钠的平均分子量为2000kDa；所述重组III型人源化胶原蛋白的平均分子量为100kDa。
所述重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液的制备工艺，包括以下步骤：
S1，取1g透明质酸钠粉末置于50ml冷注射用水中，自然溶胀60min，80℃下加热搅拌均匀，搅拌的转速为800rpm，搅拌时间为30min得到溶液A1；
S2，待所述溶液A1冷却至45℃后，加入0.25g重组III型人源化胶原蛋白并搅拌均匀30min，然后加入0.1g谷胱甘肽和谷氨酸2.5mg，甘氨酸2.5mg，半胱氨酸5mg并搅拌20min，得到溶液B1；
S3，待所述溶液B1冷却至25℃后，向所述溶液B1加入3.5mg磷酸二氢钠和10mg磷酸氢二钠以调节pH值至7.2，然后加入0.45g氯化钠以调节渗透压至300mmol/L，121℃湿热灭菌20min，得到溶液C1，备用；
S4，另取50ml注射用水于常温下添加3.5mg磷酸二氢钠和10mg磷酸氢二钠并调节pH值至7.2，然后加入0.45g氯化钠以调节渗透压至300mmol/L，得到溶液A2；
S5，向所述溶液A2加入10mg氨甲环酸并溶解充分，采用0.2μm的微孔滤膜进行过滤除菌，得到溶液B2，备用；
S6，将所述溶液C1与所述溶液B2混合均匀，35℃下超声振动10min，频率为25KHz，制得重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液。
实施例3
一种重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，包括以下浓度的组分：
溶剂为生理缓冲液。
所述生理缓冲液包括氯化钠9g/L、磷酸二氢钠0.07g/L、磷酸氢二钠0.2g/L，溶剂为注射用水。
所述透明质酸钠的平均分子量为1200kDa；所述重组III型人源化胶原蛋白的平均分子量为30kDa。
所述重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液的制备工艺，包括以下步骤：
S1，取2g透明质酸钠粉末置于50ml冷注射用水中，自然溶胀60min，80℃下加热搅拌均匀，搅拌的转速为800rpm，搅拌时间为30min得到溶液A1；
S2，待所述溶液A1冷却至45℃后，加入1g重组III型人源化胶原蛋白并搅拌均匀30min，然后加入0.4g谷胱甘肽谷氨酸搅拌20min，得到溶液B1；
S3，待所述溶液B1冷却至25℃后，向所述溶液B1加3.5mg磷酸二氢钠和10mg磷酸氢二钠以调节pH值至7.2，然后加入氯化钠以调节渗透压至300mmol/L，湿热灭菌，得到溶液C1，
S4，另取50ml注射用水于常温下添加3.5mg磷酸二氢钠和10mg磷酸氢二钠并调节pH值至7.2，然后加入0.45g氯化钠以调节渗透压至300mmol/L，得到溶液A2；
S5，向所述溶液A2加入30mg氨甲环酸并溶解充分，采用0.2μm的微孔滤膜进行过滤除菌，得到溶液B2，备用；
S6，将所述溶液C1与所述溶液B2混合均匀，35℃下超声振动10min，频率为25KHz，制得重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液。
性能测试
将实施例1制得的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液与市售微针水光产品进行以下对比。
观察指标包括：皮损面积及颜色、经皮水分丢失(TEWL)、表皮油脂含量和表皮含水量。
统计学方法：
研究分析软件为SPSS22.0，(x±s)表示计量资料，以t检验；％表示计数资料，以X2检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。
1、皮损面积及颜色
将实施例1制得的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液与市售微针水光产品分别进行注射治疗，并对治疗前后皮损面积、皮损面积进行评分，结果如表1所示。
表1
注：*与同组治疗前比较，P＜0.05；#与市售对照组比较，P＜0.05。
如表1所示，经过本发明的复合溶液治疗后，皮损面积和皮损颜色减少，且其效果优于市售微针水光产品，具备显著性差异。
2、皮肤生理状态检测：分别采用Corneometer仪CM825、Tewameter仪TM300、Sebumeter仪SM815(均为德国CK公司生产)检测角质层含水量、经表皮失水量(TEWL)及表皮油脂含量，结果如表2所示。
表2
注：*与同组治疗前比较，P＜0.05；#与市售对照组比较，P＜0.05。
如表2所示，经过本发明的复合溶液治疗后，经皮水分丢失(TEWL)减少、表皮油脂含量增加、表皮含水量增加，且其效果优于市售微针水光产品，具备显著性差异。
经皮水分丢失(TEWL)、表皮油脂含量、表皮含水量
3、DLQI评分和患者满意度评估：对患者进行DLQI调查评分；然后请患者根据治疗舒适度、自觉疗效等主观感觉给出满意度分级，共非常满意、满意、一般、不满意四级。满意度＝(非常满意+满意)例数/总例数×100％。结果如表3所示。
表3
注：*与同组治疗前比较，P＜0.05；#与市售对照组比较比较，P＜0.05。
如表3所示，经过本发明的复合溶液治疗后，DLQI评分指数下降，满意度高，且其综合评价优于市售微针水光产品，具备显著性差异。
4、抗皱，皱纹视觉效果对比
如图1-2所示，本发明重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液与市售微针水光产品进行注射治疗后，均能实现抗皱的效果；且本发明的复合溶液治疗后，皮肤富有光泽和弹性，抗皱的效果优于市售微针水光产品。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，其特征在于，以注射用水为溶剂，包括以下浓度的组分：
2.如权利要求1所述的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，其特征在于，所述透明质酸钠的平均分子量为200-2000kDa。
3.如权利要求1所述的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，其特征在于，所述复合溶液的pH值为6.8-7.6，渗透压为280～320mmol/L。
4.如权利要求1所述的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，其特征在于，所述重组III型人源化胶原蛋白的分子量为10～100kDa。
5.如权利要求1所述的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，其特征在于，还包括氨基酸，所述氨基酸的浓度为0.01-2g/L。
6.如权利要求5所述的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，其特征在于，所述氨基酸为脂肪族氨基酸。
7.如权利要求6所述的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，其特征在于，所述脂肪族氨基酸为丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、硒半胱氨酸中的任一种或两种以上。
8.如权利要求5-7任一项所述的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，其特征在于，所述氨基酸为质量比为0.5-2:0.5-2:2的谷氨酸、甘氨酸和半胱氨酸。
9.一种重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液的制备工艺，用于制备权利要求5-8任一项所述的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液，其特征在于，包括以下步骤：
S1，将透明质酸钠置于冷注射用水中，自然溶胀，加热下搅拌均匀，得到溶液A1；
S2，待所述溶液A1冷却后，加入重组III型人源化胶原蛋白并搅拌均匀，然后加入谷胱甘肽和氨基酸并搅拌均匀，得到溶液B1；
S3，向所述溶液B1加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠以调节pH值至6.8-7.6，然后加入氯化钠以调节渗透压至280～320mmol/L，湿热灭菌，得到溶液C1，备用；
S4，另取注射用水于常温下添加磷酸二氢钠和磷酸氢二钠并调节pH值至6.8-7.6，然后加入氯化钠以调节渗透压至280～320mmol/L，得到溶液A2；
S5，向所述溶液A2加入氨甲环酸并溶解充分，过滤除菌，得到溶液B2，备用；
S6，将所述溶液C1与所述溶液B2混合均匀，超声振动，制得重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液。
10.如权利要求9所述的重组III型人源化胶原蛋白和透明质酸联合应用的复合溶液的制备工艺，其特征在于，步骤S1中，所述自然溶胀的时间为40-90min，所述加热的温度为75-85℃，搅拌的转速为200-1000rpm，搅拌时间为20-40min；
步骤S2中，冷却的温度为40-50℃，搅拌重组III型人源化胶原蛋白的搅拌时间为20-40min，搅拌谷胱甘肽和氨基酸的搅拌时间为15-30min；
步骤S3中，控制温度为20-30℃；磷酸二氢钠和磷酸氢二钠调节的pH值为7.0-7.4；
步骤S4中，所述磷酸二氢钠和磷酸氢二钠调节的pH值为7.0-7.4；
步骤S5中，所述过滤除菌为采用0.15-0.25μm的微孔滤膜进行处理；
步骤S6中，所述超声振动的频率为20-30KHz，温度为20-50℃，时间为1-20min。
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