CN117205366B - 面部填充用胶原蛋白-透明质酸复合水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种面部填充用胶原蛋白‑透明质酸复合水凝胶及其制备方法，所述复合水凝胶由包括胶原蛋白、透明质酸钠、光引发剂、氨基酸或氨基酸聚合物在内的原料制备而成。
Description
技术领域
本申请属于美容化妆品领域和高分子材料领域，具体的，本申请提供了一种 面部填充用胶原蛋白-透明质酸复合水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
水凝胶有良好的保水、机械、载药等性能，在美容填充、伤口处理、药物缓 释等领域有着广泛地应用。
胶原蛋白、透明质酸、壳聚糖等天然高分子材料在免疫原性、生物相容性以及附带其他功能方法相比其他材料有着明显的优势，日益成为制备水凝胶的优选材料。但这些材料及其组合交联形成的水凝胶某些方面的性能往往有不足，缺乏适合面部填充的胶原蛋白-透明质酸复合水凝胶种类。
发明内容
一方面，本申请提供了一种面部填充用胶原蛋白-透明质酸复合水凝胶，所 述复合水凝胶由包括胶原蛋白、透明质酸钠、光引发剂、氨基酸或氨基酸聚合物在内的原料制备而成。
进一步地，所述胶原蛋白为重组人I型胶原蛋白肽。本申请所用的胶原蛋白
可以为提取或者重组表达的胶原蛋白，或者在这些蛋白基础上经过酶解、酸解等方式制备的分子量和溶解性改善的胶原蛋白肽。进一步地，所述透明质酸钠分子量为200kDa-2000kDa，优选1000kDa-1500kDa，所述胶原蛋白肽分子量为1000-3000Da，优选3000Da。
进一步地，所述氨基酸或氨基酸聚合物为精氨酸。 进一步地，所述复合水凝胶按照以下方法制备获得：
（1）将胶原蛋白配制成3-5%w/v的胶原蛋白水溶液，调pH至7.0-7.5；向胶 原蛋白水溶液中加入30-50%胶原蛋白水溶液体积的DMF和40-50%胶原蛋白质量 的三乙胺，充分搅拌混合；加入10-20%胶原蛋白水溶液体积的甲基丙烯酸酐，持续搅拌反应24-48小时，在反应过程中每10-15小时加入2-5%胶原蛋白质量 的碳酸氢钠；透析后冻干得胶原蛋白-甲基丙烯酸；
（2）将透明质酸配制成1-4%w/v的透明质酸水溶液，调pH至7.0-7.5；向透 明质酸水溶液中加入10-40%透明质酸水溶液体积的DMF和40-50%透明质酸质量
的三乙胺，充分搅拌混合；加入15-25%透明质酸水溶液体积的甲基丙烯酸酐，持续搅拌反应24-48小时，在反应过程中每10-15小时加入2-5%透明质酸的碳 酸氢钠；透析后冻干得透明质酸-甲基丙烯酸；
（3）配制含胶原蛋白-甲基丙烯酸5-8%w/v、透明质酸-甲基丙烯酸0.3-2%w/v、精氨 酸0.5-1%w/v、I2959光引发剂0.05-0.1%w/v的水溶液，紫外灯照射10-30 分钟成复合水凝胶。
进一步地，所述复合水凝胶的原料中还包括生物表面活性剂。进一步地，所述生物表面活性剂为槐糖脂或鼠李糖脂。 进一步地，所述复合水凝胶按照以下方法制备获得：
（1）将胶原蛋白配制成5%w/v的胶原蛋白水溶液，调pH至7.0；向胶原蛋白 水溶液中加入40%胶原蛋白水溶液体积的DMF和50%胶原蛋白质量的三乙胺，充 分搅拌混合；加入15%胶原蛋白水溶液体积的甲基丙烯酸酐，持续搅拌反应36 小时，在反应第0、12、24小时分别加入3%胶原蛋白质量的碳酸氢钠；透析后 冻干得胶原蛋白-甲基丙烯酸；
（2）将透明质酸配制成3%w/v的透明质酸水溶液，调pH至7.0；向透明质酸 水溶液中加入30%透明质酸水溶液体积的DMF和50%透明质酸质量的三乙胺，充 分搅拌混合；加入20%透明质酸水溶液体积的甲基丙烯酸酐，持续搅拌反应36 小时，在反应第0、12、24小时分别加入3%透明质酸质量的碳酸氢钠；透析后 冻干得透明质酸-甲基丙烯酸；
（3）配制含胶原蛋白-甲基丙烯酸6.5%w/v、透明质酸-甲基丙烯酸1.2%w/v、精氨酸0.9% w/v、槐糖脂 0.8%v/v、I2959 光引发剂 0.1% w/v 的水溶液，紫外 灯照射 10-30 分钟成复合水凝胶。
进一步地，步骤（3）中紫外灯照射时间为 15-20 分钟。
进一步地，所述复合水凝的制备过程还包括：（4）将步骤（3）获得的复合水凝胶干燥或 4 摄氏度下保存于磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液中。
另一方面，本申请提供了上述复合水凝胶在制备面部填充用美容产品中的应用。
本申请的复合水凝胶材料充分利用了胶原蛋白和透明质酸的固有性质，通过少量引入表面活性剂和带正电的氨基酸有效改善了产品的压缩模量和抗断裂性能。
具体实施方式
实施例 1 主要原料和基本实验方法主要材料：
重组人I型胶原蛋白肽：瑞博药业，医用级，标注分子量为2000Da； 高分子量透明质酸钠（1000kDa-1500kDa）：华熙生物，医用级；光引发剂I2959：巴斯夫； 甲基丙烯酸酐、三乙胺、DMF、赖氨酸、精氨酸\SDS：默克；ε-聚赖氨酸：汇佳生物，食品级； 7聚精氨酸：楚肽生物；槐糖脂（纯度98%，浓度60%v/v）、鼠李糖脂 （纯度99%，浓度50%v/v）：克米克生物医药。
溶胀性能检测：
将水凝胶制备成直径12mm，高5mm的圆柱体；记录完全溶胀时的质量，已 经烘箱内完全干燥（质量不再减少）时的质量；将干凝胶置于 0.1M PBS中，37 摄氏度下溶胀24小时，擦去表面水分并称重；溶胀率=（复水后重量-干燥重量）
/复水后重量×100%（三个平行取平均）。
力学性能：
将水凝胶制备成直径12mm，高5mm的圆柱体；使用英斯朗6800万能测试系 统及其配套软件测试凝胶的压缩模量、断裂强度和压缩率指标（三个平行取平均）。
细胞毒性试验（浸提液法）
参照GB/T 16886.12的标准，计算获得0.5水凝胶湿重g/mLDMEM培养基的 浸提比例，浸提24小时；取状态良好的3T3小鼠胚胎成纤维细胞（泰泽生物） 接种于孔板上，细胞贴壁后，吸去原培养液，替换为等量的浸提液（阴性对照替换为正常DMEM培养基），培养24小时；MTT法检测细胞相对增殖率=实验组吸光 度/阴性对照组吸光度×100%（三个平行取平均）。
自愈合性能
将水凝胶制备成直径 12mm，高 5mm 的圆柱体；使用英斯朗 6800 万能测试系统及其配套软件测试凝胶的断裂伸长率；随后将圆柱体在中部附近切断，切口处 加入少量水润湿，1 小时后再次测量断裂强度，以断裂强度的比值表征自愈合性 能（三个平行取平均）。
实施例 2胶原蛋白-透明质酸复合水凝胶的制备和改进
经过初期摸索和参考现有技术，确定胶原蛋白-透明质酸复合水凝胶的基本制备方法如下：
（1）将胶原蛋白配制成5%w/v的胶原蛋白水溶液，调pH至7.0；向胶原蛋 白水溶液中加入40%胶原蛋白水溶液体积的DMF和50%胶原蛋白质量的三乙胺， 充分搅拌混合；加入15%胶原蛋白水溶液体积的甲基丙烯酸酐，持续搅拌反应36 小时，在反应第0、12、24小时分别加入3%胶原蛋白质量的碳酸氢钠；透析后 冻干得胶原蛋白-甲基丙烯酸；
（2）将透明质酸配制成3%w/v的透明质酸水溶液，调pH至7.0；向透明质 酸水溶液中加入30%透明质酸水溶液体积的DMF和50%透明质酸质量的三乙胺， 充分搅拌混合；加入20%透明质酸水溶液体积的甲基丙烯酸酐，持续搅拌反应36 小时，在反应第0、12、24小时分别加入3%透明质酸质量的碳酸氢钠；透析后 冻干得透明质酸-甲基丙烯酸
（3）配制含胶原蛋白-甲基丙烯酸6.5%w/v、透明质酸-甲基丙烯酸1.2%w/v、 光引发剂0.1%w/v的水溶液，紫外灯照射20分钟成水凝胶；水凝胶可干燥保存或者置于磷酸盐缓冲液或醋酸盐缓冲液中4摄氏度下保存用于检测。该水凝胶在安全性、溶胀性能、强度方面均有不错的表现，初步动物实验也证明了其有正常的此类材料的降解性能。但在压缩模量方面并不理想，达不到作为面部等皮下填充物的理想水平。
申请人尝试在步骤（3）的水溶液中带正电的氨基酸或者氨基酸聚合物以改性水凝胶。经过验证，几种可行的氨基酸或者氨基酸聚合物机器加入水平如下：赖氨酸、ε-聚赖氨酸适合的加入量均为1.2%w/v；精氨酸适合的加入量为0.9% w/v、7聚精氨酸适合的加入量为1.7% w/v（所述 基本水凝胶为按照上述“复合水凝胶的基本制备方法”，未加入氨基酸或氨基酸 聚合物制备的水凝胶）
表 1各种水凝胶的基本性能
结果表明，加入带正电的氨基酸及其聚合物均有效改进的压缩模量，使得凝胶更适合面皮等皮下填充的需要，且对溶胀和压缩率性能影响不大。赖氨酸的加入影响断裂强度（其他氨基酸也均有类似效果），而具有强穿膜能力的 7聚精氨 酸的加入在细胞毒性方面似乎有不利影响（虽然增殖率仍然处于可以接受的范围内）。
综合以上情况，选择加入精氨酸的技术方案进行进一步改进。
实施例 3胶原蛋白-透明质酸复合水凝胶的进一步改进
申请人尝试在加入精氨酸 0.9% w/v的基础上进一步加入表面活性剂，尝试
了包括吐温、司盘、SDS、生物表面活性剂在内的多种成分并优化用量后，可行的代表性结果如表2所示：
表 2加入表面活性剂后的水凝胶性能
结果表明，加入适量的槐糖脂可以有效恢复水凝胶的断裂强度性能同时基本不影响其他性能，而且实验中发现，这种断裂强度性能还附带有一定自愈能力（在填充物可能受到高压力撕扯等情况的破坏后提供一定的自修复能力），如表 3所 示（所述基本水凝胶为按照上述“复合水凝胶的基本制备方法”，未加入氨基酸或氨基酸聚合物制备的水凝胶）：
表 3不同水凝胶的自愈性能
Claims (4)
1.一种面部填充用胶原蛋白-透明质酸复合水凝胶，其特征在于，所述复合 水凝胶由包括重组人I型胶原蛋白肽、透明质酸钠、I2959光引发剂、精氨酸、 槐糖脂在内的原料制备而成；所述透明质酸钠分子量为1000kDa-1500kDa，所述 重组人I型胶原蛋白肽分子量为2000Da；所述复合水凝胶由包括以下步骤的方 法制备获得：
（1）将重组人I型胶原蛋白肽配制成5%w/v的重组人I型胶原蛋白肽水溶 液，调pH至7.0；向重组人I型胶原蛋白肽水溶液中加入40%重组人I型胶原蛋 白肽水溶液体积的DMF和50%重组人I型胶原蛋白肽质量的三乙胺，充分搅拌混 合；加入15%重组人I型胶原蛋白肽水溶液体积的甲基丙烯酸酐，持续搅拌反应 36小时，在反应第0、12、24小时分别加入3%重组人I型胶原蛋白肽质量的碳 酸氢钠；透析后冻干得重组人I型胶原蛋白肽-甲基丙烯酸；
（2）将透明质酸配制成3%w/v的透明质酸水溶液，调pH至7.0；向透明质 酸水溶液中加入30%透明质酸水溶液体积的DMF和50%透明质酸质量的三乙胺， 充分搅拌混合；加入20%透明质酸水溶液体积的甲基丙烯酸酐，持续搅拌反应36 小时，在反应第0、12、24小时分别加入3%透明质酸质量的碳酸氢钠；透析后 冻干得透明质酸-甲基丙烯酸；
（3）配制含重组人I型胶原蛋白肽-甲基丙烯酸6.5%w/v、透明质酸-甲基丙烯酸1.2%w/v、 精氨酸0.9%w/v、槐糖脂0.8%v/v、I2959光引发剂0.1%w/v的水溶液，紫外灯 照射10-30分钟成复合水凝胶。
2.根据权利要求1所述的复合水凝胶，其中步骤（3）中紫外灯照射时间为
15-20分钟。
3.根据权利要求1或2所述的复合水凝胶，其中所述复合水凝胶的制备过程还
包括：（4）将步骤（3）获得的复合水凝胶干燥或 4摄氏度下保存于磷酸盐缓冲 液或醋酸盐缓冲液中。
4.根据权利要求1-3任一项所述的复合水凝胶在制备面部填充用美容产品 中的应用。
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