ES2907866T3 - Polvos de polímeros biocompatibles para fabricación aditiva - Google Patents

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Harsh Patel
Milin Shah
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Andreas Karau
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jian-feng Zhang
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Abstract

Un polvo polimérico biocompatible suelto para la impresión tridimensional, que comprende partículas poliméricas criogénicamente molidas que tienen un D50 en el intervalo de 1 μm a 150 μm y un agente auxiliar de flujo, en donde el agente auxiliar de flujo es un polvo biocompatible esférico y suelto que comprende partículas poliméricas que tienen un D50 de 0,1 μm a 10 μm y en donde el D50 se determina mediante dispersión láser.

Description

DESCRIPCIÓN
Polvos de polímeros biocompatibles para fabricación aditiva
Campo de la invención
Esta invención se refiere a la fabricación de polvos de polímeros biodegradables para el uso en objetos de fabricación aditiva como implantes médicos o andamios. Los polvos tienen polímeros biocompatibles y agentes auxiliares de fluidez osteoconductores y biodegradables adecuados para aplicaciones médicas. La composición de esos polvos permite un fácil procesamiento en las condiciones normales de la fabricación aditiva, como el sinterizado selectivo por láser, para garantizar un rendimiento mecánico satisfactorio de la pieza. La invención permitirá imprimir en 3D productos sanitarios implantables poliméricos con un diseño flexible y complejo, lo que significa, por ejemplo, geometrías específicas del paciente y porosas.
Antecedentes de la invención
En la actualidad, la mayoría de los productos sanitarios implantables se siguen produciendo usando procedimientos de fabricación convencionales, en particular, el espacio polimérico. Dependiendo de la aplicación de los productos sanitarios, serán moldeados (por ejemplo, moldeo por inyección, moldeo por compresión), extruidos, espumados o tendrán múltiples etapas, tales como extrusión junto con mecanizado o corte por láser. Sin embargo, hay una nueva tendencia a la impresión en 3D en el campo de la medicina para diseñar estructuras altamente controladas que se puedan personalizar para tomografía computarizada de pacientes, por ejemplo, después de un traumatismo o pérdida de hueso después de la eliminación de tumores malignos (D. J. Bonda et al, Neurosurgery 77:814-824, 2015).
La impresión en 3D o a veces denominada fabricación aditiva o fabricación rápida es una clase de fabricación que tiene en común la construcción capa a capa de un objeto en 3D mediante un software de diseño asistido por ordenador. Se pueden usar diferentes formas de los materiales tales como polvos, líquidos y filamentos, que se correlacionen con las diferentes técnicas de fabricación aditiva descritas para el producto sanitario en el documento US005518680A. El objetivo de esta invención es la impresión en 3D a base de polvo, por ejemplo, el sinterizado selectivo por láser (SLS) o la fusión. La ventaja de estos sistemas es que no se necesitan estructuras de soporte y se pueden producir múltiples productos con diferentes geometrías. Típicamente, el lecho de polvo se calienta a una temperatura cerca del punto de fusión. La mayoría de la poliamida 12 (PA12) se usa para SLS, que se usa para diferentes aplicaciones también en el campo de la medicina, pero no para productos implantables. En este sistema, típicamente los agentes auxiliares de fluidez son óxidos de silicio. Se están añadiendo para asegurar un flujo adecuado en las condiciones de procesamiento. Sin embargo, la estructura nanoscópica y la química del óxido de silicio no son adecuadas para los montajes implantables debido al riesgo toxicológico. Por lo tanto, diferentes grupos han analizado un sistema polimérico puro o un sistema que añada fosfato de calcio, que son conocidos como biocompatibles especialmente en el campo de la ortopedia.
En el ámbito de los polímeros biocompatibles, diferentes grupos han comenzado a trabajar en la producción de polvo para SLS para polvos reabsorbibles sintéticos como el ácido poliláctico (PLA, punto de fusión de ~180 °C) y la policaprolactona (PCL, punto de fusión de ~60 °C). Sin embargo, estos grupos usan mayoritariamente la vía de las partículas de molienda. En el documento CN104441668A, por ejemplo, se molió PCL criogénicamente hasta 110 pm /- 20 pm. Esta PCL se mezcló después con un porcentaje del 10 % al 30 % de partículas de hidroxiapatito con un tamaño de 40 nm /- 10 nm durante 1 h. Después, se procesó a una temperatura del lecho de 49 °C. Wiria et al (Acta Biomaterialia 3 (2007) 1 -12) usan Capa6501 molido mezclado con HA en la misma concentración, pero usando HA altamente cristalino con un tamaño de 5 pm. La temperatura del lecho usada fue de 40 °C. Además, se usó PCL puro de grado no médico como Capa6501 con un 99 % de polvo por debajo de 100 pm se procesó a 46 °C y 48 °C (S. J. Hollister et al, J Manufacturing Sci & Eng; 2006; 128; 531). Además, Shishkovsky et al (Physics Procedia 39 (2012) 491 - 499) exploraron también PCL, policarbonato (PC) y polieteretercetona, pero se usa un alto dopaje de relleno cerámico y dio lugar a la coloración del polímero en el sinterizado selectivo por láser. Igualmente, Partec et al (Mater. Res. Soc. Symp. Proc. vol. 845; 2005, Materials Research Society) también usaron una alta carga de aditivo de TCP con un tamaño de partícula de 45 pm en PCL. Algunos grupos también usaron PLLA molido como Tan et al (Bio-Medical Materials and Engineering 15 (2005) 113-124) añadiendo polvos de HA con un 90 % en peso por debajo de 60 pm. La temperatura del lecho de polvo se mantuvo a 60 °C.
En cuanto al sistema multicomponente, en el documento CN103709737 también se proponen diferentes aditivos usando agentes auxiliares de flujo a nanoescala, materiales semiconductores como el itrio dopado con erbio o antioxidante orgánico.
Además de la molienda, se siguió la ruta de la emulsión para producir micropartículas. Du et al (Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 135 (2015) 81-89) usaron un polvo de PCL concentrado al 20 % de HA, donde se incorpora el componente inorgánico y, por lo tanto, no actúa como agente auxiliar de flujo. En el documento CN101138651, también se sintetizaron microesferas de PLLA usando emulsión y mezclando con polvos de NaCl, de 30 pm a 100 pm, en una proporción 2 : 1. También se incorporó un 10 % de TCP en las micropartículas en otro ejemplo en la misma patente.
En otra ruta en forma de esfera se usa una dispersión en la fase fundida como la descrita en el documento JP4846425, donde se elimina la matriz. También en este caso se usaron agentes auxiliares de tamaño nanométrico para mejorar la fluidez de dichos sistemas.
En general, los grupos han usado polvos, que se procesaron a temperaturas mucho más bajas que el punto de fusión, que limita el rendimiento de la pieza porque las tensiones térmicas se acumulan. Además, algunas construcciones mostraban una estructura muy porosa, en la que el polvo no se fundía completamente, lo que no será adecuado para aplicaciones mecánicas difíciles. Esto también podría tener que ver con el espesor de la capa, bastante inusual, de hasta 0,3 pm; que usaron algunos grupos. Algunos de los grupos también usan aditivos nanoscópicos. Sin embargo, la comunidad médica se preocupa por los efectos toxicológicos de estos aditivos al manipular los polvos. (Yu et al, J Nanopart Res (2009) 11:15-24). Lo mismo ocurre con los sistemas de materiales con absorbentes láser no biocompatibles, antioxidantes, suavizantes o agentes auxiliares de flujo. Además, los datos de fluidez se generan en su mayoría a temperatura ambiente, lo que no representa las características de flujo cerca de su punto de fusión. Asimismo, algunas de las piezas no tenían un buen acabado superficial, debido a la escasa fluidez, en su mayoría usando sistemas de suspensión de rodillos en lugar de hojas, que son más tolerantes cuando se trata de una mala fluidez.
Todavía se necesita un polvo biocompatible, que pueda ser procesado en condiciones normales, similar a PA12, para aplicaciones industriales, especialmente en el campo de la biorreabsorción.
Sumario de la invención
Es un objeto de la presente invención proporcionar polvos poliméricos biocompatibles, que tienen buenas propiedades de flujo. Además, estos polvos tienen buenas características de impresión tridimensional (impresión en 3D) con respecto a un procesamiento y sus piezas resultantes. Esos polvos se componen de polvos de polímeros biocompatibles criogénicamente molidos y agentes auxiliares de flujo biocompatibles.
Los métodos de impresión en 3D pueden ser técnicas basadas en polvo como el sinterizado selectivo por láser (SLS), pero también otros métodos como chorro de agua para aglutinantes, el sinterizado selectivo por absorción (SAS) o los métodos híbridos de esos.
Con estos métodos de impresión se pueden producir diferentes tipos de implantes médicos con cualquier estructura interna y externa, así como propiedades mecánicas satisfactorias en comparación con la fabricación convencional (por ejemplo, moldeo por inyección) debido a la sinterización adecuada de las partículas.
La ventaja de un aspecto de la descripción es que, sorprendentemente, esos polvos esféricos con una distribución de tamaño estrecha pueden procesarse en condiciones normales sin necesidad de agentes auxiliares de flujo. Normalmente, los grupos reducen las temperaturas para permitir un flujo adecuado más allá del punto de fusión. Esto aumenta el gradiente térmico en el lecho de polvo, lo que puede dar lugar a un comportamiento de curvatura o tensión en la pieza final, en particular, para objetos más espesos. Ambos reducen la calidad de la pieza final. La otra estrategia es que en los grupos de I+D en particular se hagan sacrificios en la homogeneidad de la pieza debido a un flujo insuficiente y limitado en el sistema de dispensación basado en rodillos, ya que con el sistema basado en hojas tal intento conducirá a un fallo de construcción. Esto, obviamente, es también un gran inconveniente de los sistemas actuales, que limita su aplicación en partes del cuerpo, que tienen que soportar una cierta carga.
Un aspecto de la invención aborda la naturaleza de los agentes auxiliares de flujo, que se usan en partículas de forma irregular así como en algunos polvos de forma redonda. Como se menciona en la sección Antecedentes, diferentes datos han demostrado que el uso de aditivos, tales como HA y TCP, son fosfatos de calcio biocompatibles. Además, los grupos han usado tamaños típicamente similares a los de la contraparte polimérica, así como altas cargas del 10 % o un porcentaje mayor en peso o versiones nanoscópicas, que tienden a aglomerarse o a ser una preocupación desde el punto de vista toxicológico. Por lo tanto, se seleccionaron agentes auxiliares de flujo con un tamaño submicrométrico con una distribución satisfactoria de tamaño de partícula para aliviar ese problema. Además, se demostró asombrosamente que usando tales aditivos en estado no sinterizado o parcialmente amorfo se superan significativamente las versiones cristalinas comúnmente usadas en términos de propiedades de flujo a través de un estudio comparativo. Esto es especialmente cierto cuando se trata de condiciones de impresión (es decir, temperatura cercana al punto de fusión del polímero). Esta es otra de las razones por las que los grupos han usado temperaturas de lecho más bajas como las descritas en la sección Antecedentes en particular para polvos de polilactida. El uso de temperaturas considerablemente menores que el punto de fusión tendrá deficiencias en el procesamiento o en el rendimiento de las piezas, como se ha descrito anteriormente.
Breve descripción de los dibujos
Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la presente invención se entenderán más claramente a partir de la siguiente descripción detallada tomada junto con los dibujos adjuntos, en los que:
FIG. 1: Resultados de flujo de mezclas de polvo de PCL con aditivos no sinterizados.
FIG. 2: Resultados de flujo de mezclas de polvo de PDO con aditivos no sinterizados.
FIG. 3: Resultados de flujo de mezclas de polvo de PLA con aditivos no sinterizados.
FIG. 4: Efectos del uso de aditivos sinterizados y no sinterizados en el flujo del polvo de PDO.
FIG. 5: Efectos del uso de aditivos sinterizados y no sinterizados en el flujo de polvo de PCL.
Descripción detallada de la invención
Antes de que se expongan y describan los presentes polvos y procedimientos, se debe entender que los aspectos descritos en la presente memoria no se limitan a procedimientos, compuestos, métodos sintéticos, artículos, dispositivos o usos específicos, ya que estos pueden, por supuesto, variar. También se debe entender que la terminología usada en la presente memoria es solo para describir aspectos particulares y, a menos que se defina específicamente en la presente memoria, no es limitativa.
Se describen en la presente memoria polvos de polímeros biocompatibles que muestran un rendimiento mejor del polvo tales como fluidez y características de impresión en 3D. Eso permitirá una fácil fabricación aditiva de implantes médicos en muchos campos de la ortopedia (tales como, por ejemplo, craneomaxilofacial, extremidades, traumatismo, columna vertebral, ortobiología), cardiovascular, dental, cirugía plástica, neumología, cirugía torácica, medicina regenerativa, etc.
Definición de términos
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que los entendidos comúnmente por un experto en la materia. En caso de conflicto regirá el presente documento, incluidas las definiciones. Los métodos y materiales preferidos se describen a continuación, aunque pueden usarse en la práctica o ensayo de la presente invención métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria.
Los materiales, métodos y ejemplos descritos en la presente memoria son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
Los términos «comprende(n)», «incluye(n)», «tiene(n)», «puede(n)», «contiene(n)» y sus variantes, tal y como se usan en la presente memoria, son expresiones, términos o palabras de transición abiertas que no excluyen la posibilidad de actos o estructuras adicionales. Las formas del singular «un», «una» y «el», «la» incluyen referencias al plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La presente descripción también contempla otras realizaciones «que comprenden», «que consisten en» y «que consisten esencialmente en», las realizaciones o los elementos presentados en la presente memoria, tanto si se exponen explícitamente como si no.
La conjunción «o» incluye cualquier combinación y todas las combinaciones de uno o más elementos de la lista asociados por la conjunción. Por ejemplo, la expresión «un aparato que comprende A o B» puede referirse a un aparato que incluya A donde B no esté presente, un aparato que incluya B donde A no esté presente o un aparato donde tanto A como B estén presentes. Los términos «al menos uno de A, B... y N» o «al menos uno de A, B... N o combinaciones de los mismos» se definen en el sentido más amplio para querer decir uno o más elementos seleccionados del grupo que comprende A, B... y N, es decir, cualquier combinación de uno o más de los elementos A, B... o N incluido cualquier elemento solo o junto con uno o más de los otros elementos que también pueden incluir, en combinación, elementos adicionales no enumerados.
El modificador «aproximadamente» usado en relación con una cantidad es inclusivo del valor indicado y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye al menos el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular). El modificador «aproximadamente» también debe considerarse que describe el intervalo definido por los valores absolutos de los dos extremos. Por ejemplo, la expresión «de aproximadamente 2 a aproximadamente 4» también indica el intervalo «de 2 a 4». El término «aproximadamente» puede referirse a más o menos un 10 % del número indicado. Por ejemplo, «aproximadamente un 10 %» puede indicar un intervalo del 9 % al 11 %, y «aproximadamente 1» puede significar de 0,9 a 1,1. Otros significados de «aproximadamente» pueden ser evidentes a partir del contexto, como el redondeo, así, por ejemplo, «aproximadamente 1» puede significar también de 0,5 a 1,4.
El término «porcentaje en peso» significa por ciento en peso.
Los términos «microencapsulado» y «encapsulado» se usan en la presente memoria para referirse, en general, a un agente bioactivo que se incorpore a cualquier tipo de formulación de acción prolongada o tecnología, independientemente de su forma o diseño; por lo tanto, un agente bioactivo «microencapsulado» o «encapsulado» puede incluir agentes bioactivos que se incorporen a una partícula o una micropartícula y similares o puede incluir un agente bioactivo que se incorpore a un implante sólido, etc.
El término «agente bioactivo» se usa en la presente memoria para incluir un compuesto de interés contenido en una formulación farmacéutica o forma farmacéutica, o sobre una formulación farmacéutica o forma farmacéutica, que se use con fines farmacéuticos o medicinales para proporcionar algún tipo de efecto terapéutico o provocar algún tipo de respuesta o actividad biológica. «Agente bioactivo» incluye un único agente de este tipo y también incluye una pluralidad de agentes bioactivos incluidas, por ejemplo, combinaciones de dos o más agentes bioactivos.
El término «biocompatible», tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un material que, en general, no es tóxico para el receptor y no posee ningún efecto adverso significativo para el individuo y, además, que cualquier metabolito o producto de degradación del material no es tóxico para el individuo. Típicamente, una sustancia que es «biocompatible» no causa ninguna irritación tisular, lesión, reacción tóxica o reacción inmunológica clínicamente relevante en un tejido vivo.
El término «biodegradable», tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un material que se erosionará hasta convertirse en especies solubles o que se degradará en condiciones fisiológicas a unidades más pequeñas o especies químicas que no sean, en sí mismas, tóxicas (biocompatibles) para el individuo y pueda metabolizar, eliminar o excretar el individuo.
El término «no aglomerante», tal como se usa en la presente memoria, se refiere al polvo cuando no se generan grandes grumos de material que se creen por la presencia de humedad o empaquetamiento del polvo.
El término «mejor fluidez», tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a la fluidificación de materiales en forma de partículas en polvo por el movimiento generado por varios estímulos que incluyen fuerzas de impacto de caída, análisis de flujo de polvo dinámico y, especialmente, dispersión por hoja, rodillo o mecanismo de alimentación durante el procesamiento. Una mejor fluidez se refiere a una disminución de la energía de rotura o de la energía de avalancha después de que se trate un polvo base con el agente auxiliar de fluidez.
El término «tecnologías de procesamiento de polvos», tal y como se usa en la presente memoria, se refiere, entre otros, a tecnologías tales como la impresión en 3D de SLS, la fluidificación de polvos, la mezcla de polvos, la alimentación de polvos, etc.
El término «energía de avalancha», tal y como se usa en la presente memoria, se refiere al cambio de potencia de un polvo durante una avalancha.
El término «energía de rotura», tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a la energía con la que se precipita en avalancha el polvo.
El término «fricción entre partículas», tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a la fuerza de fricción presente entre dos superficies de partículas poliméricas en contacto. El aditivo reduce la superficie específica en contacto, lo que reducirá la cantidad de fricción entre las partículas y dará como resultado un polvo más fluidificado o más fluido.
El término «razón de Hausner», tal y como se usa en la presente memoria, se refiere al cociente entre la densidad aparente y la densidad compactada del polvo.
El término «índice de compresibilidad», tal como se usa en la presente memoria, se refiere a la representación porcentual de cuánto se comprime el polvo durante la medición de la densidad compactada.
Los polvos de polímero pueden ser cualquier polímero biocompatible. Los polímeros biocompatibles incluyen, entre otros, poliarilcetonas, polimetacrilatos, policarbonatos, poliacetales, polietilenos, polipropilenos, polilactidas, polidioxanonas, policaprolactonas, poliesteramida, poliuretano, poli(carbonatos de trimetilo), poliglicolida, poli(amino ácido) y copolímeros de los respectivos monómeros como poli(lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-co-carbonato de trimetilo), poli(lactida-co-polietilenglicol), poli(ortoéster), un poli(fosfaceno), un poli(hidroxibutirato) un copolímero que contenga un poli(hidroxibutarato), una poli(lactida-co-caprolactona), un polianhídrido, una poli(dioxanona), un poli(alquileno alquilado), un copolímero de polietilenglicol y un poliortoéster, un poliuretano biodegradable, una poliamida, un polieteréster, un poliacetal, un policianoacrilato, un copolímero poli(oxietileno)/poli(oxipropileno), policetales, polifosfoésteres, polihidroxivaleratos o un copolímero que contenga un polihidroxivalerato, poli(oxalatos de alquileno), poli(succinatos de alquileno), poli(ácido maleico), y copolímeros, terpolímeros, combinaciones de los mismos.
Los polímeros a base de lactida pueden comprender cualquier resto lactida, incluidas todas las formas racémicas y estereoespecíficas de la lactida, incluidas, entre otras, L-lactida, D-lactida y D,L-lactida o una mezcla de las mismas. Polímeros útiles que comprenden lactida incluyen, entre otros, poli(L-lactida), poli(D-lactida) y poli(DL-lactida); y poli(lactida-co-glicolida), incluidas poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D-lactida-co-glicolida) y poli(DL-lactida-co-glicolida); o copolímeros, terpolímeros, combinaciones o mezclas de los mismos. Los polímeros de lactida/glicolida se pueden hacer convenientemente por polimerización del fundido mediante la apertura de anillos de monómeros de lactida y glicolida. Además, están disponibles comercialmente los polímeros racémicos de DL-lactida, L-lactida y D-lactida. Los polímeros-L son más cristalinos y se reabsorben más lentamente que los polímeros-DL. Además de los copolímeros que comprenden glicolida y DL-lactida o L-lactida, están comercialmente disponibles copolímeros de L-lactida y DL-lactida. También están comercialmente disponibles homopolímeros de lactida o glicolida.
En un aspecto particular, cuando el polímero biodegradable es poli(lactida-co-glicolida) o cualquier otro copolímero (mencionado anteriormente) o una mezcla de poli(lactida) y poli(glicolida), la cantidad de lactida y glicolida en el polímero puede variar. En otro aspecto, el polímero biodegradable contiene del 0 % al 100 % en moles; del 40 % al 100 % en moles; del 50 % al 100 % en moles; del 60 % al 100 % en moles; del 70 % al 100 % en moles o del 80 % al 100 % en moles de lactida y del 0 % al 100 % en moles; del 0 % al 60 % en moles; del 10 % al 40 % en moles; del 20 % al 40 % en moles o del 30 % al 40 % en moles de glicolida, en donde la cantidad de lactida y glicolida es el 100 % en moles. En otro aspecto, el polímero biodegradable puede ser poli(lactida); poli(lactida-coglicolida) 95 : 5 poli(lactida-co-glicolida) 85 : 15; poli(lactida-co-glicolida) 75 : 25; poli(lactida-coglicolida) 65 : 35 o poli(lactida-coglicolida) 50 : 50, donde las relaciones son relaciones molares.
En otro aspecto, el polímero puede ser una poli(caprolactona) o una poli(lactida-co-caprolactona). En un aspecto, el polímero puede ser una poli(lactida-caprolactona), que, en varios aspectos, puede ser poli(lactida-co-caprolactona) 95 : 5; poli(lactida-co-caprolactona) 85 : 15; poli(lactida-co-caprolactona) 75 : 25; poli(lactida-co-caprolactona) 65 : 35 o poli(lactida-co-caprolactona) 50 : 50, donde las relaciones son relaciones molares.
En un aspecto de la descripción, se usa un procedimiento con disolventes para proporcionar polvos de forma redonda que se describe en los documentos US2010/0069602A1 y US2007/0207211A1. En pocas palabras, una fase dispersante que tiene el polímero disuelto se hace pasar por una fase continua que no tiene solubilidad con el polímero en un aparato de lecho empaquetado en condiciones de flujo laminar para la producción de polvo usando una técnica basada en la emulsión. Se añade al menos una sal al procedimiento, preferiblemente a la fase continua que reduce la solubilidad del primer disolvente en el segundo disolvente para mejorar la fluidez del polvo final. Esta sal no es un agente auxiliar de flujo, sino un agente auxiliar de elaboración durante el procedimiento de emulsión.
Además, el relleno puede añadirse al procedimiento para incrustar o encapsular funcionalidades en la matriz polimérica, como moléculas bioactivas como un fármaco, biomoléculas o biocerámicas, como se muestra en otra realización. Esos rellenos están unidos físicamente al material polimérico y no están sueltos.
Los agentes auxiliares de flujo y las biocerámicas incluyen, entre otros, fosfato de calcio y sus variantes dopadas (por ejemplo, estroncio, cinc, magnesio, fluoruro, carbonato), sulfato de calcio, carbonato de calcio, vidrios biocompatibles como el biovidrio, etc. El fosfato de calcio incluye, entre otros, hidroxiapatito, fosfato tricálcico, hidroxiapatito deficiente en calcio carbonatado, fosfato octacálcico, fosfato dicálcico, fosfato cálcico bifásico o una mezcla de ellos.
En un aspecto de la invención, se usan polvos de polímeros criogénicamente molidos como polvo base. Para mejorar su comportamiento de flujo se deben añadir agentes auxiliares de flujo, tal como biocerámica. Es interesante que los agentes auxiliares de flujo particularmente eficaces parecen tener en común una forma poco cristalina (no sinterizada) de biocerámica. Esta característica permite un comportamiento de mezcla bastante homogéneo y buenas propiedades de flujo. La mezcla con el polvo de polímero puede realizarse en un mezclador de volteo o en un mezclador de alto cizallamiento. Estos mezcladores están comercialmente disponibles de Somakon y otras empresas.
Tales agentes auxiliares de flujo están en el intervalo de 0,1 gm a 10 gm de tamaño. Las concentraciones típicas de estos polvos de polímero están en el intervalo del 0,1 % al 10 % en peso de agentes auxiliares de flujo. También se pueden usar mezclas de diferentes agentes auxiliares de flujo.
Dichos agentes auxiliares de flujo se pueden usar para diferentes tipos de formas de partícula. Tales formas son, entre otras, polvo de polímero de forma irregular, y polvo de polímero de forma esférica.
Se puede usar una gran variedad de agentes bioactivos con los métodos descritos en la presente memoria. En un aspecto, el agente bioactivo puede ser un agente bioactivo liberable, es decir, un agente bioactivo que puede ser liberado del sistema de liberación controlada en los tejidos adyacentes o fluidos de un individuo. En algunos aspectos, el agente bioactivo puede estar en un sistema de liberación controlada o sobre el mismo.
Se pueden usar diversas formas del agente bioactivo, que pueden ser liberadas del sistema de liberación controlada a los tejidos o fluidos adyacentes. A tal efecto, se puede incorporar un agente bioactivo líquido o sólido al sistema de liberación controlada descrito en la presente memoria. Los agentes bioactivos son al menos muy ligeramente solubles en agua, y de manera preferible moderadamente solubles en agua. Los agentes bioactivos pueden incluir sales del ingrediente activo. Como tales, los agentes bioactivos pueden ser sales ácidas, básicas o anfóteras. Pueden ser moléculas no iónicas, moléculas polares o complejos moleculares capaces de formar enlaces de hidrógeno. El agente bioactivo puede incluirse en las composiciones en forma de, por ejemplo, molécula no cargada, complejo molecular, una sal, un éter, un éster, una amida, un conjugado de polímero y fármaco u otra forma que proporcione la actividad biológica o fisiológica efectiva.
Ejemplos de agentes bioactivos que se incorporan a los sistemas descritos en la presente memoria incluyen, entre otros, péptidos, proteínas tales como hormonas, enzimas, anticuerpos y similares, ácidos nucleicos tales como aptámeros, ARNi, ADN, ARN, ácido nucleico de antisentido o similares, análogos del ácido nucleico de antisentido o similares, compuestos de peso molecular bajo o compuestos de peso molecular alto. Los agentes bioactivos contemplados para el uso en los materiales compuestos de implante descritos incluyen agentes anabólicos, antiácidos, agentes antiasmáticos, agentes anticolesterolémicos y antilipídicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidiarreicos, antieméticos, agentes antiinfecciosos incluidos agentes antibacterianos y antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, agentes antimaníacos, agentes antimetabolitos, agentes antináuseas, agentes antineoplásicos, agentes contra la obesidad, agentes antipiréticos y analgésicos, agentes antiespasmódicos, agentes antitrombóticos, agentes antitusivos, agentes antiuricémicos, agentes antianginosos, antihistamínicos (por ejemplo, terfenadina), supresores del apetito, compuestos biológicos, dilatadores cerebrales, dilatadores coronarios, broncodilatadores, agentes citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, agentes de diagnóstico, agentes eritropoyéticos, expectorantes, sedantes gastrointestinales, agentes hiperglucémicos, hipnóticos, agentes hipoglucemiantes, agentes inmunomoduladores, resinas de intercambio iónico, laxantes, suplementos minerales, agentes mucolíticos, fármacos neuromusculares, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, sedantes, estimulantes, agentes tiroideos y antitiroideos, agentes de crecimiento tisular, relajantes uterinos, vitaminas o materiales antigénicos.
Otros agentes bioactivos incluyen inhibidores de andrógenos, polisacáridos, factores de crecimiento (por ejemplo, un factor de crecimiento endotelial vascular - VEGF), hormonas, factores antiangiogénicos, dextrometorfano hidrobromuro de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano, hidrocloruro de clofedianol, maleato de clorfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, hidrocloruro de fenilefrina, hidrocloruro de fenilpropanolamina, hidrocloruro de pseudoefedrina, efedrina, fosfato de codeína, morfina de sulfato de codeína, suplementos minerales, colestiramina, N-acetilprocainamida, acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, hidrocloruro de fenilpropanolamina, cafeína, guaifenesina, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, péptidos, polipéptidos, proteínas, aminoácidos, interferones, citocinas y vacunas.
Los fármacos representativos que pueden usarse como agentes bioactivos incluyen, entre otros, fármacos peptídicos, fármacos proteicos, materiales desensibilizantes, antígenos, agentes antiinfecciosos tales como antibióticos, agentes antimicrobianos, sustancias antivíricas, antibacterianas, antiparasitarias, antifúngicas y combinaciones de las mismas, antialergénicos, esteroides androgénicos, descongestionantes, hipnóticos, agentes antiinflamatorios esteroideos, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, sedantes, mióticos, energizantes psíquicos, tranquilizantes, vacunas, estrógenos, agentes progestacionales, agentes humorales, prostaglandinas, analgésicos, antiespasmódicos, antimaláricos, antihistamínicos, agentes cardioactivos, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antiparkinsonianos, agentes antihipertensivos, agentes bloqueadores p-adrenérgicos, agentes nutricionales, y los alcaloides de la benzofenantridina. El agente puede ser, además, una sustancia capaz de actuar como estimulante, sedante, hipnótico, analgésico, anticonvulsivo y similares.
Otros agentes bioactivos incluyen, entre otros, analgésicos tales como acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, y similares; anestésicos tales como lidocaína, xilocaína, y similares; anorexígenos tales como dexadrina, tartrato de fendimetrazina, y similares; antiartríticos tales como metilprednisolona, ibuprofeno, y similares; antiasmáticos tales como sulfato de terbutalina, teofilina, efedrina, y similares; antibióticos tales como sulfisoxazol, penicilina G, ampicilina, cefalosporinas, amikacina, gentamicina, tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, clindamicina, isoniazida, rifampina, y similares; antifúngicos tales como anfotericina B, nistatina, cetoconazol, y similares; antivíricos tales como aciclovir, amantadina, y similares; anticancerígenos tales como ciclofosfamida, metotrexato, etretinato, y similares; anticoagulantes tales como heparina, warfarina, y similares; anticonvulsivos tales como feniloína sódica, diazepam, y similares; antidepresivos tales como isocarboxazid, amoxapina, y similares; antihistamínicos tales como difenhidramina HCI, maleato de clorfeniramina, y similares; hormonas tales como insulina, progestinas; caproato de 17-alfa-hidroxiporgesterona, iso-alo-pregnanolonatestosterona, prenisolona, prednisona, estrógenos dexametasona (por ejemplo, estradiol), corticoides, glucocorticoides, andrógenos, y similares; tranquilizantes tales como torazina, diazepam, clorpromazina HCI, reserpina, clordiazepóxido HCI, y similares; antiespasmódicos tales como alcaloides de belladona, hidrocloruro de diciclomina, y similares; vitaminas y minerales tales como aminoácidos esenciales, calcio, hierro, potasio, cinc, vitamina B12, y similares; agentes cardiovasculares tales como prazosina HCI, nitroglicerina, propranolol HCI, hidralazina HCI, pancrelipasa, ácido succínico deshidrogenasa, y similares; péptidos y proteínas tales como LHRH, somatostatina, calcitonina, hormona del crecimiento, péptidos similares al glucagón, hormona liberadora de la hormona del crecimiento, angiotensina, FSH, EGF, proteína morfogénica ósea (BMP), eritropoyetina (EPO), interferón, interleucina, colágeno, fibrinógeno, insulina, factor VIII, factor IX, ENBREL®, RITUXAM®, h Er Ce Pt IN®, alfa-glucosidasa, Cerazyme/CEREDOSE®, vasopresina, ACTH, seroalbúmina humana, gammaglobulina, proteínas estructurales, proteínas de hemoderivados, proteínas complejas, enzimas, anticuerpos, anticuerpos monoclonales, y similares; prostaglandinas; ácidos nucleicos; carbohidratos; grasas; narcóticos tales como morfina, codeína, y similares, psicoterapéuticos; antimaláricos, L-dopa, diuréticos tales como furosemida, espironolactona, y similares; medicamentos antiulcerosos tales como rantidina HCI, cimetidina HCI, y similares, y antagonistas de los canales de calcio tales como nimodipina y similares, lumefantrina, cilengitida; inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa tales como lovastatina y similares.
Las biomoléculas incluyen, entre otros, fibrina, fibrinógeno, celulosa, almidón, colágeno y ácido hialurónico.
La caracterización de los diferentes polvos se hizo en una máquina de pruebas estándar como la máquina de dispersión de haces láser para la determinación del tamaño de partícula (comercialmente disponible de la empresa Beckmann coulter o Malvern). El método DSC se realizó con una tasa de calentamiento de 10 °C/min y una tasa de enfriamiento de 20 °C/min usando una máquina de TA instruments. La SEM se realizó en una máquina de sobremesa (comercialmente disponible de la empresa Hitachi). Las mediciones de XRD fueron suministradas por Himed. Las mediciones BET se hicieron en un instrumento de Micromeritics.
El sinterizado selectivo por láser (SLS) se realizó en máquinas de hojas (por ejemplo, la serie EOS P) y en máquinas de rodillos, que muestran tendencias similares con diferente sensibilidad en cuanto a fluidez y procesamiento. La técnica produce piezas físicas mediante la solidificación selectiva de diversos polvos finos. Con el SLS se construyen las piezas capa por capa usando polvos que se unen de manera selectiva cuando un rayo láser barre el polvo por el área de la sección transversal de cada capa. Las densidades de energía láser típicas son de 7 J/m2 a 60 J/m2. El SLS fusiona capas delgadas de polvo (típicamente de ~0,1 mm de espesor) que se han extendido por la superficie construida mediante un rodillo que gira en sentido contrario o una hoja. La construcción de la pieza tiene lugar dentro de una cámara cerrada llena de un gas inerte, preferiblemente gas nitrógeno, para minimizar la oxidación y degradación del material en polvo. El polvo en la plataforma de construcción se mantiene a una temperatura elevada justo por debajo del punto de fusión (solo para el polímero semicristalino) del material en polvo.
Los métodos cuantitativos usados para la caracterización de la fluidez del polvo implican el uso de un aparato de prueba de la fluidez (instrumentos de mercurio) que consiste en un tambor cilíndrico giratorio con paredes de vidrio que caracteriza el movimiento de las partículas de polvo con una cámara. El aparato mide la altura máxima de la pila de polvo antes de que se produzca una avalancha. Cuanto mayor sea la acumulación de polvo antes de que el peso del mismo provoque una avalancha, más energía se requerirá para que las partículas de polvo fluyan. Este valor se denomina energía de rotura y es una indicación de la energía mínima requerida para que las partículas de polvo fluyan. Si no se menciona lo contrario, la prueba se realiza en condiciones ambientales (temperatura ambiente, nivel de humedad en torno al 40 %).
La determinación del tamaño de partícula se realizó de acuerdo con la Farmacopea de Estados Unidos 36 (USP) capítulo <429> y la Farmacopea europea 7,0 (EP), capítulo 2.9.31. La distribución del tamaño de partícula se determinó utilizando un instrumento de dispersión láser (por ejemplo, Fa. Sympatec GmbH, tipo HELOS equipado con la unidad de dispersión en seco RODOS). El método de difracción láser se basa en el fenómeno de que las partículas dispersan la luz en todas las direcciones con un patrón de intensidad que depende del tamaño de la partícula. Una muestra representativa, dispersada a una concentración adecuada en un líquido o gas adecuado, se hace pasar por el haz de una fuente de luz monocromática, normalmente un láser. La luz dispersada por las partículas en varios ángulos se mide con un detector multielemento, y los valores numéricos relacionados con el patrón de dispersión se registran después para el análisis posterior. Los valores numéricos de la dispersión se transforman después usando un modelo óptico y un procedimiento matemático apropiados, para obtener la proporción del volumen total a un número discreto de clases de tamaño que forman una distribución volumétrica del tamaño de partícula (por ejemplo, d50 describe un diámetro de partícula que corresponde a un 50 % de distribución acumulativa de menor tamaño).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de proporcionar a los expertos en la materia una exposición y descripción completas de cómo se hacen y se evalúan los compuestos, las composiciones, los artículos, los dispositivos y/o los métodos reivindicados en la presente memoria, y son puramente ejemplares de la invención y no limitan el alcance de lo que los autores consideran su invención. Se han hecho esfuerzos para asegurar la exactitud con respecto a las cifras (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura es en grados Celsius o es a temperatura normal, y la presión es atmosférica o casi atmosférica.
Ejemplo de referencia 1
Se produjeron micropartículas esféricas de ácido poliláctico (PLLA, RESOMER®L206S comercialmente disponible de Evonik) usando un procedimiento de emulsión a base de disolventes. Se preparó una primera fase que contenía un 10 % en peso de ácido poliláctico disolviendo 20 g de ácido poliláctico en 180 g de diclorometano. Se preparó una segunda fase disolviendo 6 g de alcohol polivinílico (PVA) en 10,8 g de diclorometano y 594 g de agua. La segunda fase se bombeó por un aparato de lecho empaquetado (tubo de acero inoxidable de 6 mm; 150 mm de longitud lleno de perlas de vidrio de 650 pm) a una tasa de 20 ml/min. La primera fase se bombeó al mismo tiempo por el mismo aparato de lecho empaquetado a un caudal de 5 ml/min. La emulsión se recogió en un volumen en exceso de agua y se dejaron endurecer las partículas eliminando el disolvente. La columna se empaquetó, las fases se bombearon, la emulsión se recogió y el disolvente se eliminó para formar micropartículas como se describe en la Patente de Estados Unidos n ° 8,916,196. Los polvos se produjeron tanto usando una sal (NaCI) como un agente auxiliar de elaboración así como sin usar una sal (NaCI) para control de comparación.
El segundo lote se preparó usando el mismo método que el descrito anteriormente. Además, la fase continua se saturó con NaCl 2 M y se usó para el procedimiento de emulsión. El método de saturación de la fase continua con sal se realizó como se describe en la Publicación de EE. UU. n.° 2010/0069602. El rendimiento de la producción de micropartículas se incrementó del 82,5 % al 92,1 % con el uso de una sal como agente auxiliar de elaboración.
Para comparar este procedimiento de emulsión de producción de micropartículas para el producto convencional (producto molido), se molió criogénicamente el material de PLLA. La densidad aparente de los polvos de PLLA emulsionados fue de 0,6 g/ml.
El tamaño de partícula de los polvos se determinó mediante dispersión láser. Los tamaños de partícula se muestran en la tabla 1. Las micropartículas esféricas de PLLA producidas con sal tienen un d50 de 76 pm y un intervalo de d10 a d90 de 55 pm a 97 pm mientras que las micropartículas esféricas de PLLA producidas sin sal tienen un d50 de 73 pm y un intervalo de d10 a d90 de 51 pm a 109 pm. El polvo de PLLA molido tiene un d50 de 54 pm y un intervalo de d10 a d90 de 23 pm a 103 pm.
Tabla 1. Distribuciones de tamaño de partícula para PLLA con o sin agente auxiliar de elaboración de NaCI.
PRUEBA D10 D50 D90
PLLA-NO NACL 55 pm 76 pm 97 pm PLLA-NACL 51 pm 73 pm 109 pm PLLA-MOLIDO 23 pm 54 pm 103 pm
Se evaluaron las características térmicas de las micropartículas de emulsión de PLLA esféricas y de las micropartículas de PLLA molidas mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC). Los datos de la DSC confirman que, aunque los procedimientos son diferentes, los dos tipos diferentes de materiales no experimentaron un gran cambio térmico durante el procesamiento de la forma granulada. La mayor diferencia observada es que las micropartículas de PLLA en emulsión sí experimentan una reducción en la cristalinidad en comparación con la forma granulada y molida del polímero. Los datos de DSC para PLLA esférico, molido y granulado se pueden ver en la tabla 2.
Tabla 1. Caracterización por DSC de diferentes formas de PLLA
MATERIAL TM 1o TM 2o CRISTALINIDAD TC (°C) TG (°C) CICLO (°C) CICLO (°C)
PARTÍCULAS EN 178 177 57 % 113 63 EMULSIÓN PARTÍCULAS MOLIDAS 181 176 84 % 103 62 GRÁNULOS 184 175 86 % 105 60
La fluidez inicial se evaluó usando un método cualitativo de la hoja con una máquina de SLS comercialmente disponible. Un «buen» resultado de la prueba de la hoja es cuando la hoja produce una superficie de polvo lisa y plana. Esto es fundamental en el procedimiento de impresión para producir una impresión densa y dimensionalmente precisa. Las características iniciales de fluidez eran deficientes para las micropartículas esféricas de PLLA producidas sin el uso de sal. Las micropartículas esféricas de PLLA producidas usando sal como agente auxiliar de elaboración indicaron una buena fluidez en la prueba de la hoja sin que se requiriera un aditivo de flujo o un tratamiento adicional. La prueba de la hoja produjo una superficie plana que podía utilizarse para la aplicación de impresión SLS.
Las micropartículas esféricas de PLLA producidas con sal indicaron una fluidez superior. Como control se usaron micropartículas poliméricas de PLLA molidas. El polvo molido tuvo un buen resultado en la prueba de la hoja. Se observó cierta precipitación en avalancha. Esto se debía al material en exceso que caía sobre una superficie irregular. La precipitación en avalancha puede definirse como un desplazamiento en la superficie del polvo. La superficie lisa del polvo es la principal indicación de flujo durante el procedimiento de impresión, ya que las capas estarán cerca de 100 pm. Tras la producción de los polvos esféricos de PLLA, se evaluó el flujo mediante un análisis cuantitativo de flujo. Se midieron la energía de avalancha y la energía de rotura como se muestra en la tabla 3. La energía de avalancha representa el cambio de potencia de un polvo durante una avalancha, mientras que la energía de rotura representa la energía con la que el polvo se precipita en avalancha. El polvo esférico se comparó con un control molido producido como se ha descrito anteriormente a partir de la misma resina base. La energía de avalancha para el polvo molido es de 40 kJ/kg mientras que la energía de rotura para el polvo molido es de 131 kJ/kg. La energía de avalancha para el polvo esférico es de 52 kJ/kg mientras que la energía de rotura para el polvo molido es de 75 kJ/kg. El resultado de la energía de rotura representa que el polvo esférico requiere menos energía para generar una avalancha y la mayor energía de avalancha indica un mayor desplazamiento en la superficie del polvo. Como resultado, el polvo esférico muestra una mejor fluidez. La mejora en la fluidez también puede referirse como una reducción en la fricción entre partículas. La fricción entre partículas es la fuerza de fricción presente entre dos superficies de partículas de polímero en contacto. Una mayor superficie específica de contacto entre las partículas da como resultado una mayor fuerza de fricción que hay que superar para que fluya.
Tabla 3. Energía de rotura de emulsión de esferas de PLLA y mezclas molidas
MATERIAL ENERGÍA DE ENERGÍA DE
AVALANCHA ROTURA (kJ/kg)
(kJ/kg)
PLLA MOLIDA PURA
Figure imgf000010_0001
131 40
EMULSIÓN ESFERAS PLLA 75 52
Ejemplo de referencia 2
Se produjeron micropartículas esféricas de policaprolactona (PCL, Evonik RESOMER® C209 comercialmente disponible de Evonik) usando el mismo procedimiento de disolventes incluyendo NaCl como en el ejemplo 1. Una primera fase que contenía un 15 % p/p de policaprolactona (PCL, Evonik RESOMER® C209 comercialmente disponible de Evonik) disolviendo 25 g de ácido poliláctico policaprolactona (PCL, Evonik RESOMER C209) en 142 g de diclorometano. La segunda fase se preparó disolviendo 6 g de alcohol polivinílico (PVA) y 10,8 g de diclorometano en 594 g de agua. Además, la fase continua se saturó con NaCl 2 M y se usó para el procedimiento en emulsión. La segunda fase se bombeó a través de un aparato de lecho empaquetado (tubo de acero inoxidable de 6 mm; 150 mm de longitud lleno de perlas de vidrio de 650 pm) de esta invención a 20 ml/min. La primera fase se bombeó al mismo tiempo a través del mismo aparato de lecho empaquetado a un caudal de 5 ml/min. La emulsión se recogió en volumen en exceso de agua y se permitió que las partículas se endurecieran eliminando el disolvente. La columna se empaquetó, las fases se bombearon, la emulsión se recogió, y el disolvente se eliminó para formar micropartículas como se describe en la Patente de Estados Unidos n ° 8,916,196. El método de adición de la sal a la fase continua se realizó como se describe en la Publicación de EE. UU. n ° 2010/0069602.
Para comparar este procedimiento en emulsión de producción de micropartículas para el producto convencional (producto molido), se molió criogénicamente el material de PCL. Se analizó la distribución del tamaño de partícula de los polvos de PCL emulsionados y molidos. Las micropartículas esféricas de PCL en emulsión tenían un intervalo estrecho de 51 pm, mientras que las micropartículas de PCL molidas eran del orden de 69 pm. Las micropartículas de PCL molidas tienen un valor d50 menor que 49 pm en comparación con las micropartículas de PCL en emulsión, esféricas, con 81 pm. Las micropartículas en emulsión de PCL experimentaron una distribución de tamaño de partícula más pequeña que la de los polvos molidos como se muestra en el ejemplo 1 para PLLA. El tamaño de partícula para la emulsión puede ajustarse fácilmente a otros intervalos de tamaño de partícula usando el procedimiento del aparato de lecho empaquetado. Todos los datos de tamaño de partícula para las micropartículas de PCL en emulsión molidas y esféricas pueden verse en la tabla 4. La densidad aparente de los polvos de PCL emulsionados fue de 0,54 g/ml.
Tabla 4. Distribución de tamaño de partícula de partículas esféricas de PCL
MATERIAL D10 D50 D90
Figure imgf000010_0002
Las características térmicas para las micropartículas esféricas en emulsión de PCL y de las micropartículas molidas de PCL se evaluaron mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC). Las micropartículas de PCL molidas y en emulsión esféricas fueron similares en perfil térmico. Ambos polvos variaron a partir de la forma granulada debido a un incremento en la temperatura de cristalización (Tc) después del procesamiento como se muestra en la tabla 5.
Tabla 5. Caracterización DSC de partículas de PCL esféricas y molidas en comparación con gránulos
MATERIAL TM 1o TM 2o CRISTALINIDAD TC (°C) TG (°C)
Figure imgf000010_0003
FORMA GRANULADA 69 58 49 % 24 -60
La fluidez inicial se evaluó usando un método cualitativo de la hoja con una máquina de SLS comercialmente disponible. Un «buen» resultado de una prueba de la hoja es cuando la hoja produce una superficie de polvo lisa y plana. Esto es fundamental en el procedimiento de impresión para producir una impresión densa y dimensionalmente precisa. Una prueba de la hoja «deficiente» indica que no se genera una única superficie, plana y uniforme. En este caso, la superficie indicaría varias picaduras o mostraría grandes cantidades de aglomeración. Las micropartículas molidas de PCL presentaron un resultado deficiente de la prueba de la hoja. La superficie generada tenía picaduras y varios aglomerados observables. Las micropartículas esféricas de PCL en emulsión presentaron un buen resultado de la prueba de la hoja.
La fluidez de las micropartículas esféricas de PCL y las micropartículas de PCL molidas se evaluó mediante la medición de la energía de rotura (kJ/kg). Las micropartículas esféricas de PCL en emulsión mostraron un buen resultado de la prueba de la hoja aunque el material molido no. Esto también se puede observar por las mediciones de energía de rotura. Las micropartículas esféricas de PCL en emulsión presentaron una energía de rotura de 119 kJ/kg comparado con el resultado de 126 kJ/kg para las micropartículas de PCL molidas. La energía de avalancha para polvo molido es de 31 kJ/kg y la energía de avalancha para el polvo esférico es de 63,21 kJ/kg. Este resultado, junto con la evaluación de la prueba de la hoja y una operación de impresión exitosa indican que las micropartículas de PCL esféricas en emulsión son un polvo de impresión superior en comparación con la forma molida pura del mismo polímero. El resultado cuantitativo de energía de rotura de flujo puede verse en la tabla 6. Esto representa que el polvo esférico requiere menos energía para generar una avalancha y una energía de avalancha mayor indica un desplazamiento mayor en la superficie del polvo. Como resultado, el polvo esférico muestra una mejor fluidez.
Tabla 6. Caracterización de la fluidez de partículas de PCL esféricas y molidas
MATERIAL ENERGÍA DE ENERGÍA DE
AVALANCHA ROTURA (kJ/kg)
Figure imgf000011_0001
kJ/kg)
PCL MOLIDA PURA 126 31
EMULSIÓN ESFERAS PCL 119 63,21
También se observó una buena fluidez de las partículas esféricas de PCL a temperaturas más altas cercanas a la Tm del polímero, lo que confirma los experimentos a temperatura ambiente. Además, se observó un fácil procesamiento de los polvos sin bucle. Se usó una máquina de SLS comercialmente disponible para imprimir algunas muestras de tracción del polvo esférico de PCL. Se consiguió un buen acabado superficial y precisión de la pieza, lo que es importante para las aplicaciones médicas.
Ejemplo 3
Se produjo un polvo molido de policaprolactona (PCL, RESOMER® C209) mediante molienda criogénica de una forma granulada con un molino. En el protocolo de molienda se utilizó un procedimiento de molienda de dos ciclos en el que el rotor de la máquina alcanzó velocidades de hasta 1570 rad/s (15000 rpm) y el rotor de puertas alcanzó velocidades de 1152 rad/s (11 000 rpm). Por este procedimiento, el 94 % del material de PCL molido pudo producirse dentro del intervalo de especificaciones requerido. El tamaño de partícula, d50, de la PCL molida es de 55 gm y la distribución del tamaño de partícula se muestra en el ejemplo 2.
Se produjo una mezcla de aditivo de hidroxiapatito (HA) no sinterizado fabricada por Hitemco Medical Application, Inc. (dba Himed, d50 = [0,8-0,9] gm) con polvo de polímero de policaprolactona (PCL) molido. Se produjo una mezcla de aditivo de fosfato beta-tricálcico (TCP) sin sinterizar, fabricada por Hitemco Medical Application, Inc. (dba Himed, d50 = [0,8-0,9] gm) con polvo de polímero de policaprolactona (PCL) molido. Como control, se produjo una mezcla de hidroxiapatito (HA) sinterizado del mismo proveedor (dba Himed, d50 = [0,5-0,75] gm) con PCL molida. Como control, se produjo una mezcla de TCP sinterizado del mismo proveedor (dba Himed, d50 = [0,5-0,75] gm) con PCL molida. Se midió la superficie específica de todos los aditivos con BET. El HA sinterizado (6,8 m2/g) y el TCP sinterizado (6,1 m2/g) tenían una superficie específica considerablemente menor que la de las versiones no sinterizadas (HA: 57,5 m2/g, TCP: 52,4 m2/g). Se evaluaron múltiples concentraciones de HA sinterizado y no sinterizado. Las mezclas se realizaron mediante maquinaria de mezclado por volteo y de alto cizallamiento. Al añadir el aditivo al polvo de PCL molido, la densidad aparente aumentó en comparación con la del polvo molido puro (0,25 g/ml). También, los valores de usar TCP no sinterizado (0,47 g/ml) y HA (0,50 g/ml) fueron mayores frente a TCP sinterizado (0,40 g/ml) y HA (0,37 g/ml).
El perfil térmico de los polvos se analizó mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC). El perfil térmico del material cambió ligeramente de la forma granulada a la forma molida mediante un aumento de la cristalinidad y la temperatura de cristalización (Tc). También se observó una disminución de 4 °C en la temperatura de fusión (Tm). Las mezclas de polvos que contenían HA sí experimentaron un aumento en Tc, pero las temperaturas de fusión y cristalización no indicaron un cambio significativo. Los datos de DSC pueden verse en la tabla 7. Los datos de difracción de rayos X del aditivo de HA indican que la DSC puede estar dando un valor falso para la cristalinidad cuando los polvos se prueban como una mezcla. Los datos de difracción de rayos X pueden verse en la fig. 7.
Tabla 7. Caracterización DSC de mezclas poliméricas
Figure imgf000012_0002
MOLIDO ADITIVO HA 64 57 70 % 36 -60
PARTÍCULAS MOLIDAS 65 58 62 % 35 -60
FORMA GRANULADA 69 58 49 % 24 -60
La prueba cualitativa del flujo de polvo en una máquina SLS comercialmente disponible se realizó con los tres polvos. Un «buen» resultado de la prueba de la hoja es cuando la hoja produce una superficie de polvo lisa y plana. Esto es fundamental en el procedimiento de impresión para producir una impresión densa y dimensionalmente precisa. Tanto las mezclas de HA sinterizado como de PCL molido puro presentaron resultados deficientes de la prueba de la hoja. Se observaron picaduras y aglomerados en la superficie del polvo. La mezcla de polvo de micropartículas de HA no sinterizado o de PCL molido presentaron un buen resultado de la prueba de la hoja.
La caracterización cuantitativa de la fluidez del polvo se realizó midiendo la energía de rotura para partículas puras, partículas con un 5 % en peso de HA no sinterizado y la partícula con un 5 % en peso de HA sinterizado, como se muestra en la tabla 8. Las micropartículas de PCL molidas tenían una energía de rotura de 126 kJ/kg. Este valor de la energía de rotura mejoró con la adición de HA no sinterizado, pero no con la adición de HA sinterizado. E1HA no sinterizado redujo la energía de rotura del polvo de PCL molido a 98 kJ/kg mientras que e1HA sinterizado aumentó la energía de rotura a 153 kJ/kg. La mezcla de PCL molida con TCP no sinterizado también redujo la energía de rotura del polvo a 92 kJ/kg, mientras que el TCP sinterizado aumentó la energía de rotura a 136 kJ/kg. Para los dos aditivos, el aditivo no sinterizado produjo un polvo con una reducción en la energía de rotura, mientras que el aditivo sinterizado produjo un polvo con un aumento en la energía de rotura. Como resultado, el aditivo no sinterizado aumenta el flujo del material molido.
Se evaluaron el HA no sinterizado y la mezcla de PCL molida en una impresora SLS comercialmente disponible. La cámara de impresión alcanzó temperaturas cercanas a la temperatura de fusión del polvo, y este seguía mostrando un buen flujo dentro de la impresora. El polvo se usó para imprimir varias muestras de prueba.
Tabla 8. Comparación de la energía de rotura para mezclas de polvos de PCL molido
MATERIAL ENERGÍA DE ENERGÍA DE
AVALANCHA ROTURA (kJ/kg) , , , ,, ,
(kJ/kg)_________________
PCL PURA 126 31
PCL 5 % D 153 60
SINTERIZAD PCL 5 % D 98 16
SINTERIZAD PCL 5 % D 136 38
SINTERIZAD
Figure imgf000012_0001
PCL 5 % DE BTCP NO 92 15
SINTERIZADO
Las micropartículas de PCL molida mezcladas con HA no sinterizado se usaron en una impresora SLS comercialmente disponible. La cámara de impresión alcanzó temperaturas próximas a Tm, y el polvo aún presentaba buen flujo en la impresora. Se usó el polvo para imprimir varias muestras de prueba. El cubo de desarrollo impreso con los parámetros de impresión desarrollados se puede ver en la figura 9. Estos polvos se caracterizaron también de forma cuantitativa por la energía de avalancha. La energía de avalancha del polvo de PCL molida y pura fue de 31 kJ/kg. La mezcla de PCL molida y HA no sinterizado experimentó una reducción en la energía de avalancha a 16 kJ/kg mientras que la mezcla de PCL molida y HA sinterizado experimentó un aumento en la energía de avalancha a 60 kJ/kg. La mezcla de PCL molida y TCP no sinterizado experimentó una reducción en la energía de avalancha a 15 kJ/kg, mientras que la mezcla de TCP sinterizado experimentó un aumento en la energía de avalancha a 38 kJ/kg. Las energías de avalancha de las mezclas que contenían aditivos no sinterizados experimentaron una reducción en la energía de avalancha mientras que las mezclas que contenían aditivos sinterizados experimentaron un aumento en la energía de avalancha. Como resultado, los aditivos no sinterizados favorecieron el flujo del polvo.
Ejemplo 4
Se desarrolló un polvo molido de PLLA (RESOMER®L206S) mediante la molienda criogénica de una forma granulada con un molino. En el protocolo de molienda se utilizó un procedimiento de molienda en el que el rotor de la máquina alcanzó velocidades de hasta 1256 rad/s (12000 rpm) y el rotor de la puerta alcanzó velocidades de 1152 rad/s (11 000 rpm). Por este procedimiento, el 90 % del material de PLLA molido, de forma irregular, se pudo producir por debajo de 100 gm. El tamaño de partícula, d50, para el PLLA molido es de 54 gm. El intervalo de tamaño de partícula y la forma se indicó en el ejemplo 1.
Al igual que en el ejemplo 3, se prepararon diferentes mezclas de polvo usando HA y TCP sinterizados, así como versiones no sinterizadas de HA y TCP (todos los aditivos comercialmente disponibles de Himed). La densidad aparente aumentó en comparación con el polvo de PLLA molido puro (0,41 g/ml). Los valores de usar TCP no sinterizado (0,45 g/ml) y HA no sinterizado (0,45 g/ml) fueron mayores frente a los de TCP sinterizado (0,43 g/ml) y HA sinterizado (0,41 g/ml).
La caracterización térmica de la mezcla de polímeros con HA frente al polímero puro mostró que no había diferencias significativas entre las propiedades térmicas del polímero puro y la mezcla de polímeros como en los ejemplos anteriores.
El polvo de polímero puro mostró un buen resultado en la prueba de la hoja a temperatura ambiente sin requerir un aditivo como se indica en el ejemplo 1. Sin embargo, a temperaturas elevadas, el polvo comenzó a aglomerarse durante el procedimiento de impresión. La realización de los mismos experimentos en un SLS a base de hojas condujo a una construcción fallida debido a una mala fluidez.
Se investigó el aditivo de flujo con el fin de evaluar los beneficios del flujo de polvo. Se produjeron múltiples mezclas de micropartículas molidas de PLLA y aditivos. Estas mezclas son de PLLA con cantidades añadidas de HA no sinterizado, HA sinterizado, TCP no sinterizado y/o TCP sinterizado. El material producido estaba destinado al uso en una máquina de SLS comercialmente disponible. El HA se añadió para mejorar la fluidez del polvo en la máquina. Las mezclas se realizaron mediante máquinas de mezclado por volteo y de alto cizallamiento. Se usaron imágenes de SEM para ver la distribución de los aditivos y la morfología del polvo de PCL molida.
Las imágenes de SEM indican que el aditivo está adherido a la superficie de las micropartículas de PLLA molidas, y que la mezcla con el aditivo tiene una distribución homogénea. Una vez preparadas las mezclas, se realizó la prueba cualitativa de la hoja. De los datos cuantitativos indicados en las tablas 9 y 10, las mezclas de HA se comportaron bien en comparación con las mezclas de TCP. Las mezclas de PLLA molido con HA no sinterizado y TCP no sinterizado indicaron la mayor mejora en el flujo. Las mezclas de PLLA molido con HA sinterizado y HA no sinterizado se analizaron cuantitativamente a altas temperaturas. A altas temperaturas, e1HA no sinterizado mejora el flujo del polvo de PLLA molido en un 45 % en comparación con el material puro. El HA sinterizado también favorece la fluidez al reducir la energía de rotura un 13 %.
Tabla 9. Comparación de la energía de rotura para mezclas de polvos de PLLA molido
MATERIAL ENERGÍA DE ENERGÍA DE ROTURA
Figure imgf000013_0001
TEMP. PLLA PURO 131 16
AMBIENTE PLLA 5 % de HA 136 20
sinterizado
PLLA 5 % de HA n 99 7,2
sinterizado
PLLA 5 % de TCP 145 55
sinterizado
Figure imgf000013_0002
PLLA 5 % de TCP no 118 11
sinterizado
Tabla 10. Comparación de la energía de rotura para mezclas de PLLA molido de HA a altas temperaturas
MATERIAL ENERGÍA DE ROTURA
kJ/kg)
Figure imgf000014_0001
También se comprobó la fluidez de los polvos usando una máquina de SLS de rodillos. La mejor fluidez del PLLA HA no sinterizado no se sacrificó a una temperatura elevada con una máquina de SLS comercialmente disponible. Las mezclas de HA no sinterizado también produjeron múltiples muestras de prueba.
Después de las pruebas, se rompió una muestra múltiple para ver la dispersión de aditivo entre una pieza impresa. Las mezclas de HA no sinterizado mostraron una impresión mucho más homogénea.
Ejemplo de referencia 5
Las micropartículas esféricas de PCL en emulsión usadas en este ejemplo se produjeron usando el mismo método que en el ejemplo 2. Las micropartículas esféricas de PCL en emulsión y los aditivos de HA en estado sinterizado y no sinterizado se mezclaron usando maquinaria de mezclado por volteo y/o de alto cizallamiento.
Ambas mezclas de polvos en emulsión se extendieron bien mediante la prueba cualitativa de la hoja. Asimismo, en la evaluación cuantitativa de los polvos esféricos en emulsión de PCL, tanto los aditivos de HA sinterizados como los no sinterizados disminuyeron la energía de rotura del material puro en un porcentaje del 43 % al 41 %. Los datos de flujo de las partículas esféricas de PCL en emulsión con aditivo se resumen en la tabla 11.
Tabla 11. Caracterización de flujo cuantitativo de micropartículas esféricas
en emulsión de PCL con agentes auxiliares de flujo de HA
MATERIAL ENERGÍA DE ROTURA ENERGÍA DE AVALANCHA
____________________________________ (kJ/kg)_________________ (kJ/kg)___________________
PCL PURA 119 63
PCL 5 % de HA NO SINTERIZADO 69 13
PCL 5 % de HA SINTERIZADA 68 19
Ejemplo de referencia 6
Se produjeron micropartículas esféricas de ácido poliláctico (PLLA, RESOMER® L207S comercialmente disponible de Evonik) usando un procedimiento en emulsión a base de disolventes similar al del ejemplo 1, excepto que se incluyeron dos materiales de relleno inorgánicos que eran HA sinterizado (comercialmente disponible de Sigma Aldrich) y carbonato de calcio (comercialmente disponible de Schaefer Kalk). Se disolvieron 35 g de PLLA en 301 g de diclorometano seguido de la adición de 7,8 g de carbonato de calcio e hidroxiapatito cada uno a la misma disolución polimérica. La mezcla se añadió lentamente a la fase continua, que tenía 4,6 litros del 3 % p/p de PVA en agua mientras se mezclaba usando un homogeneizador a 1570 rad/s (15000 rpm) durante el periodo de seis minutos. La emulsión resultante se hizo pasar después por una columna de lecho empaquetado durante un período de cuarenta y cuatro minutos. La emulsión se recogió en un volumen en exceso de agua y se permitió que las partículas endurecieran eliminando el disolvente. La razón entre componente inorgánico y polímero fue del (30/70) % en peso, lo que fue confirmado por las mediciones de TGA siendo alrededor del 27 % en peso componente inorgánico.
Los resultados de fluidez indicaron un buen flujo con un ángulo de reposo de 20,6° y una energía de rotura de aproximadamente 38 kJ/kg.
Ejemplo 7
El polvo de policaprolactona (PCL, RESOMER® C212), el polvo de ácido poliláctico (PLA, RESOMER® L 206 S), y el polvo de polidioxanona (PDO, RESOMER® X 206 S) se produjeron usando un procedimiento de molienda criogénica con un molino. Las distribuciones de tamaño de partícula de los polvos pueden verse en la tabla 13.
Tabla 13. Tamaño de partícula de polvos de PCL, PLA y PDO molidos
D10 D50 D90
Figure imgf000015_0001
Los tres polvos se mezclaron con HA no sinterizado (UHA Nano, D50 = [0,8-0,9] pm); TCP no sinterizado (UTCP Nano, D 50 = [0,8-0,9] pm) y micro HA no sinterizado (Micro UHA, d50 = 3 pm) en porcentajes en peso del 1 %; 3 %; 5 %; 7 %; 10 % en peso de aditivo para polvo usando un mezclador de alto cizallamiento. Los polvos resultantes fueron analizados cuantitativamente por sus características de flujo. La representación gráfica de los datos puede verse en la fig. 1, la fig. 2 y la fig. 3.
Todos los aditivos no sinterizados redujeron las energías de avalancha y de rotura de las mezclas en comparación con el polvo de polímero original, excepto para la mezcla de Micro UHA al 1% de peso de PDO. Como resultado, la mayoría de las mezclas de polvo con aditivos no sinterizados experimentaron una mejora en el flujo.
Ejemplo 8
Se creó un polvo de policaprolactona (PCL, RESOMER® C212) usando un método de molienda criogénica descrito en el ejemplo 3. Este polvo se mezcló con HA no sinterizado (UHA Nano, D50 = [0,8-0,9] pm); TCP no sinterizado (UTCP Nano, D 50 = [0,8-0,9] pm) y micro HA no sinterizado (Micro UHA, d50 = 3 pm) en porcentajes en peso del 1 %; 3 %; 5 %; 7 %; 10 % en peso de aditivo para polvo usando un mezclador de alto cizallamiento. Las mezclas de polvo resultantes se evaluaron usando la evaluación de la densidad compactada para determinar la razón de Hausner y el índice de compresibilidad de cada polvo. La razón de Hausner es un cociente entre la densidad aparente y la densidad compactada del polvo. El índice de compresibilidad es una representación porcentual de cuánto se comprime el polvo durante la medición de la densidad compactada. Los resultados pueden verse en la tabla 14.
Tabla 14. Resultados de la densidad compactada para múltiples mezclas de polvo de PCL
MATERIAL RAZÓN DE HAUSNER ÍNDICE DE COMPRESIBILIDAD
(%)
PCL 1,455 31,25
PCL 1 % de UHA NANO 1,214 17,65
PCL 3 % de UHA NANO 1,286 22,22
PCL 5 % de UHA NANO 1,267 21,05
PCL 7 % de UHA NANO 1,25 20
PCL+ 10 % de UHA NANO 1,308 23,53
PCL 1 % de UTCP NANO 1,267 21,05
PCL 3 % de UTCP NANO 1,038 23,53
PCL 5 % de UTCP NANO 1,333 25
PCL 7 % de UTCP NANO 1,308 23,53
PCL+ 10 % de UTCP NANO 1,385 27,78
PCL+ 1 % de MICRO UHA 1,375 27,27
PCL 3 % de MICRO UHA 1,333 25
PCL 5 % de MICRO UHA 1,417 29,41
PCL 7 % de MICRO UHA 1,417 29,41
PCL+ 10 % de MICRO UHA 1,417 29,41
En la tabla 14 se indica que las mezclas de polvo experimentan una reducción en la razón de Hausner y el índice de compresibilidad para todas las mezclas de polvo con los aditivos no sinterizados.
Ejemplo 9
Los polímeros de policaprolactona (PCL, RESOMER® C209) y polidioxanona (PDO, RESOMER® X 206 S) se molieron usando el método de molienda criogénica descrito en el ejemplo 3. Ambos polímeros en polvo se mezclaron con un 5 % en peso de HA sinterizado (SHA), sinterizado (STCP), TCP no sinterizado (UTCP Nano), y HA no sinterizado (UHA Nano) usando un mezclador de alto cizallamiento. Todos los polvos fueron evaluados cuantitativamente en cuanto a la energía de avalancha y la energía de rotura usando un análisis de flujo dinámico. Los resultados para el análisis de flujo dinámico pueden verse en la fig. 4 y la fig. 5.
En todas las mezclas de polvos, independientemente de la composición del polímero, el aditivo no sinterizado redujo la energía de rotura y la energía de avalancha de los polímeros en polvo originales. Los aditivos sinterizados no favorecieron la fluidez de los polvos, como puede indicarse por un cambio no significativo o un aumento significativo de la energía de rotura y la energía de avalancha del polvo. En consecuencia, los aditivos no sinterizados favorecen el flujo de los polvos, mientras que los aditivos sinterizados no lo hacen.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un polvo polimérico biocompatible suelto para la impresión tridimensional, que comprende partículas poliméricas criogénicamente molidas que tienen un D50 en el intervalo de 1 gm a 150 gm y un agente auxiliar de flujo, en donde el agente auxiliar de flujo es un polvo biocompatible esférico y suelto que comprende partículas poliméricas que tienen un D50 de 0,1 gm a 10 gm y en donde el D50 se determina mediante dispersión láser.
2. Un polvo polimérico molido natural, en donde el polvo comprende además un agente auxiliar de flujo, en donde el agente auxiliar de flujo es una biocerámica, y en donde la biocerámica está en una forma parcialmente amorfa biocompatible, tiene un D50 de 0,1 gm a 10 gm, en donde el D50 se determina mediante dispersión láser.
3. Uso del polvo polimérico según la reivindicación 2 para impresión tridimensional.
4. Uso según la reivindicación 3, caracterizado por que el polímero se selecciona del grupo que consiste en poliarilcetonas, polimetacrilatos, policarbonatos, poliacetales, polietilenos, polipropilenos, polilactidas, polidioxanonas, policaprolactonas, poliesteramida, poliuretano, politrimetilcarbonatos, poliglicolida, poli(aminoácido) y copolímeros de los respectivos monómeros como poli(lactida-co-glicolida), poli(lactida-co-caprolactona), poli(lactida-cotrimetilcarbonato), poli(lactida-co-polietilenglicol), poli(ortoéster), un poli(fosfaceno) un poli(hidroxibutirato) un copolímero que contenga un poli(hidroxibutarato), una poli(lactida-co-caprolactona), un polianhídrido, una poli(dioxanona), un poli(alquileno alquilado), un copolímero de polietilenglicol y un poliortoéster, un poliuretano biodegradable, una poliamida, un polieteréster, un poliacetal, un policianoacrilato, un copolímero de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno), policetales, polifosfoésteres, polihidroxivaleratos o un copolímero que contenga un polihidroxivalerato, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, poli(ácido maleico), y copolímeros, terpolímeros, combinaciones de los mismos.
5. Uso según la reivindicación 3, caracterizado por que el polímero se selecciona del grupo que consiste en polilactidas, polidioxanonas, poliesteramida, policaprolactona, poliuretano, politrimetilcarbonato, poliglicolida, poli(aminoácido) y copolímeros de los respectivos monómeros como poli(lactida-co-glicolida), poli(lactida-cocaprolactona) poli(lactida-co-trimetilcarbonato), poli(lactida-co-polietilenglicol), poli(ortoéster), un poli(fosfaceno), un poli(hidroxibutirato) un copolímero que contenga un poli(hidroxibutarato), un polianhídrido, un poli(alquileno alquilado), un copolímero de polietilenglicol y un poliortoéster, un poliuretano biodegradable y sus copolímeros y mezclas.
6. Una composición con mejor fluidez para su uso en tecnologías de procesamiento de polvo que comprende:
(a) partícula de polvo polimérico criogénicamente molido;
(b) agente auxiliar de flujo con un D50 de 0,1 gm a 10 gm, en donde el agente auxiliar de flujo es un polvo polimérico que es diferente de la partícula polimérica en (a) y
en donde la partícula polimérica de polvo comprende un polímero biocompatible o un polímero biodegradable, por lo que el D50 se determina mediante dispersión láser.
7. Una composición con mejor fluidez para su uso en tecnologías de procesamiento de polvo que comprende: (a) partícula de polvo polimérico criogénicamente molido; (b) agente auxiliar de flujo con un D50 de 0,1 gm a 10 gm, en donde el agente auxiliar de flujo comprende fosfato de calcio amorfo y no sinterizado, y en donde la partícula de polvo polimérico comprende un polímero biocompatible o un polímero biodegradable, por lo que el D50 se determina mediante dispersión láser.
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