KR20200049832A - 적층 가공을 위한 생체적합성 중합체 분말 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3D 프린팅 적용에 사용될 생체적합성 중합체 분말에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 3D 프린팅 공정으로, 특히 이식물 또는 재생 분야에서 의료 기기를 도구 없이 가공할 수 있을 것이다. 그의 유동 및 다른 가공 특징이 이들을 선택적 레이저 소결에 사용하기에 적합하게 할 뿐만 아니라, 이들은 또한 다른 분말 기반 3D 프린팅 기술에도 적합할 수 있다.

Description

적층 가공을 위한 생체적합성 중합체 분말
본 발명은 의료용 이식물 또는 스캐폴드와 같은 적층 가공되는 물체에 사용하기 위한 생분해성 중합체 분말의 제조에 관한 것이다. 분말은 의학적 적용에 적합한 생체적합성 중합체 및 생분해성 골전도성 유동성 보조제를 갖는다. 이들 분말의 조성물은 선택적 레이저 소결과 같은 적층 가공의 표준 조건에서의 용이한 가공을 가능하게 하여 적절한 기계 부품 성능을 보장한다. 본 발명은, 예를 들어 환자 맞춤형이고 다공성인 기하구조를 의미하는 유연하고 복잡한 디자인을 갖는 중합체 이식형 의료 기기를 3D 프린팅할 수 있도록 할 것이다.
현재, 대부분의 이식형 의료 기기는 특히 중합체 분야에서 여전히 통상적인 제조 공정을 사용하여 제조된다. 기기의 적용에 따라, 이들은 성형 (예를 들어 사출 성형, 압축 성형), 압출, 발포되거나, 또는 다중 단계, 예컨대 기계가공 또는 레이저 절삭과 조합된 압출을 가질 것이다. 그러나, 의학 분야에서는 예를 들어 외상 또는 암 절제술 후의 골 손실 후 환자의 CT-스캔에 맞추어 제작될 수 있는 고도로 제어된 구조를 디자인하기 위해 3D 프린팅하는 새로운 추세가 있다 (D. J. Bonda et al., Neurosurgery 77:814-824, 2015).
3D 프린팅 또는 때때로 소위 적층 가공 또는 고속 가공은 컴퓨터 보조 디자인 소프트웨어를 사용하는 3D 물체의 층별 구축이라는 공통점을 갖는 가공 클래스이다. 다양한 물질 형태 예컨대 분말, 액체 및 필라멘트가 사용될 수 있으며, 이는 US005518680A에서 의료 기기에 대해 기재된 바와 같이 다양한 적층 가공 기술과 관련이 있다. 본 발명은 분말 기반 3D 프린팅 예를 들어 선택적 레이저 소결 (SLS) 또는 용융에 초점을 맞춘다. 이러한 시스템의 이점은 지지 구조가 필요하지 않으며 다양한 기하구조를 갖는 다수의 생성물이 제조될 수 있다는 것이다. 전형적으로, 분말 층이 융점에 가깝게 가열된다. SLS를 위해서는 주로 폴리아미드 12 (PA12)가 사용되는데, 이는 또한 의학 분야에서 다양한 적용을 위해 사용되지만, 이식형 기기를 위해서는 사용되지 않는다. 이러한 시스템에서, 전형적으로 유동성 보조제는 산화규소이다. 이들은 가공 조건에서 적절한 유동을 보장하기 위해 첨가되고 있다. 그러나, 산화규소의 나노범위 구조 및 화학이 그의 독성학적 우려 때문에 이식형 기구에는 적합하지 않다. 따라서, 다양한 그룹들이 순수 중합체 시스템, 또는 특히 정형외과 분야에서 생체적합성인 것으로 알려진 인산칼슘이 첨가된 시스템을 조사하였다.
생체적합성 중합체 분야에서, 다양한 그룹들이 폴리락티드 산 (PLA, ~180℃의 융점) 및 폴리카프로락톤 (PCL, ~60℃의 융점)과 같은 합성 재흡수성 분말의 SLS를 위한 분말 제조에 관한 연구를 시작하였다. 그러나, 이들 그룹은 대부분 밀링 입자 경로를 사용한다. 예를 들어 CN104441668A에서 PCL은 110 +/- 20 μm로 극저온 밀링되었다. 이어서 이 PCL은 1h 동안 40+/-10nm의 크기를 갖는 10-30% 히드록시아파타이트 입자와 혼합되었다. 이어서 이는 49℃의 층 온도에서 가공되었다. 문헌 [Wiria et al., Acta Biomaterialia 3 (2007) 1-12]에서는 동일한 농도로, 하지만 5μm의 크기를 갖는 고결정질 HA를 사용하여, HA와 혼합된 분쇄 Capa6501을 사용한다. 사용된 층 온도는 40℃였다. 추가로, 순수 비의료용 등급 PCL 예컨대 Capa6501 분말은 99%가 100 μm 미만인 분말로 사용되었으며, 46℃ 및 48℃에서 가공되었다 (S. J. Hollister et al., J Manufacturing Sci & Eng, 2006, 128, 531). 추가로, 문헌 [Shishkovsky et al., Physics Procedia 39 ( 2012 ) 491 - 499]에서 또한 PCL, 폴리카르보네이트 (PC) 및 폴리에테르에테르케톤을 조사하였지만, 이는 세라믹 충전제의 고농도 도핑을 사용하며 선택적 레이저 소결 시 중합체의 착색을 초래하였다. 유사하게 문헌 [Partec et al., Mater. Res. Soc. Symp. Proc. Vol. 845, 2005, Materials Research Society]에서도 또한 PCL에 45 μm의 입자 크기를 갖는 TCP 첨가제의 고농도 로딩을 사용하였다. 예컨대 문헌 [Tan et al., Bio-Medical Materials and Engineering 15 (2005) 113-124]에서 일부 그룹은 또한 90 wt%가 60μm 미만인 HA 분말을 첨가하여 분쇄 PLLA를 사용하였다. 분말 층-온도는 60℃에서 유지되었다.
다성분 시스템과 관련하여 CN103709737은 또한 나노규모의 유동 보조제, 반도체 물질 예컨대 에르븀-도핑된 이트륨 또는 유기 산화방지제를 사용하는 다양한 첨가제를 제안한다.
밀링 이외에도, 마이크로입자를 제조하기 위한 에멀젼 경로가 추적되었다. 문헌 [Du et al., Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 135 (2015) 81-89]에서는 20% HA 농축된 PCL 분말을 사용하였으며, 여기서 무기물이 혼입되고, 따라서 유동 보조제로서 작용하지 않는다. CN101138651에서, PLLA 마이크로구체는 또한 에멀젼을 사용하고 2:1의 비로 30-100μm NaCl 분말 (30-100μm)과 블렌딩하여 합성되었다. 또한 10% TCP가 동일한 특허의 또 다른 실시예에서 마이크로입자에 혼입되었다.
다른 둥근-구체 성형 경로는 JP4846425에 기재된 바와 같이, 매트릭스가 제거된 용융 상의 분산액을 사용한다. 이러한 경우에도, 이러한 시스템의 유동성을 개선시키기 위해 나노규모의 크기를 갖는 보조제가 사용되었다.
전반적으로, 그룹들은 융점보다 훨씬 더 낮은 온도에서 가공된 분말을 사용하였으며, 이는 열 응력이 축적될 것이기 때문에 부품 성능을 제한한다. 추가로, 일부 구축물은 분말이 완전히 융합되지 않은 고다공성 구조를 제시하였으며, 이는 기계적으로 부담이 큰 적용에 적합하지 않을 것이다. 이는 또한 일부 그룹이 사용한, 최대 0.3 μm의 다소 일반적이지 않은 층 두께와 관련있을 수도 있다. 일부 그룹은 또한 나노범위의 첨가제를 사용한다. 그러나, 의학계는 분말을 취급할 때 이러한 첨가제가 갖는 독성학적 효과를 우려하고 있다. (Yu et al., J Nanopart Res (2009) 11:15-24). 이는 비-생체적합성 레이저 흡수제, 산화방지제, 연화제 또는 유동 보조제를 갖는 물질 시스템에 대해서도 마찬가지이다. 추가로, 유동성 데이터는 주로 실온에서 생성되며, 이는 융점 가까이에서의 유동 특징을 대표하지 않는다. 게다가, 일부 부품은, 불량한 유동성이 될 때 보다 더 용인되는 블레이드 현탁액 시스템 대신에 주로 롤을 사용할 때 불량한 유동성으로 인해 우수한 표면 마감을 갖지 않는다.
특히 생체재흡수성 분야에서 산업용 적용을 위해 PA12와 유사한 표준 조건 하에 가공될 수 있는 생체적합성 분말이 여전히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 우수한 유동 특성을 갖는 생체적합성 중합체 분말을 제공하는 것이다. 추가로, 이들 분말은 가공 및 그의 생성되는 부품과 관련하여 우수한 3차원 프린팅 (3D 프린팅) 특징을 갖는다. 이들 분말은 생체적합성 중합체 분말 및 일부 경우에 유동성이 충분하지 않은 때는 또한 생체적합성 유동 보조제로 구성된다.
3D 프린팅 방법은 분말 기반 기술 예컨대 선택적 레이저 소결 (SLS), 뿐만 아니라 결합제 분사, 선택적 흡수성 소결 (SAS)과 같은 다른 방법, 또는 이들의 하이브리드 방법일 수 있다.
이러한 프린팅 방법으로, 임의의 내부 및 외부 구조를 가질 뿐만 아니라 입자들이 함께 적절히 소결됨으로써 통상적인 제조 (예를 들어 사출 성형)와 비교하여 적절한 기계적 특성을 갖는 다양한 종류의 의료용 이식물이 제조될 수 있다.
본 발명의 한 측면의 이점은, 놀랍게도, 좁은 크기 분포를 갖는 구형 분말이 임의의 유동 보조제를 필요로 하지 않으면서 표준 조건 하에 가공될 수 있다는 것이다. 일반적으로 그룹들은 적절한 유동을 가능하게 하기 위해 온도를 융점과 큰 차이가 나게 감소시킨다. 이는 분말 층에서의 열 구배를 증가시켜, 특히 보다 두꺼운 물체의 경우에 최종 부품에서 컬링 거동 또는 장력을 유도할 수 있다. 이들 둘 다 최종 부품의 품질을 저하시킨다. 다른 전략은 특히 R&D 그룹이 불충분한 유동으로 인한 부품 균질성을 희생하고 롤 기반 분배 시스템으로 제한하는 것인데, 블레이드 기반 시스템과 마찬가지로 이러한 시도는 구축물의 파괴로 이어질 것이다. 이는 또한 명백하게 현 시스템의 주요 결점이며, 이는 어느 정도의 부하를 견뎌야 하는, 부품의 체내 적용을 제한한다.
본 발명의 또 다른 측면은 불규칙적인 형상의 입자 뿐만 아니라 일부 둥근-형상의 분말에 사용되는, 유동 보조제의 성질을 다룬다. 배경기술 섹션에서 언급된 바와 같이, 생체적합성 인산칼슘인, HA 및 TCP와 같은 첨가제를 사용한 다양한 데이터가 제시되어 있다. 추가로, 그룹들은 전형적으로 중합체 대응물과 유사한 크기를 또한 10 wt% 이상의 고농도 로딩에서 또는 나노규모의 버전을 사용하였고, 이는 함께 뭉치는 경향이 있거나 또는 독성학적 관점에서 우려된다. 따라서, 이들 우려를 해소하기 위해 적절한 입자 크기 분포의 서브마이크로미터 크기를 갖는 유동 보조제가 선택되었다. 게다가, 놀랍게도, 비소결 또는 부분적 무정형 상태를 사용하는 이러한 첨가제는 유동 특성의 관점에서 통상적으로 사용되는 결정질 버전을 유의하게 능가할 것이라는 것이 비교 연구를 통해 제시되었다. 이는 특히 프린팅 조건 가까이에서 (즉, 중합체의 융점에 가까운 온도) 그러하다. 이는 그룹들이 배경기술 섹션에서 기재된 바와 같이 특히 폴리락티드 분말의 경우에 보다 낮은 층 온도를 사용한 또 다른 이유이다. 융점보다 상당히 더 낮은 온도를 사용하는 것은 상기 기재된 바와 같이 가공 또는 부품 성능에서 결점을 가질 것이다.
본 발명의 상기 및 다른 목적, 특색 및 이점은 첨부 도면과 함께 취해진 하기 상세한 설명으로부터 보다 명확하게 이해될 것이며, 여기서:
도 1- 비소결 첨가제를 갖는 PCL 분말 블렌드의 유동 결과.
도 2- 비소결 첨가제를 갖는 PDO 분말 블렌드의 유동 결과.
도 3- 비소결 첨가제를 갖는 PLA 분말 블렌드의 유동 결과.
도 4- PDO 분말 유동에 대한 비소결 및 소결 첨가제 사용의 효과.
도 5- PCL 분말 유동에 대한 비소결 및 소결 첨가제 사용의 효과.
본 발명의 분말 및 방법을 개시하고 기재하기 전에, 본원에 기재된 측면은 구체적 방법, 화합물, 합성 방법, 물품, 기기, 또는 용도로 제한되지 않으므로, 이들이 당연히 달라질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 측면을 기재하려는 목적을 위한 것이며, 본원에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
개선된 분말 성능 예컨대 유동성 및 3D 프린팅 특징을 제시하는 생체적합성 중합체 분말이 본원에 개시되어 있다. 이들은 정형외과 (예컨대 예를 들어 두개악안면, 사지, 외상, 척추, 정형외과 생물학), 심혈관, 치과, 성형 외과, 호흡기내과, 흉부 외과, 재생 의학 등의 많은 분야에서 의료용 이식물의 용이한 적층 가공을 가능하게 할 것이다.
용어의 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모순되는 경우에는, 정의를 포함하여, 본 명세서가 우선할 것이다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 하기 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 개시된 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한하려는 의도가 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하다", "포괄하다", "갖는", "갖는다", "할 수 있다", "함유하다", 및 그의 변형어는 추가의 행위 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 연결 어구, 용어 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수 형태는, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시내용을 포함한다. 본 개시내용은, 명시적으로 제시되어 있든 또는 아니든, 본원에 제공된 실시양태 또는 요소를 "포함하는", "그로 이루어진" 및 "그로 본질적으로 이루어진" 다른 실시양태를 또한 고려한다.
접속 용어 "또는"은 접속 용어에 의해 연관된 하나 이상의 열거된 요소의 임의의 및 모든 조합을 포함한다. 예를 들어, 어구 "A 또는 B를 포함하는 장치"는 B가 존재하지 않는, A를 포함하는 장치, A가 존재하지 않는, B를 포함하는 장치, 또는 A 및 B가 둘 다 존재하는 장치를 지칭할 수 있다. 어구 "A, B, . . . 및 N 중 적어도 하나" 또는 "A, B, . . . N, 또는 그의 조합 중 적어도 하나"는, 가장 넓은 의미로, A, B, . . . 및 N을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소, 즉, 임의의 하나의 요소를 단독으로, 또는 열거되지 않은 추가의 요소를 조합으로 또한 포함할 수도 있는 하나 이상의 다른 요소와의 조합으로 포함하는 요소 A, B, . . . 또는 N 중 하나 이상의 임의의 조합을 의미하는 것으로 정의된다.
양과 관련하여 사용된 수식어 "약"은 명시된 값을 포함하며 문맥에 의해 지시된 의미를 갖는다 (예를 들어, 특정한 양의 측정과 연관된 오차의 정도를 적어도 포함함). 수식어 "약"은 또한 2개의 종점의 절대값에 의해 정의된 범위를 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 표현 "약 2 내지 약 4"는 범위 "2 내지 4"를 또한 개시한다. 용어 "약"은 지시된 수치의 플러스 또는 마이너스 10%를 지칭할 수 있다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 지시할 수 있고, "약 1"은 0.9-1.1을 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미, 예컨대 반올림은 문맥으로부터 알 수 있으며, 따라서, 예를 들어 "약 1"은 또한 0.5 내지 1.4를 의미할 수도 있다.
용어 "wt.%"는 중량 퍼센트를 의미한다.
본원에서 용어 "마이크로캡슐화된" 및 "캡슐화된"은 형상 또는 디자인에 상관없이 임의의 유형의 장기-작용 제제 또는 기술에 혼입된 생물활성제를 일반적으로 지칭하기 위해 사용되고; 따라서, "마이크로캡슐화된" 또는 "캡슐화된" 생물활성제는 입자 또는 마이크로입자 등에 혼입된 생물활성제를 포함할 수 있거나 또는 고체 이식물 등에 혼입된 생물활성제를 포함할 수 있다.
본원에서 용어 "생물활성제"는 어떤 형태의 치료 효과를 제공하거나 또는 어떤 유형의 생물학적 반응 또는 활성을 도출하기 위한 제약학적 또는 의학적 목적으로 사용되는 제약 제제 또는 투여 형태의 내부에 또는 외부에 함유된 관심 화합물을 포함하는 것으로 사용된다. "생물활성제"는 단일의 이러한 작용제를 포함하며, 또한 예를 들어 2종 이상의 생물활성제의 조합을 포함한 복수의 생물활성제를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생체적합성"은 수용자에게 일반적으로 비-독성이며 대상체에 대해 임의의 유의한 유해 효과를 보유하지 않고, 추가로, 물질의 임의의 대사물 또는 분해 산물이 대상체에게 비-독성인 물질을 지칭한다. 전형적으로 "생체적합성"인 물질은 살아 있는 조직에 임상적으로 관련된 조직 자극, 손상, 독성 반응 또는 면역학적 반응을 유발하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생분해성"은 가용성 종으로 붕괴될 또는 생리학적 조건 하에 보다 작은 단위로 분해되거나 또는 자체가 대상체에게 비-독성 (생체적합성)이고 대상체에 의해 대사되거나, 제거되거나 또는 배설될 수 있는 화학 종으로 분해될 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비-응집"은 수분의 존재 또는 분말의 충진에 의해 만들어지는 물질의 큰 뭉침을 생성하지 않을 때의 분말을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개선된 유동성"은 낙하로 인한 충격력, 동적 분말 유동 분석, 및 특히 가공 동안의 블레이드, 롤러에 의한 확산 또는 공급 메카니즘을 포함하는 다양한 자극에 의해 발생된 운동을 통한 분말 미립자의 유동화를 지칭한다. 개선된 유동성은 베이스 분말이 유동 보조제로 처리된 후, 브레이크 에너지 또는 애벌런치 에너지에서의 감소로 나타내어진다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "분말 가공 기술"은 SLS 3D 프린팅, 분말 유동화, 분말 배합, 분말 공급 등과 같은 기술을 지칭하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "애벌런치 에너지"는 애벌런치 동안의 분말의 파워 변화를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "브레이크 에너지"는 분말의 애벌런치가 발생하는 에너지를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "미립자간 마찰"은 2개의 접촉해 있는 중합체 입자 표면 사이에 존재하는 마찰력을 지칭한다. 첨가제는 접촉해 있는 표면적을 감소시키며, 이는 입자 사이의 마찰의 양을 감소시킬 것이고 보다 유동화된 또는 보다 큰 유동성을 갖는 분말을 초래할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하우스너 비"는 분말의 벌크 밀도와 탭 밀도 사이의 비를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "압축성 지수"는 탭 밀도 측정 동안 분말이 어느 정도 압축되는지를 나타내는 백분율을 지칭한다.
중합체 분말은 임의의 생체적합성 중합체일 수 있다. 생체적합성 중합체는 폴리아릴케톤, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산)을 함유하는 공중합체 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
락티드-기반 중합체는 락티드의 모든 라세미 및 입체특이적 형태, 예컨대, 비제한적으로, L-락티드, D-락티드 및 D,L-락티드, 또는 그의 혼합물을 포함한 임의의 락티드 잔기를 포함할 수 있다. 락티드를 포함하는 유용한 중합체는 폴리(L-락티드), 폴리(D-락티드) 및 폴리(DL-락티드); 및 폴리(락티드-코-글리콜리드), 예컨대 폴리(L-락티드-코-글리콜리드), 폴리(D-락티드-코-글리콜리드) 및 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드); 또는 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합 또는 블렌드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 락티드/글리콜리드 중합체는 락티드 및 글리콜리드 단량체의 개환을 통한 용융 중합에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 추가적으로, 라세미 DL-락티드, L-락티드 및 D-락티드 중합체는 상업적으로 입수가능하다. L-중합체는 DL 중합체보다 더 결정질이며 더 느리게 재흡수된다. 글리콜리드 및 DL-락티드 또는 L-락티드를 포함하는 공중합체 이외에, L-락티드 및 DL-락티드의 공중합체도 상업적으로 입수가능하다. 락티드 또는 글리콜리드의 단독중합체도 또한 상업적으로 입수가능하다.
특정한 측면에서, 생분해성 중합체가 폴리(락티드-코-글리콜리드), 또는 임의의 다른 공중합체 (상기 언급된 것), 또는 폴리(락티드) 및 폴리(글리콜리드)의 혼합물인 경우에, 중합체 내 락티드 및 글리콜리드의 양은 다양할 수 있다. 추가의 측면에서, 생분해성 중합체는 0 내지 100 mol%, 40 내지 100 mol%, 50 내지 100 mol%, 60 내지 100 mol%, 70 내지 100 mol% 또는 80 내지 100 mol%의 락티드 및 0 내지 100 mol%, 0 내지 60 mol%, 10 내지 40 mol%, 20 내지 40 mol% 또는 30 내지 40 mol%의 글리콜리드를 함유하며, 여기서 락티드 및 글리콜리드의 양은 100 mol%이다. 추가의 측면에서, 생분해성 중합체는 폴리(락티드), 95:5 폴리(락티드-코-글리콜리드), 85:15 폴리(락티드-코-글리콜리드), 75:25 폴리(락티드-코-글리콜리드), 65:35 폴리(락티드-코-글리콜리드) 또는 50:50 폴리(락티드-코-글리콜리드)일 수 있으며, 여기서 상기 비는 몰비이다.
또 다른 측면에서, 중합체는 폴리(카프로락톤) 또는 폴리(락티드-코-카프로락톤)일 수 있다. 한 측면에서, 중합체는 폴리(락티드-카프로락톤)일 수 있으며, 이는 다양한 측면에서 95:5 폴리(락티드-코-카프로락톤), 85:15 폴리(락티드-코-카프로락톤), 75:25 폴리(락티드-코-카프로락톤), 65:35 폴리(락티드-코-카프로락톤) 또는 50:50 폴리(락티드-코-카프로락톤)일 수 있으며, 여기서 상기 비는 몰비이다.
한 측면에서, 용매 공정이 둥근-형상의 분말을 생성하는데 사용되며, 이는 US2010/0069602A1 및 US2007/0207211A1에 기재되어 있다. 간략하게 설명하면, 용해된 중합체를 갖는 분산 상이 중합체의 가용성을 갖지 않는 연속 상과 함께 에멀젼 기반 기술을 사용하여 분말을 제조하기 위한 충진층 장치를 통해 층류 조건 하에 통과된다. 최종 분말의 유동성을 개선시키기 위해 적어도 1종의 염이 공정에, 바람직하게는 연속 상에 첨가되어, 제2 용매에서의 제1 용매의 가용성을 감소시킨다. 이러한 염은 에멀젼 공정 동안 유동 보조제가 아니라, 가공 보조제이다.
추가로, 또 다른 실시양태에서 제시된 바와 같이 충전제가 공정에 첨가되어 중합체 매트릭스 예컨대 약물, 생체분자 또는 바이오세라믹과 같은 생물활성 분자에 관능기를 매립시키거나 또는 캡슐화할 수 있다. 이들 충전제는 중합체 물질에 물리적으로 결합되며 자유-유동하지 않는다.
유동 보조제 및 바이오세라믹은 인산칼슘 및 그의 도핑된 변형체 (예를 들어 스트론튬, 아연, 마그네슘, 플루오라이드, 카르보네이트), 황산칼슘, 탄산칼슘, 생체적합성 유리 예컨대 바이오글래스 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 인산칼슘은 히드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 칼슘 결핍 카르보네이트-함유 히드록시아파타이트, 인산팔칼슘, 인산이칼슘, 2상 인산칼슘 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 극저온 분쇄된 중합체 분말이 베이스 분말로서 사용된다. 그의 유동 거동을 개선시키기 위해 유동 보조제, 예컨대 바이오세라믹이 첨가되어야 한다. 흥미롭게도, 특히 효과적인 유동 보조제는 바이오세라믹의 저-결정질 (비소결) 형태라는 공통점을 갖는 것으로 보인다. 이러한 특색은 상당히 균질한 혼합 거동 및 우수한 유동 특성을 가능하게 한다. 중합체 분말과의 혼합은 텀블러 혼합기 또는 고전단 혼합기로 수행될 수 있다. 이들 혼합기는 소마콘(Somakon) 및 그외 다른 회사로부터 상업적으로 입수가능하다.
이러한 유동 보조제는 전형적으로 0.1-10μm 범위의 크기를 갖는다. 이러한 중합체 기반 분말의 전형적인 농도는 0.1-10 wt% 유동 보조제의 범위이다. 또한 다양한 유동 보조제의 혼합물이 사용될 수도 있다.
이러한 유동 보조제는 다양한 종류의 입자 형상을 위해 사용될 수 있다. 이러한 형상은 불규칙적인 형상의 중합체 분말 및 구형 형상의 중합체 분말이나 이에 제한되지는 않는다.
매우 다양한 생물활성제가 본원에 기재된 방법과 함께 사용될 수 있다. 한 측면에서, 생물활성제는 방출가능한 생물활성제, 즉, 제어 방출 시스템으로부터 인접 조직 또는 대상체의 체액으로 방출될 수 있는 생물활성제일 수 있다. 특정 측면에서, 생물활성제는 제어 방출 시스템의 내부에 또는 외부에 존재할 수 있다.
다양한 형태의 생물활성제가 사용될 수 있으며, 이는 제어 방출 시스템으로부터 인접 조직 또는 체액으로 방출될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 액체 또는 고체 생물활성제가 본원에 기재된 제어 방출 시스템으로 혼입될 수 있다. 생물활성제는 적어도 수난용성이며, 바람직하게는 적당히 수용성이다. 생물활성제는 활성 성분의 염을 포함할 수 있다. 그러므로, 생물활성제는 산성, 염기성 또는 양쪽성 염일 수 있다. 이들은 비이온성 분자, 극성 분자 또는 수소 결합이 가능한 분자 착물일 수 있다. 생물활성제는, 예를 들어, 비하전된 분자, 분자 착물, 염, 에테르, 에스테르, 아미드, 중합체 약물 접합체의 형태로, 또는 효과적인 생물학적 또는 생리학적 활성을 제공하는 다른 형태로 조성물에 포함될 수 있다.
본원의 시스템에 혼입되는 생물활성제의 예는 펩티드, 단백질 예컨대 호르몬, 효소, 항체 등, 핵산 예컨대 압타머, iRNA, DNA, RNA, 안티센스 핵산 등, 안티센스 핵산 유사체 등, 저분자량 화합물, 또는 고분자량 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 개시된 이식형 복합물에의 사용을 위해 고려되는 생물활성제는 동화작용제, 제산제, 항천식제, 항콜레스테롤혈증제 및 항지질제, 항응고제, 항경련제, 항설사제, 항구토제, 항박테리아제 및 항미생물제를 포함한 항감염제, 항염증제, 항조증제, 대사길항제, 항오심제, 항신생물제, 항비만제, 해열제 및 진통제, 항연축제, 항혈전제, 진해제, 항요산혈증제, 항협심증제, 항히스타민제 (예를 들어, 테르페나딘), 식욕 억제제, 생물제제, 뇌혈관 확장제, 관상동맥 확장제, 기관지확장제, 세포독성제, 충혈제거제, 이뇨제, 진단제, 적혈구생성 촉진제, 거담제, 위장 진정제, 혈당상승제, 수면제, 혈당강하제, 면역조정제, 이온 교환 수지, 완하제, 미네랄 보충제, 점액용해제, 신경근육 약물, 말초혈관 확장제, 향정신제, 진정제, 자극제, 갑상선 및 항갑상선 작용제, 조직 성장 작용제, 자궁 이완제, 비타민 또는 항원성 물질을 포함한다.
다른 생물활성제는 안드로겐 억제제, 폴리사카라이드, 성장 인자 (예를 들어, 혈관 내피 성장 인자-VEGF), 호르몬, 항혈관신생 인자, 덱스트로메토르판, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 노스카핀, 카르베타펜탄 시트레이트, 클로페디아놀 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 페닌다민 타르트레이트, 피릴아민 말레에이트, 독실아민 숙시네이트, 페닐톨록사민 시트레이트, 페닐에프린 히드로클로라이드, 페닐프로판올아민 히드로클로라이드, 슈도에페드린 히드로클로라이드, 에페드린, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트 모르핀, 미네랄 보충제, 콜레스티라민, N-아세틸프로카인아미드, 아세트아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 페닐 프로판올아민 히드로클로라이드, 카페인, 구아이페네신, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 아미노산, 인터페론, 시토카인 및 백신을 포함한다.
생물활성제로서 사용될 수 있는 대표적인 약물은 펩티드 약물, 단백질 약물, 탈감작 물질, 항원, 항감염제 예컨대 항생제, 항미생물제, 항바이러스, 항박테리아, 항기생충, 항진균 물질 및 그의 조합, 항알레르기제, 안드로겐성 스테로이드, 충혈제거제, 수면제, 스테로이드성 항염증제, 항콜린제, 교감신경흥분제, 진정제, 축동제, 정신 자극제, 신경안정제, 백신, 에스트로겐, 월경전기제, 체액성 작용제, 프로스타글란딘, 진통제, 항연축제, 항말라리아제, 항히스타민제, 심장작용제, 비스테로이드성 항염증제, 항파킨슨병제, 항고혈압제, β-아드레날린성 차단제, 영양제 및 벤조페난트리딘 알칼로이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 작용제는 추가로 자극제, 진정제, 수면제, 진통제, 항경련제 등으로서 작용할 수 있는 물질일 수 있다.
다른 생물활성제는 진통제 예컨대 아세트아미노펜, 아세틸살리실산 등; 마취제 예컨대 리도카인, 크실로카인 등; 식욕억제제 예컨대 덱사드린, 펜디메트라진 타르트레이트 등; 항관절염제 예컨대 메틸프레드니솔론, 이부프로펜 등; 항천식제 예컨대 테르부탈린 술페이트, 테오필린, 에페드린 등; 항생제 예컨대 술프이속사졸, 페니실린 G, 암피실린, 세팔로스포린, 아미카신, 겐타미신, 테트라시클린, 클로람페니콜, 에리트로마이신, 클린다마이신, 이소니아지드, 리팜핀 등; 항진균제 예컨대 암포테리신 B, 니스타틴, 케토코나졸 등; 항바이러스제 예컨대 아시클로비르, 아만타딘 등; 항암제 예컨대 시클로포스파미드, 메토트렉세이트, 에트레티네이트 등; 항응고제 예컨대 헤파린, 와파린 등; 항경련제 예컨대 페닐로인 나트륨, 디아제팜 등; 항우울제 예컨대 이소카르복스아지드, 아목사핀 등; 항히스타민제 예컨대 디펜히드라민 HCl, 클로르페니라민 말레에이트 등; 호르몬 예컨대 인슐린, 프로게스틴, 17-알파-히드록시-프로게스테론 카프로에이트, 이소-알로-프레그나놀론테스토스테론, 프레니솔론, 프레드니손, 덱사메타손 에스트로겐 (예를 들어, 에스트라디올), 코르티코이드, 글루코코르티코이드, 안드로겐 등; 신경안정제 예컨대 토라진, 디아제팜, 클로르프로마진 HCl, 레세르핀, 클로르디아제폭시드 HCl 등; 항연축제 예컨대 벨라돈나 알칼로이드, 디시클로민 히드로클로라이드 등; 비타민 및 미네랄 예컨대 필수 아미노산, 칼슘, 철, 칼륨, 아연, 비타민 B12 등; 심혈관제 예컨대 프라조신 HCl, 니트로글리세린, 프로프라놀롤 HCl, 히드랄라진 HCl, 판크레리파제, 숙신산 데히드로게나제 등; 펩티드 및 단백질 예컨대 LHRH, 소마토스타틴, 칼시토닌, 성장 호르몬, 글루카곤-유사 펩티드, 성장 방출 인자, 안지오텐신, FSH, EGF, 골 형성 단백질 (BMP), 에리트로포이에틴 (EPO), 인터페론, 인터류킨, 콜라겐, 피브리노겐, 인슐린, 인자 VIII, 인자 IX, 엔브렐(ENBREL)®, 리툭삼(RITUXAM)®, 헤르셉틴(HERCEPTIN)®, 알파-글루코시다제, 세라자임/세레도스(Cerazyme/CEREDOSE)®, 바소프레신, ACTH, 인간 혈청 알부민, 감마 글로불린, 구조 단백질, 혈액 제제 단백질, 복합 단백질, 효소, 항체, 모노클로날 항체 등; 프로스타글란딘; 핵산; 탄수화물; 지방; 마약 예컨대 모르핀, 코데인 등, 정신치료제; 항말라리아제, L-dopa, 이뇨제 예컨대 푸로세미드, 스피로노락톤 등; 항궤양 약물 예컨대 란티딘 HCl, 시메티딘 HCl 등, 및 칼슘 채널 길항제 예컨대 니모디핀 등, 루메판트린, 실렌기티드, 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 리덕타제 억제제 예컨대 로바스타틴 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
생체분자는 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다양한 분말의 특징화는 입자 크기 결정을 위한 레이저 산란 기계 (베크만 쿨터(Beckmann coulter) 사 또는 말번(Malvern) 사로부터 상업적으로 입수가능함)와 같이 표준 시험 기계로 수행되었다. DSC는 TA 인스트루먼츠(TA instruments) 기계를 사용하여 10°/min의 가열 속도 및 20°/min의 냉각 속도로 수행되었다. SEM은 탁상용 기계 (히타치(Hitachi) 사로부터 상업적으로 입수가능함)로 수행되었다. XRD 측정은 Himed에 의해 공급되었다. BET 측정은 마이크로메리틱스(micromeritics) 기기로 수행되었다.
선택적 레이저 소결 (SLS)은 블레이드 기반 (예를 들어 EOS P 시리즈) 및 롤-기반 기계로 수행되며, 이들은 유동성 및 가공과 관련하여 상이한 감도로 유사한 경향을 제시한다. 이 기술은 다양한 미세 분말의 선택적 응고를 통해 물리적 부품을 제조한다. SLS는 레이저 빔이 각 층의 단면적에 걸쳐 분말을 스캐닝할 때 선택적으로 결합되는 분말을 사용하여 부품을 층별 구축한다. 전형적인 레이저 에너지 밀도는 7 J/m2 내지 60 J/m2이다. SLS는 역방향-회전하는 롤러 또는 블레이드를 사용하여 구축 면적에 걸쳐 확산되어 있는 분말의 얇은 층 (전형적으로 ~0.1 mm의 두께)을 융합시킨다. 부품 구축은 분말화된 물질의 산화 및 분해를 최소화하기 위해 불활성 기체, 바람직하게는 질소 기체로 채워져 있는 밀폐된 챔버 내부에서 실시된다. 구축 플랫폼에서 분말은 분말화된 물질의 융점 바로 아래의 승온에서 유지된다 (단지 반결정질 중합체의 경우).
분말 유동성을 특징화하기 위해 사용되는 정량적 방법은 유리 벽을 갖는 회전하는 원통형 드럼으로 이루어진 유동성 시험 장치 (머큐리 인스트루먼츠(mercury instruments))의 사용을 수반하며, 이는 분말 입자의 운동을 카메라로 특징화한다. 장치는 애벌런치의 발생 전에 분말 더미의 최대 높이를 측정한다. 분말의 중량이 애벌런치를 초래하기 전에 분말이 보다 높이 축적되면, 분말 입자가 유동하게 하기 위해 보다 많은 에너지가 요구된다. 이러한 값을 브레이크 에너지라 지칭하며, 이는 분말 입자가 유동하게 하기 위해 요구되는 최소 에너지의 지표이다. 달리 언급되지 않는다면, 시험은 주위 조건 (rt, 대략 40%의 습도 수준)에서 수행된다.
입자 크기의 결정은 미국 약전 36 (USP) 챕터 <429> 및 유럽 약전 7.0 (EP) 챕터 2.9.31에 따라 수행되었다. 입자 크기 분포는 레이저 산란 기기 (예를 들어 심파텍 게엠베하(Sympatec GmbH) 사, 로도스(RODOS) 건조 분산 유닛이 장착된 헬로스(HELOS) 유형)를 사용하여 결정되었다. 레이저 회절 방법은 입자가 입자 크기에 좌우되는 강도 패턴으로 광을 모든 방향으로 산란시키는 현상에 기반하는 것이다. 적합한 액체 또는 기체에 적절한 농도로 분산된, 대표적인 샘플이 통상적으로 레이저로부터의 단색광원의 빔을 통과한다. 다양한 각도로 입자에 의해 산란된 광이 다중-소자 검출기에 의해 측정되고, 산란 패턴에 관한 수치 값이 이어서 후속 분석을 위해 기록된다. 수치로 나타내어진 산란 값은 이어서 적절한 광학 모델 및 수학 절차를 사용하여 변환되어, 총 부피 대 크기 계급의 이산 개수의 비율을 산출함으로써 부피기준 입자 크기 분포를 형성한다 (예를 들어 d50은 50%의 누적 크기미만 분포에 상응하는 입자 직경을 기술함).
실시예
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본원에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 기기 및/또는 방법이 구성되고 평가되는 방식에 관한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되는 것으로, 단지 본 발명을 예시하도록 의도되며 본 발명자들이 그의 발명으로 여기는 것의 범주를 제한하도록 의도되지 않는다. 수치 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확도를 보장하기 위해 노력하였지만, 약간의 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 단위이거나 또는 주위 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1
구형 폴리락트산 (PLLA, 에보닉(Evonik)으로부터 상업적으로 입수가능한 리소머(RESOMER)®L206S) 마이크로입자를 용매 기반 에멀젼 공정을 사용하여 제조하였다. 20 g의 폴리락트산을 180 g의 디클로로메탄에 용해시킴으로써 10% w/w 폴리락트산을 함유하는 제1 상을 제조하였다. 6 g의 폴리(비닐 알콜) (PVA)을 10.8 g의 디클로로메탄 및 594 g의 물에 용해시킴으로써 제2 상을 제조하였다. 제2 상을 20 mL/min의 속도로 충진층 장치 (6mm 스테인레스 스틸 튜빙, 150 mm 길이, 650 μm 유리 비드가 충전됨)를 통해 펌핑하였다. 제1 상을 5 mL/min의 유량으로 동일한 충진층 장치를 통해 동시에 펌핑하였다. 에멀젼을 초과 부피의 물에 수집하고, 용매의 제거에 의해 입자가 경화되도록 하였다. 미국 특허 번호 8,916,196에 기재된 바와 같이, 칼럼을 충진하고, 상을 펌핑하고, 에멀젼을 수집하고, 용매를 제거하여 마이크로입자를 형성하였다. 분말은 둘 다 공정 보조제로서 염 (NaCl)을 사용하여, 뿐만 아니라 비교 대조군으로서 염 (NaCl)을 사용하지 않으면서 제조되었다.
제2 배치를 상기 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 추가로, 연속 상을 2M NaCl로 포화시켜, 에멀젼 공정에 사용하였다. 연속 상을 염으로 포화시키는 방법은 미국 공개 번호 2010/0069602에 기재된 바와 같이 수행하였다. 마이크로입자 제조 수율은 공정 보조제로서의 염의 사용으로 82.5%에서 92.1%로 증가하였다.
마이크로입자를 제조하는 이러한 에멀젼 공정을 통상적인 생성물 (밀링된 생성물)과 비교하기 위해, PLLA 물질을 극저온 밀링하였다. 유화된 PLLA 분말의 벌크 밀도는 0.6 g/mL였다.
분말의 입자 크기를 레이저 산란을 사용하여 결정하였다. 입자 크기는 표 1에 표시되어 있다. 염을 사용하여 제조된 구형 PLLA 마이크로입자는 76 μm의 d50 및 55-97 μm의 d10 - d90 범위를 갖는 반면, 염을 사용하지 않고 제조된 구형 PLLA 마이크로입자는 73 μm의 d50 및 51-109 μm의 d10-d90 범위를 갖는다. 밀링된 PLLA 분말은 54 μm의 d50 및 23-103 μm의 d10 - d90 범위를 갖는다.
표 1-NaCl 공정 보조제를 사용한 및 사용하지 않은 PLLA에 대한 입자 크기 분포.
Figure pct00001
구형 PLLA 에멀젼 마이크로입자 및 밀링된 PLLA 마이크로입자에 대한 열적 특징을 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 사용하여 평가하였다. DSC 데이터는, 공정이 상이하여도, 2종의 상이한 유형의 물질이 과립 형태로부터의 가공 동안 큰 열적 변화를 겪지 않았다는 것을 확증한다. 확인되는 가장 큰 차이는 에멀젼 PLLA 마이크로입자가 중합체의 과립 및 밀링된 형태와 비교하여 결정화도의 감소를 겪는다는 것이다. 구형, 밀링 및 과립 PLLA에 대한 DSC 데이터를 표 2에서 확인할 수 있다.
표 1-상이한 PLLA 형태의 DSC 특징화.
Figure pct00002
초기 유동성을 상업적으로 입수가능한 SLS 기계 내에서 정성적 블레이드 방법을 사용하여 평가하였다. 블레이드 시험으로부터의 '우수한' 결과는 블레이드가 분말의 평활하고 편평한 표면을 생성할 때이다. 이는 치밀하고 치수적으로 정확한 프린트물을 제조하기 위해 프린팅 공정에 있어 중요하다. 염을 사용하지 않고 제조된 구형 PLLA 마이크로입자의 경우에 초기 유동성 특징이 불량하였다. 공정 보조제로서 염을 사용하여 제조된 구형 PLLA 마이크로입자는 유동 첨가제 또는 추가의 처리를 필요로 하지 않으면서 블레이드 시험으로부터 우수한 유동을 지시하였다. 블레이드 시험이 SLS 프린팅 적용에 활용될 수 있는 편평한 표면을 생성하였다.
염을 사용하여 제조된 구형 PLLA 마이크로입자는 우월한 유동성을 지시하였다. 밀링된 PLLA 중합체 마이크로입자는 대조군으로서 사용되었다. 밀링된 분말은 우수한 블레이드 결과를 갖는다. 약간의 애벌런칭이 관찰되었다. 이는 과잉의 물질이 고르지 않은 표면 상으로 떨어지는 것에 의해 유발된다. 애벌런칭은 분말 표면에서의 변화로서 정의될 수 있다. 층이 거의 100 μm가 될 것이기 때문에, 분말의 평활한 표면은 프린팅 공정 동안의 유동에 대한 주요 지표이다.
구형 PLLA 분말의 제조 후에, 정량적 유동 분석을 사용하여 유동을 평가하였다. 애벌런치 에너지 및 브레이크 에너지가 표 3에 표시된 바와 같이 측정되었다. 애벌런치 에너지는 애벌런치 동안의 분말의 파워 변화를 나타내는 반면, 브레이크 에너지는 분말의 에벌런치가 발생하는 에너지를 나타낸다. 구형 분말을 동일한 베이스 수지로부터 상기 기재된 바와 같이 제조된, 밀링된 대조군과 비교하였다. 밀링된 분말에 대한 애벌런치 에너지는 40 kJ/kg인 반면, 밀링된 분말에 대한 브레이크 에너지는 131 kJ/kg이다. 구형 분말에 대한 애벌런치 에너지는 52 kJ/kg인 반면, 밀링된 분말에 대한 브레이크 에너지는 75 kJ/kg이다. 브레이크 에너지 결과는 구형 분말이 애벌런치가 발생하는데 보다 적은 에너지를 요구한다는 것을 나타내고, 보다 큰 애벌런치 에너지는 분말 표면에서의 보다 큰 변화를 지시한다. 결과적으로, 구형 분말이 보다 우수한 유동을 갖는 것으로 제시된다. 유동에서의 개선은 또한 미립자간 마찰에서의 감소로서 나타내어질 수 있다. 미립자간 마찰은 2개의 접촉해 있는 중합체 입자 표면 사이에 존재하는 마찰력이다. 입자 사이의 보다 넓은 표면적 접촉은 유동하기 위해 극복해야 할 보다 큰 마찰력을 초래한다.
표 3-PLLA 구형 에멀젼 및 밀링된 블렌드의 브레이크 에너지.
Figure pct00003
실시예 2
구형 폴리카프로락톤 (PCL, 에보닉으로부터 상업적으로 입수가능한 에보닉 리소머® C209) 마이크로입자를 실시예 1에서처럼 NaCl을 포함하는 동일한 용매 공정을 사용하여 제조하였다. 25 g의 폴리락트산 폴리카프로락톤 (PCL, 에보닉 리소머 C209)을 142 g의 디클로로메탄에 용해시킴으로써 15% w/w 폴리카프로락톤 (PCL, 에보닉으로부터 상업적으로 입수가능한 에보닉 리소머® C209)을 함유하는 제1 상을 제조하였다. 6 g의 폴리(비닐 알콜) (PVA) 및 10.8 g의 디클로로메탄을 594 g의 물에 용해시킴으로써 제2 상을 제조하였다. 추가로, 연속 상을 2M NaCl로 포화시켜, 에멀젼 공정에 사용하였다. 제2 상을 20 mL/min으로 본 발명의 충진층 장치 (6 mm 스테인레스 스틸 튜빙, 150 mm 길이, 650 μm 유리 비드가 충전됨)를 통해 펌핑하였다. 제1 상을 5 mL/min의 유량으로 동일한 충진층 장치를 통해 동시에 펌핑하였다. 에멀젼을 초과 부피의 물에 수집하고, 용매의 제거에 의해 입자가 경화되도록 하였다. 미국 특허 번호 8,916,196에 기재된 바와 같이, 칼럼을 충진하고, 상을 펌핑하고, 에멀젼을 수집하고, 용매를 제거하여 마이크로입자를 형성하였다. 연속 상에 염을 첨가하는 방법은 미국 공개 번호 2010/0069602에 기재된 바와 같이 수행하였다.
마이크로입자를 제조하는 이러한 에멀젼 공정을 통상적인 생성물 (밀링된 생성물)과 비교하기 위해, PCL 물질을 극저온 밀링하였다. 에멀젼 및 밀링된 PCL 분말의 입자 크기 분포를 분석하였다. 구형 에멀젼 PCL 마이크로입자는 51 μm의 좁은 범위를 갖는 반면, 밀링된 PCL 마이크로입자는 69 μm의 범위를 가졌다. 밀링된 PCL 마이크로입자는, 81 μm를 갖는 구형 에멀젼 PCL 마이크로입자와 비교하여, 49 μm의 보다 작은 d50 값을 갖는다. PCL 에멀젼 마이크로입자는 PLLA에 대한 실시예 1에서 제시된 바와 같이 밀링된 분말보다 더 작은 입자 크기 분포를 겪었다. 에멀젼의 입자 크기는 충진층 장치 공정을 사용하여 다른 입자 크기 범위로 용이하게 조정될 수 있다. 밀링된 및 구형 에멀젼 PCL 마이크로입자에 대한 모든 입자 크기 데이터가 표 4에서 확인될 수 있다. 유화된 PCL 분말의 벌크 밀도는 0.54 g/mL였다.
표 4-PCL 구형 입자의 입자 크기 분포
Figure pct00004
구형 PCL 에멀젼 마이크로입자 및 밀링된 PCL 마이크로입자에 대한 열적 특징을 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 사용하여 평가하였다. 밀링된 및 구형 에멀젼 PCL 마이크로입자는 열적 프로파일이 유사하였다. 이들 분말은 둘 다 표 5에 제시된 바와 같이 가공 후 결정화 온도 (Tc)의 증가로 인해 과립 형태와 달라졌다.
표 5- 과립과 비교된, 구형 및 밀링된 PCL 입자의 DSC 특징화.
Figure pct00005
초기 유동성을 상업적으로 입수가능한 SLS 기계 내에서 정성적 블레이드 방법을 사용하여 평가하였다. 블레이드 시험으로부터의 '우수한' 결과는 블레이드가 분말의 평활하고 편평한 표면을 생성할 때이다. 이는 치밀하고 치수적으로 정확한 프린트물을 제조하기 위해 프린팅 공정에 있어 중요하다. '불량한' 블레이드 시험 결과는 단일의, 편평하고 균일한 표면이 생성되지 않았다는 것을 지시한다. 이러한 경우에, 표면은 다양한 피팅을 나타내거나 또는 다량의 응집을 제시할 것이다. 밀링된 PCL 마이크로입자는 불량한 블레이드 시험 결과를 가졌다. 생성된 표면은 피팅 및 다양한 관찰가능한 응집체를 가졌다. 구형 에멀젼 PCL 마이크로입자는 우수한 블레이드 시험 결과를 가졌다.
구형 PCL 마이크로입자 및 밀링된 PCL 마이크로입자의 유동성을 브레이크 에너지 (kJ/kg)를 측정함으로써 평가하였다. 구형 에멀젼 PCL 마이크로입자는 우수한 블레이드 시험 결과를 제시한 반면, 밀링된 물질은 그렇지 않았다. 이는 또한 브레이크 에너지 측정을 통해 확인될 수 있다. 구형 에멀젼 PCL 마이크로입자는 밀링된 PCL 마이크로입자에 대한 126 kJ/kg 결과와 비교하여 119 kJ/kg의 브레이크 에너지를 가졌다. 밀링된 분말에 대한 애벌런치 에너지는 31 kJ/kg이고, 구형 분말에 대한 애벌런치 에너지는 63.21 kJ/kg이다. 블레이드 시험 평가 및 성공적인 프린트 작업과 함께, 이러한 결과는 구형 에멀젼 PCL 마이크로입자가 동일한 중합체의 순수 밀링된 형태와 비교하여 우월한 프린팅 분말이라는 것을 지시한다. 유동의 브레이크 에너지 정량적 결과가 표 6에서 확인될 수 있다. 이는 구형 분말이 애벌런치가 발생하는데 보다 적은 에너지를 요구한다는 것을 나타내고, 보다 큰 애벌런치 에너지는 분말 표면에서의 보다 큰 변화를 지시한다. 결과적으로, 구형 분말이 보다 우수한 유동을 갖는 것으로 제시된다.
표 6-구형 및 밀링된 PCL 입자의 유동성 특징화
Figure pct00006
구형 PCL 입자의 우수한 유동성은 또한 중합체의 Tm에 가까운 보다 고온에서도 관찰되었으며, 이는 실온에서의 실험을 확증한다. 추가로, 임의의 컬링 없이 분말의 용이한 가공이 관찰되었다. 상업적으로 입수가능한 SLS 기계를 사용하여 구형 PCL 분말로부터 어떤 인장 시편을 프린팅하였다. 우수한 표면 마감 및 부품 정확도가 달성되었으며, 이는 의학적 적용에 있어 중요하다.
실시예 3
폴리카프로락톤 (PCL, 리소머® C209) 밀링된 분말을, 밀에 의해 과립 형태를 극저온 밀링함으로써 제조하였다. 밀링 프로토콜은, 기계 로터가 최대 15000 rpm의 속도에 도달하고 도어 로터가 11000 rpm의 속도에 도달하는 2 사이클 밀링 공정을 활용하였다. 이러한 공정을 통해, 요구되는 규격 범위 내에 있는 94%의 밀링된 PCL 물질을 제조할 수 있었다. 밀링된 PCL에 대한 d50 입자 크기는 55μm이고, 입자 크기 분포는 실시예 2에 제시되어 있다.
히템코 메디칼 어플리케이션, 인크.(Hitemco Medical Application, Inc.)에 의해 제조된 비소결 히드록시아파타이트 (HA) 첨가제 (dba Himed, d50=0.8-0.9 μm)와 밀링된 폴리카프로락톤 (PCL) 중합체 분말의 블렌드를 제조하였다. 히템코 메디칼 어플리케이션, 인크.에 의해 제조된 비소결 베타-인산삼칼슘 (TCP) 첨가제 (dba Himed, d50=0.8-0.9 μm)와 밀링된 폴리카프로락톤 (PCL) 중합체 분말의 블렌드를 제조하였다. 대조군으로서, 동일한 공급업체로부터의 소결 히드록시아파타이트 (HA) (dba Himed, d50=0.5-0.75 μm)와 밀링된 PCL의 블렌드를 제조하였다. 대조군으로서, 동일한 공급업체로부터의 소결 TCP (dba Himed, d50=0.5-0.75 μm)와 밀링된 PCL의 블렌드를 제조하였다. 모든 첨가제는 표면적이 BET로 측정되었다. 소결 HA (6.8m2/g) 및 소결 TCP (6.1m2/g)는 비소결 버전 (HA: 57.5m2/g, TCP: 52.4m2/g)보다 상당히 더 작은 표면적을 가졌다. 소결 및 비소결 HA의 여러 농도를 평가하였다. 블렌드를 텀블 혼합 및 고전단 혼합 기계장치를 통해 혼합하였다. 밀링된 PCL 분말에 첨가제를 첨가함으로써 벌크 밀도는 순수 밀링된 분말 (0.25g/mL)과 비교하여 증가하였다. 또한 비소결 TCP (0.47g/mL) 및 HA (0.50g/mL)를 사용한 것의 값이 소결 TCP (0.40g/mL) 및 HA (0.37g/mL)에 비해 더 높았다.
분말의 열적 프로파일을 시차 주사 열량측정법 (DSC)을 사용하여 분석하였다. 물질의 열적 프로파일은 과립으로부터 밀링된 형태가 될 때 결정화도 및 결정화 온도 (Tc)의 증가를 통해 약간 변화하였다. 또한, 용융 온도 (Tm)의 4℃ 감소가 관찰되었다. HA를 함유하는 분말 블렌드는 Tc의 증가가 확인되지만, 용융 및 결정화 온도는 유의한 변화를 지시하지 않았다. DSC 데이터가 표 7에서 확인될 수 있다. HA 첨가제로부터의 X선 회절 데이터는, 분말이 블렌드로서 시험될 때 DSC가 결정화도에 대한 잘못된 값을 제공할 수 있다는 것을 지시한다. X선 회절 데이터는 도 7에서 확인될 수 있다.
표 7-중합체 블렌드의 DSC 특징화
Figure pct00007
상업적으로 입수가능한 SLS 기계 내에서 분말 유동의 정성적 시험을 3종의 분말을 모두 사용하여 수행하였다. 블레이드 시험으로부터의 '우수한' 결과는 블레이드가 분말의 평활하고 편평한 표면을 생성할 때이다. 이는 치밀하고 치수적으로 정확한 프린트물을 제조하기 위해 프린팅 공정에 있어 중요하다. 소결 HA 및 순수 밀링된 PCL 혼합물은 둘 다 불량한 블레이드 시험 결과를 가졌다. 피팅 및 응집체가 분말 표면 내에서 관찰되었다. 비소결 HA/밀링된 PCL 마이크로입자 분말 혼합물은 우수한 블레이드 시험 결과를 가졌다.
분말 유동성의 정량적 특징화를 표 8에 표시된 바와 같이 순수 입자, 5 wt%의 비소결 HA를 갖는 입자 및 5 wt%의 소결 HA를 갖는 입자에 대한 브레이크 에너지를 측정함으로써 수행하였다. 밀링된 PCL 마이크로입자는 126 kJ/kg의 브레이크 에너지를 가졌다. 이러한 브레이크 에너지 값은 비소결 HA를 첨가함으로써 개선되었지만, 소결 HA의 첨가에 의해서는 개선되지 않았다. 비소결 HA는 밀링된 PCL 분말의 브레이크 에너지를 98 kJ/kg으로 감소시킨 반면, 소결 HA는 브레이크 에너지를 153 kJ/kg으로 증가시켰다. 밀링된 PCL과 비소결 TCP의 블렌드 또한 분말 브레이크 에너지를 92 kJ/kg으로 감소시킨 반면, 소결 TCP는 브레이크 에너지를 136 kJ/kg으로 증가시켰다. 이들 첨가제 둘 다에 대해, 비소결 첨가제는 브레이크 에너지의 감소를 갖는 분말을 초래한 반면, 소결 첨가제는 브레이크 에너지의 증가를 갖는 분말을 초래하였다. 결과적으로, 비소결 첨가제는 밀링된 물질의 유동을 증가시킨다.
비소결 HA 및 밀링된 PCL 블렌드를 상업적으로 입수가능한 SLS 프린터로 평가하였다. 프린팅 챔버는 분말의 용융 온도에 가까운 온도에 도달하였고, 분말은 여전히 프린터 내에서 우수한 유동을 지시하였다. 분말을 사용하여 다양한 시험 시편을 프린팅하였다.
표 8-밀링된 PCL 분말 블렌드에 대한 브레이크 에너지 비교
Figure pct00008
비소결 HA와 블렌딩된, 밀링된 PCL 마이크로입자를 상업적으로 입수가능한 SLS 프린터 내에서 사용하였다. 프린팅 챔버는 Tm에 가까운 온도에 도달하였고, 분말은 여전히 프린터 내에서 우수한 유동을 지시하였다. 분말을 사용하여 다양한 시험 시편을 프린팅하였다. 현상된 프린팅 파라미터로 프린팅된 현상 입방체가 도 9에서 확인될 수 있다. 이들 분말을 또한 애벌런치 에너지에 대해 정량적으로 특징화하였다. 순수 밀링된 PCL 분말의 애벌런치 에너지는 31 kJ/kg이었다. 밀링된 PCL 및 비소결 HA 블렌드는 애벌런치 에너지의 16 kJ/kg으로의 감소가 확인된 반면, 밀링된 PCL 및 소결 HA 블렌드는 애벌런치 에너지의 60 kJ/kg으로의 증가가 확인되었다. 밀링된 PCL 및 비소결 TCP 블렌드는 애벌런치 에너지의 15 kJ/kg으로의 감소가 확인된 반면, 소결 TCP 블렌드는 애벌런치 에너지의 38 kJ/kg으로의 증가가 확인되었다. 비소결 첨가제를 함유하는 블렌드의 애벌런치 에너지는 애벌런치 에너지의 감소가 확인된 반면, 소결 첨가제를 함유하는 블렌드는 애벌런치 에너지의 증가가 확인되었다. 결과적으로, 비소결 첨가제는 분말의 유동에 유익하였다.
실시예 4
PLLA (리소머®L206S) 밀링된 분말을, 밀에 의해 과립 형태를 극저온 밀링함으로써 제조하였다. 밀링 프로토콜은, 기계 로터가 최대 12000 rpm의 속도에 도달하고 도어 로터가 11000 rpm의 속도에 도달하는 밀링 공정을 활용하였다. 이러한 공정을 통해, 100 μm 미만에서 90%의 불규칙적인 형상의, 밀링된 PLLA 물질을 제조할 수 있었다. 밀링된 PLLA에 대한 d50 입자 크기는 54 μm이다. 입자 크기 범위 및 형상은 실시예 1에서 지시되었다.
실시예 3과 유사하게 다양한 분말 혼합물을 소결 HA 및 TCP 뿐만 아니라 HA 및 TCP의 비소결 버전을 사용하여 제조하였다 (모든 첨가제는 Himed로부터 상업적으로 입수가능함). 벌크 밀도는 순수 밀링된 PLLA 분말 (0.41g/mL)과 비교하여 증가하였다. 비소결 TCP (0.45g/mL) 및 비소결 HA (0.45g/mL)를 사용한 것의 값이 소결 TCP (0.43g/mL) 및 소결 HA (0.41g/mL)에 비해 더 높았다.
순수 중합체 대비 HA를 갖는 중합체 블렌드의 열적 특징화는, 순수 중합체와 중합체 블렌드 사이에 열적 특성이 이전 실시예에서처럼 유의한 차이가 없다는 것을 제시하였다.
순수 중합체 분말은 실온에서, 실시예 1에서 지시된 바와 같이 첨가제를 필요로 하지 않으면서 우수한 블레이드 시험 결과를 입증하였다. 하지만, 승온에서는, 분말이 프린팅 공정 동안 응집되기 시작하였다. 블레이드-기반 SLS에서 동일한 실험을 실행하는 것은 불량한 유동성으로 인해 구축물의 파괴로 이어졌다.
유동 첨가제를 분말 유동에 대한 임의의 이익을 평가하기 위해 조사하였다. PLLA 밀링된 마이크로입자 및 첨가제의 여러 블렌드를 제조하였다. 이들 블렌드는 첨가된 양의 비소결 HA, 소결 HA, 비소결 TCP 및/또는 소결 TCP를 포함하는 PLLA이다. 제조된 물질을 상업적으로 입수가능한 SLS 기계 내에서 사용하도록 의도하였다. 기계 내에서의 분말 유동성을 개선시키기 위해 HA를 첨가하였다. 블렌드를 텀블 혼합 및 고전단 혼합 기계장치를 통해 혼합하였다. SEM 영상화를 사용하여 첨가제의 분포 및 밀링된 PCL 분말의 형태를 관찰하였다.
SEM 영상은, 첨가제가 밀링된 PLLA 마이크로입자의 표면에 부착되어 있고, 첨가제를 갖는 블렌드가 균질한 분포를 갖는다는 것을 지시한다. 블렌드를 제조한 후, 정성적 블레이드 시험을 수행하였다. 표 9 및 10에서 확인된 정량적 데이터로부터, HA 블렌드가 TCP 블렌드에 비해 우수하게 작용하였다. 비소결 HA 및 비소결 TCP를 갖는 밀링된 PLLA 블렌드가 유동에서의 가장 큰 개선을 지시하였다. 소결 HA 및 비소결 HA를 갖는 밀링된 PLLA 블렌드를 고온에서 정량적으로 분석하였다. 고온에서, 비소결 HA는 밀링된 PLLA 분말의 유동을 순수 물질에 비해 45%만큼 개선시킨다. 소결 HA 또한 13%의 브레이크 에너지의 감소에 의해 유동에 유익하다.
표 9-밀링된 PLLA 분말 블렌드에 대한 브레이크 에너지 비교
Figure pct00009
표 10-고온에서의 밀링된 PLLA와 HA의 블렌드에 대한 브레이크 에너지 비교
Figure pct00010
분말의 유동성을 또한 롤 기반 SLS 기계를 사용하여 조사하였다. PLLA+비소결 HA의 개선된 유동성이 상업적으로 입수가능한 SLS 기계 내에서 승온에서도 희생되지 않았다. 비소결 HA 블렌드로 또한 다수의 시험 시편을 제조하였다.
시험 후, 다수의 시편을 프린팅된 부품 중에서의 첨가제 분산을 관찰하기 위해 파괴하였다. 비소결 HA 블렌드는 훨씬 더 균질한 프린트물을 제시하였다.
실시예 5
본 실시예에서 사용되는 구형 에멀젼 기반 PCL 마이크로입자를 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 구형 PCL 에멀젼 마이크로입자 및 소결 및 비소결 상태의 HA 첨가제를 텀블 혼합 및/또는 고전단 혼합 기계장치를 사용하여 블렌딩하였다.
에멀젼 기반 분말 혼합물은 둘 다 정성적 블레이드 시험을 사용하여 잘 확산된다. 유사하게 구형 PCL 에멀젼 기반 분말의 정량적 평가에서도, 소결 및 비소결 HA 첨가제 둘 다가 순수 물질의 브레이크 에너지를 43-41%만큼 감소시켰다. 첨가제를 갖는 구형 PCL 에멀젼 입자의 유동 데이터가 표 11에 요약되어 있다.
표 11. HA 유동 보조제를 갖는 구형 PCL 에멀젼 마이크로입자의 정량적 유동 특징화
Figure pct00011
실시예 6
구형 폴리락트산 (PLLA, 에보닉으로부터 상업적으로 입수가능한 리소머® L207S) 마이크로입자를, 소결 HA (시그마 알드리치(Sigma Aldrich)로부터 상업적으로 입수가능함) 및 탄산칼슘 (쉐퍼 칼크(Schaefer Kalk)로부터 상업적으로 입수가능함)인 2종의 무기 충전 물질을 포함시키는 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 용매 기반 에멀젼 공정을 사용하여 제조하였다. 35 g의 PLLA를 301 g의 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 7.8 g의 탄산칼슘 및 히드록시아파타이트를 각각 동일한 중합체 용액에 첨가하였다. 혼합물을, 4.6 리터의 물 중 3% w/w PVA를 갖는 연속 상에 천천히 첨가함과 동시에, 15000 rpm의 균질화기를 사용하여 6분의 기간에 걸쳐 혼합하였다. 이어서, 생성된 에멀젼을 44분의 기간에 걸쳐 충진층 칼럼을 통해 통과시켰다. 에멀젼을 초과 부피의 물에 수집하고, 용매의 제거에 의해 입자가 경화되도록 하였다. 무기물과 중합체 사이의 비는 30/70 wt%였고, 이는 TGA 측정에 의해 대략 27wt% 무기물인 것으로 확증되었다.
유동성 결과는 20.6°의 안식각 및 약 38kJ/kg의 브레이크 에너지로 우수한 유동을 지시하였다.
실시예 7
폴리카프로락톤 분말 (PCL, 리소머® C212), 폴리락트산 분말 (PLA, 리소머® L 206 S) 및 폴리디옥사논 분말 (PDO, 리소머® X 206 S)을 밀에 의한 극저온 밀링 공정을 사용하여 제조하였다. 분말의 입자 크기 분포가 표 13에서 확인될 수 있다.
표 13 - 밀링된 PCL, PLA 및 PDO 분말의 입자 크기.
Figure pct00012
모든 3종의 분말을 고전단 혼합기를 사용하여 분말에 대한 1, 3, 5, 7, 10 wt% 첨가제의 중량 백분율로 비소결 HA (UHA 나노, D50 = 0.8-0.9 μm), 비소결 TCP (UTCP 나노, D50 = 0.8-0.9 μm) 및 마이크로 비소결 HA (마이크로 UHA, d50 = 3 μm)와 블렌딩하였다. 생성된 분말을 그의 유동 특징에 대해 정량적으로 분석하였다. 데이터의 그래프 표현이 도 1, 도 2 및 도 3에서 확인될 수 있다.
PDO의 1 wt% 마이크로 UHA 블렌드를 제외한, 모든 비소결 첨가제는 원래의 중합체 분말과 비교하여 블렌드의 애벌런치 및 브레이크 에너지를 감소시켰다. 결과적으로, 비소결 첨가제를 갖는 대부분의 분말 블렌드는 유동에서의 개선이 확인되었다.
실시예 8
폴리카프로락톤 분말 (PCL, 리소머® C212)을 실시예 3에 기재된 극저온 밀 분쇄 방법을 사용하여 생성하였다. 이 분말을 고전단 혼합기를 사용하여 분말에 대한 1, 3, 5, 7, 10 wt% 첨가제의 중량 백분율로 비소결 HA (UHA 나노, D50 = 0.8-0.9 μm), 비소결 TCP (UTCP 나노, D50 = 0.8-0.9 μm) 및 마이크로 비소결 HA (마이크로 UHA, d50 = 3 μm)와 블렌딩하였다. 생성된 분말 블렌드를 각 분말의 하우스너 비 및 압축성 지수를 결정하기 위해 탭 밀도 평가를 사용하여 평가하였다. 하우스너 비는 분말의 벌크 밀도와 탭 밀도 사이의 비이다. 압축성 지수는 탭 밀도 측정 동안 분말이 어느 정도 압축되는지를 나타내는 백분율이다. 결과는 표 14에서 확인될 수 있다.
표 14 - 다수의 PCL 분말 블렌드에 대한 탭 밀도 결과.
Figure pct00013
표 14는 비소결 첨가제를 갖는 모든 분말 블렌드에 대해 분말 블렌드가 하우스너 비 및 압축성 지수에서의 감소가 확인된다는 것을 지시한다.
실시예 9
폴리카프로락톤 (PCL, 리소머® C209) 및 폴리디옥사논 (PDO, 리소머® X 206 S) 중합체를 실시예 3에 기재된 극저온 밀링 방법을 사용하여 밀링하였다. 중합체 분말 둘 다를 고전단 혼합기를 사용하여 5 wt% 소결 HA (SHA), 소결 (STCP), 비소결 TCP (UTCP 나노) 및 비소결 HA (UHA 나노)와 블렌딩하였다. 모든 분말을 동적 유동 분석을 사용하여 애벌런치 에너지 및 브레이크 에너지에 대해 정량적으로 평가하였다. 동적 유동 분석에 대한 결과는 도 4 및 도 5에서 확인될 수 있다.
모든 분말 블렌드에 대해, 중합체 조성에 상관없이, 비소결 첨가제는 원래의 중합체 분말의 브레이크 에너지 및 애벌런치 에너지를 감소시켰다. 분말 브레이크 에너지 및 애벌런치 에너지에서의 유의하지 않은 변화 또는 유의한 증가에 의해 지시될 수 있는 것처럼, 소결 첨가제는 분말의 유동에 유익하지 않았다. 결과적으로, 비소결 첨가제는 분말의 유동에 유익한 반면, 소결 첨가제는 그렇지 않다.
<1> 1-150 μm 범위의 D50을 갖는 중합체 입자를 포함하는, 3차원 프린팅을 위한 자유-유동성 생체적합성 중합체 분말.
<2> 측면 <1>에 있어서, 입자가 20-100μm 범위의 D50을 가지고, 입자가 ≤60μm의 D90-D10 범위를 갖는 것인 중합체 분말.
<3> 측면 <1>에 있어서, 분말이 500g/mL 이상의 벌크 밀도를 갖는 것인 중합체 분말.
<4> 측면 <1>에 있어서, 분말이 미량의 계면활성제를 함유하는 것인 중합체 분말.
<5> 측면 <1>에 있어서, 분말이 미량의 염 및 계면활성제를 함유하는 것인 중합체 분말.
<6> 측면 <1>에 있어서, 입자가 블레이드-기반 또는 롤-기반의 분말 기반 3D 프린팅 기계에서 가공되는 것인 중합체 분말.
<7> 측면 <1>에 있어서, 중합체가 폴리아릴케톤, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산)을 함유하는 공중합체 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 중합체 분말.
<8> 측면 <1>에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리에스테르아미드, 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리무수물, 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄 및 그의 공중합체 및 그의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 중합체 분말.
<9> 측면 <1>에 있어서, 캡슐화된 바이오세라믹, 생체분자 또는 생물활성제를 추가로 포함하는 중합체 분말.
<10> 측면 <1>에 있어서, 유동 보조제를 추가로 포함하는 중합체 분말.
<11> 측면 <10>에 있어서, 유동 보조제가 0.5-10 wt% 범위의 농도를 갖는 것인 중합체 분말.
<12> 측면 <10>에 있어서, 유동 보조제가 바이오세라믹인 중합체 분말.
<13> 측면 <10>에 있어서, 유동 보조제가, 0.1-10μm 범위의 D50을 갖는 중합체 입자를 포함하는, 구형 자유-유동성 생체적합성 중합체 분말인 중합체 분말.
<14> 밀링된 성질 또는 둥근 형상의 성질의 중합체 분말로서, 여기서 분말이 유동 보조제를 포함하며, 여기서 유동 보조제가 바이오세라믹이며, 여기서 바이오세라믹이 부분적 무정형 생체적합성 형태인 중합체 분말.
<15> 측면 <14>에 있어서, 바이오세라믹이 50% 미만의 결정화도 수준을 갖는 것인 중합체 분말.
<16> 측면 <14>에 있어서, 바이오세라믹이 0.5-10 wt% 범위의 농도를 갖는 것인 중합체 분말.
<17> 측면 <14>에 있어서, 바이오세라믹이 30m2/g 초과의 BET 표면적을 갖는 것인 중합체 분말.
<18> 측면 <14>에 있어서, 바이오세라믹이 인산칼슘 및 그의 도핑된 변형체 (예를 들어 스트론튬, 아연, 마그네슘, 플루오라이드, 카르보네이트 등), 탄산칼슘, 황산칼슘, 생체적합성 유리 예컨대 바이오글래스 등인 중합체 분말.
<19> 측면 <18>에 있어서, 인산칼슘이 히드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 칼슘 결핍 카르보네이트-함유 히드록시아파타이트, 인산팔칼슘, 인산이칼슘, 2상 인산칼슘 또는 그의 혼합물인 중합체 분말.
<20> 측면 <14>에 있어서, 중합체 분말의 브레이크 에너지 값이 유동 보조제를 갖지 않는 순수 중합체 분말의 브레이크 에너지 값의 5% 미만인 중합체 분말.
<21> 측면 <14>에 있어서, 중합체 분말의 벌크 밀도가 순수 중합체의 벌크 밀도보다 적어도 8% 더 큰 것인 중합체 분말.
<22> 측면 <14>에 있어서, 입자가 블레이드-기반 또는 롤-기반의 분말 기반 3D 프린팅 기계에서 가공되는 것인 중합체 분말.
<23> 0.1-10μm 범위의 D50을 갖는 중합체 입자를 포함하는, 측면 <14>에 따른 구형 자유-유동성 생체적합성 중합체 분말의 3차원 프린팅을 위한 용도.
<24> 측면 <23>에 있어서, 중합체가 폴리아릴케톤, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산)을 함유하는 공중합체 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
<25> 측면 <23>에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리에스테르아미드, 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리무수물, 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄 및 그의 공중합체 및 그의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
<26> 측면 <14>에 있어서, 분말이 구형 또는 불규칙적인 형상의 중합체 입자를 위한 유동 보조제로서 사용되는 것인 중합체 분말.
<27> 하기 단계를 포함하는, 측면 <1>에 따른 자유-유동성 생체적합성 중합체 분말을 제조하는 방법:
(a) 생체적합성 중합체를 제공하는 단계;
(b) 생체적합성 중합체를 중합체 용액에 첨가함으로써, 생체적합성 중합체 및 중합체 용액의 혼합물을 생성하는 단계;
(c) 혼합물을 균질화하여 분산 상을 형성하는 단계;
(d) 분산 상을 연속 공정 매질을 포함하는 연속 상과 혼합함으로써, 에멀젼을 형성하는 단계; 및
(e) 마이크로입자를 형성하고 추출하는 단계.
<28> 측면 <27>에 있어서, 생체적합성 중합체가 폴리아릴케톤, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산)을 함유하는 공중합체 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
<29> 측면 <27>에 있어서, 생체적합성 중합체가 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리에스테르아미드, 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리무수물, 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄 및 그의 공중합체 및 그의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
<30> 측면 <27> 내지 <29>에 있어서, 단계 (d)의 혼합 단계가 상기 연속 상 및 상기 분산 상을 층류 조건 하에 충진층 장치를 통해 통과시키는 것을 포함하는 것인 방법.
<31> 측면 <27>에 있어서, 충진 물질이 20 내지 1000 μm 범위의 크기를 갖는 구형 비드인 방법.
<32> 하기 단계를 포함하는, 측면 <1>에 따른 자유-유동성 생체적합성 중합체 분말을 제조하는 방법:
(a) 생체적합성 중합체를 제공하는 단계;
(b) 생체적합성 중합체를 중합체 용액에 첨가함으로써, 생체적합성 중합체 및 중합체 용액의 혼합물을 생성하는 단계;
(c) 혼합물을 균질화하여 분산 상을 형성하는 단계;
(d) 분산 상을 연속 공정 매질을 포함하는 연속 상과 혼합함으로써, 에멀젼을 형성하며; 여기서 연속 공정 매질은 적어도 1종의 염 및 적어도 1종의 제2 용매를 포함하며, 여기서 제2 용매는 연속 공정 매질에서의 제1 용매의 가용성을 감소시키는 것인 단계; 및
(e) 마이크로입자를 형성하고 추출하는 단계.
<33> 측면 <32>에 있어서, 생체적합성 중합체가 폴리아릴케톤, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산)을 함유하는 공중합체 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
<34> 측면 <32>에 있어서, 생체적합성 중합체가 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리에스테르아미드, 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리무수물, 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄 및 그의 공중합체 및 그의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
<35> 측면 <32> 내지 <34>에 있어서, 단계 (d)의 혼합 단계가 상기 연속 상 및 상기 분산 상을 층류 조건 하에 충진층 장치를 통해 통과시키는 것을 포함하는 것인 방법.
<36> 측면 <35>에 있어서, 충진 물질이 20 내지 1000 μm 범위의 크기를 갖는 구형 비드인 방법.
<37> 측면 <32>에 있어서, 제2 용매가 연속 공정 매질 중에 포화량 또는 거의 포화량으로 존재하는 것인 방법.
<38> 측면 <32>에 있어서, 염이 염화나트륨을 포함하는 것인 방법.
<39> 측면 <32>에 있어서, 제1 및 제2 용매가 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
<40> 하기를 포함하는, 분말 가공 기술에 사용하기 위한 개선된 유동성을 갖는 조성물로서:
(a) 중합체 분말 입자;
(b) 유동 보조제;
여기서 중합체 분말 입자는 생체적합성 중합체 또는 생분해성 중합체를 포함하는 것인
조성물.
<41> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제가 (a)의 중합체 분말 입자와는 상이한 중합체 분말 입자인 조성물.
<42> 측면 <40>에 있어서, 중합체 분말 입자가 폴리아릴케톤, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산)을 함유하는 공중합체 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합을 포함하는 것인 조성물.
<43> 측면 <40>에 있어서, 중합체 분말 입자가 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥사논을 포함하는 것인 조성물.
<44> 측면 <40>에 있어서, 중합체 분말 입자의 평균 입자 크기가 500 μm 이하인 조성물.
<45> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제가 무정형 칼슘 염을 포함하는 것인 조성물.
<46> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제의 평균 입자 크기가 250 μm 이하인 조성물.
<47> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제가 바이오세라믹인 조성물.
<48> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제가 β-인산삼칼슘, 2상 인산칼슘, 인산삼칼슘 및 히드록시아파타이트의 군으로부터 선택된 적어도 1종의 물질을 포함하는 것인 조성물.
<49> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제가 무정형, 비소결 인산칼슘을 포함하는 것인 조성물.
<50> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제가 X선 회절에 의해 측정 시 90% 이하의 결정화도를 갖는 것인 조성물.
<51> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제가 10m2/g 이상의 표면적을 갖는 것인 조성물.
<52> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제가 구형 또는 밀링된 기하구조를 갖는 것인 조성물.
<53> 측면 <47> 내지 <52>에 있어서, 유동 보조제가 코팅, 표면 결합된 첨가제 또는 조성물의 내부 성분으로서 중합체 분말 입자에 혼입되는 것인 조성물.
<54> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제의 첨가가 조성물의 애벌런치 에너지를 120 kJ/kg 이하로 감소시키는 것인 조성물.
<55> 측면 <40>에 있어서, 조성물이 중합체 분말 입자만을 함유하는 경우에 비해 조성물이 총 조성물의 30 wt% 이하의 유동 보조제를 함유하는 경우에 애벌런치 에너지가 더 적은 것인 조성물.
<56> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제의 첨가가 조성물의 브레이크 에너지를 200 kJ/kg 이하로 감소시키는 것인 조성물.
<57> 측면 <40>에 있어서, 조성물이 중합체 분말 입자만을 함유하는 경우에 비해 조성물이 총 조성물의 30 wt% 이하의 유동 보조제를 함유하는 경우에 조성물의 브레이크 에너지가 더 적은 것인 조성물.
<58> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제가 미립자간 마찰을 감소시키며 분말의 유동 특성을 개선시키는 것인 조성물.
<59> 측면 <40>에 있어서, 유동 보조제가 중합체 분말 입자의 표면 상에 수분 장벽을 형성하는 것인 조성물.
<60> 측면 <47>에 있어서, 1종 초과의 바이오세라믹 유동 보조제가 존재하고; 바이오세라믹 유동 보조제가 분말 첨가제인 조성물.
<61> 측면 <40>에 있어서, 분말이 1.6 이하 및 0.5 이상의 하우스너 비를 갖는 것인 조성물.
<62> 측면 <40>에 있어서, 분말이 50% 미만의 압축성 지수를 갖는 것인 조성물.

Claims (62)

1-150 μm 범위의 D50을 갖는 중합체 입자를 포함하는, 3차원 프린팅을 위한 자유-유동성 생체적합성 중합체 분말.
제1항에 있어서, 입자가 20-100μm 범위의 D50을 가지고, 입자가 ≤60μm의 D90-D10 범위를 갖는 것인 중합체 분말.
제1항에 있어서, 분말이 500g/mL 이상의 벌크 밀도를 갖는 것인 중합체 분말.
제1항에 있어서, 분말이 미량의 계면활성제를 함유하는 것인 중합체 분말.
제1항에 있어서, 분말이 미량의 염 및 계면활성제를 함유하는 것인 중합체 분말.
제1항에 있어서, 입자가 블레이드-기반 또는 롤-기반의 분말 기반 3D 프린팅 기계에서 가공되는 것인 중합체 분말.
제1항에 있어서, 중합체가 폴리아릴케톤, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산)을 함유하는 공중합체 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 중합체 분말.
제1항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리에스테르아미드, 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리무수물, 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄 및 그의 공중합체 및 그의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 중합체 분말.
제1항에 있어서, 캡슐화된 바이오세라믹, 생체분자 또는 생물활성제를 추가로 포함하는 중합체 분말.
제1항에 있어서, 유동 보조제를 추가로 포함하는 중합체 분말.
제10항에 있어서, 유동 보조제가 0.5-10 wt% 범위의 농도를 갖는 것인 중합체 분말.
제10항에 있어서, 유동 보조제가 바이오세라믹인 중합체 분말.
제10항에 있어서, 유동 보조제가, 0.1-10μm 범위의 D50을 갖는 중합체 입자를 포함하는, 구형 자유-유동성 생체적합성 중합체 분말인 중합체 분말.
밀링된 성질 또는 둥근 형상의 성질의 중합체 분말로서, 여기서 분말이 유동 보조제를 포함하며, 여기서 유동 보조제가 바이오세라믹이며, 여기서 바이오세라믹이 부분적 무정형 생체적합성 형태인 중합체 분말.
제14항에 있어서, 바이오세라믹이 50% 미만의 결정화도 수준을 갖는 것인 중합체 분말.
제14항에 있어서, 바이오세라믹이 0.5-10 wt% 범위의 농도를 갖는 것인 중합체 분말.
제14항에 있어서, 바이오세라믹이 30m2/g 초과의 BET 표면적을 갖는 것인 중합체 분말.
제14항에 있어서, 바이오세라믹이 인산칼슘 및 그의 도핑된 변형체 (예를 들어 스트론튬, 아연, 마그네슘, 플루오라이드, 카르보네이트 등), 탄산칼슘, 황산칼슘, 생체적합성 유리 예컨대 바이오글래스 등인 중합체 분말.
제18항에 있어서, 인산칼슘이 히드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 칼슘 결핍 카르보네이트-함유 히드록시아파타이트, 인산팔칼슘, 인산이칼슘, 2상 인산칼슘 또는 그의 혼합물인 중합체 분말.
제14항에 있어서, 중합체 분말의 브레이크 에너지 값이 유동 보조제를 갖지 않는 순수 중합체 분말의 브레이크 에너지 값의 5% 미만인 중합체 분말.
제14항에 있어서, 중합체 분말의 벌크 밀도가 순수 중합체의 벌크 밀도보다 적어도 8% 더 큰 것인 중합체 분말.
제14항에 있어서, 입자가 블레이드-기반 또는 롤-기반의 분말 기반 3D 프린팅 기계에서 가공되는 것인 중합체 분말.
0.1-10μm 범위의 D50을 갖는 중합체 입자를 포함하는, 제14항에 따른 구형 자유-유동성 생체적합성 중합체 분말의 3차원 프린팅을 위한 용도.
제23항에 있어서, 중합체가 폴리아릴케톤, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산)을 함유하는 공중합체 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제23항에 있어서, 중합체가 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리에스테르아미드, 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리무수물, 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄 및 그의 공중합체 및 그의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
제14항에 있어서, 분말이 구형 또는 불규칙적인 형상의 중합체 입자를 위한 유동 보조제로서 사용되는 것인 중합체 분말.
하기 단계를 포함하는, 제1항에 따른 자유-유동성 생체적합성 중합체 분말을 제조하는 방법:
(a) 생체적합성 중합체를 제공하는 단계;
(b) 생체적합성 중합체를 중합체 용액에 첨가함으로써, 생체적합성 중합체 및 중합체 용액의 혼합물을 생성하는 단계;
(c) 혼합물을 균질화하여 분산 상을 형성하는 단계;
(d) 분산 상을 연속 공정 매질을 포함하는 연속 상과 혼합함으로써, 에멀젼을 형성하는 단계; 및
(e) 마이크로입자를 형성하고 추출하는 단계.
제27항에 있어서, 생체적합성 중합체가 폴리아릴케톤, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산)을 함유하는 공중합체 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 생체적합성 중합체가 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리에스테르아미드, 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리무수물, 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄 및 그의 공중합체 및 그의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 혼합 단계가 상기 연속 상 및 상기 분산 상을 층류 조건 하에 충진층 장치를 통해 통과시키는 것을 포함하는 것인 방법.
제27항에 있어서, 충진 물질이 20 내지 1000 μm 범위의 크기를 갖는 구형 비드인 방법.
하기 단계를 포함하는, 제1항에 따른 자유-유동성 생체적합성 중합체 분말을 제조하는 방법:
(a) 생체적합성 중합체를 제공하는 단계;
(b) 생체적합성 중합체를 중합체 용액에 첨가함으로써, 생체적합성 중합체 및 중합체 용액의 혼합물을 생성하는 단계;
(c) 혼합물을 균질화하여 분산 상을 형성하는 단계;
(d) 분산 상을 연속 공정 매질을 포함하는 연속 상과 혼합함으로써, 에멀젼을 형성하며; 여기서 연속 공정 매질은 적어도 1종의 염 및 적어도 1종의 제2 용매를 포함하며, 여기서 제2 용매는 연속 공정 매질에서의 제1 용매의 가용성을 감소시키는 것인 단계; 및
(e) 마이크로입자를 형성하고 추출하는 단계.
제32항에 있어서, 생체적합성 중합체가 폴리아릴케톤, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산)을 함유하는 공중합체 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제32항에 있어서, 생체적합성 중합체가 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리에스테르아미드, 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리무수물, 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄 및 그의 공중합체 및 그의 블렌드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (d)의 혼합 단계가 상기 연속 상 및 상기 분산 상을 층류 조건 하에 충진층 장치를 통해 통과시키는 것을 포함하는 것인 방법.
제35항에 있어서, 충진 물질이 20 내지 1000 μm 범위의 크기를 갖는 구형 비드인 방법.
제32항에 있어서, 제2 용매가 연속 공정 매질 중에 포화량 또는 거의 포화량으로 존재하는 것인 방법.
제32항에 있어서, 염이 염화나트륨을 포함하는 것인 방법.
제32항에 있어서, 제1 및 제2 용매가 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
하기를 포함하는, 분말 가공 기술에 사용하기 위한 개선된 유동성을 갖는 조성물로서:
(a) 중합체 분말 입자;
(b) 유동 보조제;
여기서 중합체 분말 입자는 생체적합성 중합체 또는 생분해성 중합체를 포함하는 것인
조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제가 (a)의 중합체 분말 입자와는 상이한 중합체 분말 입자인 조성물.
제40항에 있어서, 중합체 분말 입자가 폴리아릴케톤, 폴리메타크릴레이트, 폴리카르보네이트, 폴리아세탈, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리락티드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아미드, 폴리우레탄, 폴리트리메틸 카르보네이트, 폴리글리콜리드, 폴리(아미노산) 및 각각의 단량체의 공중합체 예컨대 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리(락티드-코-트리메틸 카르보네이트), 폴리(락티드-코-폴리에틸렌-글리콜), 폴리(오르토에스테르), 폴리(포스파젠), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(락티드-코-카프로락톤), 폴리무수물, 폴리(디옥사논), 폴리(알킬렌 알킬레이트)를 함유하는 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리오르토에스테르의 공중합체, 생분해성 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에테르에스테르, 폴리아세탈, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(옥시에틸렌)/폴리(옥시프로필렌) 공중합체, 폴리케탈, 폴리포스포에스테르, 폴리히드록시발레레이트 또는 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말레산)을 함유하는 공중합체 및 그의 공중합체, 삼원공중합체, 조합을 포함하는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 중합체 분말 입자가 폴리카프로락톤 또는 폴리디옥사논을 포함하는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 중합체 분말 입자의 평균 입자 크기가 500 μm 이하인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제가 무정형 칼슘 염을 포함하는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제의 평균 입자 크기가 250 μm 이하인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제가 바이오세라믹인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제가 β-인산삼칼슘, 2상 인산칼슘, 인산삼칼슘 및 히드록시아파타이트의 군으로부터 선택된 적어도 1종의 물질을 포함하는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제가 무정형, 비소결 인산칼슘을 포함하는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제가 X선 회절에 의해 측정 시 90% 이하의 결정화도를 갖는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제가 10m2/g 이상의 표면적을 갖는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제가 구형 또는 밀링된 기하구조를 갖는 것인 조성물.
제47항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 유동 보조제가 코팅, 표면 결합된 첨가제 또는 조성물의 내부 성분으로서 중합체 분말 입자에 혼입되는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제의 첨가가 조성물의 애벌런치 에너지를 120 kJ/kg 이하로 감소시키는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 조성물이 중합체 분말 입자만을 함유하는 경우에 비해 조성물이 총 조성물의 30 wt% 이하의 유동 보조제를 함유하는 경우에 애벌런치 에너지가 더 적은 것인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제의 첨가가 조성물의 브레이크 에너지를 200 kJ/kg 이하로 감소시키는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 조성물이 중합체 분말 입자만을 함유하는 경우에 비해 조성물이 총 조성물의 30 wt% 이하의 유동 보조제를 함유하는 경우에 조성물의 브레이크 에너지가 더 적은 것인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제가 미립자간 마찰을 감소시키며 분말의 유동 특성을 개선시키는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 유동 보조제가 중합체 분말 입자의 표면 상에 수분 장벽을 형성하는 것인 조성물.
제47항에 있어서, 1종 초과의 바이오세라믹 유동 보조제가 존재하고; 바이오세라믹 유동 보조제가 분말 첨가제인 조성물.
제40항에 있어서, 분말이 1.6 이하 및 0.5 이상의 하우스너 비를 갖는 것인 조성물.
제40항에 있어서, 분말이 50% 미만의 압축성 지수를 갖는 것인 조성물.
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