JP2021504487A - 固体分散体を調製するための方法および装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、医薬活性成分、高分子結合剤、および、任意で１つ以上の補助剤を含む固体分散体を調製するための溶融方法に関し、ａ）バッチ式操作で、所定の量の高分子結合剤、所定の量の活性成分、および、任意で所定の量の補助剤とを溶融容器内に入れることと、溶融状態の予備分散体を得るために、高分子結合剤を撹拌しながら溶融し、活性成分を高分子結合剤中に分散させることと、ｂ）予備分散体を押出機に供給して、予備分散体を均質にし、ダイを通して溶融物を放出し、そしてｃ）溶融物を凝固させることを含む溶融方法である。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬的に活性な成分、高分子結合剤、および、任意で１つ以上の補助剤を含む固体分散体を調製するための溶融押出方法および装置に関する。

一般的には、溶融押出の過程は、当業者に知られている従来の押出機で行われる。

溶融押出法は、１つ以上の医薬活性成分、高分子結合剤および補助剤の溶融物を調製する工程と、それが固化するまで溶融物を冷却する工程とを含む。「溶融」とは、液体またはゴム状の状態への移行を意味し、そこでは１つの成分が他の成分に均質に埋め込まれることが可能である。さらに、溶融押出は高速で連続的な製造過程であり、それ以上の乾燥や不連続な過程の工程は必要でない。それは短い熱暴露を提供し、したがって熱に敏感な活性成分の処理を可能にする。過程の温度は可塑剤の添加にって下げられ得る。他の過程と比較して、設備への投資が比較的少なくて済む。

米国特許第５，７９２，４４７４号に記載されている手順などの従来の手順によれば、１つ以上の医薬活性成分、高分子結合剤、および、任意で補助剤を乾式混合して、押出機に移される粉末ブレンドを得る。押出機の回転スクリューは押出機の加熱されたバレルを通してブレンドを移動させ、それによって粉末ブレンドが溶融し、溶融分散生成物がダイを通して放出される。次に、冷却して押出物を形成する。処理中に起きる粉末ブレンドの撹拌は、押出物の均質性に貢献する。押出物の成形は、表面に相互に一致するくぼみを備えた２つの逆回転ローラーを備えたカレンダーを使用して便利に実行され得る。様々な形状のくぼみを持つローラーを使用することで、幅広い範囲のタブレット形状が実現され得る。あるいは、押出物は、固化前、固化中または固化後に細かく切断される。それはさらに適切な医薬剤形に加工され得る。

しかしながら、活性成分の粒子は、高分子結合剤および任意の補助剤と乾式ブレンドされていたとしても、高い表面エネルギーのために、押出前に凝集する傾向がある。また、押出機ホッパー内の成分の比重や取り込み動作が異なるため、ブレンドが溶融する前に粉末ブレンドが分離する場合がある。これは固体分散体内の薬物の不均質な分布をもたらし得、剤形の含有量の均質性を達成することは困難である。

固体分散処方が、可塑剤または低融点結合剤などのような周囲温度で半固体、粘着性および／または粘性である成分を含む場合、問題は悪化する。押出中に溶融物中にこのような成分を均質に分布させることは事実上不可能である。このため、通常、造粒工程が採用され、押出の前に、可塑剤が製剤の他の固体成分の１つまたはすべてとともに造粒される。ただし、造粒工程により方法が複雑になる。さらに、非常に粘着性または粘性のある成分は取り扱いが難しく、固形成分と一緒に造粒することが難しい。

ＷＯ０２／０９４２２６は、特にインプラントまたは微粒子のための均質化された製品の無溶媒製造のための方法を記載しており、それによって、原料の形の少なくとも１つの高分子および少なくとも１つの活性成分が高分子のガラス転移点以下、特に極低温で均質化される。極低温技術で適用される温度への冷却は、特にドライアイスまたは液体気体の温度、特に液体窒素の温度まで実行できる。

本発明は、例えば、特に固体分散体の処方が半固体、粘着性および／または粘性の成分を含む場合に、例えば設備への投資に大幅に追加することなく、最小限の努力で内容物の高い均質性を可能にする、医薬活性成分の固体分散体を調製する方法を提供することを目的とする。

これは、医薬活性成分、高分子結合剤、および、任意で１つ以上の補助剤とを含む固体分散体を調製するための、以下の工程を含む溶融押出法によって達成される。
ａ）バッチ式操作で、所定の量の高分子結合剤、所定の量の活性成分、および、任意で所定の量の補助剤とを溶融容器に入れ、撹拌しながら高分子結合剤を溶融し、活性成分を高分子結合剤に分散させて、溶融状態の予備分散体を得る。
ｂ）予備分散体を押出機に供給して、予備分散体を均質にし、ダイを通して溶融物を放出する。
ｃ）溶融物を固化させる。

本発明の方法に従えば、最小限の努力で、内容物の高い均質性が達成される。工程ａ）における予備分散は、溶融高分子結合剤の存在下で行われる。これにより、高分子結合剤、活性成分、および、任意で補助剤の混合が簡単になる。したがって、工程ａ）は、押出機に供給される混合物が固体の粉砕により作製される粉末ブレンドである従来技術の方法よりも少ない労力でより均質な予備分散体を提供する。典型的には、予備分散体では、成分は液体状態または粘性状態で混合され、成分は少なくとも部分的に互いに溶解している。これにより、下流の押出工程で成分が分離するリスクが最小限に抑えられる。

部分的な均質化は、工程ａ）で撹拌しながら高分子結合剤を溶融することで達成される。結果として、本発明による方法は、後続の押出しにおいてそれほど厳しくない条件を必要とするが、先行技術の過程では、均質化は、ほぼ独占的に押出し工程で行われる。工程ａ）で既に高い均質性に達しているため、押出機でさらに均質化を達成する必要はまったくないか、ほとんどない。押出機では、熱的および機械的エネルギーの入力を最小限に、つまり溶融に十分であり、ダイを通して溶融物を放出するのに十分な圧力を確立するのに十分に保つことができる。

本発明に従えば、所定の量の異なる成分、すなわち、高分子結合剤および医薬活性成分、および、任意で補助剤が、溶融容器に入れられる。所定の量は、当業者に知られている任意の適切な方法によって、例えば、溶融容器に入れられる各成分の体積を計量または測定することによって決定される。室温で固体または半固体である成分は計量されるのが好ましいが、一方、室温で液体である成分は、所定の容量で溶融容器に入れるのが好ましい。用語「溶融容器」は、任意の種類の容器、特に、閉鎖可能な容器、例えば、工程ａ）に記載された異なる手段を実行することを可能にする任意の容器、特に、容器内に成分を配置するための少なくとも１つの開口部を含む任意の容器を含む。容器は、容器内の成分を溶融、例えば加熱し、そして撹拌、例えばかきまぜることができるように設計されている。容器は、例えば、ビーカー、特に、ステンレス鋼ポットなどのポットである。

本発明に従えば、溶融容器中で、高分子結合剤を撹拌しながら溶融して、活性成分を高分子結合剤に分散させて、溶融状態の予備分散体を得る。

高分子結合剤の溶融は、典型的には、容器の内容物を加熱するための当業者に既知の任意の手段による、特に医薬組成物（つまり、熱履歴の均質性が重要であり、死亡量は避けなければならない場合である）を加熱するのための当業者に既知の任意の加熱操作による、溶融容器の内容物の加熱を含む。。熱は、例えば、溶融容器自体を介して、例えば、溶融容器の底部および／または側壁を通して供給される。あるいは、熱は、溶融容器に導入される、例えば、溶融容器の１つまたは複数の開口部を通り、加熱装置の加熱面が溶融容器の内容物と接触するように配置される、加熱装置を介して供給されてもよい。

「撹拌」という用語は、溶融容器の内容物の完全な混合を確実にする任意の操作を含む。撹拌は、溶融容器自体を動かすことを含み得る。溶融容器の動きは、回転運動または振動を含み得る。あるいは、溶融容器自体が静止していてもよい。撹拌は、例えば機械的撹拌機を用いた、溶融容器の内容物の撹拌を含み得る。

驚くべきことに、予備分散体の超音波処理は、本発明の方法の効率を高めることができることが見出された。超音波処理は、活性成分を高分子結合剤に分散させている間、および／または、活性成分を高分子結合剤に分散させた後に行うことが好ましい。工程ｂ）においても超音波処理を行うことが可能である。好ましくは、予備分散体が押出機に供給されるとき、超音波処理は中止される。

凝固した溶融物の系統的分析により、均質性に関する仕様を満たさない凝固した溶融物の部分に気泡が存在することが明らかになった。気泡は、固体分散体からの活性成分（の一部）の制御されない放出をもたらす可能性があり、したがって望ましくない。気泡のない凝固した溶融物の部分のみが患者の治療に使用されることが好ましく、気泡を含む凝固した溶融物の部分を廃棄すると、方法効率が制限される可能性がある。高分子結合剤が撹拌しながら溶融されるとき、気体は周囲の大気（通常は空気）から導入されると想定されている。気体は溶解容器の撹拌された内容物内に蓄積するようである。予備分散体の気体含有量が高いと、押出機で処理されたとき、特に溶融物が高温で処理されたときに、溶融物中に気泡が形成されるリスクが高まる。一方、超音波は、溶融容器の内容物からの気体の放出を加速するようであり、したがって、押出機に送られる気体の量を減らす。これにより、本質的に気泡のない固化した溶融物が得られる。

当業者は、超音波処理および必要な機器に精通している。

高分子結合剤の溶融温度が低い場合、撹拌（および任意の超音波処理）は、溶融容器の内容物を積極的に加熱することなく、高分子結合剤を溶融するのに十分な熱を生成することができる。

溶融状態の予備分散体は、通常、少なくとも２つの相を含む。第１の相は、溶融状態の高分子結合剤を含む溶液である。溶液は、活性成分の一部を溶解した形で含む。補助剤が存在する場合、溶液は溶解した形態の補助剤をさらに含み得る。さらなる固相は、通常、分散した粒子の形態で存在する。これらの固相は、活性成分と、任意で、溶融高分子結合剤によって完全に溶解されなかった補助剤とを含む。

あるいは、溶融状態の予備分散体は、溶液、すなわち単相であってもよい。単相溶液は、活性成分および任意で補助剤も高分子結合剤により完全に溶解されるときに得られる。典型的には、高分子結合剤中の活性成分および補助剤の溶解度は、温度と共に増加する。したがって、活性成分および補助剤の溶解度に応じて、撹拌しながら高分子結合剤を溶融する場合、活性成分および存在する場合は補助剤も高分子結合剤に定量的に溶解するように温度を上げることが可能であり得る。当業者は、予備分散体が単相になる温度、すなわち、温度が非常にゆっくりと上昇する間に残存する固相または共存する液相が消えるときの温度を容易に決定することができる。

本発明に従えば、予備分散体は押出機に供給される。溶融状態の予備分散体を押出機に供給すること、すなわち、予備分散体が押出機に供給される前に固化させないでおくことが一般に好ましい。好ましくは、押出機に供給されている間の予備分散体の温度は、その凝固温度よりも高い。

溶融状態の予備分散体は、さまざまな方法で押出機に供給されることができる。

本発明の好ましい方法によれば、予備分散体を押出機に供給することは、溶融容器の開口部を通って溶融容器から予備分散体を移動させることを含み、予備分散体の移動は、予備分散体にとってアクセス可能な溶融容器の体積を減らすことによって実施される。予備分散体にとってアクセス可能な溶融容器の容積は、例えば、変位要素、例えば、パンチの、溶融容器内への並進運動によって減少する。開口部は、好ましくは閉鎖可能である。開口部は、溶融容器の底部に配置できる。パンチの並進運動は、好ましくは、溶融容器の底部に向かう動きであり、パンチの運動が、パンチと溶融容器の底部との間の溶融容器の容積を減少させるとき、予備分散体は、開口部を通して移動される。

本発明による押出機に供給される予備分散体は、上で指摘したように、先行技術に従って押出機に典型的に供給される機械的に均質化された生成物（上述のように、例えば、ＷＯ０２／０９４２２６に記載されている）よりも高度の均質性を有する。結果として、所定の押出機でより多くの押出物を製造することができる。または、所定の量の押出物を製造するためにより小さい押出機を使用することができる。または、従来技術で説明されているように押出を実行すると、製品の均質性がさらに高くなる。溶融状態の予備分散体が高粘度の溶液である場合、押し出しの目的は、高粘度の溶液中の異なる成分の不均等な分布の残りを補償し、目的の温度、つまりダイから放出するための目的の粘度を調整することである。

あるいは、溶融状態の予備分散体は、それが押出機に供給される前に固化することができる。

好都合には、溶融状態の予備分散体は、それが固化する前に分割されて、予備分散体の固体粒子が得られる。分割は、溶融状態の予備分散体を、予備分散体が固化することができる鋳造鋳型のくぼみに注ぐことを含み得る。鋳造型および／または液浸は、例えばシリコーン含有材料で作製され、弾性であってもよく、固化した予備分散体の離型を容易にする。あるいは、溶融状態の予備分散体を、表面にくぼみを有するカレンダーロールに通してもよい。次に、予備分散体の粒子は、任意で粉砕後に押出機に供給される。

固化した予備分散体または固化した予備分散体の断片を粉砕し、粉砕した固体予備分散体（これは固体粒子の形態である）を押出機に供給する。粉砕には、固化した予備分散体のサイズを、押出機に供給するのに十分小さい、規定された、または、規定されていない形状の粒子または小片に小さくするあらゆる方法が含まれる。例えば 部分的または完全に固化した混合物をそのような粒子または断片に破壊および／または切断する。医薬剤形の固形成分の粒子サイズを小さくするためのすべての方法は、固化した予備分散体を粉砕するのに適している。

本発明に従えば、予備分散体は、押出機を通過する間に均質化される。ここで使用される均質化とは、予備分散体をより均質な状態にすることを指す。ダイから放出された溶融物は、押出機に供給される予備分散体よりも高い均質性を持っている。より高い均質性は、例えば、溶解した活性成分の相対量の増加、および／または、分散した固体粒子の平均粒子サイズの減少によって特徴付けられる。１つの実施形態では、溶融物は全体にわたって均質であり、熱力学的には１相のみからなる。

押出は、例えば、予備分散体の温度を第１の目標温度まで上昇させ、この第１の目標温度を維持し、溶融物がダイを通して放出される前に温度を第２の目標温度まで低下させ、第２の目標温度を維持することを含み得る。

第１の目標温度に達した後、この温度を十分に長い期間維持して、すべての成分の完全な溶融と完全な混合を確実にし、溶融塊全体に温度勾配のない、または本質的に温度勾配のない均質な溶融物を提供する。成分の総質量に応じて、期間は２分から３０分、たとえば３分から２５分、４分から２０分または５分または１５分などの範囲になり得る。好ましくは、期間は、溶融物の成分の熱損傷を回避するために、可能な限り短い。適切な期間は、当業者によって容易に決定され得る。

第2の目標温度は、ダイからの溶融物の放出に適した粘度を確立するために選択される。放出のための第２の目標温度は、選択されたダイ圧力で押出ダイを通過するための均質な溶融、十分な粘度、形成された塊の安定性およびその適切な固化時間を提供することにより、その後の滑らかな押出を可能にするように選択される。温度の低下は、局所的な過冷却を避け、同時に溶融物の１つまたは複数の成分が結晶化または沈殿するリスクを回避するために、十分に遅くする必要がある。溶融物成分の熱容量とその総質量に応じて、溶融物を第１の目標温度から第２の目標温度に冷却する時間は、３分から６０分、特に４分から３０分、５分から２０分、５分から１０分などである。濃度または温度勾配を回避するために、溶融物は、好ましくは、温度低下中に継続的に混合される。

第２の目標温度に達した後、温度は、溶融物全体を放出するための均一または本質的に均一な目標温度の均一化を保証するのに十分な時間、一定に保たれる。溶融物およびそこに含まれる成分の総質量に応じて、期間は２分〜４５分、特に３分〜３０分、４分〜２０分の範囲であり、例えば約５分、約１０分、または、約１５分である。温度の均一化を加速し、溶融物の成分の不均質な分布を防止するために、この期間中に溶融物を混合することが好ましい。

溶融物全体を放出するための均一または本質的に均一な目標温度に達した後、溶融物はダイを通して放出される。ダイの直径や形状、押出圧力などの押出パラメータは、固化した溶融物の望ましい形状と特性、および、（その中に含まれる成分に応じて）溶融物の特性に依存し、当業者によって最適化される。好ましくは、固化した溶融物は、薬学的に活性な成分、高分子結合剤、および任意で１つ以上の補助剤の単相混合物である。特に、固化した溶融物は透明で、気泡がなく、または、本質的に気泡がなく、目視検査で汚れが本質的に、または、完全にない。

本発明に従った方法は、不連続な、すなわちバッチ式の、溶融状態の予備分散体の調製から始まる溶融物の連続的な放出を確実にする。

工程ａ）は、例えば、溶融状態の予備分散体の複数のバッチ、例えば少なくとも２つのバッチを得るために、同じ容器または異なる容器を使用して繰り返され得る。これらのバッチは、押出が継続されている間、次々に押出機に供給される。

同じ容器を使用して、予備分散体の各バッチを準備する場合、前の予備分散体のバッチが押出機に供給されるとすぐに、次の予備分散体のバッチを準備できる。

固化した溶融物、および固化した溶融物をさらに処理することによって作製された医薬剤形、すなわち送達システムでは、医薬活性成分は固体分散体として存在する。固体分散体は、少なくとも２つの成分、すなわち医薬活性成分および高分子結合剤を含む、固体状態（液体状態または気体状態ではない）のシステムを規定し、１つの成分は他の１つまたは複数の成分全体に均質に分散される。例えば、活性成分は、高分子結合剤からなるマトリックス中に分散される。固体分散体という用語は、別の相に分散された１つの相の、典型的には直径１μｍ未満の小さな粒子を有するシステムを包含する。成分の前記分散体が、システムが化学的および物理的に単一または均質であるか、または（熱力学で定義されるように）１つの相からなるようなものである場合、そのような固体分散体は、固溶体または分子分散体と呼ばれる。分子分散は好ましい物理システムである。熱分析（ＤＳＣ）またはＸ線回折分析（ＷＡＸＳ）によって証明されるように、これらのシステムには、結晶状態または微結晶状態の有効成分はほとんど含まれていない。

実質的に任意の所望の形状の固体分散体は、溶融物を適切な形状のダイに押し通すことにより形成することができ、任意で、射出成形、ブロー成形、押出成形、または他の、当技術分野では、部品の成形に適している既知の造形、成形または鋳造方法を含む、追加の造形または成形工程が続く。

高分子結合剤を溶融することを含む本発明の方法から理解されるように、分解せずに溶融することができる高分子結合剤が好ましい。これに関して、分解することなく高分子結合剤（成分）の最高ガラス転移点の少なくとも５０Ｋ、例えば、少なくとも６０Ｋ、好ましくは少なくとも８０Ｋ高い温度に加熱することができる高分子結合剤が好ましい。「分解されていない」とは、高分子結合剤の溶融物を、高分子結合剤（成分）の最高ガラス転移点より５０Ｋ、６０Ｋ、または、８０Ｋ高い温度で１時間保持する場合、数平均分子量Ｍｎが最大で１５％、例えば１０％、好ましくは最大で５％だけ変化することを意味する。

好ましくは、活性成分、高分子結合剤、および、補助剤の少なくとも１つは、周囲温度、例えば２０℃で半固体、粘着性または粘性である成分を含む。

当業者は、半固体、粘着性、および粘性の意味に精通している。

「半固体」は、周囲温度に近い熱転移、例えばガラス転移がある。通常、半固体は、４０℃未満、たとえば３５℃未満のガラス転移点を示す。

本明細書における「ガラス転移点」とは、ガラス状態から粘性またはゴム状の状態への転移が起こる温度を指す。このガラス転移点は、５Ｋ／分の加熱速度で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって適切に決定される。ＤＳＣは、温度に対する熱流のプロットを提供する。熱流対温度のプロットでは、ガラス転移は一定の温度範囲で発生する緩やかな転移である。転移のすぐ下の温度では、熱流はほぼ一定であり、プロットの部分はほぼ直線的でゆっくりと上昇する。転移中は熱流が増加する。したがって、プロットはより急勾配になるが、それでも通常、転移の中央部分ではほぼ直線になる。第１の直線は、プロットのほぼ直線でゆっくりと上昇する部分に合わせられる。２番目の直線は、転移の中央のプロットの急でほぼ線形の部分に適合される。ガラス転移点は、これらの直線が互いに交差する温度である。

例えば高分子の成分の粘着性および粘度は、当業者に知られている日常的な測定によって決定することができる。

「粘着性」とは、（ＴＡ−ＸＴ２ｉなどのテクスチャーアナライザーで測定されるように）材料が周囲温度で少なくとも０．７Ｎｓの粘着性を有することを意味する。

「粘性」とは、材料が周囲温度で０．２〜１００Ｐａ・ｓの動的粘度を有することを意味する。

高分子結合剤は、１つ以上の高分子結合剤成分を含み得る。高分子結合剤が２つ以上の高分子結合剤成分を含む場合、単相混合物を形成することができる結合剤成分を使用することが一般に好ましい。「単相混合物」は、高分子が分子鎖レベルで互いに混和性であり、化学的および物理的に全体にわたって均質である、すなわち「一相」を形成することができる高分子ブレンドを意味する。

最も好ましくは、高分子結合剤は、４０℃未満、例えば３５℃未満のガラス転移点を有する半固体高分子結合剤成分、および固体高分子結合剤成分を含む。

半固体高分子結合剤成分は、例えば、−３０〜３０℃、好ましくは−２０〜２０℃、特に−１０〜１０℃の温度範囲のガラス転移点を有し得る。

固体高分子結合剤成分のガラス転移点は一般に、半固体高分子結合剤成分のガラス転移点よりも高く、例えば、半固体高分子結合剤成分のガラス転移点よりも少なくとも１０Ｋ高い。

固体高分子結合剤成分は、例えば、１０℃以上、好ましくは１５℃以上、特に２０℃以上の、例えば１０℃〜１１０℃、好ましくは１５℃〜９０℃、特に２０℃〜７０℃の範囲のガラス転移点を有し得る。本発明に従った１つの態様では、高分子結合剤は、非リポイド担体物質、例えば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）である。

本発明に従った特に好ましい態様では、半固体高分子結合剤成分は、第１の数平均分子量Ｍｎ２を中心とする分子量分布を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であり、固体高分子結合剤成分は第１の数平均分子量Ｍｎ１を中心とする分子量分布を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であり、Ｍｎ１は２０００〜３０００ｇ／モルの範囲であり、Ｍｎ１／Ｍｎ２の比は１．８〜３．５である。

ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は、乳酸とグリコール酸の共重合体（または共縮合物）を意味する。本発明での使用のためのポリ（ラクチド−コ−グリコリド）共重合体は、好ましくは生分解性であり、すなわち、酵素作用または加水分解作用または類似のメカニズムにより生物中で経時的に分解し、それにより薬学的に許容される分解産物および生体適合性を生じる、すなわち、それらが体液と接触したときに毒性または刺激作用または免疫学的拒絶を引き起こさない。乳酸単位は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸または両方の混合物であってよい。各共重合体内の乳酸単位およびグリコール酸単位の割合は、２５：７５〜７５：２５の範囲、好ましくは４０：６０〜６０：４０の範囲、特に４５：５５〜５５：４５であってよい。

数平均分子量Ｍｎ１は、数平均分子量Ｍｎ２より高い。例えば、Ｍｎ１は、２０００から３０００、特に２０００から２５００の範囲であり得る。好ましい固体高分子結合剤成分は、ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００である。数平均分子量Ｍｎ２は、３００から１２００、好ましくは４００から１０００、特に６００から１０００の範囲であり得る。好ましい半固体高分子結合剤成分は、ＰＬＧＡ ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｍｎ ８００である。

「ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００」はエボニック（Ｅｖｏｎｉｋ）から入手可能であり、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、つまりＤＬ−乳酸単位とグリコール酸単位が５０：５０の割合で、数平均分子量Ｍｎ＝２３００のＤＬ−乳酸とグリコール酸の共重合体共縮合物を指す。「ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ８００」もエボニック（Ｅｖｎｉｋ）から入手可能であり、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、つまりＤＬ−乳酸とグリコール酸の共重合体共縮合物を指し、ＤＬ−乳酸単位とグリコール酸単位の割合は５０：５０であり、数平均分子量Ｍｎ＝８００である。

本発明による特に好ましい方法において、半固体高分子結合剤成分は、ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ８００であり、固体高分子結合剤成分は、ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００である。

他に定義されない限り、または文脈から明らかでない限り、高分子の分子量は、数平均分子量Ｍｎとして理解されるべきである。

一般に、両方の高分子結合剤成分、例えば、両方のポリ（ラクチド−コ−グリコリド）は、単分散共重合体である。平均値を中心とする分子量分布は、各単分散共重合体の数平均値に関連する本質的に単峰性の分子量分布を定義する。一般に、高分子結合剤成分、たとえば、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）の分子量分散係数（数平均分子量［ＰＤＩ＝Ｍｗ／Ｍｎ］に対する重量平均分子量の商）は３．２を超えない。

高分子の分子量は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）により測定される。固定相として４つの結合されたＷａｔｅｒｓ Ｓｔｙｒａｇｅｌカラム、移動相として１ｍＬ／分の流量のテトラヒドロフラン、および検出器としてＷａｔｅｒｓ４１０屈折計を取り付けたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ機器（Ｗａｔｅｒｓ ５１５）を使用できる。分子量は、既知の分子量の標準ポリスチレンを使用して、システム較正ソフトウェアで計算できる。

一般的に、本発明に従った方法では、半固体高分子結合剤成分と固体高分子結合剤成分の相対量は、広範囲で変えることができる。高分子結合剤成分は、例えば、半固形高分子結合剤成分：固形高分子結合剤成分の重量比１：２０〜２：１、例えば１：１０〜１．５：１、好ましくは１：４〜１：１で使用され得る。これらの重量比は、半固体高分子結合剤成分がＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ８００であり、固体高分子結合剤成分がＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００である場合に特に好ましい。

所定の量の異なる成分は、任意の所望の順序で溶融容器に入れることができる。好ましくは、高分子結合剤の少なくとも一部、例えば、半固体高分子結合剤成分の少なくとも一部は、溶融容器に入れられ、活性成分、および、任意で補助剤を溶融容器に入れる前に少なくとも部分的に溶融される。最も好ましくは、半固体高分子結合剤成分は溶融容器に入れられ、固体高分子結合剤成分、活性成分、および、任意で補助剤が溶融容器に入れられる前に少なくとも部分的に溶融される。

例えば活性成分などのような、高温、例えば２０℃を超える温度で溶融する予備分散体のこれらの成分を、任意のサイズの粒子の形態で添加することが可能である。粒子サイズは、高分子結合剤が撹拌しながら溶融され、活性成分を高分子結合剤中に分散させる間に減少する。当業者は、機械的力が活性成分の大きな粒子でさえ小片に破壊するのに十分であるように撹拌を適合させる方法を知っている。

医薬活性成分および／または高分子結合剤の少なくとも一部、例えば、固体高分子結合剤成分を、それが溶融容器に入れられる前に粉砕することが可能である。これは、工程ａ）における溶融状態の予備分散体の形成を加速するために望ましい。固体成分の少なくとも一部が小片の形である、すなわち、粉砕生成物の形で溶融容器に入れられると、均質な溶融状態の予備分散体がさらに容易に形成される。

本発明に従った方法では、あらゆる種類の医薬活性成分（または医薬活性成分の組み合わせ）を使用することができる。本発明の１つの実施形態において、高分子結合剤および医薬活性成分は、合わせて、予備分散体の総重量の少なくとも８０重量％、例えば、少なくとも８５重量％、または少なくとも９０重量％の量になる。

別の実施形態では、医薬活性成分（または医薬活性成分の組み合わせ）は、固体分散体生成物の総重量の１ｗｔ％〜２５ｗｔ％、例えば５ｗｔ％〜２０ｗｔ％、１０重量％〜１５重量％、または約１０重量％を構成し得る。

本発明の特定の実施形態において、活性成分は、非ステロイド性抗炎症剤、ステロイド抗炎症剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、エンドセリン受容体アンタゴニスト、抗酸化剤、神経栄養因子およびカルシウムチャネル遮断剤から選択され得る。非ステロイド性抗炎症剤の例は、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンおよびイブプロフェンを含む。ステロイド抗炎症剤の例は、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンを含む。ＮＭＤＡ拮抗薬の例は、硫酸マグネシウムおよびデキストロメトルファンを含む。エンドセリン受容体拮抗薬の例には、クラゾセンタンおよびボセンタンが含まれる。抗酸化剤の例には、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、一酸化窒素、マンニトール、アロプリノールおよびジメチルスルホキシドが含まれる。神経栄養因子の例は、エンドルフィンおよびシチコリンを含む。本発明の特に好ましい方法は、外傷性脳損傷またはくも膜下出血に関連する脳血管れん縮などの脳血管れん縮を治療および／または予防するのに適した固体分散生成物を調製するための方法である。したがって、医薬活性成分は、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、外傷性脳損傷またはくも膜下出血に関連する脳血管れん縮などの脳血管れん縮の治療および／または予防に有効なカルシウムチャネル遮断薬である。

脳血管攣縮は、脳のどこかにある血管（特に動脈）の一時的または永久的な収縮に関連する。人間についていえば、脳は終脳（特に大脳皮質）、間脳、中脳、中脳（特に小脳）と脊髄から構成されている。特に、脳血管攣縮は、小脳および大脳（特に大脳皮質）の血管の一時的または永久的な収縮に関連する。

カルシウムチャネル遮断薬の例には、ニモジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ニカルジピンおよびイスラジピンが含まれる。特に好ましい活性成分は、ニカルジピン、その薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物から選択される。最も好ましい有効成分はニカルジピンである。カルシウムチャネル遮断剤に加えて、例えば、ニカルジピンに加えて、１つ以上のカルシウムチャネル遮断剤、またはカルシウムチャネル遮断剤以外の１つ以上の活性成分を使用することができる。

所定の量の追加の活性成分は、例えば、追加の活性成分を含む溶融状態の予備分散体を得るために、溶融容器に入れることができる。カルシウムチャネル遮断剤は、固体分散体生成物の総重量の１重量％〜２５重量％、例えば５重量％〜２０重量％、１０重量％〜１５重量％、または、約１０重量％を構成し得る。

２つ以上のカルシウムチャネル遮断剤が存在する場合、すべてのカルシウムチャネル遮断剤の合計総重量は、前述のように、固体分散体生成物の総重量の１重量％〜２５重量％を構成し得る。

本発明の好ましい方法では、半固体高分子結合剤成分はＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ８００であり、固体高分子結合剤成分はＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００であり、活性成分はニカルジピン、その製薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である。これらの成分は、５０〜８０重量部のＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００：２７〜４８重量部のＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ８００：９〜２１重量部のニカルジピン（遊離ニカルジピンベースとして計算）の重量比で使用するのが好ましい。これらの重量比について、適切な第２の目標温度は、当業者により容易に決定され得、そして、４０℃〜１００℃、例えば５０℃〜９０℃、特に６０℃〜８０℃の範囲であり得る。

本発明に従った方法は、高分子結合剤および活性成分のみを使用して実施することができる。たとえば、予め定められた量の補助剤を溶融容器に入れるか、方法のより後の工程で補助剤を加えることによって、１つまたは複数の補助剤を予備分散体に組み込むことができる。

適切な補助剤は当技術分野で知られており、その例には、抗菌剤および抗真菌剤、安定剤、等張剤およびｐＨ制御剤が含まれる。保存中の（例えば水分や酸素の浸透による）化学的または物理的変化を防止または遅らせるため、または固体分散体の形状を維持するために、補助剤を固体分散体に組み込んでもよく、および／または、固体分散体を補助剤でコーティングしてもよい。補助剤は、好ましくは生分解性および生体適合性である。適切な補助剤の例は、アルブミン、アルギン酸塩、セルロース誘導体、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、多糖類などの天然由来高分子、および、ポリエステル（ポリ乳酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸）、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリ無水物、ポリオキサマーなどの人工高分子を含む。

本発明に従った固体分散体は、その組成に関して、特に固体分散体生成物中の医薬活性成分の分布に関して、および固体分散体生成物からの医薬活性成分の放出に関して、特に高度の均質性を特徴とする。

本発明に従った方法では、汚染生物または感染因子（真核細胞、細菌またはウイルスなど）または有害物質（化学物質またはエンドトキシンなど）による汚染を回避するために、当技術分野で一般的な措置を講じ、その後、密封された容器などに包装することにより、その後の汚染を確実に回避する。

凝固した溶融物は、脳血管攣縮を治療および／または予防するためのインプラントにさらに加工することができる。これは、例えば、固化した溶融物を切断、成形および／または滅菌することを含み得る。例えば、滅菌はガンマ線によって行われる。インプラントは、固体分散体生成物からなっていてもよい。

インプラントは、ボールや楕円体などの本質的に球状の形状、またはロッドやチューブ（断面が円形）、扁平なチューブ（断面が楕円形）、三角形、長方形、または多角形のロッドまたはチューブ（基本的に三角形、長方形または多角形断面）のような様々な形状を有し得、ここで、表面は凸状または凹状の形状を有することができる。インプラントは、特にくも膜下区画の表面トポロジーを模倣する形状を有することができ、例えば、凸面を有する細長い三角形の形状を有することができ、それにより、脳回によって形成される溝の中または上、または、それらの領域の血管上へのそれらの堆積および／または固定を容易にする。所望の形状のインプラントは、射出成形、ブロー成形、押出成形、または構成要素を成形するのに適していることが当技術分野で知られている任意の他の成形、形成または鋳造方法によって形成されてもよい。

本発明はさらに、押出ユニット、開口部を備えた溶融容器、撹拌ユニット、および、変位要素を備える溶融押出装置に関し、
撹拌ユニットは、溶融容器の内容物を溶融容器内で撹拌、例えばかき混ぜられるように構成され、
変位要素は、内容物にとってアクセス可能な溶融容器の容積を減らすことにより、内容物を溶融容器から開口部を通して移動させることができるように構成され、
溶融容器は、開口部を通して押し出された内容物が押出機ユニットの供給開口部を通して押出機ユニットに入るように、押出機ユニットと結合される。

溶融押出装置は、撹拌しながら溶融容器の内容物を超音波で処理できるように配置された超音波源をさらに含むことができる。

ここで、本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例１
ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００（９８．４２ｇ）およびＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ８００（３７．４９ｇ）を、９０℃の温度で混合および溶融ビーカーに直接量り入れた。約１０分後、高分子は十分に液体になり、ニカルジピンベースの一部（１５．２８ｇ）が溶融物に組み込まれた。ニカルジピンベースが溶解し、撹拌により取り込まれた後、予備分散体をビーカー内で超音波装置を用いて１００℃の温度で処理した。２０ｋＨｚで５分間超音波処理した後、蓋を閉じ、溶融状態の予備分散体をパンチで２軸スクリュー押出機（タイプ：Ｍｉｎｉ ＣＴＷ）に移した。蓋の温度を７０℃に下げながら、押出しを６８℃で実行した。

押出し後、ストランドをコンベヤーベルトに適用し、ベルト速度を設定して直径を調整した。押出物が周囲温度に達したとき、セグメント（長さ＝１０ｃｍ）を切断し、乾燥剤付きの適切なバイアルに保管した。押出中、コンベヤーベルトの速度は７０ｍｍ／分（＋／−１０ｍｍ／分）に調整され、押出機のトルクは３ｒｐｍのスクリュー速度で１５Ｎｃｍ（＋／−３Ｎｃｍ）にバランスされた。主に押出の最初と最後での材料の損失、および溶融容器から押出機への材料の移動による損失によって、押出の収率は７８％（入力１５１．２ｇで出力１１８．５ｇ）と測定された。

ビーカーの内容物の均質性は、撹拌の前後、および押出し開始後の規定された時点でビーカーから採取された試料のルーチン分析によって監視された。結果を表１にまとめる。

表１は、本発明の方法全体にわたってビーカーの内容物の高い均質性を実証している。

実施例２
ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００（３７．６１ｇ）の一部をニカルジピンベース（１５．１９ｇ）と混合した。ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００の第２の部分を計量した（５８．５４ｇ）。ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００とニカルジピンベースの混合物、およびＰＬＧＡＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００の第２の部分は、表２に示すように低温粉砕された。つまり、ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００の一部が個別に粉砕され、ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００の第２の部分はニカルジピンベースとともに粉砕された。

ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ８００（３７．６９ｇ）を、８０℃で５分間加熱して十分に液体になるまで、溶融および混合ビーカーに直接注いだ。ＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ２３００の粉砕された混合物と粉砕された第２の部分を、すでに溶融したＰＬＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｍｎ ８００に加えた。この混合物を９０℃で１０分間溶融し、続いて超音波を５分間、２０Ｈｚおよび１００℃で適用して均質化した。

押出機への移送および押出は、実施例１について記載されたようにして行われた。

押出後、ストランドをコンベヤーベルトに適用し、ベルト速度を設定して直径を調整した。押出物が周囲温度に達したとき、セグメント（長さ＝１０ｃｍ）を切断し、乾燥剤付きの適切なバイアルに保管した。コンベヤーベルトの速度は９５ｍｍ／分（＋／−５ｍｍ／分）であった。押出機のトルクは１０Ｎｃｍ（＋／−３Ｎｃｍ）であった。８６％の収率に達した。ビーカーの内容物の均質性は、撹拌の前後、および押出し開始後の規定された時点でビーカーから採取された試料のルーチン分析によって監視された。

結果を表３にまとめる。

表３は、本発明の方法全体にわたるビーカーの内容物の高い均質性を示している。

表１のビーカーの内容の均質性、つまり低温粉砕なしで、ビーカーを押出機に供給するのに十分であったことに留意することが重要である。これは、成分をビーカーに入れる前に、成分を粉砕する必要がないことを示している。

Claims (16)

1. ａ）バッチ式操作で、所定の量の高分子結合剤、所定の量の活性成分、および、任意で所定の量の補助剤とを溶融容器内に入れることと、前記溶融容器内で前記高分子結合剤を撹拌しながら溶融し、前記活性成分を前記高分子結合剤中に分散させて溶融状態の予備分散体を得ることと、
   ｂ）前記予備分散体を押出機に供給して、前記予備分散体を均質にし、ダイを通して溶融物を放出することと、そして、
   ｃ）前記溶融物を固化させることを含む、
   医薬活性成分、高分子結合剤、および、任意で１つ以上の補助剤を含む固体分散体を調製するための溶融押出方法。
2. 前記高分子結合剤と前記医薬活性成分の合計量は前記予備分散体の総重量の少なくとも８０重量％である、請求項１に記載の方法。
3. 前記活性成分、前記高分子結合剤、および、前記補助剤の少なくとも１つが、周囲温度で半固体、粘着性または粘性である成分を含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
4. 前記高分子結合剤は、４０℃未満のガラス転移点を有する半固体高分子結合剤成分と固体高分子結合剤成分とを含む、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の方法。
5. 前記固体高分子結合剤成分は１０℃以上のガラス転移点を有する、請求項４に記載の方法。
6. 前記半固体高分子結合剤成分は数平均分子量Ｍｎ２を中心とする分子量分布を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であり、前記固体高分子結合剤成分は数平均分子量Ｍｎ１を中心とする分子量分布を有するポリ（ラクチド−コ−グリコリド）であり、前記Ｍｎ１は２０００〜３０００ｇ／ｍｏｌの範囲であり、前記Ｍｎ１／前記Ｍｎ２の比は１．８〜３．５である、請求項４または請求項５に記載の方法。
7. 前記半固体高分子結合剤成分と前記固体高分子結合剤成分の重量比は１：１０から１．５：１までである、請求項４から請求項６までのいずれか１項に記載の方法。
8. 前記活性成分はニカルジピン、その薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物から選択される、請求項１から請求項７までのいずれか１項に記載の方法。
9. 前記高分子結合剤の少なくとも一部は、前記溶融容器に入れられ、前記活性成分、および、任意で前記補助剤が前記溶融容器内に入れられる前に少なくとも部分的に溶融される、請求項１から請求項８までのいずれか１項に記載の方法。
10. 前記活性成分を前記高分子結合剤に分散させている間、および／または、前記活性成分を前記高分子結合剤に分散させた後に超音波処理が行われる、請求項１から請求項９までのいずれか１項に記載の方法。
11. 前記押出機に供給されている間の前記予備分散体の温度はその固化温度よりも高い、請求項１から請求項１０までのいずれか１項に記載の方法。
12. 前記予備分散体を前記押出機に供給することは、前記溶融容器の開口部を通した前記溶融容器からの前記予備分散体の移動を含み、前記予備分散体の移動は、前記予備分散体にとってアクセス可能な前記溶融容器の容積を減少することによって強制される、請求項１から請求項１１までのいずれか１項に記載の方法。
13. 前記予備分散体にとってアクセス可能な前記溶融容器の容積は、前記溶融容器内への変位要素（例えばパンチ）の並進運動によって減少する、請求項１２に記載の方法。
14. 前記医薬活性成分および／または前記高分子結合剤の少なくとも一部は、前記溶融容器に入れられる前に粉砕される、請求項１から請求項１３までのいずれか１項に記載の方法。
15. 押出ユニットと、開口部を備えた溶融容器と、撹拌ユニットと、変位要素とを備え、
    前記撹拌ユニットは、前記溶融容器の内容物が前記溶融容器内で撹拌され得るように構成され、
    前記変位要素は、前記内容物にとってアクセス可能な前記溶融容器の容積を減らすことにより、前記内容物を前記溶融容器から前記開口部を通して移動させることができるように構成され、
    前記溶融容器は、前記開口部を通して移動された前記内容物が前記押出ユニットの供給開口部を通して前記押出ユニットに入るように前記押出ユニットと結合される、溶融押出装置。
16. 前記溶融容器の前記内容物が撹拌されながら超音波で処理され得るように構成された超音波源をさらに含む、請求項１５に記載の溶融押出装置。