CN113301888A - 制造固体施用形式的方法和固体施用形式 - Google Patents

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Abstract

对于包含至少一种活性药物成分的制造固体施用形式(2)，其中将包含至少一种活性药物成分的可流动但凝固性复合材料一起加入并凝固以产生固体施用形式(2)，将可流动的复合材料液化并输送至排放单元(3)。将液化的复合材料的小部分(12)通过排放单元(3)的出口间歇地排放进凝固单元(13)，在那里发生小部分(12)的凝固。可流动的复合材料包含聚合物和分散或溶解在所述聚合物内的至少一种活性药物成分。在输送至排放单元(3)期间制造可流动的复合材料。液化的复合材料的小部分(12)是微滴，并且通过添加在液化的复合材料凝固之前或期间粘在一起的微滴来产生固体施用形式(2)。微滴的平均直径可以小于350μm，优选地小于200μm。在彼此相邻放置的至少一些小部分(12)之间可以存在空隙空间，从而导致固体施用形式(2)的多孔结构。

Description

制造固体施用形式的方法和固体施用形式
技术领域
本发明涉及制造包含至少一种活性药物成分的固体施用形式的方法，其中将包含至少一种活性药物成分的可流动但凝固性(setting)复合材料一起加入并凝固以产生固体施用形式。
背景技术
据信，与基因试验和新兴技术(诸如蛋白质组学和代谢组学分析)相关的基于现场护理(point-of-care)和家庭的诊断会推动疾病治疗的未来改进。这已经导致个性化医疗的概念，该概念预见到针对个体患者的健康护理定制。通过使用适合所需应用方法的不同药物制剂，可以将药物应用于患者，例如口服(包括含服或舌下)、直肠、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌肉内、静脉内或真皮内)应用。一般而言，口服应用是优选的，因为这样的应用是容易且方便的，并且不会造成可能与其它应用方法(诸如胃肠外应用)相关的任何伤害。可用于口服施用的药物制剂是例如：胶囊剂或片剂；散剂或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。用于口服施用的片剂是迄今为止最常见的剂型，并且通常通过单次或多次压制(和在某些情况下用模塑)工艺制备。通常通过使用多个工艺步骤制备片剂，诸如研磨、筛分、混合和造粒(干和湿)。这些步骤中的每一步都可以在药物的制造中引入困难(例如，药物降解和形式改变)，从而导致可能的批次失败和制剂优化中的问题。
片剂几乎普遍地在大型集中工厂中通过这些工艺使用压片机制造，其概念在一个多世纪以来基本上没有变化。这种制造途径显然不适合个性化医疗，并且另外严格限制了在剂型中可实现的复杂性(例如多种释放曲线(profiles)和几何形状)，并且需要开发具有经证实的长期稳定性的剂型。
通常，通过单次或多次压制与合适的粘合剂组合的活性药物成分的预制粉末来制备片剂。在大多数情况下，在集中制造工厂大量制造片剂，然后分发给患者。但是，这样的制造不容易允许片剂的个体配置，不可能使片剂适应单个患者的需要和偏好。此外，集中制造以及随后存储和分发给患者需要开发具有经证实的长期稳定性的剂型，并严格限制了在剂型中可实现的复杂性。
固体施用形式不限于口服施用，但还可以用于其它应用方法，例如用于直肠或皮下施用以及用于固体形式，用作在各种应用领域中的释放或吸收类装置。但是，已知制造方法的上述限制适用于大多数(如果不是全部的话)固体施用形式。
增材制造方法(即3D打印)的应用允许在现场护理制造个体固体施用形式如片剂。因此，可以在患者即将食用前制造个性化片剂。固体施用形式的3D打印提供了许多优点，包括针对每位患者和每次片剂施用的活性药物成分的优化剂量，适合各个患者的需要或偏好的个体粘合剂的应用，以及导致所需的片剂溶解度或固体施用形式的不同释放特性的片剂的个体形状和结构。可定制的固体施用形式如片剂(其释放针对个体患者进行仔细控制，并使用众所周知的3D打印工艺按需生成)的设计可能支持个性化治疗的有效实施，从而改进当前应用的治疗方法。
经过成功的试验和评价，在正式批准3D打印片剂以后，人们对固体施用形式的3D打印的开发和制造的兴趣增加。存在许多已知的适用于许多不同制造领域并在其中使用的3D打印方法和相应的3D打印设备。这些3D打印方法包括例如立体平版打印、粉末床打印、选择性激光烧结、半固体挤出和熔化沉积模造。参考科学出版物，如例如，“Defined drugrelease from 3D-printed composite tablets consisting of drug-loaded polyvinylalcohol and a water-soluble or water-insoluble polymer filler”,TatsuakiTagami等人,International Journal of Pharmaceutics 543(2018),361-367,ElsevierB.V.或“Adaptation of pharmaceutical excipients to FDM 3D printing for thefabrication of patient-tailored immediate release tablets”,Muzna Sadia等人,International Journal of Pharmaceutics 513(2016),659-668,Elsevier B.V.。更一般的出版物与3D打印方法的应用有关，所述3D打印方法用于例如物体的原型速成，包括例如US 5,204,055、US 5,518,680或EP 2 720 854 B1。
但是，并非所有可能的和已知的3D打印方法都适用于具有活性药物成分的固体施用形式的增材制造。粘合剂必须满足关于3D打印以及关于活性药物成分的施用的某些要求。剂量必须明确界定，可在许多后续制造过程中重现，并且在片剂制造过程中易于控制。制造过程应该是快速的且有成本效益的。
由于水溶性较差的药用物质在制药工业的研发途径中越来越多，需要提高那些不溶性药用物质的口服生物利用度。
在塑料工业中广泛使用的热熔化挤出可被视为解决难溶性药物的溶解性的强效技术，其中溶解性是药物渗透进入细胞的生物利用度的先决条件。在过去的20年中，热熔化挤出在药物开发和药物输送中的应用已经发生扩展，从而导致几种商业上批准的产品，涵盖多种施用途径。
基于特定药用物质的物理化学性质，生物利用度提高的机制分为至少三类：无定形固体分散体的形成、结晶性固体分散体的形成和共晶的形成。
无定形固体分散体的配制是改善水溶性较差的药用物质的溶出性能的可行方案。它特别适用于不可形成药用盐的不可电离的药用物质。无定形药用物质被稳定在基质中以防止任何重结晶。
无定形药物以比结晶药物更高的能量状态存在，并且这可以导致更高的动力学溶解度和更快的溶出速率。这使得存在于无定形固体分散体中的药物分子更容易从胃肠道吸收。
为了提高溶解速率，众所周知以固体分散体的形式制备难溶性化合物的制剂。可以使用多种方法来产生固体分散体。通常，通过使用溶剂或需要熔化一种或多种添加的物质的方法，可以生产这些系统。这些固体分散体可以通过多种方法产生，包括、但不限于喷雾干燥、熔化挤出和热动力学混合。最近应用的支持难溶性药物的溶解性的技术是将无定形相中的药物沉积到载体例如多孔二氧化硅上。
熔化挤出和喷雾干燥工艺被广泛用于制备无定形固体分散体以提高生物药物分类系统II类和IV类药物的生物利用度。
为了通过喷雾干燥获得无定形分散体，例如，所使用的溶剂或共溶剂系统必须适合溶解聚合物载体媒介物和目标化合物。总之，这些方法需要使用溶剂系统，经常在性质上是有机的，以溶解惰性载体和活性药用物质(Serajuddin A.T.M.；Solid dispersion ofpoorly water-soluble drugs:early promises,subsequent problems,and recentbreakthroughs.J Pharm Sci.(1999),88(10),1058-1066)。一旦形成溶液，随后通过取决于所选制造技术的质量传递机制除去溶剂。尽管基于溶剂的技术(诸如喷雾干燥)是相对常见的，但它们有几个缺点。与活性物质和载体聚合物相容的溶剂系统的选择可能被证明是困难的或需要非常大量的有机溶剂。这在制造仪器(facility)中带来安全隐患，因为必须适当地收集和处置有机溶剂以限制对环境的影响。
目前认为并广泛接受的是，熔化沉积建模(fused deposition modelling)似乎是固体施用形式(如片剂或胶囊剂或植入物)的3D打印的最有前途的方案。熔化沉积建模用于增材制造片剂中的使用以及所需的合适纤丝(其被供给到产生片剂的3D打印机)的制备描述在例如“Coupling 3D printing with hot-melt extrusion to produce controlled-release tablets”,Jiaxian Zhang等人,International Journal of Pharmaceutics 519(2017),186-197,Elsevier B.V.中。
但是，从合适的粘合剂和一种或几种活性药物成分的混合物制造纤丝是费力的，但对熔化沉积建模是需要的。与标准聚合物纤丝相比，制造含有纤丝的活性药物成分更复杂得多，因为必须将活性药物成分以稳定的晶体或其无定形形式引入粘合剂(通常是合适的聚合物或复合材料)中以提高溶解度，从而也提高活性药物成分的生物利用度。粘合剂的特性必须允许以卷绕(wound up)和线轴(spool)形式生产和储存纤丝。这通常需要在粘合剂中添加塑化剂或稳定剂，这可能干扰用于生产片剂的纤丝的健康安全。因此，熔化沉积建模方法用于制造固体施用形式的应用对粘合剂和活性药物成分的合适材料的选择和制备造成了严重限制。
因此，需要一种制造固体施用形式的方法，该方法可以容易地和有成本效益地实施，而且还允许单一固体施用形式的个性化制造。
发明内容
本发明涉及制造包含至少一种活性药物成分的固体施用形式的方法，其中将包含至少一种活性药物成分的可流动但凝固性复合材料一起加入并凝固以产生固体施用形式，由此可流动的复合材料被液化并输送到排放单元，且由此液化的复合材料的小部分通过排放单元的出口间歇地排放到凝固单元中，在那里发生小部分的凝固，从而逐渐产生固体施用形式。权利要求1-11的这种制造方法允许使用已知的3D打印设备(device)进行增材制造，但不需要对供给到3D打印设备的纤丝进行繁琐的预制。相反，包含粘合剂以及活性药物成分的复合材料可以是通过不同方法(如热熔化挤出、湿法制粒、干燥压紧、双螺杆制粒)制备的颗粒。也可能使用活性药物成分和粘合剂的颗粒形式的不同材料或组合物的混合物，所述混合物形成具有合适流动性的混合物，其在制备后立即输送至排放单元。与纤丝相比，颗粒和这样的颗粒混合物制备起来更容易得多。可使用共研磨加工以在加工前实现药物成分和粘合剂的均匀分布。
无需满足与纤丝的尺寸和柔韧性相关的直径和限制。此外，如果需要，在混合前的微粒、颗粒和其它种类的混合物或单一组分更易于储存，并且在储存和运输过程中更不易受到化学和机械应力影响。由于不需要预制纤丝，因此不需要再次熔化复合材料并随后制造纤丝。在即将将复合材料输送到排放单元之前制备复合材料的情况下，可能利用活性药物成分的结晶或无定形形式来产生固体分散体或固溶体，这会提高否则难溶性活性药物成分的溶解度。与熔化沉积建模相反，可能容易地将结晶性的或不可溶性的活性药物成分或其它不可溶性的添加剂添加到复合材料中。
此外，不需要费力的制备，特别是不需要复合材料的熔化和随后凝固。因而，也可能使用其熔点高于相应粘合剂熔点的活性药物成分。
有利地使用本发明的应用领域的例子包括、但不限于在现场护理进行的疾病治疗、通过为个体患者定制健康护理而进行的个性化医疗、小批量最终施用形式的有成本效益的制备或对产品储存有限制的药物。需要小而灵活的批次大小来输送用于临床阶段供应的产品。还通过建立通用(generic)制剂工艺来简化从临床前到最终批准的几种不同制剂形式的使用，由于更快的最终药物批准，这可能加快注册过程。本发明还允许罕用药的配制或含有高毒性化合物的最终施用形式以及在现场护理的商业提供，例如用于在诊所中的癌症治疗。与使用其它方法制备固体施用形式相比，具有更高药物载荷(即更高活性药物成分含量)的产品是可能的。
发明的核心为制药行业提供了工具以应对与老年病学和儿科学密切相关的药物的个性化趋势。可以选择特别为老年人提供含有不同药物的产品混合液(cocktails)，即提高客户便利性，专注于通用用途，并且非常容易适应儿科所需的片剂尺寸。可以相应地制备1毫米至6毫米直径的片剂尺寸，这是常规技术制备的一个挑战。本发明的其它制造优点包括迄今为止可能更容易得多连接的连续制造过程、模块化设置的灵活性以及易于放大。取决于大小、设计以及外部和内部形式，也可以非常灵活地制备施用形式的最终外观。
合适的粘合剂可以包括本领域技术人员已知的药学上可接受的赋形剂，其可用于生产本文公开的复合材料和组合物。用于本发明的赋形剂的例子包括、但不限于例如药学上可接受的聚合物或非聚合的赋形剂。赋形剂的其它非限制性例子包括乳糖、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸、水、单糖浆剂、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、干燥淀粉、海藻酸钠、粉末状琼脂、羧甲基纤维素钙(calcium carmelose)、淀粉和乳糖的混和物、蔗糖、黄油、氢化油、季胺碱和月桂基硫酸钠的混合物、甘油和淀粉、乳糖、皂粘土、胶体硅酸、滑石粉、硬脂酸盐/酯和聚乙二醇、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆(聚乙烯-聚丙二醇嵌段共聚物)、蔗糖酯、月桂基硫酸钠、油酸、月桂酸、聚氧乙基乙二醇甘油酯、二棕榈酰磷脂酰胆碱、羟乙酸和盐、脱氧胆酸和盐、环糊精、聚乙二醇、聚乙二醇甘油酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、磷脂酰胆碱衍生物、纤维素衍生物、选自聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)、聚(乳酸)、聚(羟乙酸)、聚(乳酸-共聚-羟乙酸)的生物相容性聚合物及其掺合物、组合和共聚物。
人们认为聚合物载体系统的选择对于制剂和制造工艺的成功开发是重要的。必须仔细评价聚合物和药用物质的物理化学和机械性能。
作为热和机械工艺，热熔化挤出对经受热熔化挤出工艺的材料施加了大量的热应力和剪切应力。所以，药用物质和聚合物载体可能发生化学反应。因此，必须监测制剂组分的化学性质和稳定性以消除任何降解问题。化学反应分为主链反应和侧链反应。主链反应包含断链和交联；而侧链反应包含侧链消除和侧链环化。
可能需要或不需要塑化剂的合适的热粘合剂包括，例如，
Figure BDA0003165580670000071
RS PO、
Figure BDA0003165580670000072
SlOO、
Figure BDA0003165580670000073
SR(聚乙酸乙烯酯-聚乙烯吡咯烷酮混合物)、
Figure BDA0003165580670000074
VA 64(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)、Kollicoat IR(聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物)、
Figure BDA0003165580670000075
(聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)、
Figure BDA0003165580670000076
(乙基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、醋酸丁酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(乙二醇)(PEG)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(乙烯醇)(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯-5甲基丙烯酸甲酯共聚物(GA-MMA)、C-5或60SH-50(Shin-EtsuChemical Corp.)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(celluloseacetate trimelletate，CAT)、聚(乙酸乙烯酯)邻苯二甲酸酯(PV AP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚(甲基丙烯酸酯丙烯酸乙酯)(1:1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1:1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸甲酯)(1:2)共聚物、
Figure BDA0003165580670000081
L-30-D(MA-EA，1:1)、10
Figure BDA0003165580670000082
L-100-55TM(MA-EA，1:1)、
Figure BDA0003165580670000083
E(EPO)(基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、
Figure BDA0003165580670000084
(PV AP)、
Figure BDA0003165580670000085
(CAP)和
Figure BDA0003165580670000086
(HPMCAS)、聚己内酯、淀粉、果胶；多糖诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶和黄原胶。
活性药物成分和粘合剂的二元分散体可以作为单相系统或多相系统存在，取决于它们的混溶性。一般而言，出于以下原因，需要单相无定形固体分散体系统。首先，与多相系统相比，单相系统倾向于具有更好的稳定性。由于相分离，多相系统包含富含药物的区域和富含聚合物的区域。在大多数情况下，富含药物的区域具有相对低的玻璃化转变温度，且药物分子受到较少保护。因此，富含药物的区域更容易重结晶，从而引起物理稳定性问题。对于在无定形状态下具有良好物理稳定性的药用物质，相分离可能对制剂的溶出性能产生负面影响。水溶性的聚合物基质有利于难溶性药用物质的溶出过程。
本发明的另一个实施方案包括通过掺合聚合物与一种或多种塑化剂来预塑化一种或多种药物聚合物的方法，所述塑化剂选自：寡聚体、共聚物、油、有机分子、具有脂族羟基的多元醇、酯-型塑化剂、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、聚(环氧乙烷)、磷酸酯；邻苯二甲酸酯酯、酰胺、矿物油、脂肪酸及其与聚乙二醇、甘油或糖的酯、脂肪醇及其与聚乙二醇、甘油或糖的醚、和植物油，所述掺合如下实现：通过在凝聚前混合，通过将一种或多种聚合物与一种或多种塑化剂一起加工成复合材料。
经批准的或新的或在开发下的活性药物成分的例子包括、但不限于：抗生素、镇痛药、疫苗、抗惊厥药；抗糖尿病剂、抗真菌剂、抗肿瘤剂、抗帕金森综合征药、抗风湿剂、食欲抑制剂、生物应答调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、避孕剂、饮食添加物、维生素、矿物质、脂质、糖、金属、氨基酸和前体、核酸和前体、造影剂、诊断剂、多巴胺受体激动剂、勃起功能障碍药、能育剂(fertility agent)、胃肠剂、激素、免疫调节剂、抗-高钙血症药剂、肥大细胞稳定剂、肌肉松弛药、营养剂、眼科试剂、骨质疏松症药剂、精神治疗药剂、拟副交感神经药剂、抗副交感神经药剂、呼吸药剂、镇静剂性安眠剂、皮肤和粘膜药剂、戒烟剂、类固醇、交感神经阻滞剂、泌尿道药剂、子宫松弛剂、阴道药剂、血管扩张剂、抗高血压剂、甲状腺机能亢进药、抗甲状腺机能亢进药、抗哮喘药和眩晕药剂。在某些实施方案中，所述活性药物成分是水溶性较差的药物或具有高熔点的药物。活性药物成分可以以其一种或多种药学上可接受的盐、酯、衍生物、类似物、前药和溶剂化物的形式存在。
根据本发明的一个方面，可流动复合材料包含聚合物和与所述聚合物机械混合、分散或用其溶解或溶解在其中的至少一种无定形活性药物成分。对于许多药物应用，通过复合材料的热熔化挤出来解决活性药物成分的差溶解度或生物利用度，这允许将呈其无定形形式的活性药物成分掺入所述聚合物中。但是，与熔化沉积建模相反，不需要创建随后立即盘绕到线轴上的纤丝，所述盘绕造成机械应力并且非常常见地降低复合材料内的活性药物成分的期望溶解度，例如将盘绕的纤丝在卷轴上储存的过程中。此外，也不需要稳定纤丝内的无定形形式以在随后将纤丝退绕和供给到熔化沉积建模打印机的排放单元期间保持无定形形式，这通过在复合材料内形成更脆弱的区域再次对纤丝造成机械应力和不稳定性。此外，对于活性药物成分的结晶形式，降低的热应力和在熔化期间直至复合材料的小部分排放仅执行一次的转变为其无定形形式会显著提高难溶性活性药物成分的溶解度和生物利用度。因此避免了在潜在的第二加热步骤期间发生多晶型转变的风险。
在本发明的另一个实施方案中，可流动但凝固性复合材料包括用于改变或增强固体施用形式的性质的不溶性多孔或无孔载体颗粒。通过加入载体颗粒，可能提高所用活性药物成分的溶解度。此外，添加的载体颗粒可以改变释放特性或稳定活性药物成分以免于在制造过程中发生热降解。
根据本发明的一个有利的实施方案，在输送到排放单元期间制造可流动的复合材料，即在用排放单元间歇地排放复合材料的液化小部分之前不久或立即制造。因此，活性药物成分和/或复合材料不会由于复合材料的长期储存或由于预制复合材料向排放单元的运输而降解。也可能使用在即将输送到排放单元之前加热和液化的颗粒。可替换地，颗粒的混合物可以用于如下产生复合材料：加热和熔化颗粒的混合物，并随后将颗粒产生的复合材料的熔融混合物输送到排放单元。
对于许多应用，不需要将稳定材料添加到复合材料中，因为不需要长期储存预制复合材料直到最终将复合材料用于固体施用形式的增材制造。但是，对于某些应用，为了使复合材料的性能、特别是机械性能和所得固体施用形式适应相应应用的个别要求，向复合材料中加入稳定剂和/或塑化剂可能是有利的。
根据本发明的另一个有利方面，液化的复合材料的小部分是微滴，并且通过添加在液化的复合材料凝固之前或期间结合或粘在一起的微滴来产生固体施用形式。间歇地排放流体的微滴是众所周知的方法，例如用于在油墨打印过程中将流体施加到表面上。间歇地排放液化的复合材料类似于那些方法，并且本领域技术人员可能为了产生固体施用形式如下利用合适的装置：通过将排放并随后固化的微滴排列成固体施用形式的所需形状。与熔化沉积建模相反，没有连续的纤丝对物体的累加产生施加限制，如复合材料沿着不间断沉积线的连续沉积。
此外，通过预设和控制各个小部分或微滴(它们被间歇地排放以产生固体施用形式)的结合或粘合在一起，可能修改固体施用形式的性能和例如孔隙率，并从而修改其崩解以及其中的活性药物成分的溶解性和生物利用度。在复合材料的最终固化后单个小部分或微滴的连接越不紧密，得到的固体施用形式的孔隙越多。也可能在固体施用形式的体积内改变固体施用形式的孔隙率。
根据本发明的一个有利的实施方案，微滴的平均直径小于350μm，优选地小于200μm。单个微滴的尺寸越小，固体施用形式的形状和结构可能越复杂，并且可以以高精确度添加产生。为了能够在合理短的时间内制造包含合理大量复合材料的固体施用形式，单个微滴的尺寸应大于20μm，且优选大于50μm。在本发明的另一个实施方案中，从不同平均直径的微滴制备的固体施用形式的结构的制备可以导致具有使用其它技术不可能制备的独特性质的结构。由于似乎可能通过排放单元的单个喷嘴每秒排放100个微滴，因此可能相当快速地产生片剂和类似的固体施用形式。此外，单个微滴的小直径能够产生具有单独的但明确定义的活性药物成分含量的片剂。在本发明的另一个实施方案中，如果施用形式和包含的活性药物成分的功能不受所得更快制剂影响，则微滴的平均直径大于350μm。
在本发明的另一个实施方案中，在彼此相邻放置的至少一些小部分之间存在空隙空间，从而导致固体施用形式的多孔结构。由于固体施用形式由复合材料的大量小部分组成，由此每个小部分分别从排放单元排放，因此对相邻小部分或微滴的各自位置没有限制。因此，相邻小部分或微滴之间的距离可以预先设定，以便产生非常致密的、同质的和均匀的固体施用形式，或者产生细丝和多孔结构，在固体施用形式内的复合材料的相邻部分之间具有许多空隙空间。
根据本发明的另一个实施方案，复合材料的小部分被排放到小部分的排列中，使得固体施用形式包含至少两个具有活性药物成分的不同特征的区域。如前面解释的，通过使用根据本发明的方法，不必通过将连续纤丝施加到所产生的固体施用形式的基体来产生固体施用形式。与此相反，每个小部分可以随意放置并且与最后或下一个排放的小部分相距预定距离。因此，可能容易地制造不均匀的或在单一固体施用形式内包含具有不同结构或组成的部分的固体施用形式。
根据本发明的另一个方面，在排放预定的第一量的复合材料之前或之后排放预定的第二量的第二材料，由此第二材料的材料不同于复合材料。因而，也可能在单一固体施用形式内使用两种或更多种不同的复合材料。例如，具有难溶或快速溶解的活性药物成分的第一复合材料的多孔结构可以用不含任何活性药物成分的粘合剂的包围层包裹，以便例如制备具有预设屏蔽特性、装饰或掩味或具有预定义肠溶特性的固体施用形式。使用相同的输送和排放复合材料的装置，可以将第一复合材料和第二复合材料依次输送到排放单元并从排放单元排放。此外，取决于制造设备，可以有更多的排放单元，可以给其提供不同组成的混合物以与第一复合材料组合使用。这意味着，制造装置可以包括超过两个的排放单元数目并且可以具有不同的喷嘴直径。
也就是说，制造装置可以具有超过一个或两个排放单元。此外，排放单元可以具有不同的横截面，因此在一个时间单位内分配的复合单元的尺寸可能不同，且因此所产生的产品的内部结构可能会随所使用的单元和每个单元排放的组合物而不同。
但是，为了提高制造速度并减少用于产生固体施用形式的某些部分的相应复合材料的不希望的污染，为了单一固体施用形式的增材制造为所使用的每种不同复合材料提供单独的递送和排放装置(means)被认为是有利的。例如，排放单元可以包含单独的输送通道，其供给到排放单元的专用喷嘴中，由此每个输送通道和对应的喷嘴可以被单独激活和使用。
在固体施用形式的体积内改变固体施用形式的孔隙率或组成，例如在固体施用形式的体积内产生活性药物成分的梯度会允许增强在长期施用期间内对活性药物成分的溶解度和生物利用度的控制。因此，可能产生作为用于皮下施用和长期沉积的植入物的固体施用形式，其将在数周、数月和甚至数年内分配预设且恒定量的活性药物成分。
提供刚性安装的排放单元被认为是有利的，所述排放单元布置在可相对于排放单元移动的制造板或台上。制造板可以是可在平面内任意平移的(translated)XY-台。也可能改变制造板和排放单元的出口之间的距离，从而使用XYZ台，例如以适应在制造过程中逐步增长的增材制造的固体施用形式的高度和顶面。
当然，也可能提供具有多个同时排放复合材料的装置的排放单元，从而同时制造多个固体施用形式。排放单元可以包含多个喷嘴，所述喷嘴连接到用于将液化的复合材料输送到喷嘴的相同或单独装置。
本发明还涉及包含至少一种活性药物成分的固体施用形式。
根据本发明的一个方面，如下制造固体施用形式：液化可流动的复合材料并将液化的复合材料输送到排放单元，由此液化的复合材料的小部分通过排放单元的出口间歇地排放到凝固单元中，在那里发生小部分的凝固，从而逐渐产生固体施用形式。通过排放预定数量的包含活性药物成分的复合材料的小部分，可以精确地定义每个样品的固体施用形式内的活性药物成分的含量。因此，固体施用形式不是由宏观特征如重量或尺寸定义，但甚至更精确地由随后排放以增材制造固体施用形式的小部分的数量和空间排列来定义。
根据本发明的一个有利的实施方案，固体施用形式包含两种不同复合材料的小部分。第一和第二复合材料的小部分可以布置在固体施用形式内的分开但相邻的区域中。也可能布置相应的第一和第二复合材料的第一和第二小部分的均匀分布。此外，具有活性药物成分的复合材料可以用不含任何活性药物成分的材料包被，所述材料仅在固体施用形式的口服施用期间提供令人愉悦的味道。
在本发明的另一个实施方案中，在固体施用形式内的复合材料的小部分的密度在固体施用形式内的不同区域之间变化。可能用致密外壳或涂层包围多孔内部区域，由此多孔内部区域中相邻小部分的相应中心之间的平均距离大于致密外壳或涂层中相邻小部分的相应中心之间的平均距离。也可能产生密度梯度，即相邻小部分的中心之间的平均距离的梯度，其从固体施用形式的内部中间到外表面变化。
此外并根据本发明的一个有利方面，可能制造具有中空结构的固体施用形式，例如在固体施用形式内具有空隙空间的网状结构。因此，可能根据个人需要和个人喜好调整固体施用形式内的活性药物成分的溶解度和生物利用度。
根据本发明的另一个实施方案，在固体施用形式中包含的小部分是复合材料的单独微滴，由此在液化的复合材料的凝固期间，微滴彼此相邻布置并通过连接表面而连接。
发明详述
图1解释了用于固体施用形式2的增材制造的制造装置1的示意图。制造装置1包括带有喷嘴4的排放单元3，喷嘴4指向安装在XY-台6顶部的制造平台5。在XY-台6的帮助下，制造平台5可以在垂直于排放单元3的喷嘴4的排放方向7的两个方向上进行平移运动。也可能提供XY-台6的高度调节，即利用XYZ-台。这允许在固体施用形式2的增材制造期间控制和调节喷嘴4与制造平台5的表面之间的距离。
制造装置1还包括储存容器8，其可以使用进料漏斗9或进料管线10(可以添加比重测定定量给料(dosing)装置以进一步增加精确度)填充基本原料如通过不同技术制备的聚合物颗粒或甚至颗粒和流体状材料和活性药物成分。储存容器8通过螺旋输送机11与排放单元3相连。根据本发明的不同实施方案，螺旋输送机11可以是具有光滑或带槽的桶的单螺杆挤出机、具有同向旋转或反向旋转螺杆以及具有啮合或非啮合螺杆的双螺杆挤出机、或具有静态或旋转中心轴的多螺杆挤出机(其具有使用可调螺杆几何形状的普遍潜力)。将基本原料通过螺旋输送机11送入排放单元3。在螺旋输送机11或排放单元3内，基本原材料混合在一起、均质化并液化成复合材料。也可能任选地通过温度控制添加热量以调节目标温度曲线。可以使用不同的加热段以实现均匀熔化并输送至排放单元3或螺旋输送机11以支持复合材料的液化。复合材料通过喷嘴4间歇地排放到制造平台5上。通过喷嘴4排放的每个小部分12与其它小部分12连接并固化以逐渐生成固体施用形式2。
固体施用形式2的形状和尺寸由通过喷嘴4排放的小部分12的数量以及在小部分12的排放期间XY-台的移动决定。可以使用任选的多个具有不同直径的喷嘴4(产生具有不同平均直径的复合材料的单独微滴)。沉积在固体施用形式2内的活性药物成分的含量由复合材料内的活性药物成分的含量和在固体施用形式2的制造过程中排放的小部分12的数量决定。因此，通过预设为固体施用形式2的添材产生而添加、组成和固化的小部分12的总数，对于使用制造装置1产生的每个固体施用形式2可以精确地和单独地控制活性药物成分的总含量。
可以将制造平台5包封在外壳内，所述外壳提供关于例如温度、照度或湿度的受控制造条件。制造平台5和外壳以及用于制造条件的控制装置是凝固单元13的一部分，所述凝固单元允许控制复合材料的先前液化的小部分12的凝固，以便产生固体施用形式2的所需形状和结构。
图2、3和4图示了固体施用形式2的三个不同实施方案的示意性透视图，每个实施方案由复合材料的大量小部分12组成。每个小部分12是包含至少一种合适的聚合物材料和至少一种活性药物成分的复合材料的单个微滴。
在图2中所示的固体施用形式2由非常大量的小部分12组成，这些小部分12彼此非常靠近地排列，从而在小部分12的连续固化之后产生非常致密和近似均质的固体(solidbody)。小部分12的平均直径优选地大于50μm但小于150μm，并且间歇地排放小部分12的频率是在每秒大约50至150个微滴之间。即使单个小部分12的固化持续时间很短，每个随后的小部分12与之前已经排放的小部分12融合在一起，从而产生固体施用形式2的非常均匀体。小部分12的固化持续时间可以被控制，例如通过将热或冷传递到制造平台5或在制造平台5顶部上方的制造空间。也可能使用包含对例如紫外线照度或电敏感的聚合物的复合材料，所述紫外线照度或电可能增强或延迟固化过程。
与图2的固体施用形式2相比，图3中所示的固体施用形式2由较少数量的小部分12组成。小部分12的平均直径比图2中的大，由此小部分12具有例如大约350μm的平均直径。小部分12以彼此小距离布置，从而产生多孔的固体施用形式2。组合的固体施用形式2的密度显著小于图2中所示的固体施用形式2的密度。相邻小部分12之间的平均距离类似于小部分12的平均直径。通过预设小部分12的平均直径和相邻小部分12的平均距离，固体施用形式2的孔隙率和密度在很大程度上可随意调节。
图4示意地解释了在固体施用形式2内包含空隙空间14的固体施用形式2。通过在一些相邻的小部分12之间引入比小部分12的平均直径更大的平均距离而产生空隙空间14。此外，可以调整排放后续小部分12的频率，以便允许先前排放的小部分12的至少某种凝固，从而导致固体施用形式2的已经生成部分的机械稳定性提高，然后在固体施用形式2的已经生成部分的预定位置处添加后续小部分12。与片剂的常规压缩模塑相反，在固体施用形式2的增材制造过程中，通过控制XY-台的移动容易地实现空隙空间14的产生。与已知的增材制造方法如例如熔化沉积建模相比，根据本发明的方法允许在制造过程中间歇地排放的小部分12的布置的更多变化，从而导致固体施用形式2的更复杂的形状和结构。
图5和图6图示了固体施用形式2的另一个实施方案的示意性透视图和剖视图。在固体施用形式2的中间区域15内，第一复合材料16的第一数量的小部分12已经布置并且彼此连接。第二材料18的第二数量的小部分17包围中间区域15，从而形成中间区域15的包裹物(encasement)19。仅中间区域15中的第一复合材料16包含活性药物成分，而第二材料18延迟含有活性药物成分的第一复合材料16的吸收。因此，可能产生对活性药物成分具有储存效应的固体施用形式2，其可以通过第二材料的包裹物19的组成和厚度预先确定。
图7和8示意地解释了固体施用形式2的另一个实施方案。从固体施用形式2的中间开始，固体施用形式2由两种不同的第一和第二复合材料16、20组成，由此第一复合材料16或第二复合材料20的交替层形成固体施用形式2的包封的内部部分的各种包裹物。第一复合材料16和第二复合材料20包含不同的活性药物成分。这允许在固体施用形式2的溶解期间交替吸收两种不同的活性药物成分。导致固体施用形式2的更复杂形状和结构的额外变化，可选择产生不同的特性(例如活性药物成分的快速、缓慢、靶向或其它类型的释放)。
图9和10示意地解释了类似于图5和6中所示的实施方案的固体施用形式2的一个实施方案，但是具有第二材料18的非常薄的包裹物19，其厚度仅为一个或几个小部分17，其包封具有包含活性药物成分的第一复合材料16的大中间区域15。第二材料18的薄包裹物19可以例如用于掩盖第一复合材料16的味道或用于添加滑动表面，其在两种情况下都增加了患者对固体施用形式2的口服施用的接受度。
图11和12示意地解释了固体施用形式2的另一个实施方案，其中第一复合材料16的几层与第二材料18的相邻排列层结合在一起。
图13解释了固体施用形式2的另一个实施方案的剖视图，其中相邻小部分12的密度从固体施用形式2的中间区域15至外表面21递增。图14解释了固体施用形式2的另一个实施方案的剖视图，其中相邻小部分12的密度从固体施用形式2的中间区域15至外表面21递减。
上述制造方法还允许制造具有复杂形状和结构的固体施用形式2。作为例子，图15和16示意地解释了具有环形外部结构22和具有在环形外部结构22内的十字形结构23的固体施用形式2的这种复杂实施方案的顶视图。在环形外部结构22内部布置了大的空隙空间24，其增强固体施用形式2的快速溶解。可能使用相同的第一复合材料16创建固体施用形式2，如在图15中所示，或使用两种或三种不同的第一、第二和第三复合材料16、20和25，具有相同活性药物成分的不同含量或具有不同的活性药物成分，如在图16中所示。也可能包括由第二材料18制成的部件或结构元件，而没有活性药物成分。
图17和18示意地解释了由五个条状结构组成的固体施用形式2的另一个实施方案，每个条状结构包含不同的复合材料16、20、25、26和27。
图19、20和21示意地解释了固体施用形式2的复杂形状的示例性实施方案。图19显示了具有网状外壳(casing)28的球形空心固体施用形式2，图20解释了片剂状固体施用形式2，且图21解释了圆(torus)环形固体施用形式2。
附图说明
图1：用于固体施用形式的增材制造的制造设备的示意图。
图2：由复合材料的大量小部分组成的固体施用形式的示意性透视图。
图3：由较大小部分组成的固体施用形式的另一个实施方案的示意性透视图，该实施方案为图2所示的实施方案。
图4：在固体施用形式内包含空隙空间的固体施用形式的另一个实施方案的示意性透视图。
图5：固体施用形式的另一个实施方案的示意性透视图。
图6：沿着图5中的线VI-VI在图5中显示的固体施用形式的剖视图。
图7：固体施用形式的另一个实施方案的示意性透视图。
图8：沿着图7中的线VIII-VIII在图7中显示的固体施用形式的剖视图。
图9：固体施用形式的另一个实施方案的示意性透视图。
图10：沿着图9中的线X-X在图9中显示的固体施用形式的剖视图。
图11：固体施用形式的另一个实施方案的示意性透视图。
图12：在图11中显示的固体施用形式的顶视图。
图13：固体施用形式的另一个实施方案的剖视图，其中相邻小部分的密度从固体施用形式的中间至外表面递增。
图14：固体施用形式的另一个实施方案的剖视图，其中相邻小部分的密度从固体施用形式的中间至外表面递减。
图15：具有环形外部结构和具有在环形外部结构内的十字形结构的固体施用形式的另一个实施方案的顶视图。
图16：与图15所示实施方案类似、但是包含三种不同复合材料的固体施用形式的另一个实施方案的顶视图。
图17：由5个条形结构组成的固体施用形式的另一个实施方案的侧视图，每个条形结构包含不同的复合材料。
图18：在图17中所示的固体施用形式的顶视图。
图19：具有网状外壳的球形空心固体施用形式的另一个实施方案的示意性透视图。
图20：片剂形或胶囊形固体施用形式的另一个实施方案的示意性透视图。
图21：圆环形固体施用形式的另一个实施方案的示意性透视图。
图22：实施例7:包含纯PVA作为合适热粘合剂的3D打印片剂，具有100％填充率。
图23：实施例8：包含PVA作为合适热粘合剂和10％咖啡因作为活性药物成分的二元分散体的3D打印片剂，具有100％填充率。
图24：实施例9；包含PVA和10％咖啡因的二元分散体的3D打印片剂，具有50％填充率。
图25：实施例10；包含PVA和10％双嘧达莫的二元分散体的3D打印片剂，具有100％填充率。
图26：实施例11；包含PVA和10％双嘧达莫的二元分散体的3D打印片剂，具有50％填充率。
图27：实施例12；包含PVA和10％双嘧达莫的二元分散体的3D打印片剂，具有30％填充率。
图28：实施例13：具有纯PVA的外壳(100％填充率)和内部核心的3D打印片剂，所述内部核心包含PVA作为合适热粘合剂和双嘧达莫(黄色/橙色)作为活性药物成分的二元分散体。打印在2mm高度后停止，以便更好地了解原理。
图29：实施例13；具有纯PVA的外壳(50％填充率)和内部核心的3D打印片剂，所述内部核心包含PVA作为合适热粘合剂和双嘧达莫(黄色/橙色)作为活性药物成分的二元分散体。
图30：双嘧达莫的释放：通过3D打印的含有双嘧达莫的片剂(实施例10、11和12)在pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度测量获得的结果。
图31：咖啡因的释放：通过3D打印的含有咖啡因的片剂(实施例8和实施例9)在0.1n HCl中的溶出度测量获得的结果。
实施例
本说明书使本领域技术人员能够全面地应用本发明。即使没有进一步的评论，也假定本领域技术人员将能够在最广泛的范围内利用以上描述。
从业者将能够通过常规实验室工作，使用本文的教导，在新方法中制备包含活性成分的如上定义的制剂。
实施例1
通过热熔化挤出(HME)制备颗粒形式的合适热粘合剂，以用于3D打印工艺
材料的预处理：
为了通过HME制备用于3D打印工艺的颗粒形式的合适热粘合剂，将用于HME的具有优化的粒度分布的2.0kg聚乙烯醇＝PVA(Parteck MXP,来自德国Merck KGaA的Cat No141360)在真空干燥箱中在85℃干燥。
通过以小增量调整定量给料单元的定量给料速率和挤出机的螺杆速度开始挤出，直到达到0.35kg/h和350rpm的目标参数。从开始该过程直到挤出物从喷嘴第一次退出，这需要约5分钟。挤出物从喷嘴(直径2mm)作为非常均匀的透明丝条出现，呈黄橙色。
使用的挤出机条件：
在喷嘴处的压力为14-15巴。
熔化温度192℃，和41-42％的转矩，
加热区HZ 1＝80℃/HZ 2-HZ 7＝200℃
喷嘴温度＝200℃
将挤出物丝条排出约10分钟，直到它从模具中均匀地出现。此后，丝条开始通过传送带传送到造粒机，这使挤出物在室温下有一个短暂的冷却阶段，然后将其切成1.5mm长度的粒料。最终将该材料在真空条件下在85℃干燥，然后将它用于3D打印设备中至LOD<0.1％。
实施例2
通过热熔化挤出(HME)制备用于3D打印工艺中的颗粒形式的包含双嘧达莫作为活性药物成分(API)和PVA作为热粘合剂的二元分散体
混合物的制备：
通过使用
Figure BDA0003165580670000211
在10L转鼓中混合1.8kg PVA 4-88(Parteck MXP,来自德国Merck KGaA的Cat No 141360)和0.2kg作为黄色模型API的双嘧达莫(欧洲药典)(LGM Pharma)15分钟，制备PVA聚合物(在真空干燥箱中在85℃干燥)和10％API的二元混合物。
通过以小增量调整定量给料单元的定量给料速率和挤出机的螺杆速度开始挤出，直到达到0.35kg/h和350rpm的目标参数。从开始该过程直到挤出物从喷嘴第一次退出，这需要约5分钟。挤出物从喷嘴(直径2mm)作为非常均匀的透明丝条出现，呈黄橙色。
挤出机条件：
在喷嘴处的压力为14-15巴。
熔化温度192℃，和41-42％的转矩，
加热区HZ 1＝80℃/HZ 2-HZ 7＝200℃
喷嘴温度＝200℃
将挤出物丝条排出约10分钟，直到它从模具中均匀地出现。此后，丝条开始通过传送带传送到造粒机，这使挤出物在室温下有一个短暂的冷却阶段，然后将其切成1.5mm长度的粒料。最终将该材料在真空条件下在85℃干燥，然后将它用于3D打印设备中至LOD<0.1％。
实施例3
通过“干燥压紧”制备用于3D打印工艺的合适热粘合剂
为了制备用于3D打印工艺的干压颗粒形式的合适热粘合剂，通过物理干燥压紧工艺压实2.6kg聚乙烯醇(PVA；Parteck MXP,来自德国Merck KGaA的Cat No 141360)。
对于干燥压紧工艺，使用配备2.24mm网目大小的筛子的Powtec-Kompaktor RCC100x20(Powtec Maschinen und Engineering GmbH,Remscheid,Deutschland)。PVA粉末的产品导入以30rpm进行。对于压实，使用配备线的木材(lumber)和3rpm的木材速度、125巴的液体压力、2.1mm的木材狭缝以及50rpm的筛磨速度。
在如前所述的条件下以2.28kg的产量制备干压的PVA 4-88颗粒(>710μm)。最终将该材料在真空条件下在85℃干燥，然后用于3D打印设备至LOD<0.1％。
实施例4
通过“干燥压紧”制备要用在3D打印工艺中的颗粒形式的API和作为合适热粘合剂的PVA的二元分散体
混合物的制备：
通过使用
Figure BDA0003165580670000221
Elte 650(Engelsmann AG,Ludwigshafen,Deutschland)在12L转鼓中混合1.8kg PVA 4-88(Parteck MXP,来自德国Merck KGaA的ArtNo 141360)和0.2kg作为模型API的咖啡因(来自中国山东新华制药)5分钟(36rpm)，制备PVA聚合物和10％API的二元混合物。在第一个混合时间之后，通过使用710μm筛子将PVA聚合物和咖啡因的混合物均质化，然后再混合5分钟。
对于干燥压紧，使用配备2.24mm网目大小的筛子的Powtec-Kompaktor RCC100x20(Powtec Maschinen und Engineering GmbH,Remscheid,Deutschland)干压1.9kg所得混合物。PVA粉末的产品导入以30rpm进行。对于压实，使用配备线的木材和3rpm的木材速度、125巴的液体压力、1.5mm的木材狭缝以及50rpm的筛磨速度。
得到的干压实混合物的产量为1.66kg的PVA 4-88/咖啡因颗粒(>710μm)，其使用如前所述的条件制备。最终将该材料在真空条件下在85℃干燥，然后用于3D打印设备至LOD<0.1％。
实施例5
通过双螺杆湿法制粒(TSG)制备用于3D打印工艺中的合适热粘合剂
制粒：
将1.6kg的PVA 4-88(Parteck MXP,Cat.No 141360,德国Merck KGaA)称量进不锈钢碗中，通过1mm筛子筛入5L不锈钢桶中，并在鼓箍混合器中混合10min。
对于制粒，使用经TSG转换套件(ThermoFisher Scientific)改进的Pharma 11热熔化挤出机。用重力进料器(Brabender Congrav OP1T)加入粉末混合物，并用蠕动泵(Cole-Parmer Masterflex L/S)加入去离子水。每个螺杆由4个长螺旋进料螺杆3/2L/D、4个进料螺杆1L/D、7个60°偏置混合元件、26个进料螺杆1L/D、1个分配式进料螺杆(从前到尾)组成。
在制粒之前，将桶温度设置为30℃。然后以缓慢的螺杆速度(10rpm)和约200mL/h的水添加将桶充满水。为了制备颗粒，将水添加量减少到30.1mL/h，这对应于0.086的L/S比。螺杆速度增加到50rpm，且粉末添加以0.1kg/h的量开始。然后逐步增加螺杆速度和粉末进料速率(50、然后100rpm步长)，直到达到500rpm的期望螺杆速度，并且粉末进料速率增加到0.35kg/h的进料速率(0.05kg/h步长)。
排出以这种方式处理的第一材料。当转矩已经达到恒定水平时(大约5min后)，将产生的颗粒收集在不锈钢碗中。为了获得所需量的1kg颗粒，制粒运行近3小时。将所得颗粒在真空干燥箱中在50℃/0.1巴下托盘干燥24小时至LOD<0.1％。
在用于3D打印工艺材料之前，将该产品额外通过5mm筛子进行筛分，以避免颗粒定量给料进入3D打印机被包含的粗颗粒阻塞。
实施例6
通过双螺杆湿法制粒制备API和PVA的二元分散体作为适用于3D打印工艺的合适热粘合剂
a)制备混合物：
将1.6kg的PVA 4-88(Parteck MXP,Cat.No 141360,德国Merck KGaA)和0.4kg双嘧达莫(欧洲药典)(LGM Pharma)称量进不锈钢碗中。然后将两种组分穿过1mm筛子筛入5L不锈钢桶中，并在鼓箍混合器中混合10min。
b)制粒：
对于制粒过程，使用经TSG转换套件(ThermoFisher Scientific)改进的Pharma11热熔化挤出机。用重力进料器(Brabender Congrav OP1T)加入粉末混合物，并用蠕动泵(Cole-Parmer Masterflex L/S)加入去离子水。每个螺杆由4个长螺旋进料螺杆3/2L/D、4个进料螺杆1L/D、7个60°偏置混合元件、26个进料螺杆1L/D、1个分配式进料螺杆(从前到尾)组成。
在制粒之前，将桶温度设置为30℃。然后以缓慢的螺杆速度(10rpm)和约200mL/h的水添加将桶充满水。为了制备颗粒，将水添加量减少到30.1mL/h，这对应于0.086的L/S比。然后将螺杆速度增加到50rpm，且粉末添加以0.1kg/h开始。逐步增加螺杆速度和粉末进料速率，直到达到500rpm的期望螺杆速度(50、然后100rpm步长)和0.35kg/h的粉末进料速率(0.05kg/h步长)。
排出以这种方式处理的第一材料。当转矩已经达到恒定水平(leave)时(大约5min后)，将产生的颗粒收集在不锈钢碗中。为了获得所需量的1kg颗粒，制粒运行近3小时。将所得颗粒在真空干燥箱中在50℃/0.1巴下托盘干燥24小时至LOD<0.1％。
在用于3D打印工艺之前，将材料额外通过5mm筛子进行筛分，以避免颗粒定量给药进入3D打印机被包含的粗颗粒阻塞。
c)有和没有API添加的使用合适的热粘合剂作为复合材料的3D打印工艺：
执行打印工艺，由此可流动的复合材料被液化并输送到排放单元，由此液化的复合材料的小部分通过排放单元的出口间歇性地排放到凝固单元中，在那里发生小部分的凝固，从而逐渐产生固体施用形式。增材制造的这种制造方法不需要对送入3D打印设备的纤丝进行繁琐预制。
将在实施例1-6中制备的作为纯聚合物或聚合物和API添加剂的混合物的合适热粘合剂用于在增材制造工艺(3D打印)中用来自ARBURG GmbH+Co KG(Lossburg,德国)的“Freeformer”打印固体施用形式。
实施例7
具有100％填充率的用纯PVA作为合适热粘合剂的片剂的3D打印
将在实施例1中制备的、材料密度为1.27g/cm3的合适粒状热粘合剂在进料到打印设备中之前预干燥。用Aquatrac表在120℃的温度测量残留水分为0.32％(目标<0.5％)。
当使用在实施例1中制备的预处理的粒状材料时，在整个实验系列中均未观察到桥接或进料问题。
打印参数的评价和固体施用形式的打印：
a)加工参数和排放性能的确定：
在实施例1中制备的粒状材料形成可很好分离的微滴，并从喷嘴均匀滴出。在220℃的喷嘴温度，材料显示出半透明的微滴。200μm+10-20％的所需滴落高度在70％排放实现。
b)用于打印工艺的条件：
排放单元温度：200℃
区域2温度：190℃
区域1温度：180℃
打印室温度：80℃
动态压强：40巴
计量(metering)行程：6mm
减压速度：2mm/s
减压空间：5mm
排放：70％
为了找到合适的高径比，调整具有不同切片机容积(宽度和层厚度之比)的试验打印。使用如实施例1中制备的材料，可以在1.36的高径比实现最佳性能。
如果使用前面描述的条件和如果使用实施例1的粘合剂，则可以执行优化的3D打印工艺以生成如图2所示和描绘的固体施用形式。通过光学方法分析得到的固体施用形式，其具有聚乙烯醇的100％填充率(图22)。
实施例8
具有100％填充率的PVA作为合适热粘合剂和10％咖啡因作为活性药物成分的二元分散体的片剂的3D打印
将在实施例4中制备的颗粒形式的合适热二元粘合剂(PVA+10％咖啡因)在进料到打印设备中之前预干燥。用Aquatrac表在120℃的温度测量残留水分为0.07％(目标<0.5％)。
当使用在实施例4中制备的预处理的粒状材料时，在整个实验系列中均未观察到桥接或进料问题。
-打印参数的评价和固体施用形式的打印：
加工参数和排放性能的确定
在实施例4中制备的粒状材料形成可很好分离的微滴，从喷嘴均匀滴出。在200℃的喷嘴温度，材料显示出半透明的微滴。200μm+10-20％的所需滴落高度在65％排放实现。
用于打印工艺的条件：
排放单元温度：190℃
区域2温度：180℃
区域1温度：170℃
打印室温度：80℃
动态压强：80巴
计量行程：5mm
减压速度：2mm/s
减压空间：5mm
排放：65％
为了找到合适的高径比，调整具有不同切片机容积(宽度和层厚度之比)的试验打印。使用如实施例4中制备的材料，可以在1.34的高径比实现最佳性能。
通过使用前述条件，用实施例4的合适粘合剂(聚乙烯醇+10％咖啡因)执行优化的3D打印工艺以生成如图2所示和描绘的固体施用形式。通过光学方法分析得到的固体施用形式，其具有聚乙烯醇+10％作为API的咖啡因的粘合剂混合物的100％填充率(图23)。
实施例9
具有50％填充率的PVA作为合适热粘合剂和10％咖啡因作为活性药物成分的二元分散体的片剂的3D打印：
将在实施例4中制备的颗粒形式的合适热二元粘合剂(PVA+10％咖啡因)在进料到打印设备中之前预干燥。用Aquatrac表在120℃的温度测量残留水分为0.07％(目标<0.5％)。
使用在实施例4中制备的预处理的粒状材料，在整个实验系列中均未观察到桥接或进料问题。
打印参数的评价和固体施用形式的打印：
-加工参数和排放性能的确定
在实施例4中制备的粒状材料形成可很好分离的微滴，从喷嘴均匀滴出。在200℃的喷嘴温度，材料显示出半透明的微滴。200μm+10-20％的所需滴落高度在65％排放实现。
-用于打印工艺的条件：
排放单元温度：190℃
区域2温度：180℃
区域1温度：170℃
打印室温度：80℃
动态压强：80巴
计量行程：5mm
减压速度：2mm/s
减压空间：5mm
排放：65％
为了找到合适的高径比，调整具有不同切片机容积(宽度和层厚度之比)的试验打印。使用如实施例4中制备的材料，可以在1.34的高径比实现最佳性能。
通过使用前述条件，用实施例4的合适粘合剂(聚乙烯醇+10％咖啡因)执行优化的3D打印工艺以生成如图3所示和描绘的固体施用形式。通过光学方法分析得到的固体施用形式，其具有聚乙烯醇+10％作为API的咖啡因的粘合剂混合物的50％填充率(图24)。
实施例10
具有100％填充率的PVA作为合适热粘合剂和10％双嘧达莫的二元分散体的片剂的3D打印
将在实施例2中制备的颗粒形式的合适热二元粘合剂(PVA+10％双嘧达莫)在进料到打印设备中之前预干燥。用Aquatrac表在120℃的温度测量残留水分为0.28％(目标<0.5％)。
使用在实施例2中制备的预处理的粒状材料，在整个实验系列中均未观察到桥接或进料问题。
打印参数的评价和固体施用形式的打印：
-加工参数和排放性能的确定
在实施例2中制备的粒状材料形成可很好分离的微滴，从喷嘴均匀滴出。在200℃的喷嘴温度，材料显示出半透明的微滴。200μm+10-20％的所需滴落高度在65％排放实现。
-用于打印工艺的条件：
排放单元温度：190℃
区域2温度：170℃
区域1温度：160℃
打印室温度：80℃
动态压强：80巴
计量行程：6mm
减压速度：2mm/s
减压空间：5mm
排放：65％
为了找到合适的高径比，调整具有不同切片机容积(宽度和层厚度之比)的试验打印。使用如实施例2中制备的材料，可以在1.31的高径比实现最佳性能。
通过使用前述条件，用实施例2的合适粘合剂(聚乙烯醇+10％双嘧达莫)执行优化的3D打印工艺以生成如图2所示和描绘的固体施用形式。通过光学方法分析得到的固体施用形式，其具有聚乙烯醇+10％作为API的双嘧达莫的粘合剂混合物的100％填充率(图25)。
实施例11
具有50％填充率的PVA作为合适热粘合剂和10％双嘧达莫的二元分散体的片剂的3D打印
将在实施例2中制备的颗粒形式的合适热二元粘合剂(PVA+10％双嘧达莫)在进料到打印设备中之前预干燥。用Aquatrac表在120℃的温度测量残留水分为0.28％(目标<0.5％)。
使用在实施例2中制备的预处理的粒状材料，在整个实验系列中均未观察到桥接或进料问题。
打印参数的评价和固体施用形式的打印：
-加工参数和排放性能的确定
在实施例2中制备的粒状材料形成可很好分离的微滴，从喷嘴均匀滴出。在200℃的喷嘴温度，材料显示出半透明的微滴。200μm+10-20％的所需滴落高度在65％排放实现。
-用于打印工艺的条件：
排放单元温度：190℃
区域2温度：170℃
区域1温度：160℃
打印室温度：80℃
动态压强：80巴
计量行程：6mm
减压速度：2mm/s
减压空间：5mm
排放：65％
为了找到合适的高径比，调整具有不同切片机容积(宽度和层厚度之比)的试验打印。使用在实施例2中制备的材料，可以在1.31的高径比实现最佳性能。
通过使用前述条件，用实施例2的合适粘合剂(聚乙烯醇+10％双嘧达莫)执行优化的3D打印工艺以生成如图3所示和描绘的固体施用形式。通过光学方法分析得到的固体施用形式，其具有聚乙烯醇+10％作为API的双嘧达莫的粘合剂混合物的50％填充率(图26)。
实施例12
具有30％填充率的PVA作为合适热粘合剂和10％双嘧达莫的二元分散体的片剂的3D打印
将在实施例2中制备的颗粒形式的合适热二元粘合剂(PVA+10％双嘧达莫)在进料到打印设备中之前预干燥。用Aquatrac表在120℃的温度测量残留水分为0.28％(目标<0.5％)。
使用在实施例2中制备的预处理的粒状材料，在整个实验系列中均未观察到桥接或进料问题。
-打印参数的评价和固体施用形式的打印：
加工参数和排放性能的确定
在实施例2中制备的粒状材料形成可很好分离的微滴，从喷嘴均匀滴出。在200℃的喷嘴温度，材料显示出半透明的微滴。200μm+10-20％的所需滴落高度在65％排放实现。
-用于打印工艺的条件：
排放单元温度：190℃
区域2温度：170℃
区域1温度：160℃
打印室温度：80℃
动态压强：80巴
计量行程：6mm
减压速度：2mm/s
减压空间：5mm
排放：65％
为了找到合适的高径比，调整具有不同切片机容积(宽度和层厚度之比)的试验打印。使用在实施例2中制备的材料，可以在1.31的高径比实现最佳性能。
通过使用前述条件，用实施例2的合适粘合剂(聚乙烯醇+10％双嘧达莫)执行优化的3D打印工艺以生成如图4所示和描绘的固体施用形式。通过光学方法分析得到的固体施用形式，其具有聚乙烯醇+10％作为API的双嘧达莫的粘合剂混合物的30％填充率(图27)。
实施例13
具有纯PVA的外壳(100％填充率)和内部核心的片剂的3D打印，所述内部核心是PVA作为合适热粘合剂和双嘧达莫(黄色/橙色)作为活性药物成分的二元分散体
为了制备如图5和6所示的固体施用形式，使用带有两个喷嘴的仪器打印机装置。在使用两个喷嘴交替打印之前，必须评价两种合适的热粘合剂的打印性能。
计划具有10mm总直径、4mm高度的片剂尺寸，其含有直径为5mm和高度为2mm的API混合物的核心：
作为第一喷嘴的性能，在实施例1中制备的纯PVA作为合适热粘合剂的打印，使用与实施例7评价相同的结果：
作为使用第二喷嘴打印的合适热二元粘合剂(PVA+20％双嘧达莫)，将在实施例6中制备的材料在进料到打印设备中之前预干燥。用Aquatrac表在120℃的温度测量残留水分为0.44％(目标<0.5％)。
使用在实施例1和6中制备的预处理的粒状材料，在整个实验系列中均未观察到桥接或进料问题。
-打印参数的评价(第二喷嘴)和固体施用形式的打印：
加工参数和排放性能的确定
在实施例6中制备的粒状材料形成可很好分离的微滴，从喷嘴均匀滴出。在200℃的喷嘴温度，材料显示出半透明的微滴。200μm+10-20％的所需滴落高度在60％排放实现。
用于打印工艺的条件：
排放单元温度：190℃
区域2温度：180℃
区域1温度：170℃
打印室温度：80℃
动态压强：80巴
计量行程：5mm
减压速度：2mm/s
减压空间：5mm
排放：60％
为了找到合适的高径比，调整具有不同切片机容积(宽度和层厚度之比)的试验打印。使用在实施例6中制备的材料，可以以1.32的高径比实现最佳性能。
通过使用前述条件，将实施例1的合适粘合剂(纯聚乙烯醇)用于固体施用形式的外部分，执行优化的3D打印工艺。用第二个喷嘴打印含有PVA和20％双嘧达莫的混合物的核心(实施例6)。使用该设置，打印如图5和6中示意和描绘的固体施用形式。
图5解释了固体施用形式的一个实施方案的示意性透视图。图6解释了沿着图5中的线VI-VI的图5所示固体施用形式的剖视图。
通过光学方法分析得到的具有100％填充率的固体施用形式，其含有在外部分中的纯PVA以及PVA作为合适热粘合剂和20％双嘧达莫(黄色)作为活性药物成分的二元分散体的内部核心(图28)。
实施例14
具有纯PVA的外壳(50％填充率)和内部核心的片剂的3D打印，所述内部核心为PVA作为合适热粘合剂和双嘧达莫(黄色/橙色)作为活性药物成分的二元分散体。
为了制备所述固体施用形式，使用带有两个喷嘴的仪器打印机设置。在使用两个喷嘴交替打印之前，必须评价两种合适的热粘合剂的打印性能。
制备具有10mm总直径和4mm高度的片剂尺寸的片剂，其含有具有5mm直径和2mm高度的API混合物的核心。
为第一喷嘴设置与在实施例7的评价中发现的相同参数，用于打印纯PVA，如实施例1中制备为合适热粘合剂。
作为第二喷嘴的特性，为了打印在实施例6中制备的纯PVA+20％双嘧达莫(作为合适二元热粘合剂)，如在实施例13的评价中所示设定相同参数。
通过使用前述条件，将实施例1的合适粘合剂(纯聚乙烯醇)用于固体施用形式的外部分，以50％填充率执行优化的3D打印工艺。用第二个喷嘴以100％填充率打印含有PVA和20％双嘧达莫的混合物的核心(实施例6)。
通过光学方法分析具有50％填充率的得到的固体施用形式，其含有在外部分中的纯PVA，且具有PVA作为合适热粘合剂和20重量％的双嘧达莫(黄色)作为活性药物成分的二元分散体的具有100％填充率的内部核心(图29)。
通过3D打印工艺制备的片剂的分析评价(溶出度)。
使用Sotax Freisetzungsapparatur Sotax AT 7smart(Sotax AG,
Figure BDA0003165580670000331
德国)，确定双嘧达莫作为活性成分的释放。
使用pH 6.8磷酸盐缓冲液(900ml)作为溶出介质在搅拌下(平桨速度:50rpm)进行释放确定，并使用10mm比色皿在298nm用在线紫外光谱法测量吸光度。
用自动采样器将每个样品收集在试管中。
活性成分的释放(Sotax)
设备：释放仪器(apparatus)：Sotax AT 7smart(Sotax AG,
Figure BDA0003165580670000332
德国),Photometer Agilent 8453(Agilent Technologies,Waldbronn,德国)
容器数目：6
方法：平桨
介质：磷酸盐缓冲液pH 6.8
介质的量：900mL
介质的温度：37℃
旋转：50rpm
持续时间：2h
取样时间：5,10,15,20,25,30,45,60,75,90,105,120min
最终旋转：无
比色皿层厚度：10mm
波长：289nm
图30解释了3D打印的含有双嘧达莫的片剂在900ml磷酸盐缓冲液pH 6.8中的溶出度测量所实现的结果。对比3D打印片剂的不同填充率(实施例10＝100％片剂填充率/实施例11＝50％片剂填充率/实施例12＝30％片剂填充率)的释放研究显示了活性成分(双嘧达莫)的释放的实质差异。为了溶解和释放100％填充片剂的全部API量，在150分钟测量，而50％填充的3D打印片剂在溶出设备(equipment)中在大约60分钟后已释放其API量的100％。如预期的，30％填充的3D打印片剂溶解得快得多，并且在约30分钟的试验时间后可以实现其API量的100％释放。
3D打印片剂(双嘧达莫)在pH 6.8的PP中的标准化释放
3D打印片剂(咖啡因)在0.1M HCl中的释放
图31
通过3D打印工艺制备的片剂的分析评价(溶出度)。
使用Sotax Freisetzungsapparatur Sotax AT 7smart(Sotax AG,
Figure BDA0003165580670000341
德国)确定咖啡因作为活性成分的释放。
以50rpm平桨速度将磷酸盐缓冲液pH 6.8(900ml)用作溶出介质，并在10mm比色皿中用在线298nm紫外线进行释放确定。
用自动采样器将每个样品收集在试管中。
活性成分的释放(Sotax)
设备：释放仪器:Sotax AT 7smart(Sotax AG,
Figure BDA0003165580670000351
德国),PhotometerAgilent 8453(Agilent Technologies,Waldbronn,德国)
容器数目：6
方法：平桨
介质：0.1M HCl
介质的量：900mL
介质的温度：37℃
旋转：100rpm
持续时间：6h
取样时间：5,10,15,20,25,30,45,60,75,90,105,120,150,180,240,300,360min
最终旋转：无
比色皿层厚度：10mm
波长：272nm
图31解释了3D打印的含有咖啡因的片剂在900ml 0.1n HCl中的溶出度测量所实现的结果。释放研究对比了3D打印片剂的不同填充率(实施例8＝100％片剂填充率/实施例9＝50％片剂填充率)，并显示了活性成分(咖啡因)的释放的实质差异。为了溶解和释放，填充片剂(100％)全部API量需要360分钟才能完全释放包含的API，而50％填充的3D打印片剂在溶出设备中在约30分钟后已释放100％的包含的API量。
与在约5分钟后的100％相比，测量的时间没有比溶解所试验的纯的结晶性咖啡因颗粒快很多。

Claims (12)

1.一种用于制造包含至少一种活性药物成分的固体施用形式(2)的方法，其中将包含至少一种活性药物成分的可流动但凝固性复合材料(16、20、25、26、27)一起加入并凝固以产生固体施用形式(2)，其特征在于，将可流动的复合材料(16、20、25、26、27)液化并输送至至少一个排放单元(3)，并且将液化的复合材料(16、20、25、26、27)的小部分(12)通过排放单元(3)的出口间歇地排放进凝固单元(13)中，在那里发生小部分(12)的凝固，从而逐渐产生固体施用形式(2)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，可流动的复合材料(16、20、25、26、27)包含聚合物或不同聚合物和至少一种分散或溶解在所述聚合物内的无定形活性药物成分的组合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，可流动但凝固性复合材料(16、20、25、26、27)包括不可溶性的多孔的或无孔的载体颗粒，所述颗粒用于改变或增强固体施用形式(2)的性能。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的方法，其特征在于，在输送至排放单元(3)期间制造可流动的复合材料(16、20、25、26、27)。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的方法，其特征在于，可流动的复合材料(16、20、25、26、27)由通过已知方法如例如热熔化挤出、湿法制粒、干燥压紧或双螺杆制粒制备的颗粒或/和颗粒类物质制成，或包含所述颗粒或/和颗粒类物质。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的方法，其特征在于，液化的复合材料(16、20、25、26、27)的小部分(12)是微滴，并且通过添加在液化的复合材料(16、20、25、26、27)凝固之前或期间结合或粘在一起的微滴来产生固体施用形式(2)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述微滴的平均直径小于350μm，优选地小于200μm，并且所述微滴的平均直径大于20μm且优选地大于50μm。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其特征在于，在彼此相邻放置的至少一些小部分(12)之间存在空隙空间(14、24)，从而导致固体施用形式(2)的多孔结构。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其特征在于，在排放预定的第一量的复合材料(16)之前或之后，排放预定的第二量的第二材料(18)，由此第二材料(18)的材料不同于复合材料(16)。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，其特征在于，从具有不同尺寸的超过一个排放单元(3)排放复合材料(16、20、25、26、27)。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其特征在于，将复合材料(16、20、25、26、27)的小部分(12)排放进所述小部分(12)的排列中，使得所述固体施用形式(2)包含至少两个具有活性药物成分的不同特征和任选的不同孔隙率的区域。
12.包含至少一种活性药物成分的固体施用形式(2)，其中通过执行根据权利要求1-11所述的方法，通过液化至少一种可流动的复合材料(16、20、25、26、27)并将液化的复合材料(16、20、25、26、27)输送到至少一个排放单元(3)来制造所述固体施用形式(2)，其中将液化的复合材料的小部分(12)通过排放单元(3)的出口间歇地排放进凝固单元中，在那里发生所述小部分(12)的凝固，从而逐渐产生所述固体施用形式(2)。
CN202080009536.3A 2019-01-18 2020-01-17 制造固体施用形式的方法和固体施用形式 Pending CN113301888A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

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