JP4173200B2 - 生物学的に活性な物質の小粒子製剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、生物学的に活性な物質が熱可塑性の助剤から成るマトリクス中に均一に分散して存在する、生物学的に活性な物質の小粒子製剤を、多ゾーンに分割された押出スクリュー中で連続して製造する方法に関する。さらに本発明は、相応の製剤を連続して製造するための装置に関する。
従来の方法による活性物質含有粉末または他の小粒状製剤は、製造方法が多段階であることや製造の各段階の間に発生する塵の問題のため、たいてい非常に費用がかかり、それゆえ経済的関心を持たれない。
ＤＥ−Ｃ３３３２６２９には、重合体の粉末を製造する方法が開示されており、ここでは重合体を、二軸スクリュー押出機中で溶融し、冷却し、前破砕し、細かく粉末化する。この方法は、特にポリエチレンの粉末化に関する。
活性成分含有性製剤の溶融押出による製造は、一般に公知である。
ＥＰ−Ａ６８６３９２には、活性物質含有混合物を押出し、続いて押出物を低温切断し、粒子へと微粉末化することによる、医薬品製剤の製造の記載がある。
ＤＥ−Ａ１９５２２８９９には、医薬品粒子のための連続した焼結法が開示されており、ここでは、まず成分混合物を押出機中で部分焼結し、押出機の開口先端部へと運搬する。必要があれば、できた粒子を過篩する。しかしこの方法だと、常に脂質成分の使用が必要で、かつ粉末製剤を目的とする製造に関する記載はない。
このような方法の問題点は、溶融物の冷却時に見られ、一方では物理特性がしばしば著しく異なるために不均一性を生じること、他方ではオリゴマーまたは重合体を使用した場合に、分子量が減少する可能性を有すること、である。製造物の均一性も多くの場合、満足のいくものではない。
本発明の課題は、簡易な手段により、最終的に、安定かつ均一な製剤を、成分に関係なく獲得できるような、生物学的に活性な物質の小粒子製剤を連続して製造する方法を見出すことである。
この課題は、生物学的に活性な物質が熱可塑性の助剤から成るマトリクス内に均一に分散して存在する、生物学的に活性な物質から成る小粒子製剤を、多ゾーンに分割された押出スクリュー中で製造する方法により達成されることが見出され、その後、加熱ゾーンにおいて、まず、マトリクス助剤を部分焼結または溶融し、生物学的に活性な物質とマトリクス助剤とを混合し、その後、冷却ゾーンにおいて混合物の冷却、前破砕および微細粉末化を行い、冷却ゾーンが第一ゾーンとして運搬ゾーン、次いで混合ゾーンおよび／または混練ゾーンを有するように、冷却ゾーンのスクリュー配置を選択する。
さらに、本発明の方法の実践のための装置を見出した。この装置は混合冷却ユニットおよび収集ユニットから成り、ここで混合冷却ユニットと収集ユニットとはいっしょに合して外に対して密閉された系を形成しており、混合冷却ユニットは加熱および冷却の可能な押出機から成り、その排出口は、円錐排出シリンダーを備えた円筒容器から成る収集ユニットへと接続されている。
本発明の方法は、押出スクリュー中で実施される。押出機は単軸スクリューでも多軸スクリューでもよく、有利には二軸スクリュー押出機、特に同時回転し、かつ近接かみ合わせのものがよい。
混合および溶融または初めの焼結を行う、押出機の加熱ゾーン中のスクリュー配置は、近接かみ合いスクリュー、かみ合いスクリューまたは非かみ合いスクリューから選択できるが、近接かみ合いスクリュー配置が有利である。このスクリューは逆方向に回転してよく、有利には同方向に回転する。混合および溶融領域には、運搬機素に加えて、混合および混練機素が有利にスクリュー上に設置されている。運搬機素はピッチの異なる一条ネジおよび多条ネジスクリューである。混合機素は、孔を有する歯車様有歯円板エレメント（gear-like toothed element）または逆行運搬エレメント（backward-conveying element）であって、これらの孔のいくつかは、スクリューの心軸まで達していてよいか、螺旋半径の少なくとも半分を占めていてよい。
混練機素は、鋭い先端部を２個または３個有する円板であり、この機素は、通常、それぞれが異なる幅を有し、異なるオフセット角度を有する多数の円板を有する。
混合溶融ゾーンの温度は、加工する混合物に依存して、１８〜３００℃、有利に３０〜２００℃である。
加熱ゾーンに続く冷却ゾーンは、最初に運搬ゾーンがあり、続いて混合ゾーンおよび／または混練ゾーンから成るのが基本である。
首尾良く加工するには、投入エネルギーを最少にし、剪断応力を減少させ、かつ溶融物を融点より低温へ冷却する速度を最大にするために、冷却ゾーンの最初の部分で純粋に運搬機素のみを使用することが重要である。冷却ゾーンの運搬領域は、配合物を微粉末化するための混練ゾーンに直接結合することもできるが、流れ方向に、最初に混合エレメントを備える混合ゾーンが存在し、次いで配合物を微粉末化するための混練ゾーンに結合するのが有利である。
冷却ゾーンのジャケットを冷却液で冷却する。冷却ゾーンの運搬ゾーン温度は、冷却する配合物の軟化点を、５〜３０℃下回る温度に調整する。配合物の軟化点によっては、軟化点を１５０℃下回わるように、流れ方向の冷却ゾーン全体の温度を低下させることができる。冷却ゾーンの混合領域中でショック冷却を行って、ジャケットを−１０℃〜＋１０℃の温度範囲に冷却する方法も望ましい。
ネジの横断面における温度勾配が大きくなるのを避けるため、混合機素、例えば配合物を再混合し逆行運搬する大きな孔を有する機素、を有利に使用し、特に冷却ゾーン長さの後半３分の１で使用することが有利である。配合物温度が軟化点を下回るまで低下した後、固化した混合物を冷却ゾーンの後半３分の１の位置で、２つまたは３つの鋭い先端部を有する円板（運搬機素で中断されていてもよい）を使用して粉砕し、磨砕し、粒子状製剤にする。
混合機素と混練機素の間に短い運搬域のあることが望ましく、それと同様に、混合ゾーンと混練ゾーンの間に短い運搬機素を組み込むことも有利である。
スクリューの詳細な配置は、成分を添加する順番に依存し、特に別な場合には使用する助剤にも依存する。
マトリクス、添加物および生物学的に活性な物質から成る前混合物を押出機中へ導入する場合、混合溶融ゾーン（加熱ゾーン）のスクリュー配置を有利に選択する。すなわち、初めに運搬機素が混合物を前方へ運搬し、次いで、主に混練機素から成り、戻し運搬機素を有するか有しないかする領域で溶融した後、冷却ゾーンとなる。冷却ゾーンには最初に運搬ゾーンがあり、次いで混合ゾーン、破砕ゾーンがある。
方法の別の設計として、最初にマトリクス助剤および他の添加物を押出機中に量り入れ、運搬機素により流れ方向に移動し、混合機素が優位な領域で溶融する。次に、生物学的に活性な物質の混合物、および、場合によっては離型剤を量り入れ、別の混合領域で溶融物と均質化する。均質化領域の温度は、初めの混合領域より高くても低くてもよいが、低い方が有利である。次いで、均質化した溶融混合物を、冷却ゾーン中で冷却し、微粉末化する。離型剤の添加により冷却した材料中に欠失部を生じることもあり、これにより粉砕過程が容易になる。
その他の方法設計は、発泡剤を計量添加した混合物に関する。マトリクス助剤および生物学的に活性な物質の前混合物を押出機へ量り入れ、流れ方向に運搬し、溶融する。加熱ゾーン中において、溶融ゾーンは運搬ゾーン、次いで混合ゾーンと接続しており、混合ゾーンで発泡剤を添加する。次いで冷却ゾーンとなる。加熱ゾーンの混合ゾーン、および冷却ゾーンの第一領域（運搬ゾーン）は、バッフルで流れ方向に遮断される。バッフルは、戻し運搬機素または戻し運搬特性を有する混練円板である。バッフルの使用によって生じる圧力により、冷却ゾーンの第二領域（混合ゾーン）まで、発泡しない。発泡過程は、微粉末化過程を効果的に補助するものである。
冷却して粉砕した成分を押出機から排出するために、冷却ゾーンに続いて運搬機素が存在する。生成物は、開口した押出機先端部より排出される。有利な実施態様においては、運搬機素が押出機の開口部でスクリューチャネルを越えて突き出しており、それはスクリュー直径の有利に０．５〜１．５倍の大きさである。さらに、単純なバレルフランジで、押出機の最後のフランジを収集器具の送りフランジへと接続でき、２つのスクリューチャネルから排出される小粒状生成物を、この接続フランジ中へいしょに供給するのが有利であり、結果、生成物流を誘導するにはひとつの孔で十分となる。圧縮空気装置をこの送りフランジへ取り付けて、空気流により、生成物を押出機の先端部から運び出すこともできる。生成物は、エア・セパレーターを使用して、後に空気流から分離できる。
本発明の方法では粉末度が０．００１〜５０ｍｍ直径の製剤を製造できる。選択したスクリューの直径、混合機素や混練機素、スクリュー速度によって、完成粒子は、粗粒子（１０〜５０ｍｍ）、中粗粒子（１〜３ｍｍ）、小粒子（０．３〜１ｍｍ）、微粒子（０．１〜０．３ｍｍ）、高密度粒子（０．０３〜０．１ｍｍ）、微晶質粒子（０．００１〜０．００３ｍｍ）となる。粉末度は、有利に０．００１〜１０ｍｍであり、特に有利に０．１〜３ｍｍである。粉末度は、個々の場合において、基本的には必要とされる適用範囲に調節する。粒状製剤は、粉末度分布が良好に均一であるため、過篩工程を経ずに加工できる。これは篩い分析により確認できる。粉末度分布の良好な均一性は、生成物の流動性を向上させ、粉末または粒状物の直接タブレット成形性において特に重要である。
塵が多量に含有されるのを防ぐだけでなく、特に、成分の不均等性を回避する必要があるため、生成物の品質には、製剤の配合素材の均一性も重要である。このことは、生成物の保存時の安定性のために非常に重要なことである。冷却ゾーンのスクリュー配置を特別に選択することにより、成分の不均等性を回避すると同時に、混合物のオリゴマーまたは重合体構成要素の分子量の低下を回避できる。
本発明は、混合ユニットおよび収集ユニットから成り、生物学的に活性な物質の製剤を連続して製造するための装置に関する。ここで、混合および収集ユニットは連結して、外に対して密閉された系を形成し、混合ユニットは前記のように、成分の混合および粉砕を行うための加熱ゾーンおよび冷却ゾーンを備えた押出スクリューから成る。ここで混合ユニットの排出口は、円錐状排出筒を備えた円筒容器から成る収集ユニットへと接続されている。混合ユニットおよび収集ユニットを溶接シーム、有利にはフランジにより、相互に結合することができる。
この装置は、簡易な方法で、室内空気中の不純物による製剤の汚染を防止する。この装置は、ＧＭＰ（適正臨床基準）に合致した医薬品製剤の製造に、特に有利である。
より有利な装置の構成において、収集ユニットの円錐状排出筒は粒状材料を搬送する運搬スクリューに直接接続している。その他のこの装置の実施形は、梱包および付形ユニットが運搬スクリューへ直接連結している。
慣用の打錠圧縮機またはカプセル化装置を付形ユニットとして使用できる。さらに、付形ユニットとして圧延装置を備える別の押出スクリューも使用でき、ここで粒状製剤をその他の助剤および／または生物学的に活性な物質と混合し、溶融し、まだ可塑性のあるうちに圧延装置で付形する。この方法は、最終形へ組み込む前に、生物学的に活性な物質を特殊なマトリクスに混和したり、相互に配合禁忌な物質と加工するのに、特に有利である。
また、粒状製剤は、バレル、キャニスター、ビッグバッグ、バッグまたは大型袋などの梱包ユニット中で直接包装もできる。
本発明の装置を用いて、簡易な手法により要求の剤形をオンラインで獲得できる。
もちろん、押出機中で製造される粒状製剤を、最初に単離せず、続く冷却ゾーン中での粉砕工程において、押出機中でさらに直接加工できる。これは、生物学的に活性な物質を最終的な剤形に組み込む前に剤形マトリクスとの不和合を回避する目的で小粒子状に予め形成する必要がある場合に、特に重要である。このように、混合および／または混練ゾーンは別の押出機ゾーンに接続し、ここで粉体または粒状物を、たとえば硬膏剤、坐剤マトリクスまたはゲルの製造のために、その他のマトリクス助剤、特にポリエチレングリコール、油脂またはワックスのような低融点助剤と混合する。この方法で得た可塑性配合物をダイまたは破砕板を用いた従来の方法により押出し、次いで高温切断や低温切断、圧延またはインフレーションにより成形する。
本発明の方法および本発明の装置は、生化学的物質の粒状製剤を製造するのに好適である。本発明でいう生物学的に活性な物質とは、生物有機体に対し生化学的な効果を有する物質のことである。
本発明の方法は、たとえば以下の物質またはその生理学的に認容性の塩の付形に好適であり、また、押出機中でその場で塩を製造するのも可能である：
抗感染病薬
アシクロビル、アミノグリコシド、アンホテリシンＢ、アゾール抗真菌薬、クロトリマゾール、イトラコナゾール、セプラコナゾール、クリンダマイシン、セファロスポリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、５−フルオロウラシル、エトポシド、フルシトシン、ガンシクロビル、グリセオフルビン、ジャイレース阻害薬、イソニアジド、リンコサミド、メベンダゾール、メフロキン、メトロニダゾール、ニトロイミダゾール、ノボビオシン、白金化合物、ポリミキシンＢ、プラジクアンテル、プリメサミン、リファンピシン、サキナビル、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、ジドブジン；
解熱薬、鎮痛薬、抗炎症薬
パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、アセチルサリチル酸、モルフィン、プロポキシフェン、フェニルブタゾン；
抗生物質
リファンピシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、シクロセリン、エリスロマイシン、ペニシリンＧのようなペニシリン群、ストレプトマイシン、テトラサイクリン；
抗てんかん薬
ヒダントイン、カルバマゼピン；
鎮咳薬および抗喘息薬
ジフェンヒドラミン；
抗リウマチ薬
クロロキン、インドメタシン、金化合物、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ペニシラミン；
睡眠薬
バルビツレート、フェノバルビタール、ゾルピデム、ジオキソピペリジン、ウレイド化合物；
殺虫剤
アルドリン、ジエルドリン、クロロフェノサン、ヘキサクロロシクロヘキサン；
除草剤
ビンクロゾリン、ストロビルリン；
精神病治療薬、精神安定剤
ペラジン、プロマジン、スルピリド、チオリダジン、クロルプロマジン、メプロバメート、トリフルプロマジン、メルペロン、クロザピン、リスペリドン、レセルピン；
トランキライザー；
抗うつ薬
イミプラミン、パロキセチン、ビロキサジン、モクロベミド；
精神興奮薬；
サイコミメティック（psychomimetics）；
利尿薬
カンレノ酸カリウム、ループ利尿薬、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、チアジド、トリアムテレン；
ホルモン
アンドロゲン、抗アンドロゲン、ゲスタゲン、グルココルチコイド、エストロゲン、コルチゾール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、テストステロン、アジウレチン、オキシトシン、ソマトロピン、インスリン；
免疫抑制薬
シクロスポリン；
気管支拡張薬；
筋弛緩薬、トランキライザー
カリソプロドール、テトラゼパム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド；
酵素
リパーゼ、フィターゼ；
通風治療薬
アロプリノール、コルヒチン；
抗凝血薬
クマリン；
抗てんかん薬
フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、バルプロ酸、カルバマゼピン；
抗ヒスタミン薬
クロルフェノキサミン、ジメンヒドリナート；
アンチミメティック（antimimetics）；
抗高血圧薬、抗不整脈薬
リドカイン、プロカインアミド、キニジン、カルシウム拮抗薬、グリセロールトリニトレート、イソソルビドジニトレート、イソソルビド５−モノニトレート、ペンタエリスリチルテトラニトレート、ニフェジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、ベラパミル、レセルピン、ミノキシジル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリム；
交感神経用薬（sympathomimetics）；
ノルフェネフリン、オキセドリン、ミドドリン、フェニレフリン、イソプレナリン、サルブタモール、クレンブテロール、エフェドリン、チラミン、またはアロプレノロール、メトプロロール、ビソプロロールのようなβ−ブロッカー；
糖尿病治療薬
ビグアニド、スルホニルウレア、カルブタミド、トルブタミド、グリベンクラミド、メトホルミン、アカルボース、トログリタゾン；
鉄剤；
ビタミン類
ビタミンＣ、Ｂ、Ａ、Ｄ、葉酸；
ＡＣＥ阻害剤
カプトプリル、ラミプリル、エナラプリル；
タンパク同化性薬剤；
イオジン化合物；
Ｘ−線造影剤；
中枢神経興奮薬；
パーキンソン病治療薬
ビペリデン、ベンザトロピン、アマンタジン、オピオイド鎮痛薬、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ジスルフィラム、リチウム塩、テオフィリン、バルプロ酸、精神安定剤；
細胞増殖抑制剤；
鎮痙薬；
血管拡張薬
ナフチドロフリル、ペントキシフィリン。
生物学的に活性な物質の製剤を固溶体の形で獲得することも可能である。固溶体という表現は、当業者にとって珍しいものではない（ChiouおよびRiegelman, J. Pharm. Sci. 60（1971）1281〜1302参照）。重合体やその他のマトリクス内の薬剤の固溶体中の活性物質は、マトリクス中に分子分散した形で存在する。
活性物質含量は、効力および放出速度に依存して広範囲に変化させることができる。要求される効果が十分に獲得できるかどうかが、唯一の規制条件である。すなわち、活性物質濃度は０．１〜９８質量％、有利に０．５〜７０質量％である。これらのデータは、ビタミン製剤のような補助食品にも、同様に適用される。
以下の物質をマトリクス助剤として使用できる：
原則的に、溶融により軟化する物質は全て、受容マトリクス（receiving matrix）として使用できる。物質が重合体であれば、好適な助剤の添加により、より低温で溶融加工が可能になる場合もある。
押出過程で粒状物が組み込まれるマトリクスは、たとえば、ポリビニルピロリドンのような重合体やビニルアセテート、アクリル酸またはアクリルエステルとビニルピロリドンとから成る共重合体、例えばメチルアクリレート／エチルアクリレート共重合体、ポリエチレン、ポリイソブチレン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール／プロピレングリコール共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、部分的に加水分解されたポリビニルアセテート、セルロースエーテル、例えばエチルセルロースエーテル、メチルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース（Hercules社製Klucel（商品名）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルコースまたはセルロースエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ゼラチン、アルギネートおよびアルギニン酸、ペクチン、キチン、キトサン、ビニルアセテート／エチレン共重合体、ビニルアセテート／クロトニン酸共重合体、またはこれらの重合体の混合物がある。マトリクス重合体は有利に水中に溶解し、そうでない場合でも、最低限水中に膨潤する。水への溶解とは、２０℃の水１００ｇ中に、重合体が少なくとも０．５ｇ、有利に少なくとも２ｇ溶解することであり、場合によってはコロイド溶液やミセル溶液となってもよい。
その他考え得る重合体マトリクスは、体内に吸収もしくは体内で分解される物質である。これには、ポリ乳酸、およびその共重合体および、例えばポリ（オルト）エステル、ポリアミド、ポリホスファジンおよびポリウレタンが含まれる。
しかし、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、イソマルトのような糖アルコール、フルクトースやグルコースのようなモノサッカライド、ジサッカライド、または他の脂肪酸グリセリドおよび／または脂肪酸ポリエチレングリコールエステルから得たマトリクス、例えば市販の商品名としては、ゲルシル（Gelucirs）^(R)（Gattefosse）またはプレシロール（Precirols）^(R)もまた好適である。特に、炭水化物およびその分解産物、例えばマルトデキストリンまたは天然セルロースも使用できる。
医薬品助剤の例として、充填剤、滑沢剤、離型剤、可塑剤、発泡剤、安定剤、着色剤、増量剤、流動性調整剤、およびこれらの混合物がある。しかし、原則として、このような医薬品助剤は、ゲル層に包囲され、消化液中で良好に溶解、または少なくとも浸食、崩壊する剤形という、本発明の基本概念を制限するものであってはならない。
充填剤の例として、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化シリコーン、酸化チタンのような無機充填剤が挙げられる。その濃度は、全剤形質量の０．０２〜５０％、有利に０．２０〜２０％である。
滑沢剤の例として、アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウムのステアレート、およびタルク、シリコーンが挙げられ、その濃度は全剤形質量の０．１〜５％、有利に０．１〜３％である。
使用できる崩壊促進剤の例として、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはクロスポピドンが挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウムまたはドクセートナトリウムのような湿潤剤の使用も可能である。
可塑剤の例として、低分子量のポリ（アルキレンオキシド）例えば、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（エチレン／プロピレングリコール）；低分子量の有機可塑剤、例えばグリセロール、ペンタエリスリトール、グリセロールモノアセテート、グリセロールジアセテート、グリセロールトリアセテート、プロピレングリコール、ナトリウムジエチルスルホサクシネートなどが挙げられ、その添加濃度は、全剤形質量の０．５〜１５％、有利に０．５〜５％である。
着色剤の例として、公知のアゾ色素、有機または無機顔料、天然物由来の着色料が挙げられる。
無機顔料は、全剤形質量の０．００１〜１０％、有利に０．５〜３％濃度であるのが望ましい。
さらに、混合物の流動性特性を向上させる、または離型剤として働く、他の添加物の添加もできる：たとえば、動物性脂肪、植物性脂肪、有利にその水素添加形、中でも特に室温で固体の脂肪を添加できる。これらの脂肪は有利に５０℃以上の融点を有する。Ｃ₁₂、Ｃ₁₄、Ｃ₁₆およびＣ₁₈の脂肪酸のトリグリセリドが有利である。カルナウバワックスのようなワックスによっても、同様の機能を獲得できる。これらの添加物は、充填剤または可塑剤の添加なしに、単独で添加できる。これらの脂肪およびワックスをそれだけで混合するか、またはモノグリセリドおよび／またはジグリセリド、またはホスファチド、特にレシチンといっしょにして混合するのが有利である。このモノグリセリドおよびジグリセリドは、前記種類の脂肪（すなわちＣ₁₂、Ｃ₁₄、Ｃ₁₆およびＣ₁₈の脂肪酸）から由来したものが有利である。脂肪、ワックス、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはレシチンの合計は、全剤形質量の０．１〜３０％、有利に０．１〜５０％である。
使用できる流動性調整剤の例として、エアロジルまたはタルクが挙げられる。
さらに、抗酸化剤、光安定剤、過酸化物分解剤、ラジカルスキャベンジャー、微生物汚染に対する安定化剤のような、安定剤をも添加できる。
本発明の目的に必要な助剤とは、薬剤を含有する固溶体を製造するための物質をも意味する。そのような助剤の例として、ペンタエリスリトール、ペンタエリスリトールテトラアセテート、ポリエチレンオキシドやポリプロピレンオキシドのような重合体およびそのブロック共重合体（ポロキサマー）、レシチンのようなホスファチド、ビニルピロリドンのホモ重合体および共重合体、界面活性剤、例えばポリオキシエチレン４０のステアレート、クエン酸、コハク酸、胆汁酸、ステロールおよびその他の文献（Ford, Pharm. Acta Helv. 61（1986）69〜88など）公知の物質が挙げられる。
薬剤の溶解性を調整する、塩基または酸の添加物もまた、医薬品助剤と見なされる（K. Thoma等、Pharm. Ind. 51（1989）98〜101参照）。
高分子結合剤を使用する場合、該結合剤は、全ての成分を混合した最終混合物中で、１０〜２５０℃、有利に３０〜１８０℃において軟化、溶融または焼結可能であるべきであり、こうして配合物は押出可能になる。溶融物は有利に溶媒不含である。
発泡剤として機能する物質を、一般的に、ひとつかそれ以上混合するのも有利であり、例えば、クエン酸または炭酸塩、特にアルカリ金属炭酸塩、のような塩基性物質を添加できる。発泡剤の効果は、塩基性化合物を酸性剤に添加するか、または酸性化合物を塩基性剤に添加することによっても獲得できる。さらに気体発泡剤を溶融配合物へ添加することも可能である。
本発明の方法は、粒状医薬品混合物、化粧品、農薬、肥料、獣医用薬剤混合物、家畜飼料（魚類飼料など）、補助食品および食事療法食の製造に好適である。
医薬品混合物は、例えば散粉剤または軟膏成分であってよく、さらに、飲用の懸濁剤またはシロップに使用される即席の粒状物、香粉または主薬でもある。粉末または粒状の製剤は、特に小児用製剤に大きな実用的価値を有する。
粒状製剤は、例えば非被膜錠剤、被膜錠剤、坐剤、経皮吸収性製剤、粉末状の喘息治療薬のような吸入剤など、全ての慣用の剤形に組み込める。
本発明の方法は、マトリクスにカプセル化したテルペンのように、芳香剤を組み込むのに特に好適である。
実施例
例１
イブプロフェン４０質量％およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）６０質量％の混合物を、二軸スクリュー押出機（ＺＳＫ３０、Werner pfleiderer社製）中で、押出量１０ｋｇ／ｈで押し出した。加熱ゾーンの各セクションは、４０℃、７０℃、９０℃、１００℃であった。冷却ゾーンの第一セクションは７０℃であった。冷却ゾーンは２つのセクションから成り、その領域において、押出スクリューは純粋に運搬機素を有し、第２セクションの温度は６０℃であり、微粉末化ゾーンは３つのセクションから成る。この領域では、スクリューは鋭い先端部を３つ有する円板である。各セクションの温度は運搬方向に５０℃、３０℃、２０℃であった。最終粒状物の平均粒度は０．７ｍｍであった。粒状物は分子分散した形で薬剤を含有する。
例２
イブプロフェン６０質量％およびマルトデキストリンＣＰＵＲ０１６１２（Carestar社製）４０質量％を、二軸スクリュー押出機（ＺＳＫ３０、Werner pfleiderer社製）中で、押出量５ｋｇ／ｈで押し出した。
加熱ゾーンの各セクションは、６０℃、８０℃、９０℃、１２０℃、および１２０℃であった。冷却ゾーンの第一セクションの温度は６０℃であった。続くセクションの配置、設計、および温度を例１と同様に選択した。最終粒状物の平均粒度は０．４ｍｍであった。
例３
成分を、別々に差動スケール（different scale）を介して押出機へ導入した。例えば、テオフィリン５０質量％およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（Hercules社製Klucel^(R)、アメリカ）４０質量％およびポリエチレンオキシド（平均分子量６０００、BASF AG社製Lutrol^(R)E6000）１０質量％を、二軸スクリュー押出機（ＺＳＫ３０、Werner pfleiderer社製）中で、押出量８ｋｇ／ｈで押し出した。加熱ゾーンの各セクションは６０℃、８０℃、９０℃、１１０℃および１２０℃であった。冷却ゾーンの第一セクションは９０℃であった。
冷却ゾーンは２つのセクションから成り、この領域において、押出スクリューは純粋に運搬機素を有した。第２セクションは７０℃であった。微粉末化ゾーンは３つのセクションから成る。この領域では、スクリューは、鋭い先端部を２つ有する円板から成る。各セクションの温度は運搬方向に６０℃、４０℃、２５℃であった。最終粒状物の平均粒度は０．８ｍｍであった。
例４〜８

例９
コリドンＶＡ６４（Kollidon VA 64）を、二軸スクリュー押出機（ＺＳＫ３０、Werner pfleiderer社製）中で、押出量５ｋｇ／ｈで押し出した。この場合、最初に運搬セクションのみが位置するように、セクションの配置を選択した。続いて溶融セクションとなる。加熱ゾーンの各セクションは６０℃、８０℃、９０℃、１２０℃および１３０℃であった。その下流に位置する混合ゾーンのスクリュー機素は、もっぱら運搬機素から成り、薬剤のケトプロフェンを、均圧装置を備えるフランジを用い、２ｋｇ／ｈで、差動スケールを介して量り入れた。この領域の温度は１３０℃に保持した。冷却ゾーンの第１セクションは６０℃であった。続く配置、設計および温度は例１と同様に選択した。最終粒状物の平均粒度は０．１ｍｍであった。ＤＳＣ測定で薬剤の溶融ピークが出現しなくなったことから、薬剤が冷却した粉末材料中に分子分散して組み込まれたことが確認された。

Claims (15)

1. 生物学的に活性な物質が熱可塑性の助剤から成るマトリクス中に均一に分散している、生物学的に活性な物質の固体粒状製剤を、多ゾーンに分割された押出スクリュー中で連続して製造する方法において、加熱可能なゾーンで初めにマトリクス助剤を溶融し、マトリクス助剤と生物学的に活性な物質とを混合し、その後冷却ゾーン中で混合物を冷却し、前破砕し、微細に磨砕し、この時、冷却ゾーンが第一ゾーンとして運搬ゾーンを有し、これに混合ゾーンおよび／または混練ゾーンが接続するように、冷却ゾーンのスクリュー配置を選択することを特徴とする、生物学的に活性な物質の固体粒状製剤を、多ゾーンに分割された押出スクリュー中で連続して製造する方法。
2. 冷却ゾーンの運搬ゾーンのジャケットを、活性物質含有混合物の軟化点を５〜３０℃下回る温度まで冷却する、請求項１記載の方法。
3. 冷却ゾーンが、第一ゾーンとして運搬ゾーンを有し、次いで流れ方向にまず混合ゾーン、続いて混練ゾーンに接続する、請求項１または２記載の方法。
4. 冷却ゾーンの混合ゾーンおよび／または混練ゾーンのジャケットを、−１０〜＋１０℃の温度範囲に冷却する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
5. 混合物成分を溶融した後に、加熱ゾーンにおいて発泡剤を添加する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
6. 混合物へ離型剤を添加する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
7. 押出機から粉末を排出するための運搬ゾーンが冷却ゾーンに接続し、ここで運搬機素は、スクリュー直径の０．５〜１．５倍だけスクリューチャネルから突出している、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
8. 同時回転の二軸スクリュー押出機を使用する、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
9. 円錐状排出筒を備える円筒状収集容器の内部に、押出機からの排出が行われ、押出機の排出口および収集容器が外に対して密閉された系を形成している、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
10. 円錐状排出筒が運搬スクリューへ接続し、この運搬スクリューは活性成分含有粉末製剤を付形または梱包装置へ連続的に運搬する、請求項９記載の方法。
11. 混合ユニットおよび収集ユニットから成り、ここで混合および収集ユニットは相互に結合し、外に対して密閉された系を形成し、混合ユニットは、加熱および冷却の可能なゾーンを備えた押出機から成り、その排出口が円錐状排出筒を備えた円筒容器から成る収集ユニットに接続している、請求項１記載の方法を実施するための装置。
12. 運搬機素が、押出機の排出部において、スクリューチャネルを越えて、収集ゾーンの内部に突出している、請求項１１記載の装置。
13. 運搬機素が、収集ゾーンの内部に、スクリュー直径の０．５〜１．５倍だけ突出している、請求項１２記載の装置。
14. 円錐状排出筒が運搬スクリューに接続している、請求項１１から１３までのいずれか１項記載の装置。
15. 運搬スクリューに付形または梱包装置が接続する、請求項１４記載の装置。