CN109381434A - 注射用亚胺培南西司他丁钠及其制作工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种注射用亚胺培南西司他丁钠及其制作工艺，属医药领域。注射用亚胺培南西司他丁钠的制作工艺，其包括：将亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠在无菌的条件下混合，采用螺杆进料的方式分装于无菌玻璃瓶内。其解决了亚胺培南与西司他丁钠均匀混和的问题，同时注射用亚胺培南西司他丁钠中药物均一，不易分层。由上述注射用亚胺培南西司他丁钠的制作工艺制得的注射用亚胺培南西司他丁钠，所述亚胺培南西司他丁钠包括质量比依次为1：1：(0.01‑0.1)的亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠，其质量稳定，亚胺培南与西司他丁钠混合均匀，不易分层。

Description

注射用亚胺培南西司他丁钠及其制作工艺
技术领域
本发明涉及医药领域，且特别涉及一种注射用亚胺培南西司他丁钠及其制作工艺。
背景技术
亚胺培南西司他丁钠为碳青霉烯类(培南类)复方抗生素，其主要成份为亚胺培南和西司他丁钠。亚胺培南是一种最新型的β-内酰胺抗生素-亚胺硫霉素，也是脒基衍生物，抗菌谱极广，对革兰阴性和阳性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。西司他丁钠为一种特异性酶抑制剂，它能阻断亚胺培南在肾脏内的代谢，从而提高泌尿道中亚胺培南原形药物的浓度。
亚胺培南西司他丁钠为一非常广谱的抗生素，特别适用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的早期治疗。本品适用于由敏感细菌所引起的腹腔内感染；下呼吸道感染；妇科感染；败血症；泌尿生殖道感染；骨关节感染；皮肤软组织感染；心内膜炎等。
目前上市的亚胺培南西司他丁钠制剂均为无菌粉末，其制备技术为无菌分装，主要是将亚胺培南、西司他丁钠及碳酸氢钠混合均匀后通过振荡分装于玻璃瓶或输液瓶中，但由于亚胺培南和西司他丁钠的粉末粒径、比重差别巨大，混合均匀难度很大，在生产过程中很难达到1∶1等制剂要求的特定比例的均匀混合，导致成品的药物分布不均，质量不一，因此进行改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用亚胺培南西司他丁钠，其质量稳定，亚胺培南与西司他丁钠混合均匀，不易分层。
本发明的另一目的在于提供一种注射用亚胺培南西司他丁钠的制备方法，其解决了亚胺培南与西司他丁钠均匀混和的问题，同时注射用亚胺培南西司他丁钠中药物均一，不易分层。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提出一种注射用亚胺培南西司他丁钠的制作工艺，其包括：
将亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠在无菌的条件下混合，采用螺杆进料的方式分装于无菌玻璃瓶内。
本发明提出一种注射用亚胺培南西司他丁钠，其由上述注射用亚胺培南西司他丁钠的制作工艺制得，注射用亚胺培南西司他丁钠包括质量比依次为1：1：(0.01-0.1)的亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠。
本发明实施例的注射用亚胺培南西司他丁钠及其制作工艺的有益效果是：
采用螺杆进料的方式取代现有的振荡进料，一方面，由于螺杆的挤压作用，可以使亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠混合的更为均匀，且不易分层，有利于产品分装的均一性，另一方面，有效减少可以减少因振荡产生的粒子粉尘的影响，实现A级区的环境。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是，本发明所提及的粒径均以D90表示，本领域技术人员熟知的，D90是指药物粒子累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。
下面对本发明实施例的一种注射用亚胺培南西司他丁钠及其制作工艺进行具体说明。
本发明提供一种注射用亚胺培南西司他丁钠的制作工艺，其包括：
将亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠在无菌的条件下混合，采用螺杆进料的方式分装于无菌玻璃瓶内。其中，采用螺杆进料的方式取代现有的振荡进料，一方面，由于螺杆的挤压作用，可以使亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠混合的更为均匀，且不易分层，有利于产品分装的均一性，另一方面，有效减少可以减少因振荡产生的粒子粉尘的影响，实现A级区的环境。其中，振荡进料的方式可以采用螺杆进料器实现，其中，螺杆进料器可以直接在市面购买，在此不做具体的描述。
为了防止杂质引入，其中，亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠是指亚胺培南无菌粉、西司他丁钠无菌粉以及碳酸氢钠无菌粉。
但是亚胺培南和西司他丁钠药物粒径过小，比表面积太大，会造成原料药物理状态对整个处方混合物的物料性质影响较大，大大减低了处方混合物物料的流动性，造成装量差异较大，影响产业化。而粒径过大又会对其溶出度产生很大影响，因此粒径的控制既要满足流动性，又要满足溶出度的要求，同时也要满足便于混合且混合后均一度的要求，因此对亚胺培南、西司他丁钠进行原料药粒径的限定。
本发明较佳的实施例中，亚胺培南的粒径控制在60-250微米。优选地，亚胺培南的粒径控制在65-120微米；更优选地，亚胺培南的粒径控制在65-90微米。
本发明较佳的实施例中，西司他丁钠的粒径控制在65-350微米。西司他丁钠的粒径控制在150-350微米；优选地，西司他丁钠的粒径控制在200-330微米。上述条件下，通过西司他丁钠以及亚胺培南的粒径的合理控制，有效提高混合的均一度，同时上述粒径范围内的西司他丁钠或亚胺培南均较容易获得。
本发明较佳的实施例中，为了取得较佳的均一性，使二者混合容易，亚胺培南的粒径与西司他丁钠的粒径保持一致。
本发明较佳的实施例中，碳酸氢钠的粒径控制在90-140微米；优选地，碳酸氢钠的粒径控制在100-130微米。该范围内，与亚胺培南、西司他丁钠配合，便于混合均匀，同时使得流动性佳，便于后期螺杆进料。
需要说明的是，现有的振荡进料的过程中，一般混合的步骤以及分装的步骤所在的环境中，湿度一般为40％-60％，用于防止产生粉尘，保持较佳的环境，但是由于采用螺杆进料的方式进料，粉尘较少，因此混合的步骤在湿度<40％的无菌环境中进行。分装的步骤在湿度<40％的环境中进行。同时，湿度<40％的环境，可以有效防止部分亚胺培南和西司他丁钠降解，提高最后得到的注射用亚胺培南西司他丁钠的质量以及稳定性。
需要说明的是，混粉的程度可根据现有的设备以及方法进行检测后，满足生产要求后，再采用螺杆进料的方式分装于无菌玻璃瓶内。其中，无菌玻璃瓶是指经清洗、灭菌以及干燥后的模制抗生素玻璃瓶。
本发明较佳的实施例中，采用螺杆进料的方式分装于无菌玻璃瓶内后，还包括依次对无菌玻璃瓶盖上灭菌干燥的胶塞、盖上灭菌干燥的铝盖，轧盖封口。为了保证合格，可选地，轧盖封口后经目检合格后进行包装，检查合格后即可。
本发明还提供一种注射用亚胺培南西司他丁钠，其由上述注射用亚胺培南西司他丁钠的制作工艺制得，亚胺培南西司他丁钠包括质量比依次为1：1：(0.01-0.1)的亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠。其中，亚胺培南为抗菌剂，西司他丁钠为脱氢肽酶抑制剂，碳酸氢钠为辅料，作为增溶剂(增加亚胺培南的溶解度)和PH调节剂。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
一种注射用亚胺培南西司他丁钠，其由如下制作工艺制得：
将质量比依次为1:1:0.04亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠在湿度小于40％的无菌室内混合均匀后，采用螺杆进料的方式在湿度小于40％的条件下分装于无菌玻璃瓶内，对无菌玻璃瓶盖上灭菌干燥的胶塞、盖上灭菌干燥的铝盖，轧盖封口。
其中，亚胺培南的粒径控制在68.8-80.7微米，西司他丁钠的粒径控制在270-320微米，碳酸氢钠的粒径控制在110-120微米。
实施例2
一种注射用亚胺培南西司他丁钠，其由如下制作工艺制得：
将质量比依次为1:1:0.04亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠在湿度小于40％的无菌室内混合均匀后，采用螺杆进料的方式在湿度小于40％的条件下分装于无菌玻璃瓶内，对无菌玻璃瓶盖上灭菌干燥的胶塞、盖上灭菌干燥的铝盖，轧盖封口。
其中，亚胺培南的粒径控制在68.8-70微米，西司他丁钠的粒径控制在300-320微米，碳酸氢钠的粒径控制在115-120微米。
实施例3
一种注射用亚胺培南西司他丁钠，其由如下制作工艺制得：
将质量比依次为1:1:0.04亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠在湿度小于40％的无菌室内混合均匀后，采用螺杆进料的方式在湿度小于40％的条件下分装于无菌玻璃瓶内，对无菌玻璃瓶盖上灭菌干燥的胶塞、盖上灭菌干燥的铝盖，轧盖封口。
其中，亚胺培南的粒径控制在76-80.7微米，西司他丁钠的粒径控制在270-280微米，碳酸氢钠的粒径控制在110-120微米。
实施例4
一种注射用亚胺培南西司他丁钠，其由如下制作工艺制得：
将质量比依次为1:1:0.04亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠在湿度小于40％的无菌室内混合均匀后，采用螺杆进料的方式在湿度小于40％的条件下分装于无菌玻璃瓶内，对无菌玻璃瓶盖上灭菌干燥的胶塞、盖上灭菌干燥的铝盖，轧盖封口。
其中，亚胺培南的粒径控制在80-80.7微米，西司他丁钠的粒径控制在250-300微米，碳酸氢钠的粒径控制在110-120微米。
实施例5
一种注射用亚胺培南西司他丁钠，其由如下制作工艺制得：
将质量比依次为1:1:0.035亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠在湿度小于40％的无菌室内混合均匀后，采用螺杆进料的方式在湿度小于40％的条件下分装于无菌玻璃瓶内，对无菌玻璃瓶盖上灭菌干燥的胶塞、盖上灭菌干燥的铝盖，轧盖封口。
其中，亚胺培南的粒径控制在80.7微米，西司他丁钠的粒径控制在316微米，碳酸氢钠的粒径控制在115微米。
实施例6
一种注射用亚胺培南西司他丁钠，其由如下制作工艺制得：
将质量比依次为1:1:0.045亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠在湿度小于40％的无菌室内混合均匀后，采用螺杆进料的方式在湿度小于40％的条件下分装于无菌玻璃瓶内，对无菌玻璃瓶盖上灭菌干燥的胶塞、盖上灭菌干燥的铝盖，轧盖封口。
其中，亚胺培南的粒径控制在80.7微米，西司他丁钠的粒径控制在316微米，碳酸氢钠的粒径控制在115微米。
对比例
一种注射用亚胺培南西司他丁钠，其与实施例1的不同之处仅在于，其采用在湿度为40％-60％的条件下振荡进料分装于无菌玻璃瓶内，对无菌玻璃瓶盖上灭菌干燥的胶塞、盖上灭菌干燥的铝盖，轧盖封口。
试验例
将实施例1-4以及对比例1获得的注射用亚胺培南西司他丁钠的样本，按照注射用亚胺培南西司他丁钠生产用药质量标准进行检验，结果见表1.
表1注射用亚胺培南西司他丁钠的样本检验结果
同时取本发明实施例1提供的注射用亚胺培南西司他丁钠与对比例提供的注射用亚胺培南西司他丁钠，分别按标示量分别加流动相溶解并定量稀释制成每1mL中含亚胺培南0.5mg和西司他丁0.5mg的溶液，照含量测定项下的方法，依法测定，符合规定(中国药典2015年版二部附录XE)。重复试验6次。
实施例1中含亚胺培南A+1.8S<对比例1中含亚胺培南A+1.8S<13.5，实施例1中西司他丁A+1.8S<对比例1中西司他丁A+1.8S<12.3，均满足A+1.8S≤15.0的要求，本发明实施例1提供的注射用亚胺培南西司他丁钠比对比例提供的注射用亚胺培南西司他丁钠均匀度更佳。同理，制备实施例2-6及各实施例对应的对比例(仅将条件修改为在湿度为40％-60％的条件下振荡进料，其余与对应的实施例相同)，结果同上。
综上，本发明实施例的提供的注射用亚胺培南西司他丁钠及其制作工艺，可有效解决了亚胺培南与西司他丁钠均匀混和的问题，同时制作简单可控，得到的注射用亚胺培南西司他丁钠中药物均一，不易分层。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种注射用亚胺培南西司他丁钠的制作工艺，其特征在于，其包括：
将亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠在无菌的条件下混合，采用螺杆进料的方式分装于无菌玻璃瓶内。
2.根据权利要求1所述的制作工艺，其特征在于，所述亚胺培南的粒径控制在60-250微米。
3.根据权利要求2所述的制作工艺，其特征在于，所述亚胺培南的粒径控制在65-120微米；
优选地，所述亚胺培南的粒径控制在65-90微米。
4.根据权利要求1所述的制作工艺，其特征在于，所述西司他丁钠的粒径控制在65-350微米。
5.根据权利要求4所述的制作工艺，其特征在于，所述西司他丁钠的粒径控制在150-350微米；
优选地，所述西司他丁钠的粒径控制在200-330微米。
6.根据权利要求1所述的制作工艺，其特征在于，所述碳酸氢钠的粒径控制在90-140微米；
优选地，所述碳酸氢钠的粒径控制在100-130微米。
7.根据权利要求1所述的制作工艺，其特征在于，所述亚胺培南的粒径与所述西司他丁钠的粒径保持一致。
8.根据权利要求1所述的制作工艺，其特征在于，所述混合的步骤在湿度<40％的无菌环境中进行。
9.根据权利要求1所述的制作工艺，其特征在于，所述分装的步骤在湿度<40％的环境中进行。
10.一种注射用亚胺培南西司他丁钠，其特征在于，其由权利要求1-9任意一项所述的注射用亚胺培南西司他丁钠的制作工艺制得，所述注射用亚胺培南西司他丁钠包括质量比依次为1：1：(0.01-0.1)的亚胺培南、西司他丁钠以及碳酸氢钠。
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