KR20030011340A - 제약 과립화물의 연속 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 제약 과립화물 제조용 단일 패스 연속 자동화 시스템은 분말 및 액체를 공급하기 위한 다수개의 공급기, 과립화하는 2축 스크류 프로세서, 과립화물을 건조시키기 위한 라디오파 또는 마이크로파 기재 건조 장치, 및 건조된 과립화물을 원하는 입자 크기로 가공처리시키는 1개 이상의 분쇄기를 포함한다. 이 시스템은 중요한 공정 파라미터들을 온라인으로 모니터하기 위한 수단을 포함한다. 제조된 과립화물은 정제로 압축될 수 있거나, 또는 캡슐 내에 포함될 수 있으며, 이 둘은 모두 활성 성분들의 균일한 분포를 갖는다. 시스템은 생산을 상업적 양으로 정제를 제조하기 위하여 규모확대시켰을 때조차도 일관적인 특성들을 갖는 제품을 생산시킨다. 저밀도 활성 성분으로부터 고용량 제약 과립화물을 제조하기 위한 단일 패스 연속 자동화 시스템은 분말 및 액체를 공급하기 위한 다수개의 공급기, 과립화하는 2축 스크류 프로세서, 과립화물을 건조시키기 위한 라디오파 또는 마이크로파 기재 건조 장치, 및 건조된 과립화물을 원하는 입자 크기로 가공처리시키는 1개 이상의 분쇄기를 포함한다. 이 시스템은 생산을 상업적 양으로 정제를 제조하기 위하여 규모확대시켰을 때조차도 일관적인 특성들을 갖는 제품을 생산시킨다. 2축 스크류 프로세서는 제1 및 제2 운반 요소와 함께 운반 요소들 사이의 혼합 요소를 갖고, 제2 운반 요소는 제1 운반 요소의 1개 이상의 피치보다 작은 1개 이상의 피치를 갖는다. 시스템은 또한 많은 다른 디자인 파라미터, 예를 들면 측면 스터퍼 및 액체 공급기의 위치 및 공급 속도, 조립기 그자체의 회전 속도, 및 최종과립화물 크기의 최적화를 가능하게 한다. 시스템은 고용량 제품을 위하여 넬피나비르 메실레이트를 규산칼슘을 포함하는 부형제와 함께 과립화하는데 특히 적합하다.
Description
과립화는 고체 경구 제형 제조에 있어서 중요한 단위 조작이다. 생산을 자동화시키고 제품 생산량을 증가시키기 위한 정제 제조 설비의 지속적인 개선에도 불구하고, 분말 과립화는 여전히 다운스트림 가공처리에서의 원활한 조작이 가능하도록 하기 위해서는 특정 물성을 가져야만 한다. 따라서, 일관된 제품 품질이 흔히 과립화 기술의 진보를 유도하는 가장 중요한 동기이다. 다른 중요한 목표는 규격 적합성의 유지, 사이클 시간의 감소, 공정 효율의 증가, 및 생산 비용 절감의 달성이다.
습식 과립화 기술의 진보에는 고전단 혼합기 조립기, 고전단 혼합기 조립기와 마이크로파 건조를 이용한 단일 포트 가공처리, 및 반연속식 멀티셀 장치와 같이 유동층 건조기와 일체화된 고전단 조립기를 포함한다. 이들 기술이 이전에 사용된 과립화 방법에 비하여 몇몇 이점들을 제공하지만, 각 기술에는 특정 단점들이 있으며, 가장 중요하게는 어느 것도 개별 성분 또는 분말 블렌드로부터 시작하는 진정한 연속식 과립화 방법을 제공하지 못하였다.
예를 들면, 고전단 혼합기를 사용하는 단일 포트 마이크로파 기재 조립기에서, 블렌딩 및 응집은 임펠러(impeller)에 의해 수행되지만 세단기(chopper)가 성분들의 블렌드에 고도의 기계적 교반을 가한다. 비록 이러한 조립기가 짧은 가공처리 시간 및 동일한 장치 내에서 건조의 선택을 가능하게 하지만, 이 조립기는 응집성 물질들을 과립화하는데 있어서는 효율적이지 못하고, 불균일한 크기 및 형태를 갖는 과립을 생성시키고, 취약 과립을 분해시키고, 조절되지 않는 과립 성장을 가능하게 하고, 저다공도를 갖는 과립을 생성시킨다.
또한, 글라트 게엠베하(빈젠, 독일)[Glatt GmbH]는 원료들의 작은 배치가 원료를 혼합하고 과립화하는 고전단 혼합기-조립기로 연속적인 배치로 운반되는 반연속식 시스템(the "Glatt Multicell GMC")의 사용에 대하여 설명하였다. 습식 과립화물은 건조를 위하여 3개의 유동층 건조기를 통해 순차적으로 진공 운반된다. 각 단위 조작은 미니-배치가 시스템 내에서 이동함에 따라 순차적으로 일어난다.
상기 논의된 고전단 및 유동층 과립화 방법과는 대조적으로, 본 발명은 용이하게 규모확대될 수 있다. 공정이 연속식이기 때문에, 다양한 크기의 배치들이 동일한 장치 부품들을 사용하여 제조될 수 있다. 그러므로, 한 크기의 배치로부터 보다 큰 크기의 배치로의 공정의 규모확대를 예상할 수 있다.
전통적인 고전단 혼합기 및 유동층 조립기를 사용하는 고용량 및(또는) 저벌크 밀도 활성성분들의 과립화는 지극히 어렵고, 때로는 불가능하다. 물질들은 과립화 공정 동안에 보울(bowl) 혼합기의 측면을 타고 올라가려는 경향이 있어서 간헐적인 수작업에 의한 스크래핑(scraping)을 필요로 한다. 게다가 심지어는 과립화물 내에서 활성성분들의 분포가 균일하다는 보장도 없다. 보다 구체적으로는, 넬피나비르 메실레이트와 같은 저밀도 활성 성분의 경우, 과립화 공정에서 약물 적재량의 증가는 바람직하지 못한 "태피와 같은(taffy-like)" 콘시스턴시를 갖는 습식 과립화물을 가져온다. 추가로, 3:1 비율의 넬피나비르 메실레이트와 규산칼슘의 블렌드에 대하여 고전단 습식 과립화를 이용하고자 하는 시도는 용해 및 붕해가 향상되었으나 시판되는 제품과 생물학적 동등성이 없는 정제를 생성시켰다. 상기 제제의 유동층 과립화는 또한 덜 이상적이다. 분말의 열등한 유동화 패턴의 결과로, 응집 과정은 부형제에 의한 활성성분의 "코팅"을 보장하지 못한다. 응집성이 강한 물질이 가공처리될 때 이러한 상황은 특히 결정적이다. 이들 단점들은 본 발명의 2축 스크류 조립기를 사용함으로써 극복되었다.
제약 제품의 제조 동안에 성분들을 건조시키기 위하여, 전도 및 대류가 가장 널리 행해지는 두 가지 가열 방법이었다. 제약 고상물을 건조시키기 위해서는, 전도성 열 전달은 잠재적으로 제품 열화를 초래할 수 있는 온도를 필요로 하기 때문에 전도를 사용하는 것보다 대류를 사용하는 것이 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 대류 건조시에는, 필요한 수분량의 감소를 달성하기 위하여 많은 부피의 공기 흐름 또는 긴 체류 시간이 필요하다. 몇몇 경우에, 진공 상태를 사용하여 증발된 수분의 제거를 추가로 향상시킨다. 대류 건조에 수반되는 많은 부피의 공기 흐름 또는 긴 체류 시간은 이들로부터 제조되는 제약 생성물을 분해시키거나 또는 다른 방식으로 손상을 줄 수 있다. 단지 배치 방식에서만 마이크로파 에너지가 훨씬 적은 정도로 사용되어 왔다. 현재, 종래의 건조 시스템은 퍼스트 인-퍼스트 아웃 원칙(first in-first out principle)을 갖는 진정한 단일 패스 건조 공정을 제공하지 못한다.
그러므로, 일관된 물성을 갖는 제약 과립화물의 제조를 가능하게 하는, 과립화 공정, 건조 공정 및 단일 패스 전자동 연속 시스템이 필요하다.
또한, 일관된 물성을 갖는 저밀도 활성 성분의 고용량 제약 과립화물의 제조를 가능하게 하는 과립화 공정, 건조 공정 및 단일 패스 전자동 연속 시스템도 필요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 추가로 가공처리되어 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 투여형태를 제조할 수 있는 과립화물 제품을 제조하기 위한 단일 패스, 연속식 자동화 제법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 활성 성분(들) 및 고체 및 액체 첨가제를 여기에 공급하고, 이들 성분들을 혼합하고, 과립화하고 습식 분쇄시켜 과립화물 제품을 형성하는 2축 스크류 습식 조립기-세단기(TSWGC)를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 유전 에너지, 예를 들면 라디오파 에너지, 저주파(종래의) 마이크로파 에너지, 또는 고주파(밀리미터파) 마이크로파 에너지를 사용하여 연속식 단일 패스 방식으로 과립화물을 건조시키고, 임의적으로 제품 분리 터널을 포함하는 건조 장치를 포함한다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 중요한 공정 파라미터 및 제품 특성들이 시스템 길이를 따라 모니터되도록, 예를 들면 과립화물의 수분 함량 및 활성 성분(들)의 분포 균일성이 온라인상으로 모니터되도록 시스템 부품들의 통합되고 자동화된 공정 조절을 포함한다.
본 발명의 다른 면은 고용량 제약 과립화물을 제조하기 위한 연속식 공정 시스템이다. 이 시스템은 2축 스크류 습식 조립기-세단기, 분말을 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 공급하는데 사용되는 분말 공급기, 및 액체를 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 공급하는데 사용되는 액체 공급기를 포함한다. 분말 공급기 및 액체 공급기 모두 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 커플링되고 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 투입구에 분말 및 액체를 공급하는데 사용된다.
2축 스크류 습식 조립기-세단기는 각각 1개 이상의 운반 요소 피치를 갖는 제1 및 제2 운반 요소, 뿐만 아니라 운반 요소들 사이에 위치하는 제1 혼합 요소를 포함한다. 추가로, 2축 스크류 습식 조립기-세단기는 운반 요소보다 나중에 제약 활성 성분과 접촉하도록 위치하는 1개 이상의 세단 요소를 포함한다. 운반 요소에 관해서는, 제2 운반 요소의 1개 이상의 피치가 제1 운반 요소의 1개 이상의 피치보다 작다.
본 발명의 다른 면은 제약 활성 성분을 포함하는 분말을 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 공급하는 단계, 및 액체 및 분말을 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 제1 운반 요소와 접촉시키는 단계를 포함하는 고용량 제약 과립화물을 제조하는 방법이다. 이어서 액체 및 분말은 제1 혼합 요소와 접촉하여 습괴를 형성하고, 이것은 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 제2 운반 요소와 접촉한다. 마지막으로, 습괴는 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 세단 요소와 접촉하고, 과립화물로 세단된다.
본 발명은 추가로 가공처리되어 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 제형을 제조할 수 있는, 저밀도 활성 성분의 고용량(200 mg 강도 초과) 과립화 생성물을 제조하기 위한 단일 패스 연속식 자동화 방법을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 활성 성분(들) 및 고체 및 액체 첨가제들이 여기에 공급되고, 이들 성분들을 혼합하고, 과립화하고, 습식 분쇄시켜 고용량 과립화 생성물을 형성시키는 2축 스크류 습식 조립기-세단기를 포함한다.
상기한 일반적인 설명 및 하기되는 상세한 설명은 모두 예시적인 것으로, 본 발명의 제한적인 것이 아님을 알아야 한다.
본 발명은 일반적으로 정제로 압축되거나 경질 젤라틴 캡슐에 충전되는 제약 과립화물(pharmaceutical granulation) 제품을 제조하기 위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 습식 과립화, 건조 및 분쇄를 포함하는 연속식 제약 과립 제제용 단일-패스(single-pass) 자동화 시스템 및 장치에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정제로 압축하거나 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있는 고용량(200 mg 강도 초과의 활성 성분) 제약 과립화물 제품을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 수반되는 도면과 함께 볼 때 하기하는 상세한 설명으로부터 잘 이해된다. 일반적인 관례에 따라, 도면의 각종 특징부들은 실측치가 아님이 강조된다. 오히려, 각종 특징부들의 치수는 임의적으로 명료함을 위하여 늘리거나 또는 줄어든다. 도면에는 하기하는 도들이 포함되어 있다.
도 1은 본 발명에 따른 방법 및 장치의 개략적 구성도이다.
도 2는 본 발명에 따른 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 개략도이다.
도 3A는 본 발명에 따른 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 한 실시태양을 나타낸다.
도 3B는 본 발명에 따른 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 다른 실시태양을 나타낸다.
도 4는 본 발명에 따른 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 공급기 시스템의 등각투상도이다.
도 5는 본 발명에 따른 건조 장치의 개략도이다.
도 6은 본 발명에 따른 건조 장치에 유용한 전극 배위의 개략도이다.
본 발명은 추가로 가공처리되어 고체 경구 제형을 제조할 수 있는 제약 과립화물을 연속 제조하기 위한, 공정 및 장치를 포함하는 자동화 단일 패스 시스템을 포함한다. 이 시스템은 2축 스크류 습식 조립기-세단기(TSWGC); 유전 에너지, 예를 들면 라디오파(RF), 마이크로파 에너지 또는 둘을 모두 사용하는 단일 패스 건조 장치를 포함한다. 이들 부품들은 제약 제품에 도입되었을 때 우수한 특성을 갖는 과립화물을 생성시킨다. TSWGC는 유전 에너지 기재 건조 장치와 함께 사용될 수 있거나, 또는 별법으로는 편리하게 사용되는 부품, 예를 들면 유동층 또는 연속 패들 건조기와 따로따로 사용될 수 있다. 또한, 유전 에너지 기재 건조 장치가 TSWGC와 함께 사용될 수 있거나, 또는 별법으로는 편리하게 사용되는 부품, 예를들면 고전단 조립기와 따로따로 사용될 수 있다.
TSWGC는 종래의 습식 과립화 장치의 한계점들을 극복한다. TSWGC는 분배적이고, 필요에 따라 분산적인 혼합을 달성하기 위해서는 운반, 혼합, 과립화 및 세단 요소를 포함한다. 스크류 요소의 디자인 및 정렬을 변화시켜 균질한 과립화 생성물이 제조될 수 있도록 다양한 벌크 밀도를 갖는 첨가제 및 활성 성분을 가공처리할 수 있다. TSWGC는 고전단 조립기의 용량을 초과하는 제품 치밀화 및 균일성을 제공하고, 본 발명의 유전 기재 건조 장치와 함께 사용될 때 유동층 조립기/건조기와 동일하거나 또는 더 양호한 건조 속도를 갖는다.
TSWGC는 몇 가지 방식에서 종래의 압출기와는 상이하다. 배출 지점은 종래의 압출기에서의 다이 플레이트와는 대조적으로 개방되어 있고; 개방 단부로부터 임의적으로 돌출되어 나올 수 있는 연장된 샤프트를 갖고; 세단 요소가 배출 단부에 위치한다. 이것은 액체 및 분말의 동시 공급을 위해 주문 설계된 공급 대역을 갖는, 1개 이상의 분말 및 액체 공급 대역을 갖는다. TSWGC의 추가의 특징은 샤프트 보유 시일이고, 이것은 작업 동안에 스크류 샤프트의 앞방향으로의 이동을 막는다.
활성 성분(들) 및 첨가제(즉, 부형제, 결합제, 가소제 등)를, (1) 고상 성분들이 공급되는 고상 성분들의 중량을 연속적으로 모니터하는 다수개의 감량 타입 공급기를 사용하여 공급되고, 및 (2) 액체 성분들이 질량 유량계 또는 감량 타입 공급 탱크와 결합된 다수개의 펌프를 사용하여 공급되도록 TSWGC에 공급한다. 공급 배럴을 TSWGC의 길이를 따른 1개 이상의 위치에서, 액체 및 분말을 동시 공급하도록 변화시킬 수 있다.
TSWGC는 2축 스크류 프로세서를 사용하여 활성 성분(들) 및 첨가제를 혼합하고 과립화시킨다. 스크류 요소의 나사들은 과립화되는 활성 성분(들) 및 첨가제에 필요한 입상 조직을 달성하기 위하여 혼합 및 과립화를 최적화시키도록 배열된다. 이 배열은 TSWGC 내에서 습식 분쇄를 가능하게 하고, 이것은 별도의 습식 분쇄 단계에 대한 요구를 생략시킨다. 활성 성분(들) 및 첨가제를 직접 TSWGC에 공급한다. 또한, 공급 지점에서 운반 요소 및 가스배출 디바이스들의 배열은 트랩핑된 공기를 제거하고, 제품 처리량을 최대화시킨다. TSWGC는 액체를 이용하여 과립화물을 가열시키고 냉각시키며, 과립화에 사용된 온도에서 보다 양호한 온도 조절 및 보다 균일한 온도를 제공한다.
습식 과립화물은 개방 단부를 통해 별도의 과립화 입자로서, 임의적으로 아래에서 추가로 설명되는 스크린을 통해 2축 스크류 프로세서를 빠져나간다. 이어서 과립화 입자들을 평준화시키고 적재/평준화 디바이스를 사용하여 건조 장치의 벨트 상에 균일하게 퇴적시킨다. 건조 장치는 유전 에너지, 예를 들면 RF 또는 마이크로파 에너지를 사용하여 과립화물로부터 수분을 단일 패스 연속 메카니즘으로 제거한다. 추가로, 건조 장치는 수분 제거를 위해 적절한 공기 흐름을 갖도록 디자인되고, 건조 장치에 사용된 전극은 과립화물을 바람직한 온도 범위 내에 유지하는 동안에 수분이 제거되도록, 필요에 따라 오프셋되고 경사질 수 있도록 디자인된다. 일단 건조되면, 과립화물은 운반 시스템에 의해 분쇄 부분으로 운반된다. 분쇄 부분에서는, 건조된 과립화물의 입자 크기가 적절한 분쇄기, 예를 들면 햄머밀,콘밀, 피츠밀, 핀밀, 또는 다른 적절한 스크리닝 디바이스에 의해 감소된다.
과립화 생성물 제조용 시스템의 부품들은 마스터 콘트롤러에 의해 조절될 수 있는데, 이것은 시스템 전체에 따른 각종 지점/부품에서 측정된 제조 조건에 반응하여 시스템내 파라미터들을 조절한다. 파라미터 및 조건들은 제조된 재료의 각 요소가 동일한 가공처리/전단 히스토리를 갖게 시스템이 연속적이도록 온라인으로 측정된다. 예를 들면, 과립화물의 수분 함량 및 활성 성분(들)의 분포 균일성을 온라인으로 모니터하고, 작업자가 조건을 조절할 수 있도록 개별 부품에 피드백을 제공한다. 보다 구체적으로는, 과립화 생성물의 수분 함량을 예를 들면, TSWGC를 빠져나간 후, 또는 건조된 후에 측정할 수 있고, 그 측정치가 허용 범위(예를 들면 건조 후 0% 내지 10%) 밖일 경우, 조건을 적절하게 조절할 수 있다.
생성된 과립화물의 조성은 종래적으로 제조된 과립화물보다 더 균질하고 균일하다. 또한, 본 발명의 시스템에는 보다 적은 수의 규모확대 단계가 포함되기 때문에, 본 발명의 기술의 상업적 제조용으로의 이행이 종래의 비연속적인 방법을 사용하는 경우보다 더 빠르다.
도 1에서 개략적으로 나타낸 바와 같이, 본 시스템은 과립화 단계(7.4)를 위하여 동일하거나 또는 반대 방향으로 회전하는 2개 이상의 스크류를 갖는 TSWGC를 포함한다. TSWGC에, 대표적으로는 1종 이상의 제약 활성 성분을 포함하는 1종 이상의 고체 및(또는) 액체 물질을 공급 단계(7.1-7.3)에서 공급하였다. 부형제, 물 및 가능하게는 다른 첨가제들과 혼합된 활성 성분(들)을 TSWGC의 길이를 따라 1개 이상의 지점에서 연속적으로 도입시켰다. 별법으로는, 및 바람직하게는 고용량 제품의 제조시에, 건조 성분들을 TSWGC에 도입시키기 전에 공지된 방식으로, 예를 들면 V형 블렌더 또는 빈 블렌더 중에서 프리블렌딩시켰다.
도 2, 3A, 3B 및 4에 나타낸 바와 같은 TSWGC(1) 중에서, 모두 TSWGC(1)의 업스트림 단부 근처에서, 고체 성분들을 1개 이상의 측면 또는 상부 분말 공급기(2)를 통해 공급시키고, 액체 성분들을 상부 또는 하부 공급기(4)를 통해 공급하였다. 액체 성분들을 유체 저장조(5)에 연결된 펌프(3)에 의해 TSWGC 내로 주입시켰다. 액체 및 고체 성분들은 이들이 TSWGC(1)의 길이를 따라 이동할 때 비교적 균질한 습윤 혼합물로 혼합되었다.
보다 구체적으로는, 도 3A 및 3B에 나타낸 바와 같이,본 발명의 TSWGC(1)에 사용된 2축 스크류 요소들의 대표적인 배치는 분배적 및 경우에 따라서는 분산적 혼합을 달성시키는 운반 요소(6), 혼합(과립화) 요소(8), 및 세단 요소(10)를 함유하는 하우징(9)을 포함한다. 이들 요소들은 바람직한 고체 경구 제형을 제조하는에 있어서 추가의 가공처리의 용이함을 중대시키기 위해 필요한 치밀화를 갖는 균질한 과립화물을 생성시킨다. 본 발명의 TSWGC(1)는 균질한 과립화물을 제조하기 위하여 가변 벌크 밀도를 갖는 활성 성분 및 첨가제를 가공처리할 수 있다.
본 발명의 TSWGC는 그의 스크류 요소들의 직경에 기초하여 특성화된다. 예를 들면, 18 mm의 스크류 직경을 갖는 TSWGC는 18 mm TSWGC로 언급된다. 스크류 직경을 일반적으로 약 16 mm 내지 약 135 mm이다. 개별 배럴(하우징)(9)의 길이, 즉 전체 과립화 대역의 길이는 스크류 직경의 배수로 표시된다. 일반적으로, 하우징의 길이 대 스크류 직경의 비는 약 20:1 내지 약 60:1이다. 그럼에도 불구하고,이 비는 과립화 방법의 임의의 구체적인 필요조건을 수용하도록 변화될 수 있다.
하우징 내의 개별 요소들의 길이는 일반적으로 15 mm의 배수이다. 운반 요소(6)의 피치는 기계의 크기 및 특정 과립화 방법의 요구조건에 따라, 일반적으로 약 15 mm 내지 약 180 mm 사이이다. 예를 들면, 50 mm 스크류의 경우, 운반 요소들의 피치는 일반적으로 약 20 mm 내지 약 72 mm 사이이다. 본 발명에 사용된 각종 운반 요소들의 피치를 아래에서 보다 상세하게 논의한다.
바이로발(bilobal) 요소의 경우, 피치는 운반 요소들의 2개의 인접한 짝수 또는 홀수개의 날개들 사이의 스크류 축을 따른 길이이다.
혼합 및 세단 기능의 경우, 과립화되는 성분들에 따라, 혼련 디스크, 코밍 혼합기, 기어 혼합기, 핀 혼합기, 및 칼렌더 갭 혼합기를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 몇개의 상이한 디자인들이 사용될 수 있다. 또한, 운반 및 혼합 요소(6 및 8)는 혼합 공정을 증대시키기 위하여 짧은 길이의 역 나사, 혼련 요소, 및(또는) 기어 요소(8)를 포함할 수 있다.
일반적으로, TSWGC에서 습식 과립화 단계(7.4)는 실온에서 작업되지만, 방출 제어를 위하여 열등하게 가용성인 활성 성분의 용해도를 증가시키기 위하여, 건조 공정을 돕기 위하여, 또는 임의의 다른 이유로 제품 특성에 영향을 주기 위하여, 온도를 상승시킬 수 있다. TSWGC 이내의 온도는 TSWGC의 하우징(9)을 둘러싸는 재킷 내에서 순환되는 열 교환 유체에 의해 유지될 수 있지만, 전기 가열도 또한 사용될 수 있다.
도 3A 및 3B에 나타낸 바와 같이 본 발명의 한 실시태양에서는, 하우징길이/스크류 직경 비가 28:1인 34 mm 또는 27 mm 스크류 직경을 갖는 TSWGC(1)에서 혼합 및 세단에 코밍 세단기(8 및 10)가 사용된다. 각 코밍 혼합기(8)에서는, 각 열 내에 8개의 통로를 갖는 5열의 베인(19)이 있다. 베인(19)은 각 베인(19) 사이에 갭이 있는 고리와 같은 구조물로부터의 돌기이다. 베인의 인접하는 열들 사이의 갭들은 과립화물의 혼합을 용이하게 하는 열들 사이에 갭이 있도록 교대로있다. 한 실시태양에서, 베인은 과립화물이 TSWGC를 통해 밀려날 수 있도록 하는 TSWGC의 유출 단부를 향해 120도의 피치각을 이루고 있다. 과립화되는 성분들에 따라 평 피치 또는 다른 피치각들도 또한 사용될 수 있다.
스크류 크기, 나사, 피치 및 하우징(9) 및 과립화물과의 접촉각은 과립화 제품으로 혼합되는 부형제 및 활성 성분(들) 및 제조 한도에 따라 변할 수 있다. 어떠 경우든, 종래적으로 사용되는 압출기 스크류가 TSWGC 내에 혼입될 수 있다.
2축 스크류 습식 조립기-세단기 스크류 디자인은 각각 1세트 이상의 운반 요소 피치를 갖는 제1 및 제2 운반 요소, 뿐만 아니라 운반 요소들 사이에 위치하는 제1 혼합 요소를 포함한다. 운반 요소에 관해서는, 제2 운반 요소 세트의 1개 이상의 피치가 제1 운반 요소의 1개 이상의 피치 미만이다. 즉, 운반 요소들의 피치는 운반 요소의 길이를 따라 점진적으로 감소된다. 이러한 배치(점진적 감소)는 과립화물이 기계의 길이를 지나갈 때 동시적으로 일어나는 탈기 및 치밀화를 가져온다. 예를 들면, 저밀도 활성 성분, 예를 들면 넬피나비르 메실레이트를 포함하는 분말은 본 발명의 TSWGC로 들어갈 때 약 0.2 g/mL의 밀도를 가질 수 있고, 약 0.5 g/ml 이상의 밀도를 갖는 과립화물로서 TSWGC를 빠져나간다.
각 연속되는 운반 요소의 피치는 바람직하게는 선행 운반 요소의 피치와 동일하거나 또는 미만이다. 이 배치는 상기한 바와 같이, 물질 축적을 억제하면서 공정이 일정한 생산 속도를 가질 수 있도록 하면서 점차적인 치밀화를 제공한다. 저밀도 활성 성분을 TSWGC에 도입시키는 바람직한 방법은 종래의 측면 스터퍼의 사용을 통해서이다.
장치의 크기는 당 업계의 통상의 숙련인이 알고 있는 바와 같이, 이용할 수 있는 피치를 나타내게 된다.
도 3A 및 3B에 나타낸 세단 요소(10)는 과립화물 중의 덩어리를 제거하고 과립화물의 구조를 유지시키기 위하여 TSWGC(1)의 말단 단부(12)에 위치한다. 추가로, 샤프트 길이는 별개의 과립들의 형성을 유지하는 것을 추가로 돕기 위하여, 배럴의 개방 단부와 같은 평면에 놓이거나, 또는 추가로 1 내지 60 mm, 바람직하게는 약 1 내지 30 mm만큼 밖으로 연장될 수 있다(도 3B에 나타낸 바와 같음). 또한, TSWGC(1)는 버려지는 폐 물질을 수용하기 위한 선택적인 방출 빈(17) 및 추가의 가공처리를 위한 습윤 과립화물의 통로를 유지하는 것을 돕기 위하여 선택적인 가드 디바이스 및 슈트(12)(도 3A 및 3B)를 함유한다.
도 3A 및 3B의 예시적인 TSWGC에 나타낸 바와 같이, TSWGC(1)은 2축 스크류를 회전시키기 위하여 릴리프 통기공(11), 보유 시일(13) 및 혼성 구동 모터 및 기어 감소 요소(15)를 포함한다. 종래의 2축 스크류 압출기와 달리, 본 발명의 TSWGC는 그의 유출 단부에 다이를 포함하지 않는다. 오히려, 하우징(19)은 2축 스크류 압출기의 유출 단부가 개방되어 있어, 과립화된 생성물이 이로부터 자유로이빠져나간다.
습식 과립화 공정 변수, 예를 들면 압출기 배럴 온도 프로필, 스크류 속도, 스크류 디자인, 및 상이한 혼합 성분들의 첨가 속도는 다양한 다운스트림 요구조건(변수), 예를 들면 과립화 벌크 밀도, 수분량, 활성 성분(들)의 분포 균일성, 생성물 용해도, 혼합도, 온도, 및 혼합, 과립화 및 세단에 이어지는 임의의 단계에서의 제품 재료 목록에 반응하여 제어된다. 구체적으로는, 최적의 제품 조성을 위하여 건조된 과립화물 수분 및 활성 성분(들)의 분포 균일성을 온라인으로 모니터한다. 또한, 제어 시스템은 각종 가공 파라미터 또는 사건, 예를 들면 잘못된 상태 시스템 과부하 또는 허용될 수 없는 제품 특성을 나타내도록 알람 또는 경고 시그널을 포함할 수 있다.
TSWGC를 빠져나갈 때, 습윤 과립화물은 적재/평준화 다바이스에 의해 건조 벨트 상에 적절한 높이 및 두께로 적재되고 평준화된다(도 1의 단계 7.6). 이어서 과립화물은 적재/평준화 디바이스에 의해 건조 단계(도 1의 7.7) 내로 운반되어 바람직하게는 유전 에너지, 예를 들면 RF 또는 마이크로파 에너지에 의해 유도된 건조를 행한다. 임의적으로는, 습윤 과립화물을 건조기로 운반되기 전에 습식 분쇄기(도 1의 단계 7.5) 중에서 추가로 가공처리할 수 있다. 과립화물은 또한 다른 공정 및 장치, 예를 들면 패들, 유동층, 또는 진공을 인가하거나 또는 진공을 인가하지 않은 적외선 건조에 의해 건조될 수 있다.
건조 단계(7.7)는 도 5 및 6에 예시한 바와 같이, 2개의 전극(24) 사이에 교류 전기장을 생성시키는 RF 발생기(22)를 포함할 수 있다. 국제 ISM (Industrial,Scientific, Medical)에 근거하여 RF원의 경우, 사용된 주파수는 27.12 MHz 및 40.56 MHz이다. 마이크로파 건조기에 사용된 주파수는 저주파의 경우 915 MHz 및 2450 MHz이고, 고주파를 위해서는 밀리미터파의 경우에 몇 기가헤르츠이다. 건조되어야 하는 물질은 전극들 사이에서 운반된다. 디자인은 잔일 패스, 연속 건조 시스템을 가능하게 한다.
건조된 과립화물은 건조 벨트로부터 수거되고, 과립화물을 제약 제형에 대표적으로 사용되는 크기로 분쇄(도 1의 단계 7.10)시키기 위하여 다른 디바이스/운반 메카니즘을 통해 온라인 분쇄기, 예를 들면 콘밀로 운반된다. 제품 재료의 반응성에 따라, 이것은 질소 또는 다른 불활성 기체 분위기 하에서 행해질 수 있다. 건식 분쇄기를 빠져나온 후, 분쇄된 과립화물은 임의적으로는 정제로 압축되거나 또는 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전되기 전에 다른 일반적으로 사용된 부형제와 함께 블렌딩된다.
도 5 및 6에 나타낸 바와 같이, RF 에너지를 사용하는 건조 장치(20)는 장치(20)의 대향하는 측면들 상에 위치하는 2개의 전극(24) 사이에 교류 전기장을 생성시키는 RF 발생기를 포함한다. 건조되어야 하는 물질은 그의 유입 단부(26)에서 건조 장치(20)로 들어가고, 구동 모터(44)에 의해 전력공급받는 건조 벨트(28)에 의해 운반된다. 적재/평준화 디바이스는 건조 벨트(28) 상의 습식 과립화된 물질을 필요한 높이로 평준화시킨다. 평준화 디바이스는 소정의 속도로 건조 대역을 관통하는 벨트(28)를 따라 이동하는 과립화된 물질의 층을 형성시킨다. 밸트(28)는 벨트 클리닝 메카니즘(48)에 의해 연속적으로 클리닝될 수 있다.
과립화물이 전극(24)을 함유하는 건조 장치(20) 부분에 들어갈 때, 건조되어야 하는 물질은 물질을 가열시키는 전극(24)에 의해 생성된 교류 전기장에 의해 활성화된다. RF 에너지의 분포를 방해하지 않고서 생성물을 추가로 단리시키기 위하여 선택적인 내부 터널(46)이 삽입될 수 있다. 접지 전극(25)과 함께 전극(24)을 사용하여 전기장을 생성시킨다. 전극(24)은 과립화물 층의 제어된 가열이 가능하도록 하는 특정 방식으로 배치된다. 상이한 전극 배위, 예를 들면 평행 플레이트(도 5에 나타낸 바와 같이), 서로 엇갈리게 된 막대 등이 사용될 수 있다. 입상 물질들을 건조시키기 위한 에너지 요구조건에 따라 전극의 수를 증가시킬 수 있다.
전극들(24) 사이의 교류 전기장의 영향 하에서 물 분자의 일정한 재배향에 의해 야기되는 마찰은 물질 내의 물이 신속하게 가열되어 증발되도록 한다. 수증기를 과립화 생성물이 벨트 상에서 운반될 때와 동일한 흐름(동일한 방향) 또는 반대 흐름(반대 방향) 방향으로 흐르는 프로세스 공기에 의해 벨트(28)의 표면의 상부 및(또는) 하부로부터 제거된다. 이 프로세스 공기 흐름은 운반되는 상태조절된 공기의 가열된(34) 및 냉각된(36) 스트림에 의해 야기된다. 조절기(40)를 갖는 냉각 시스템(38)은 RF 발생기(22) 주위를 흐르는 순환 스트림(42)의 온도를 조절함으로써 RF 발생기(22)의 온도를 조절한다. 제어기(40)는 또한 과립화된 생성물의 건조를 최적화시키기 위하여 다른 파라미터 및 다른 조건도 제어할 수 있다. 유입(26) 및 유출 단부(30) 모두에 있는 감쇠기(32)는 터널(20)로부터의 방사상 누출을 막는다.
따라서, 건조되어야 하는 물질(과립화물 층)이 건조 장치/터널을 통해 이동할 때, 물질의 수분량은 점진적으로 감소된다. 물질은 수분 제거를 최대화시키기 위하여 비교적 좁은 온도 범위로 유지된다.
건조 동안에, 층은 제품의 성질에 의해 결정되는 온도 범위로, 일반적으로는 약 30도 범위 내, 예를 들면 약 75 ℃ 내지 약 105 ℃로 유지될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 원칙적으로는 RF 에너지를 사용하여, 실온과 같이 낮은 온도에서 필요한 수분 제거를 달성할 수 있다. 과립화되는 활성 성분(들) 및 부형제가 견딜 수 있는 경우, 105℃ 이상의 온도도 또한 사용될 수 있다. 터널 내에서의 대표적인 체류 시간은 필요한 유입/유출 수분량, 제품의 특성, 및 필요한 생성물 생산량에 따라, 수 분으로부터 수 시간까지 변한다.
RF 건조 장치 중에서 생성된 열의 양은 유전 에너지의 주파수, 전극을 통해 인가된 전압의 제곱, 건조되어야 하는 물질의 치수, 및 건조되어야 하는 물질의 유전손율(이것은 물질이 이 방법에 의해 가열될 수 있는 용이함을 나타냄)에 의해 결정된다. 유전 가열은 자연적으로 용적측정에 의한 것이다. 극성 성질이 제공되었을 때, 물은 본 발명의 건조 장치 중에 놓여졌을 때 선택적으로 및 용적측정하게 가열된다. 선택적 및 부피적 가열은 종래의 가열/건조 시스템과 비교하였을 때 열 전달 속도미를 증가시키고, 건조 장치 내의 체류 시간을 감소시키며, 이것은 승온에서 분해될 수 있는 물질을 보호하는 것이 바람직하다. 물의 선택적 가열 및 수분의 현장 증발은 대체로 건조된 물질 내의 온도 및 수분 변화를 없애고, 따라서 제품 품질 및(또는) 건조된 물질의 추가의 가공처리를 개선시킬 수 있다.
건조에 유전 에너지, 즉 RF 또는 마이크로파 에너지를 사용하는 것은 물질의충분한 건조를 위하여 건조되어야 하는 물질을 건조 대역을 1회 이상 관통하도록 운반시켜야 할 필요가 없게 만든다.
건조된 물질은 건조 장치(20)의 유출 단부(30)을 통해 벨트(28)에 의해 건조 장치(20)으로부터 운반된다. 건조 장치(20)으로부터 건조된 물질을 운반시켜 정제로 압축시키거나 또는 경질 젤라틴 캡슐 또는 향낭 내로 혼입시키는데 적합한 입자 크기로 분쇄 디바이스에 의해 추가로 가공처리시킨다.
본 발명은 또한 추가로 가공처리되어 고체 경구 제형을 제조할 수 있는 저밀도 활성 성분/부형제 블렌드(예를 들면, 약 0.2 g/mL 미만의 블렌드의 벌크 밀도)의 고용량(활성 성분 200 mg 강도 초과) 제약 과립화물을 연속 제조하기 위한, 방법 및 장치를 포함하는, 자동화 단일 패스 시스템을 포함한다.
본 시스템은 저밀도 활성 성분/부형제 블렌드를 고용량 제품으로 가공처리하는데 적합한 형태로 과립화하도록 되어있는 2축 스크류 습식 조립기-세단기(TSWGC)를 포함한다. 그러므로, 부품들은 제약 생성물 내로 혼입되었을 때 우수한 특성들을 갖는 과립화물을 생성시킨다. 상기한 바와 같이, 정제를 본 발명의 과립화물로부터 제조할 때, 대표적으로 1일에 투여되는 정제의 수는 종종 약 40-60%만큼 상당히 감소될 수 있다. 시스템을 유전 에너지 기재 건조 장치와 함께 사용할 수 있거나 또는 별법으로는 종래적으로 사용된 부품, 예를 들면 유체층 또는 연속 패들 건조기와 별도로 사용될 수 있다.
본 출원인의 발명 이전에는, 넬피나비르 메실레이트의 고강도 제형을 제조하는데 이용될 수 있는 상업적으로 실행될 수 있는 기술 또는 시스템이 없었다. 2축스크류 습식 과립화 세단기에 의해 부여되는 전단 및 혼합도가 종래의 습식 과립화 장치 상에서 얻을 수 있는 전단 및 혼합보다 훨씬 더 높아서, 과립화물의 밀도를 크게 증가시키기 때문에, 고용량 제품을 제조하기 위한 본 출원인의 2축 스크류 습식 과립화 기술의 발전이 가능하다. 그러므로, 저밀도 활성 성분, 예를 들면 넬피나비르 메실레이트를 포함하는 분말은 본 발명의 TSWGC로 들어갈 때 약 0.2 g/mL의 밀도를 가질 수 있고, 약 0.5 g/mL 이상의 밀도를 갖는 과립화물로서 TSWGC를 빠져나간다.
TSWGC는 종래의 습식 과립화물 장치의 한계점들을 극복한다. TSWGC는 분포적 및 경우에 따라서는 분산적 혼합을 달성하기 위하여 운반, 혼합, 과립화 및 세단 요소들을 포함한다. 스크류 요소들의 디자인 및 정렬을 변화시켜 균질한 과립화 생성물이 제조되도록 변화하는 벌크 밀도를 갖는 활성 성분 및 첨가제를 가공처리할 수 있다. TSWGC는 고전단 조립기의 성능을 초과하는 제품 치밀화 및 균일성을 제공한다.
고용량 제품용 과립화물을 제조하기 위하여, 온도는 약 25 ℃ 내지 약 50 ℃에서 변할 수 있으며, 대표적으로는 약 25 ℃이다. 그러나, 넬피나비르 메실레이트와 같은 저밀도 활성 성분의 경우에는 온도가 약 50 ℃일 때, 시스템에서 제조된 과립들을 보다 더 크고 더 단단하다. 그러나, 과립의 전반적인 용해 성능은 온도 변화에 의해 영향을 받지 않았다.
습식 과립화 방법 변수들은 조절될 수 있다. 파라미터들을 조절함으로써, 저밀도 활성 성분, 즉 넬피나비르 메실레이트의 고용량 제품을 제조할 수 있고, 이에 의해 1일에 투여되어야 하는 정제들의 전체 수를 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 이러한 발견 이전에, 넬피나비르 메실레이트의 고강도 제형을 제조하는데 이용될 수 있는 상업적으로 실행될 수 있는 기술 또는 시스템이 없었다. 2축 스크류 습식 과립화 세단기에 의해 부여되는 전단 및 혼합도가 종래의 습식 과립화 장치 상에서 얻을 수 있는 전단 및 혼합보다 훨씬 더 높아서, 과립화물의 활성 성분 밀도를 크게 증가시키기 때문에, 고용량 제품을 제조하기 위한 본 출원인의 2축 스크류 습식 과립화 기술의 발전이 가능하다.
넬피나비르 메실레이트와 갖는 저밀도 활성 성분들 외에, 고체 제형으로 제제화될 수 있는 임의의 적합한 활성 성분이 본 발명의 방법, 장치, 및 시스템에 사용될 수 있다. 그러나, 상기한 파라미터들은 구체적으로는 저밀도 활성 성분의 고강도 과립화물의 제조에 대한, 구체적으로는 넬피나비르 메실레이트에 대한 것이다. 치료 내용 및 구체적인 활성 성분들의 예를 하기 열거한다.
1. 해열제, 진통제, 및 소염제, 예를 들면 인도메타신, 아스피린, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 이부프로펜, 메파남산, 덱사메타손, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 아세타미노펜, 페닐부타존, 플루페남산, 살리실산나트륨, 트라마돌 히드로클로라이드 정제, 옥사프로진 및 에토돌락.
2. 항궤양제, 예를 들면 오메프라졸, 시메티딘, 란소프라졸, 니자티딘 캡슐 USP, 라니티딘 히드로클로라이드, 파모티딘, 및 니자티딘.
3. 관상동맥 혈관확장제, 예를 들면 니페디핀, 이소소프바이드 디니트레이트, 딜티아젬 히드로클로라이드, 디피리다몰, 이소소르바이드 모노트레이트, 베라파밀, 니카르디피네니페디핀, 및 니트로글리세린 정제.
4. 말초 혈관확장제, 예를 들면 실데나필 시트레이트, 시네파지드 말레에이트, 시클란델레이트, 및 펜톡시필란.
5. 항생제, 예를 들면 암피실린, 아목시실린, 세팔렉신, 클라리트로마이신 정제, 새푸록심 악세틸 정제, 세프롭질, 에리트로마이신 에틸 숙시네이트, 바캄피실린 히드로클로라이드, 미노시클린 히드로클로라이드, 클로르암페니콜, 테트라시클린, 및 에리트로마이신.
6. 합성 항균제, 예를 들면 날리딕스산, 에녹사신, 시녹사신, 레보플록사신 정제, 오플록사신, 노르플록사신, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 및 술파메톡사졸-트리메토프림.
7. 진경제, 예를 들면 프로판델린 브로마이드, 아트로핀 술페이트, 및 스코폴라민.
8. 진해제 및 항천식제, 예를 들면 테오필린, 아미노필린, 코데인 포스페이트, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드 에페드린 히드로클로라이드, 및 노스카핀.
9. 기관지확장제, 예를 들면 살부타몰 술페이트, 피르-부테롤 히드로클로라이드, 비톨테롤 메실레이트, 클렌부테롤 히드로클로라이드, 터부탈린 술페이트, 마부테롤 히드로클로라이드, 페노테롤 히드로브로마이드, 및 메톡시페나민 히드로클로라이드.
10. 이뇨제, 예를 들면 푸로세마이드, 아세타졸라미드, 트리클로로메티아지드, 시클로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 스피로놀락톤,및 트리암테렌.
11. 근육 이완제, 예를 들면 톨페리손 히드로클로라이드, 에페리손 히드로클로라이드, 티자니딘 히드로클로라이드, 메페네신, 클로르족사존, 펜프로바메이트, 메토카르바몰바클로펜, 및 단트롤렌 나트륨.
12. 대뇌 대사 개선제, 예를 들면 메클로페녹세이트 히드로클로라이드.
13. 정신안정제, 예를 들면 옥사졸람, 디아제팜 테마제팜, 메프로바메이트, 니트라제팜, 및 클로르디아제폭시드, 술피라이드, 클로카프라민 히드로클로라이드, 조테핀, 클로르프로마진, 및 할로페리돌.
14. 베타-차단항체, 예를 들면 핀돌올, 프로프라놀올 히드로클로라이드, 메토프롤올 타르트레이트, 라베탈올 히드로클로라이드, 옥스프레놀올 히드로클로라이드, 아세부톨올 히드로클로라이드, 메토프롤올 숙시네이트, 부페톨올 히드로클로라이드, 알프레놀올 히드로클로라이드 및 나돌올.
15. 항부정맥제, 예를 들면 프로카인아미드 히드로클로라이드, 디소피라미드, 퀴니딘 술페이트, 프로파페논 히드로클로라이드, 및 멕실레틴 히드로클로라이드.
16. 항통풍제, 예를 들면 알로푸리놀, 프로베네시드, 콜치신, 와르파린 나트륨 정제 USP, 및 술핀피라존.
17. 항응고제, 예를 들면 티클로피딘 히드로클로라이드, 디쿠마롤, 및 와르파린 칼륨.
18. 항간질제, 예를 들면 가바펜틴 캡슐, 가페니토인, 디발프로엑스 나트륨,나트륨 발프로에이트, 및 메타르비탈.
19. 항히스타민제, 예를 들면 로라타딘, 세티리진 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 펙소페네이드 히드로클로라이드, 클레마스틴 푸마레이트, 및 시프로헵타딘 히드로클로라이드.
20. 제토제, 예를 들면 디페니돌 히드로클로라이드, 메토클로프라미드, 및 트리메부틴 말레에이트.
21. 항고혈압제, 예를 들면 메틸도파, 프라조신 히드로클로라이드, 부나조신 히드로클로라이드, 클로니딘 히드로클로라이드, 부드랄라진 비스포롤올 푸마레이트 및 히드로클로로티아지드, 테라조신 히드로클로라이드, 및 우라피딜.
22. 교감신경흥분제, 예를 들면 디히드로에르고타민 메실레이트, 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 및 에틸에프린 히드로클로라이드.
23. 거담제, 예를 들면 브롬헥신 히드로클로라이드, 카르보시스테인, 및 시스테인 메틸 에스테르 히드로클로라이드.
24. 경구 항당뇨병제, 예를 들면 글리벤클라미드, 글루메피라이드 정제, 글리피자이드, 메트포르민 히드로클로라이드 정제, 트로글리타존, 톨부타미드, 및 글리미딘 나트륨.
25. 철 제제, 예를 들면 황산제1철 및 건조된 황산철.
26. 비타민, 예를 들면 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 C, 및 엽산.
27. 요의빈삭 치료제, 예를 들면 플라복세이트 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 및 테로딜린 히드로클로라이드.
28. 안지오텐신 전환 효소 억제제, 예를 들면 에날라프릴 말레에이트, 에날라프릴라트 USP, 포시노프릴 나트륨 정제, 알라세프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드 정제, 라미프릴, 및 델라프릴 히드로클로라이드.
29. 다른 타입의 활성 성분, 예를 들면 아세토헥사미드, 아자말린, 알렌드로네이트 나트륨, 암로디핀 베실레이트, 아밀로바르비톤, 아토르바스틴 칼슘, 벤드로플루오지드, 벤즈브로마론, 벤조나테이트, 벤질벤조에이트, 베타메타르존, 파록세틴 히드로클로라이드의 브랜드, 부프로피온 히드로클로라이드, 부스피론 HCl USP, 클로르암페니콜, 클로르프로파미드, 클로르탈리돈, 클로피브레이트, 공액 에스트로겐 정제 USP, 코르티코스테로이드, 디아제팜, 디쿠메롤, 디지톡신, 디곡신, 디히드록시프로필테오필린, 딜티아젬 HCl, 독사조신 메실레이트, 에르고트 알칼로이드, 에토토인, 펠로디핀, 플루옥세틴 히드로클로라이드, 플루코나졸, 플루바스타틴 나트륨, 프루세미드, 글루테티미드, 그리세오풀빈, 히드로클로로티아지드, 히드로코르티손, 히드로플루메티아지드, 히드로퀴논, 히드록시알킬크산틴, 인도메타신, 이속수프린 히드로클로라이드, 케토프로펜, 켈린, 레보티록신 나트륨 USP, 로사르탄 칼륨 정제, 로바스타틴 USP, 메프로바메이트, 나빌론, 넬피나비르 메실레이트, 네파조돈 히드로클로라이드, 니코틴아미드, 니페디핀, 니트로푸란토인, 노발긴, 니스타틴, 파파베린, 파라세타몰, 페닐부타존, 페노바르비톤, 프라바스틴 나트륨, 프레드니솔론, 프레드니손, 프리마도넬 레세르핀, 리스페리돈, 롬글리존, 살리실산, 살메테롤 크시나포에이트, 세르트랄린 히드로클로라이드, 심바스타틴, 스피로놀락톤,술파벤즈아미드, 술파디아마딘, 술파메톡시디아진, 술파메라진, 숙시닐술파티아졸, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파티아졸, 술프이속사졸, 수마트립탄, 숙시네이트, 테스토스테론, 톨라졸린, 톨부타미드, 트리플루오페라진, 트리메토프림, 발사르탄 캡슐, 졸피뎀 타르트레이트, 및 다른 수불용성 활성 성분.
본 발명에 사용될 수 있는 부형제(중합체, 작은 분자, 및 유기 및 무기 화합물)는 제약 제품의 제조시에 원료로서 사용될 수 있는 임의의 천연 또는 합성 물질일 수 있다. 부형제의 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 유드라기트 아크릴 공중합체, 메타크릴 공중합체 LD, 메타크릴 공중합체 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 폴리(비닐 아세탈)디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로스, 메타크릴 공중합체 RS, 폴리비닐 알콜, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 풀룰란, 아라비아검, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 한천 분말, 젤라틴, 전분, 가공처리된 전분, 인지질(예를 들면, 레시틴), 글루코만난, 세타놀, 중간쇄 트리글리세리드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 글리콜[(플루로닉 (Pluronic)], 마크로졸(200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540, 4000, 6000, 20000), 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 PEG 200, PEG 300, PEG 400, 및 PEG 600, 트리아세틴, 및 트리에틸 시트레이트[시트로플렉스(Citroflex)], 트윈(Tweens) 20, 60, 및 80, 스판(Span) 20, 스판 40, 플루로닉스, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르, 모노글리세리드, 폴리옥시에틸렌산, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 이들의 혼합물, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 황산칼슘, 미결정질 셀룰로스, 락토오스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 슈크로스, 압축가능한 설탕, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 예비젤라틴화 전분, 구아검, 알긴산, 아스코르브산, 시트르산, 시클로덱스트린, 덱스트레이트, 콜로이드성 이산화규소, 벤조산나트륨, 중탄산나트륨, 및 활석을 들 수 있다.
부형제는 독립적으로, 또는 필요에 따라 2종 이상의 타입의 부형제들의 혼합물로 사용될 수 있다. 가공 파라미터, 예를 들면 압력, 온도, 재료의 공급 속도, 물 및 본 발명의 제조 방법에 사용되는 다른 부형제의 양 및 공급 속도는 조건들 중에서도, 특히 활성 성분 및 부형제의 타입에 의존한다. 게다가, 시스템의 작업 파라미터들의 조합은 활성 성분 및 부형제가 그들의 분해점 이하의 온도로 유지되고 제약 생성물의 바람직한 특성들이 달성될 수 있도록 설정되어야 한다.
본 발명의 특정 면을 하기되는 실시예로 예시하고자 한다. 하기 실시예에서는, 조사 약물 제품을 함유하는 정제를 본 발명의 TSWGC를 사용하여, 구체적으로는 도 2에 나타낸 바와 같은 동일하게 회전하는 TSWGC를 사용하여 제조하여 연속 습식 과립화, 건조 및 분쇄를 평가하였다. 실시예 2에서는, TSWGC에 의한 과립화 생성물을 유전 에너지, 구체적으로는 라디오파 에너지(도 5 및 6에 나타낸 바와 같이)를 사용하여 건조 장치/터널 중에서 건조시켰다(실시예 1에서 제조된 과립화물은 종래의 방법에 의해 건조되었다). 하기 실시예에서는, 넬피나비르 메실레이트를 함유하는 과립화물을 본 발명의 TSWGC를 사용하여, 구체적으로는 동일하게 회전하는 TSWGC를 사용하여 제조하여 연속 습식 과립화, 건조 및 분쇄를 평가하였다. 실시예 3 및 4는 저밀도 활성 성분으로부터 고용량 생성물의 제조를 예시한다. 실시예는 단시 예시를 의미하는 것으로 본 발명의 영역을 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1
조사용 300-mg 정제의 제조
칭량된 성분들을 10 qt V-블렌더 중에서 혼합하여 조사용 약물 및 부형제의 프리블렌드를 제조하였다. 건조 성분들의 블렌드를 감량 고체 공급기로부터 측면 스터퍼 메카니즘을 갖도록 구성된 TSWGC 내로 공급하였다. 공급기를 조절하여 11.4 kg/시의 공급 속도를 생성시켰다. 계면활성제를 함유하는 수용액을 과립화 유체로서 사용하여 8.64 kg/시의 속도의 피스톤 펌프를 사용하여 TSWGC 내에 주입시켰다. 유체 총 6.8 리터를 이 제품에 사용하였다. TSWGC의 온도를 26℃로 유지시키고, 스크류 속도는 19%의 최대 토오크에서 177 rpm이었다.
18.2 kg/시의 생산량을 갖는 TSWGC에 의해 과립화물을 제조하였다. 과립화물을 50 ℃에서 트레이 건조기 중에서 9 시간 동안 13.6%의 수분량으로부터 1.0%의 수분량으로 건조시켰다.
건조시킨 과립화물을 햄머밀 중에서 분쇄시키고, 분쇄된 입상 제품을 열거된 외부 부형제와 함께 V-블렌더 중에서 혼합시켜 제품의 최종 블렌드를 제조하였다. 충전제 및 붕해제를 분쇄된 과립화 생성물에 첨가하고, 20 rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 윤활제를 생성된 생성물에 첨가하고 20 rpm에서 다시 5분 동안블렌딩시켰다.
6개 스테이션 정제 프레스를 사용하여 정제화를 수행하였다. 30 rpm의 프레스 속도에서 치수 0.645" x 0.3295" x 0.0465"를 갖는 표준 오목한 타원형 공구를 사용하여 최종 블렌드를 압축시켰다. 인가된 힘의 범위 전체에 걸쳐 블렌드를 압축시켜 압축 프로필(표 1에 나타냄)을 생성시켰다.
조사용 약물 제제에 대한 물리적 시험의 결과를 또한 표 1에 요약한다: (1) 제제는 정제 코어가 6분 이내에 붕해되어 양호한 압축성 및 붕해를 나타냈고, (2) 붕해 시험 결과(표 1에 나타내지 않음)는 모든 개별 정제로부터 20분 이내에 조사용 약물의 완전한 방출을 나타냈다.
압축력(kN/kg) | 경도(kPa)(n=10) | 붕해(분)(n=3) | 파쇄성(n=20) 시간=10분 |
5.16/526.3 | 9.1±0.5 | 2.0 | 0.88 |
7.17/731.3 | 14.2±0.8 | 3.0 | 0.35 |
8.07/823.1 | 16.3±0.9 | 3.7 | 0.32 |
9.27/945.5 | 19.3±1.3 | 4.7 | 0.18 |
11.77/1200.5 | 24.2±1.4 | 5.3 | 0.18 |
실시예 2
조사용 600-mg 정제(보다 고강도)의 제조
칭량된 성분들을 42 리터 빈 블렌더 중에서 25 rpm에서 20분 동안 혼합하여, 실시예 1에서 보다 높은 강도의 조사용 약물 및 부형제의 프리블렌드를 제조하였다. 이어서 분말 블렌드를 측면 스터퍼 메카니즘(도 2-4에 나타낸 바와 같이)에의해 본 발명에 따른 TSWGC 내로 도입시켰다. 상이한 크기의 운반 요소와 함께 3쌍의 혼합 요소를 사용하였다.
건조 성분을 고상 성분을 함유하는 호퍼에 연결된 측면 스트퍼 메카니즘을 갖도록 구성된 감량 고상물 공급기로부터 공급하였다. 수직 교반기를 사용하여 호퍼의 내용물들을 혼합하였다. 분말 공급물의 공급 속도는 10.5 kg/시이었다. 계면활성제를 함유하는 수용액을 과립화 유체로서 사용하여 3.2 kg/시의 속도의 피스톤 펌프를 사용하여 TSWGC 내에 주입시켰다. 유체 총 2.5 리터를 이 제품에 사용하였다. TSWGC의 온도를 26℃로 유지시키고, 스크류 속도는 35%의 최대 토오크에서 200 rpm이었다. 14.5-15.1 kg/시의 생산량을 갖는 TSWGC에 의해 과립화물을 제조하였다. 과립화물을 라디오파 에너지를 사용하여 건조 터널 중에서 22.9%의 수분량으로부터 2.0% 미만의 수분량으로 건조시켰다. 과립화물을 24인치 와이드 벨트 상에 놓아두었다. 과립화물 층은 22 인치 폭 1 인치 깊이였고, 벨트 속도는 0.26 피트/분이었다.
건조시킨 과립화물을 햄머밀 중에서 분쇄시키고, 분쇄된 입상 제품을 외부 부형제와 함께 V-블렌더 중에서 혼합시켜 제품의 최종 블렌드를 제조하였다. 충전제 및 붕해제를 분쇄된 과립화 생성물에 첨가하고, 20 rpm에서 10분 동안 블렌딩하였다. 이어서, 윤활제를 생성된 생성물에 첨가하고 20 rpm에서 다시 5분 동안 블렌딩시켰다.
6개 스테이션 정제 프레스를 사용하여 정제화를 수행하였다. 30 rpm의 프레스 속도에서 치수 0.7" x 0.355" x 0.07"를 갖는 표준 오목한 타원형 공구를 사용하여 최종 블렌드를 압축시켰다. 인가된 힘의 범위 전체에 걸쳐 블렌드를 압축시켜 압축 프로필을 생성시켰다.
고강도 조사용 약물 제제에 대한 물리적 시험의 결과를 표 2에 요약한다: (1) 제제는 정제 코어가 7분 이내에 붕해되어 양호한 압축성 및 붕해를 나타냈고, (2) 붕해 시험 결과는 전 경도 범위에 걸쳐 압축된 정제로부터 20분 이내에 약물의 완전한 방출을 나타냈다.
압축력(kN/kg) | 경도(kPa)(n=10) | 붕해(분)(n=3) | 파쇄성(n=20) 시간=10분 |
4.66/475.5 | 8.5±0.9 | 4.2 | 2.76 |
6.03/614.7 | 12.0±0.9 | 5.5 | 1.38 |
6.58/671.0 | 13.7±1.1 | 5.3 | 0.82 |
8.54/870.8 | 18.9±1.2 | 6.0 | 0.39 |
9.93/1012.5 | 22.3±1.7 | 6.9 | 0.49 |
실시예 3
넬피나비르 메실레이트 과립화물 및 고용량 정제의 제조
A. 프리블렌드
프리블렌딩 단위 작업을 V형 블렌더 중에서 수행하였다. 넬피나비르 메실레이트 및 규산칼슘 각 부분을 15분 동안 블렌딩시켰다. 각 재료의 밀도는 0.1 내지 0.15 g/cc이었다. 이어서 프리블렌드를 폴리에틸렌 백이 라이닝되어 있는 섬유 드럼 중에서 방출시켰다.
B. 2축 스크류 습식 과립화
저밀도 프리블렌드를 측면 스터퍼 장치를 통해 제2 배럴 내로 2축 스크류 습식 조립기(변형된 34 mm 라이스트리츠) 내로 공급하였다. 조립기 셋팅은 350 rpm이었고, 측면 스터퍼 셋팅은 207 rpm이었다. 건조 프리블렌드를 3.0 내지 3.2 kg/시로 공급하였다. 액체를 16 내지 25 mL/분으로 주입하였다. 제1 배럴 중에서는 치환된 기체의 배기가 일어났다. 액체를 제2 및 제3 배럴 모두에 주입시켰다. 물질이 과립화 시스템을 따라 추가로 가공처리됨에 따라 요소들을 피치가 감소되도록, 따라서 체적 용량이 감소되도록 배열시켰다. 3.9 내지 4.2 kg/시의 고밀도 습식 과립화물의 생산량이 관찰되었다. 이어서 과립화물을 유동층 중에서 건조시켰다. 얻어진 과립화물을 사용하여, 고용량 정제를 제조하였다. 당 업계에 공지된 장치 및 기술을 사용하여 정제화를 수행하였다.
본 발명을 그의 구체적인 실시태양에 관하여 설명하였지만, 여기에 제한되지는 않는다. 그의 가장 일반적인 의미로, 본 발명은 제약 과립화물을 제조하는데 사용된 2축 스크류 조립기-세단기 및(또는) 라디오파 또는 마이크로파 건조기, 및 조립기-세단기, 건조기 또는 둘을 모두 포함하는, 상기 제품 제조용 단일 패스 연속 시스템을 포함한다. 저밀도 활성 성분으로부터 고용량 제품의 제조를 예시하는 실시예들을 제공하였다. 본 발명을 나타낸 실시예들로 제한시키지도 않는다. 오히려, 본 발명의 진정한 본질 및 영역을 벗어나지 않고서도 설명하고 예시한 본 발명의 세부사항 및 그의 각종 실시태양들에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있다. 하기하는 특허 청구의 범위는 이에 따라 해석되어야 한다.
Claims (41)
- (a) 1종 이상의 제약 활성 성분 및 첨가제를 제공하기 위한 분말 및 액체 공급기;(b) 분말 및 액체 공급기로부터 받은 활성 성분 및 첨가제를 습식 과립화 생성물로 과립화하는 2축 스크류 습식 조립기-세단기 디바이스 및 이 디바이스를 둘러싸고 있고 배출구에 비압출 개구부를 포함하는 하우징을 포함하는 2축 스크류 습식 조립기-세단기;(c) 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 배출구에서 나오는 습식 과립화물을 운반하고, 습식 과립화물을 건조기 벨트 상에 적재하고, 습식 과립화물을 원하는 높이로 평준화시키는 운반, 적재 및 평준화 수단;(d) 건조기 벨트로부터 습식 과립화물을 수용하고 유전 에너지를 사용하여 습식 과립화물을 건조시키는 건조 장치;(e) 크기 감소를 위하여 건조 터널에서 나오는 건조된 과립화물을 운반하는 운반 수단;(f) 건조된 과립화물을 원하는 크기를 갖는 입자로 분쇄하는 분쇄기; 및(g) 제약 과립화물의 생산을 최적화시키기 위하여 분말 및 액체 공급기, 2축 스크류 습식 조립기-세단기, 운반, 적재 및 평준화 수단, 건조 장치, 운반 수단 및 분쇄기 중의 1개 이상의 가공 변수를 제어하는 제어 수단을 포함하는, 제약 과립화물 제조용 단일 패스 연속 가공처리 시스템.
- 제1항에 있어서, 2축 스크류 습식 조립기-세단기 내로 첨가하기 위하여 상기 분말을 측면-스터퍼(side-stuffer) 장치를 통해 공급하고, 액체를 액체 주입기 내로 공급하는 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기가 과립화물을 서로 분리된 입자들로 세단시키기 위한 메카니즘을 포함하는 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 운반 요소의 피치를 운반 요소의 길이 방향을 따라 점진적으로 감소시킨 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 액체의 적어도 일부분을 상기 디바이스에 주입시키는 곳과 동일한 위치에서 상기 분말을 디바이스에 공급하는 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 제어 수단이 시스템의 상태를 모니터하여 분말 및 액체 공급기, 2축 스크류 습식 조립기-세단기, 운반, 적재 및 평준화 수단, 건조 장치, 운반 수단 및 분쇄기 중의 1개 이상의 가공 변수를 제어하는 수단을 포함하는 시스템.
- 제6항에 있어서, 상기 과립화물의 수분 함량을 온라인으로 모니터하고 액체공급기를 제어하여 수분 함량을 조정하는 시스템.
- 제6항에 있어서, 상기 활성 성분의 분포 균일성을 온라인으로 모니터하고, 분말 및 액체 공급기, 2축 스크류 습식 조립기-세단기, 운반, 적재 및 평준화 수단, 건조 장치, 운반 수단 및 분쇄기 중의 1개 이상을 제어하여 분포 균일성을 조정하는 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기가 같은 방향이나 반대 방향으로 회전하여 활성 성분 및 첨가제를 과립화하는 데 적합한 서로 맞물리는 나사들을 갖는 2개 이상의 스크류를 포함하는 시스템.
- 제1항에 있어서, (b) 단계 후에, 습식 과립화물을 원하는 크기의 입자들로 분쇄시키는 단계를 추가로 포함하는 시스템.
- 1종 이상의 제약 활성 성분을 부형제, 결합제, 및 액체와 혼합하여 습윤 혼합물을 형성시키고, 상기 습윤 혼합물을 습식 과립화물로 세단시키고, 상기 습식 과립화물을 건조시킴으로써 압축가능한 제약 과립화물을 제조하는 방법에 있어서,1종 이상의 제약 활성 성분, 부형제, 결합제, 및 액체를 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 길이 방향의 미리선택한 위치에서 공급함으로써 상기 조립기-세단기 중에서 습식 과립화물을 형성시키고, 상기 과립화물을 상기 조립기-세단기의 한 단부에서 압출없이 연속적으로 수거하고, 상기 과립화물을 건조시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 스크류가 점진적으로 감소되는 피치를 갖는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 습윤 혼합물을 상기 조립기-세단기의 2축 스크류의 회전에 의해 과립화하며, 상기 스크류는 같은 방향 또는 반대 방향으로 회전하여 상기 혼합물을 과립화하는 데 적합한 서로 맞물리는 나사들을 갖는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 습윤 혼합물이 상기 스크류의 나사가 없는 대역에 의해 과립화되고, 상기 과립화된 혼합물을 세단시켜 서로 분리된 과립화 입자들을 형성시키는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 나사가 없는 대역이 혼련 디스크, 코밍 혼합기, 기어 혼합기, 핀 혼합기 및 칼렌더 갭 혼합기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 부재를 포함하는 방법.
- 제약 활성 화합물을 부형제, 결합제, 및 액체와 혼합하여 습윤 혼합물을 형성한 다음 이것을 과립화하고 건조시킴으로써 압축가능한 제약 과립화물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 과립화물을 유전 에너지를 사용하여 단일 패스 연속 방식으로 건조시키는 것을 포함하는 개선점을 특징으로 하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 과립화물을 건조 장치 중에서 라디오파(RF), 저주파 마이크로파, 또는 고주파 마이크로파 에너지를 사용하여 건조시키고, 상기 건조 장치가 상기 과립화물이 상기 건조 장치를 따라 이동할 때 상기 과립화물 중의 수분 함량이 점진적으로 감소되는 구배를 갖는 방법.
- 제17항에 있어서, 상기 과립화물을 RF 에너지의 발생기에 의해 생산된 교류 전기장에 의해 건조시키는 방법.
- 건조되어야 하는 과립화물을 수용하여 운반하는 운반 벨트;과립화물을 가열시키기 위하여 교류 전기장을 생성시키기 위한 전극 및 유전 에너지원을 함유하는, 과립화물을 수용하는 건조 터널;가열된 공기와 냉각된 공기의 공급원;터널 내의 가열된 공기 및 냉각된 공기의 흐름을 제어하기 위하여 터널로부터 수분을 제거하는 유량 제어 메카니즘; 및터널 내의 에너지 및 공기 흐름을 제어하는 제어 수단을 포함하는 제약 과립화물의 건조 장치.
- 제19항에 있어서, 상기 유전 에너지가 라디오파 에너지인 장치.
- 제19항에 있어서, 상기 유전 에너지가 저주파 또는 고주파 마이크로파 에너지인 장치.
- 제19항에 있어서, 상기 터널 내의 가열된 및 냉각된 공기 흐름의 방향이 건조 벨트 상에서 운반되는 과립화물의 방향과 동일한 방향이거나 또는 반대 방향인 장치.
- 1종 이상의 활성 성분 및 첨가제를 함유하는 고체 및 액체에 대한 공급 지점을 갖는 하우징;같은 방향 또는 반대 방향으로 회전하는 데 적합한 서로 맞물리는 나사들을 갖는, 하우징 내의 2축 스크류;2축 스크류를 회전시켜 고체 및 액체를 혼합하여 과립화물로 만드는 모터;과립화물을 방출시키기 위한 개방 단부; 및과립화물을 서로 분리된 입자들로 세단하는 수단을 포함하는, 활성 성분 및 첨가제를 과립화하는 2축 스크류 습식 조립기-세단기.
- 제23항에 있어서, 고체 및 액체를 과립화하기 위한 역나사 및 나사가 없는 대역 중 하나 또는 둘 모두를 추가로 포함하는 2축 스크류 습식 조립기-세단기.
- 제23항에 있어서, 고체 및 액체를 과립화하기 위하여, 혼련 디스크, 코밍 혼합기, 기어 혼합기, 핀 혼합기 및 칼렌더 갭 혼합기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 부재를 추가로 포함하는 2축 스크류 습식 조립기-세단기.
- 제23항에 있어서, 상기 세단 수단이 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 개방 단부와 동일 평면에서 끝나거나 개방 단부를 지나 연장되는 2축 스크류 습식 조립기-세단기.
- 2축 스크류 습식 조립기-세단기;상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 제약 활성 성분을 포함하는 분말을 공급하는 데 적합한 분말 공급기;상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 액체를 공급하는 데 적합한 제1 액체 공급기를 포함하고, 상기 분말 공급기 및 상기 액체 공급기가 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 투입구에 상기 액체 및 분말을 공급하는 데 적합하도록 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 커플링되고,상기 분말 및 상기 액체가 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 상기 투입구로부터 배출구까지 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기를 통해 흐르고,상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기가a) 1개 이상의 운반 요소 피치를 갖는 제1 운반 요소;b) 상기 제1 운반 요소보다 나중에 상기 제약 활성 성분과 접촉하도록 위치하고, 상기 제1 운반 요소의 1개 이상의 피치보다 작은 1개 이상의 피치를 갖는 제2 운반 요소;c) 상기 제1 및 제2 운반 요소 사이에 위치하는 제1 혼합 요소;d) 상기 제2 운반 요소보다 나중에 상기 제약 활성 성분과 접촉하도록 위치하는 1개 이상의 세단 요소; 및상기 요소를 둘러싸면서 투입구와 상기 배출구 위치의 비압출 개구를 형성하는 하우징을 포함하는 것인, 고용량 제약 과립화물 제조용 연속 가공처리 시스템.
- 제27항에 있어서,상기 제2 운반 요소보다 나중에, 그리고 상기 세단 요소보다 먼저 상기 제약 활성 성분과 접촉하도록 위치하고, 상기 제2 운반 요소의 1개 이상의 피치보다 작은 1개 이상의 피치를 갖는 제3 운반 요소; 및상기 제2 및 제3 운반 요소 사이에 위치하는 제2 혼합 요소를 추가로 포함하는 연속 가공처리 시스템.
- 제27항에 있어서, 제2 액체 공급기를 추가로 포함하는 연속 가공처리 시스템.
- 제27항에 있어서, 상기 제1 운반 요소가 상기 하우징 내에 높인 위치에서 상기 분말 공급기 및 상기 제1 액체 공급기가 모두 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 커플링되는 연속 가공처리 시스템.
- 제30항에 있어서, 상기 제1 운반 요소 및 상기 제1 혼합 요소가 상기 하우징 내에 높인 위치들 사이의 위치에서 상기 제2 액체 공급기가 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 커플링되는 연속 가공처리 시스템.
- 제27항에 있어서, 상기 제약 활성 성분이 넬피나비르 메실레이트를 포함하는 연속 가공처리 시스템.
- 제33항에 있어서, 상기 분말이 규산칼슘을 추가로 포함하는 연속 가공처리 시스템.
- 제34항에 있어서, 상기 넬피나비르 메실레이트 대 규산칼슘의 비가 3:1 내지 5:1인 연속 가공처리 시스템.
- 제34항에 있어서, 상기 넬피나비르 메실레이트 대 규산칼슘의 비가 4:1인 연속 가공처리 시스템.
- 제27항에 있어서, 상기 액체가 물을 포함하는 연속 가공처리 시스템.
- 제27항에 있어서, 상기 제1 혼합 요소가 상기 제1 운반 요소 및 상기 제2 운반 요소 모두에 바로 인접하게 위치하는 연속 가공처리 시스템.
- (a) 제약 활성 성분을 포함하고 0.2 g/ml 미만의 밀도를 갖는 분말을 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 공급하는 단계;(b) 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기에 액체를 공급하는 단계;(c) 상기 액체 및 분말을 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 1개 이상의 피치를 갖는 제1 운반 요소와 접촉시키는 단계;(d) 상기 액체 및 분말을 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 제1 혼합 요소와 접촉시켜 습괴를 형성시키는 단계;(e) 상기 습괴를 상기 제1 운반 요소의 1개 이상의 피치보다 작은 1개 이상의 피치를 갖는, 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 제2 운반 요소와 접촉시키는 단계; 및(f) 상기 습괴를 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 세단 요소와 접촉시켜 상기 습괴를 과립화물로 세단시키는 단계를 포함하는 고용량 제약 과립화물의 제조 방법.
- 제42항에 있어서,(a) 상기 습괴를 상기 제2 운반 요소의 1개 이상의 피치보다 작은 1개 이상의 피치를 갖는, 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 제3 운반 요소와 접촉시키는 단계; 및(b) 상기 습식 과립화물을 제2 혼합 요소와 접촉시키는 단계를 추가로 포함하고, 상기 습괴를 상기 제3 운반 요소와 접촉시키기는 단계 및 상기 습식 과립화물을 상기 제2 혼합 요소와 접촉시키는 단계를 상기 습괴를 상기 제2 운반 요소와 접촉시키는 단계보다 나중에, 그리고 상기 습괴를 상기 세단 요소와 접촉시키는 단계보다 먼저 수행하는 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 2축 스크류 습식 조립기-세단기의 온도를 15℃ 내지 90℃ 사이의 온도로 유지시키는 방법.
- 제11항 기재의 방법에 따라 제조된 제약 과립화물을 포함하는 제약 제제.
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