CZ20023764A3 - Způsob a zařízení na výrobu farmaceutického granulovaného výrobku - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu a zařízení na výrobu farmaceutického granulovaného výrobku, který je zpravidla stlačen do tablet nebo naplněn do tvrdých želatinových kapslí. Zejména se týká jednoprůchodového automatizovaného systému a zařízení na kontinuální výrobu farmaceutického granulovaného výrobku, který zahrnuje granulaci za vlhka, sušení a mletí.

Vynález se také týká způsobu výroby vysokodávkového (více než 200 mg aktivní složky) farmaceutického granulovaného výrobku, který může být stlačen do tablet nebo naplněn do tvrdých želatinových kapslí.

Dosavadní stav techniky

Granulace je kritická jednotková operace při výrobě pevných orálních dávkovačích forem. I při stálých zlepšeních tabletovacího zařízení pro automatizování výroby a zvětšování výkonnosti co do množství výrobků na výstupu musí mít práškový granulát specifické fyzikální vlastnosti, aby se zabezpečila hladká činnost při dalším zpracování. Stále stejná jakost výrobku je často nejdůležitější motivací, která vede k pokroku ve způsobech granulace. Dalšími důležitými cíly je udržování správné regulace, snižování dobý cyklů, zvyšování účinnosti způsobu a dosahování úspor výrobních nákladů.

-7.Pokroky v technologii granulace za vlhka zahrnuji granulátory mísící s vysokou střižnou rychlostí, zpracovávání v jedné nádobě s granulátorem s mísičem s vysokou střižnou rychlostí a mikrovlnné sušení a granulátor s vysokou střižnou rychlostí integrovaný se sušičkou s fluidním ložem, jakým je polokontinuální zařízení s více buňkami. I když tyto způsoby mají určité výhody oproti dříve používaným granulačním způsobům, má každý ze způsobů také určité nevýhody a nejdůležitější je, že žádný neposkytuje skutečně kontinuální způsob granuace vycházející z jednotlivých složek nebo směsi prášků.

Například u mikrovlnného granulátoru založeného na jedné nádobě, používajícího mísič s vysokou střižnou rychlostí, se směšování a aglomerace provádějí rychloběžným míchgdlem, zatímco sekačka způsobuje intenzivní mechanické míchání směsi složek. I když tento granulátor umožňuje krátkou dobu zpracování a možnost sušení v témž zařízení, granulátor není účinný při granulování kohezivních materiálů. Vyrábějí se nestejnoměrně tvarované a veliké granule. Křehké granule se degradují. Dochází k nekontrolovanému růstu granulí a vyrábějí se granule s nízkou porositou.

Navíc firma Glatt GmbH {z Binzenu, Německo) popsala použití polokontinuálního systému (Glatt Multicell GMC), podle kterého jsou malé várky surovin dopravovány v následných dávkách do granulátoru s mísičem s vysokou střižnou rychlostí, ve kterém se materiály míchají a granulují. Granulace za vlhka se provádí sekvenčně za vakua přes řadu tří sušáren s fluidním ložem na sušení. Každá jednotková operace nastupuje sekvenčně tak, jak se minivárka pohybuje skrz systém.

• · · · · « · · · · • · · • ··· · · · ··

Na rozdíl od způsobů granulace s vysokou střižnou rychlostí a fluidním ložem, popisovaných výše, lze u způsobu podle vynálezu měřítko provádění vynálezu snadno zvyšovat. Protože je způsob kontinuální, várky různých velikostí mohou být vyráběny s použitím stejného kusu zařízení. Zvětšování měřítka způsobu z jedné velikosti várky na větší velikost se dá proto předpovídat dopředu.

Granulování vysokodávkových anebo nízkohustotních aditiv s použitím tradičních vysokostřižných mísičů a granulátorů s fluidním ložem je mimořádně obtížné a někdy nemožné. Materiály mají během způsobu granulace tendenci pohybovat se na strany mísovitých mísičů, což vyžaduje přerušovaně ruční oškrabání. I potom není jistota, že distribuce aktivních látek v granulátu bude rovnoměrná. Zejména v případě nízkohustotních aktivních složek, jako je nelfinavirmesylát, vede zvyšování podílu látky při způsobu granulace ke granulaci za vlhka a k z toho vyplývající nežádoucí karamelovité konzistenci. Navíc pokusy použít granulaci za vlhka s vysokou střižnou rychlostí na směsi nelfinavirmesylátu a kalciumsilikátu v poměru 3:1 vedly k tabletám majícím zvýšené rozpouštění a desintegraci, ale nebyly bioekvivalentní s prodávaným výrobkem. Granulace takového přípravku ve fluidním loži je také méně než ideální. Kvůli špatné fluidizaci prášků nezabezpečuje způsob aglomerace pokrytí aktivní látky excipienty. Situace je zvláště kritická když se zpracovávají velmi kohezivní materiály. Tyto nevýhody byly překonány s použitím současného vynálezu, dvoušnekového granulátoru.

K sušení složek během výroby farmaceutických výrobků jsou dva nejvíce převládající a používané způsoby ohřevu kondukce a konvekce. Pro sušení farmaceutických pevných látek se dává přednost použití konvekce před kondukcí, protože kondukční

- 4 přenos tepla vyžaduje teploty, které by potenciálně vedly k degradaci výrobku. Přesto se u konvekčního sušení vyžaduje buď vysoký objem toku vzduchu nebo dlouhé zdržné doby, aby se dosáhlo požadovaného snížení úrovní vlhkosti. V některých případech se používají vakuové podmínky k dalšímu zvýšení odstraňování odpařené vlhkosti. Velký objem toku vzduchu nebo dlouhé zdržné doby konvekčního sušení mohou degradovat nebo jinak poškodit farmaceutický výrobek při něm vyráběný. V menší míře se také používá mikrovlnná energie, ale jen ve várkovém režimu. V současnosti žádné konvenční sušící systémy nezabezpečují způsob sušení vskutku na jeden průchod na principu první dovnitř - první ven.

Proto existuje potřeba způsobu granulace, způsobu sušení a jednoprůchodového, zcela automatizovaného, kontinuálního systému, který by umožňoval výrobu farmaceutického granulátu se stále stejnými fyzikálními vlastnostmi.

Také existuje potřeba způsobu granulace, způsobu sušení a jednoprůchodového, plně automatizovaného, kontinuálního systému, který by umožňoval výrobu vysokodávkového farmaceutického granulátu nízkohustotní aktivní složky se stále stejnými fyzikálními vlastnostmi.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje jednoprůchodový, kontinuální, automatizovaný způsob výroby granulovaného výrobku, který může být dále zpracován na tuhou orální dávkovači formu jako je tableta nebo kapsle.

·« « ·· ···· ·· ···· «••a · · · · · · • a··* · · · · · • · ···· a··· aaaa aaa aa aa aa aa

U jednoho provedení se předmětný vynález týká dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou, do kterého se přivádí aktivní složka nebo složky a pevná a kapalná aditiva, čímž se mísí, granulují a za vlhka melou tyto složky a vytváří se granulovaný výrobek.

U jiného provedení je předmětem vynálezu sušící které suší granulát pomocí dielektrické energie, radiofrekvenční energie, nízkofrekvenčhí (konvenční) energie nebo vysokofrekvenční (milimetrové vlny) energie v kontinuálním jednoprůchodovém režimu, zahrnující tunel izolující výrobek.

zařízení, jako je mikrovlnná mikrovlnná popřípadě

U dalšího provedení je předmětem vynálezu integrované automatizované provozní řízení složek systému tak, že se sledují klíčové parametry způsobu a vlastnosti výrobku podél délky systému, například se on-line sleduje obsah vlhkosti v granulátu a jednotnost distribuce aktivní složky nebo složek.

Dalším aspektem předmětného vynálezu je kontinuální zpracovatelský systém na výrobu vysokodávkového farmaceutického granulátu. Systém se skládá z dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátopu se sekačkou a dávkovače prášku upraveného pro dávkování prášku do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou a dávkovače kapaliny, upraveného k dávkování kapaliny do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou. Jak dávkovač prášku, tak dávkovač kapaliny jsou připojeny k dvoušnekovému za vlhka pracujícímu granulátoru se sekačkou a upravené k dávkování prášku a kapaliny na vstupu do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou.

--6Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou má první a druhý dopravní prvek, přičemž každý má nejméně jedno stoupání závitu dopravního prvku, jakož i první mísící prvek umístěný mezi dopravními prvky. Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou má navíc nejméně jeden sekací prvek umístěný ve styku s farmaceuticky aktivní složkou za dopravními prvky. Co se týče dopravních prvků je nejméně jedno stoupání závitu druhého dopravního prvku menší než nejméně jedno stoupání závitu prvního dopravního prvku.

Dalším aspektem vynálezu je způsob výroby vysokodávkového farmaceutického granulátu sestávající z dávkování prášku majícího farmaceuticky aktivní složku do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou a kontaktování kapaliny a prášku s prvním dopravním prvkem dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou. Kapalina a prášek se potom kontaktují s prvním směšovacím prvkem a vytváří se vlhká hmota, která se potom kontaktuje s druhým dopravním prvkem dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou. Konečně se vlhká hmota kontaktuje se sekačkovým prvkem dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou a seká se na granule.

Vynález se týká jednoprůchodového kontinuálního, automatizovaného způsobu výroby vysokodávkového (síla větší než 2Ό0 mg) granulovaného výrobku nízkohustotní aktivní složky, která může být dále zpracován na pevnou orální dávkovou formu, jako je tableta nebo kapsle.

Vynález se dále týká dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou, do kterého se dávájí aktivní složka

ΦΦ « ·· ···· ·· ···· ♦ · ·· ·· · · · φ • φφφφ φ · φ · φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ nebo složky a tuhá a kapalná aditiva, který mixuje, granuluje a za vlhka mele tyto složky na vysokodávkový granulovaný výrobek.

Předchozí obecný popis a následující podrobný popis vysvětlují vynález na příkladech, ale nevymezují vynález.

Přehled obrázků na výkrese

Vynález bude blíže osvětlen pomocí následujícího podrobného popisu ve spojitosti s přiloženým výkresem. Zdůrazňuje se, že v souladu s běžnou praxí, různé význaky znázorněné na výkresu nejsou v měřítku. Naopak, rozměry různých význaků jsou všelijak zvětšeny nebo zmenšeny kvůli jasnosti. Na výkresu jsou následující obrázky: Obr. 1 je schematický blokový diagram způsobu a zařízení podle předmětného vynálezu. Obr. 2 je schematické znázornění dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou podle předmětného Vynálezu. Obr. 3A je jedno provedení dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou podle předmětného vynálezu. Obr. 3B je jiné provedení dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou podle předmětného vynálezu. Obr. 4 je prostorový pohled na podávači systém dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou podle předmětného vynálezu. Obr. 5 je schematické znázornění sušícího zařízení podle předmětného vynálezu a obr. 6 je schematické znázornění elektrodového uspořádání použitého v sušícím zařízení podle předmětného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Předmětný vynález se týká automatizovaného, jednoprůchodového systému, který zahrnuje způsob a zařízení na kontinuální výrobu

4· 4 ·· ···· 44 ···· • 444 · · · * · 4 • · 4 4 4 444

4 · · · · · · 4 ·

4040 444 40 44 44 44 •8 farmaceutických granulovaných výrobků, které mohou být dále zpracovány na tuhé orální dávkové formy. K tomuto systému patří dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou, jednoprůchodové sušící zařízení, které používá dielektrickou energii, jako je radiofrekvenční vlnění, mikrovlnnou energii nebo obě vlnění. Tyto složky vytvářejí granulovaný výrobek, který má vynikající vlastnosti když je zabudován do farmaceutického výrobku. Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou se dá použít v kombinaci se sušícím zařízením na bázi dielektrické energie nebo alternativně se dá použít odděleně s konvenčně používanými zařízeními, jako je sušička s fluidním ložem nebo kontinuální lopatková sušička. Sušící zařízení na bázi dielektrické energie se dá použít s dvoušnekovým za vlhka pracujícím granulátorem se sekačkou nebo alternativně se dá použít zvlášť spolu s konvenčně používanými zařízeními, jako je granulátor s vysokou střižnou rychlostí.

Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou překonává omezení konvenčního zařízení na granulaci za vlhka. Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou se skládá z dopravních, mísících, granulačních a sekacích prvků k dosažení distribučního a když je to žádoucí disperzního směšování. Konstrukce a uspořádání šnekových prvků se může měnit tak, aby se zpracovaly aktivní složky a aditiva s různými sypnými hmotnostmi tak, že se vyrobí homogenní granulační výrobek. Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou poskytuje zhutnění a uniformitu výrobku, která překračuje schopnosti granulátoru s vysokou střižnou rychlostí a když se používá se sušící aparaturou na dielektrické bázi podle předmětného vynálezu, má sušící rychlosti, které jsou ekvivalentní nebo lepší než jaké jsou rychlosti granulátoru a sušičky s fluidním ložem.

·· · ·♦ ···· ·· ···· • · · · ·· · t · · • · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ··

Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou se liší od konvenčních extruderů v několika směrech. Výstupní místo je otevřené na rozdíl od štěrbinové hlavy běžného extruderu, má prodloužené hřídele, které mohou případně vyčnívat ven z otevřeného konce a na výstupním konci jsou umístěny sekací prvky. Má alespoň jednu zónu pro dávkování prášku a alespoň jednu zónu pro dávkování kapaliny, přičemž dávkovači zóna je běžně zkonstruována pro současné dávkování kapaliny a prášku. Dalším prvkem dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou je hřídelová zadržovací ucpávka, která zabraňuje dopřednému pohybu šnekového hřídele během činnosti.

Aktivní složka nebo složky a přísady, tj. excipienty, pojivá, plastifikátory atd., jsou dodávány do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou tak, že pevné složky jsou dodávány s použitím více dávkovačů typu na bázi ztráty hmotnosti, které kontinuálně sledují hmotnost pevných složek, které se dodávají a 2) kapalné složky se dodávají s použitím více čerpadel kombinovaných s hmotovými průtokoměry nebo dávkovacími nádržemi na bázi úbytku hmotnosti. Dávkovači pouzdra mohou být upravena pro současné dávkování kapalin a prášků v jednom nebo více místech podél délky dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou.

Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou mísí a granuluje aktivní složku nebo složky a aditiva s použitím dvou šneků. Závity šnekových prvků jsou uspořádány tak, aby se optimalizovalo směšování a granulace k dosažení požadované struktury granulátu pro aktivní složku nebo složky a aditiva, která se granulují. Toto uspořádání dovoluje mletí za vlhka pomocí dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou, což odstraňuje potřebu zvláštního kroku mletí za vlhka. Aktivní složka nebo složky a aditiva se dávkují přímo do ·« * 11 1111 11 1111 lín ií i ií i

1 1111 1111 1111 111 ·· ·· 11 11 dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou. Navíc uspořádání dopravních prvků a odplyňovacích zařízení v místě dávkování odstraňuje zachycený vzduch a maximalizuje výstup výrobku. Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou využívá kapaliny k ohřevu a ochlazení granulátu a k zabezpečení větší stejnoměrnosti teploty a lepšího řízení teploty při teplotách používaných pro granulaci.

Při granulaci za vlhka vystupují z dvou šneků na otevřeném konci navzájem oddělené částice gřanulátu, které případně procházejí sítem, které je probíráno níže. Částice granulátu se potom vrství a ukládají stejnoměrně na pás sušící jednotky s použitím plnícího a vrstvícího zařízení. Sušící jednotka používá dielektrickou energii, jako je radiofrekvenční nebo mikrovlnná energie, k odstranění vlhkosti z granulátu na jeden průchod kontinuálním mechanismem. Dále je sušící jednotka zkonstruována tak, aby měla řádný průtok vzduchu k odstranění vlhkosti a elektrody použité v sušící jednotce jsou zkonstruovány tak, že se dají vychýlit a sklonit, pokud je to potřeba tak, že se odstraní vlhkost, zatímco se granulát udržuje v žádoucím teplotním rozsahu. Po usušení se granulát dopravuje do mlecí části dopravním systémem. V mlecí části se velikost částic usušeného granulátu sníží vhodným mlýnem, jako je kladivový mlýn, kuželový mlýn, mlýn Fitz, kolíkový mlýn nebo jiným vhodným zařízením.

Složky systému pro výrobu granulovaného výrobku mohou být řízeny hlavním řadičem, který upravuje parametry v systému podle výrobních podmínek měřených v různých bodech či dílech podél systému. Parametry a podmínky se měří on-line tak, že je systém kontinuální s tím, že každý prvek vyrobeného materiálu má stejnou výrobní a zpracovatelskou historii. Například obsah vlhkosti v granulátu a rovnoměrnost distribuce aktivní složky ··*· ··· nebo složek jsou sledovány on-line a je vytvořena zpětná vazba na jednotlivé složky, což umožňuje obsluze seřizovat podmínky. Obsah vlhkosti v granulovaném výrobku se dá měřit například po výstupu granulátu z dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou nebo po jeho usušení a když je toto měření mimo tolerovaný rozsah (např. 0 % až 10 % po usušení), dají se podmínky přiměřeně upravit.

Směs výsledného granulátu je homogennější a rovnoměrnější než jak je tomu u konvenčně vyráběného granulátu. Navíc přenos technologie podle předmětného vynálezu na komerční výrobu je rychlejší než když se používají konvenční, nekontinuální způsoby, protože u systému podle předmětného vynálezu je potřeba méně zvětšovacích kroků.

Jak je to schematicky znázorněno na obr. 1, součástí tohoto systému je dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou mající alespoň dva šneky, které rotují ve stejném nebo opačném smyslu v granulačním stupni 7.4. Do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou se dávkuje jeden nebo více pevných a nebo kapalných materiálů, přičemž zpravidla se jedná o alespoň jednu farmaceuticky aktivní složku, a to pomocí stupňů dávkování prášku 7.1 a 7.2 a kapaliny 7,3. Aktivní složka nebo složky, zkombinované s excipienty, vodou a možná jinými aditivy jsou kontinuálně zaváděny v jednom nebo více bodech délky dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou. Alternativně a zejména při výrobě vysokodávkového výrobku jsóu suché složky předem smíchány známým způsobem, například v dvouplášťovém nebo kontejnerovém mísiči předtím než se zavedou do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou.

»« ···· »· ··· ·

V dvoušnekovém za vlhka pracujícím granulátoru se sekačkou 1 tak, jak je znázorněna na obr. 2, 3A, 3B a 4, se pevné složky dávkují přes jeden nebo více bočních nebo horních dávkovačů 2 prášků a kapalné složky se dávkují skrz horní nebo spodní dávkovač 4 kapaliny, vše v blízkosti vstupního konce dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou 1. Kapalné složky se vstřikují do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou 1 čerpadlem 3 připojeným k zásobníku fj kapaliny. Kapalné a pevné složky se zamíchají do relativně homogenní vlhké směsi tak jak procházejí podél délky dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou 1^.

Konkrétněji tak, jak je to znázorněno na obr. 3A a 3B, typické uspořádání dvoušnekových prvků použitých v dvoušnekovému za vlhka pracujícím granulátoru se sekačkou 1_ podle předmětného vynálezu zahrnuje pouzdro 9 obsahující dopravní prvky j6, mísící (granulační) prvky 8 a sekací prvky .10, které dosahují distribučního, a když je to žádoucí, dispersního směšování. Tyto prvky vyrábějí homogenní granulát s požadovaným zhutněním k zvýšení snadnosti dalšího zpracování při výrobě pevné orální dávkové formy. Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou _1 podle předmětného vynálezu je schopen zpracovat aktivní složky a aditiva s různými sypnými hmotnostmi k výrobě homogenního granulátu.

Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou podle předmětného vynálezu se charakterizuje podle průměru šnekových prvků. Například dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou, který má průměr šneku 18 mm se uvádí jako 18 mm dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou. Průměr šneku je obecně v rozmezí od 16 mm do 135 mm. Délka jednotlivých pouzder 9, tj. délka celé granulační zóny je zkonstruovaná tak, aby byla násobkem průměru šneku. Obecně je

4 44 4444 44 4444 • 4 44 · 4 4·4 9 • · 4 9 4 444

4444 4444 4

4 4999 9994

9444 449 44 44 94 44 poměr délky pouzdra k průměru šneku v rozmezí 20:1 až 60:1. Přesto se tento poměr dá měnit tak, aby se provedla úprava podle specifických požadavků způsobu granulace.

Délka jednotlivých prvků v pouzdru je obecně v násobcích 15 mm. Stoupání závitu dopravního prvku 6 je obecně v rozmezí 15 mm a 180 mm v závislosti na velikosti stroje a požadavcích konkrétního způsobu granulace. Například pro 50 mm šnek je stoupání závitu dopravních prvků obecně mezi 20 mm a 72 mm. Stoupání závitů různých dopravních prvků, použitá u předmětného vynálezu, se probírají podrobněji níže.

Stoupání závitu pro dvoulalokový prvek je vzdálenost podél osy šneku mezi dvěma sousedními co do počtu sudými nebo lichými křídly dopravních prvků.

Pro funkce směšování a sekání lze použít několik odlišných konstrukcí, včetně hnětačích disků, hřebenových mísičů, ozubených mísičů, kolíkových mísičů a kalandrovacích mísičů s mezerou mezi válči, v závislosti na složkách, které se granulují. Navíc dopravní prvky 6 a směšovací prvky j8 mohou zahrnovat krátké délky reverzních závitů, hnětačích prvků anebo ozubených mísících prvků 8^ k zvýšení intenzity směšování.

Obecně granulační stupeň 7.4 granulace za vlhka v dvoušnekovém za vlhka pracujícím granulátoru se sekačkou jL pracuje při pokojové teplotě, ačkoli teplota může být zvýšena, aby se zvýšila rozpustnost špatně rozpustných aktivních složek pro účely řízeného uvolňování, aby se napomáhalo způsobu sušení nebo pro jakýkoliv jiný důvod aby se ovlivnily parametry výrobku. Teplota v dvoušnekovém za vlhka pracujícím granulátoru se sekačkou 1 se může udržovat pomocí teplosměnné kapaliny,

ΦΦ · φφ φφφφ φφ φφφφ φφφφ φφ φφφ φ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφ φφ která cirkuluje v plášti obklopujícím pouzdro 9_ dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou 1, i když se také dá použít ělektrický ohřev.

U jednoho provedení vynálezu tak, jak je to znázorněno na obr. 3A a 3B se používají hřebenové sekačky 8_ a 10 pro směšování a sekání v dvoušnekovém za vlhka pracujícím granulátoru se sekačkou 1. s průměrem šneku 34 mm nebo 27 mm, která má poměr délky pouzdra k průměru šneku 28:1. U každého hřebenového mísiče 8_ je pět řad lopatek 19 s osmi průchody v každé řadě. Lopatky 19 jsou výstupky z prstencovité struktury s mezerami mezi každou lopatkou 19. Mezery mezi sousedními řadami lopatek 19 se střídají tak, že existují mezery mezi řadami, které usnadňují směšování při granulaci. U jednoho provedení jsou lopatky ve sklonu stoupání 120° směrem k výstupnímu konci dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou, což umožňuje, aby byl granulát protlačován skrz dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačku. Plochý sklon stoupání nebo jiný úhel sklonu stoupání může být také použit v závislosti na tom, jaké složky se granulují.

Velikosti šneku, závity, stoupání závitů a úhly styku s pouzdrem 9 a granulátem se mohou měnit v závislosti na aktivní složce nebo složkách a excipientech, které se míchají do granulovaného výrobku a rozsahu výroby. V každém případě mohou být do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou zabudovány konvenčně používané šneky extruderu.

Konstrukce šneku u dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou zahrnuje sady prvních a druhých dopravních prvků, přičemž každý dopravní prvek má alespoň jednu sadu stoupání závitu dopravního prvku, jakož i první mísící • 4 4 ·· ···· ·· ·44· • 444 44 4 44 4

44·· 444« 4

4 4444 4444 ···· ··· ·· 44 44 44 prvek umístěný mezi dopravními prvky. Co se týče dopravních prvků, nejméně jedno stoupání závitu u druhé sady dopravních prvků je menší než nejméně jedno stoupání závitu u sady prvních dopravních prvků. To znamená, že se stoupání závitů u dopravních prvků postupně snižuje podél délky dopravního prvku. Toto uspořádání, tj. postupné snižování, vede k současnému odvzdušnění a zhutnění tak, jak granulát prochází podél stroje. Například prášek obsahující nízkohustotní aktivní složku, jako je nelfinavirmesylát, může mít hustotu kolem 0,2 g/ml na vstupu do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou podle předmětného vynálezu a vystupovat z dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou jako granulát mající hustotu 0,5 g/ml nebo více.

Je důležité, aby stoupání závitu každého následného dopravního prvku bylo s výhodou menší než nebo rovné stoupání závitu předchozího dopravního prvku. Toto uspořádání zabezpečuje postupné zhutnění, zatímco se zabraňuje hromadění materiálu a umožňuje se, aby měl způsob stálou výstupní rychlost ták, jak je to popsáno výše. Výhodný způsob zavedení nízkohustotní aktivní složky do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou je použití konvenční boční pěchovačky.

Velikost zařízení bude diktovat dostupná použitelná stoupání závitů tak, jak tomu rozumí odborník v oboru.

Sekací prvky 10, znázorněné na obr. 3A a 3B jsou umístěny na výstupním konci 12 dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou _1 k odstranění slepků v granulátu a k udržování struktury granulátu. Navíc délka hřídele může být prodloužena tak, že sekací prvek 10 na výstupním konci 12 může být v rovině s otevřeným koncem pouzdra nebo sahat dále ven tak, • 4 0 44 4444 44 4400 «440 · · · · · · • · 4·· 444

4404 · 4 0 · 4 0 0 0 0 0 0 0000

0000 040 00 44 44 44

- 16 jak je to znázorněno na obr. 3B, o dalších 1 až 60 mm, s výhodou 1 až 30 mm, aby se dále napomáhalo v udržování tvaru od sebe oddělených granulí. Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou £ také obsahuje případný hlídací mechanismus a skluz 12, obr. 3A a 3B, který napomáhá udržovat cestu vlhkému granulátu pro další zpracování a případnou nádobu 17 na výstupu, do které se shromažďuje vyřazený odpadní materiál.

Jak je to znázorněno na příkladu dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou £ dle obr. 3A a 3B, dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou £ zahrnuje odplynění 11, retenční ucpávku 13 a kombinaci hnacího motoru s redukční převodovkou 15 pro otáčení dvojice šneků. Na rozdíl od konvenčních dvoušnekových extruderů nezahrnuje dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou £ podle předmětného vynálezu hlavu na svém výstupním konci. Na místo toho je pouzdro £ na výstupním konci dvoušnekového extruderu otevřené a granulovaný výrobek z něho volně vystupuje.

Proměnné způsobu granulace za vlhka, jako je teplotní profil pláště extruderu, rychlost šneků, konstrukce šneků a rychlosti přidávání různých příměsí jsou řízeny podle různých technologicky následných požadavků (proměnných) , jako je sypná hmotnost granulátu, hladina vlhkosti, rovnoměrnost distribuce aktivní složky nebo složek, rozpustnost výrobku, stupně směšování, teplota a množství materiálů přítomných v jednotlivých fázích po směšování, granulaci a sekání. Zejména vlhkost usušeného granulátu a stejnoměrnost distribuce aktivní složky nebo složek se sledují on-line pro optimální složení výrobku. Navíc řídící systém může zahrnovat výstražné nebo varovné signály, které indikují různé zpracovatelské parametry nebo události^ jako je chybóvá podmínka přetížení systému nebo nepřijatelné parametry výrobku.

φφ φφ • * 999 Φ • ΦΦΦ ·· · ·· Φ ·· ··· ΦΦΦ • ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ

Φ · ΦΦΦΦ φφφφ

ΦΦΦΦ ··· ♦· ΦΦ ΦΦ ··

- 17 Po výstupu z dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou je vlhký granulát uložen a rozprostřen (stupeň 7.6 uložení a rozprostření z obr.l) do příslušné výšky a tloušťky na sušící pás vrstvícím zařízením. Granulát se potom dopravuje ukládacím a vrstvícím zařízením do sušícího stupně (stupeň 7.7 sušení na obr. 1), kde podstoupí sušení s výhodou vyvolané dielektrickou energií, jako je energie radiových vln nebo mikrovlnná energie. Případně může být Vlhký granulát dále zpracován vlhkým mletím v mlýnu (stupeň 7.5 mletí z obr. 1) před dopravením do sušárny. Granulát může být také sušen jinými způsoby a zařízeními, jako je lopatková sušárna, sušárna s fluidním ložem nebo sušárna s infračerveným zářehím s a nebo bez použití vakua.

Stupeň 7.7 sušení může zahrnovat tak, jak je to znázorněno na obr. 5 a 6 generátor 22 radiofrekvenčních vln, který vytváří střídavé elektrické pole mezi dvěma elektrodami 24. Pro zdroje radiofrekvenčních vln, založené na mezinárodních ISM (Industrial, Scientific, Medical) normách se používají frekvence

27,12 MHz a 40,56 MHz. Frekvence používané pro mikrovlnné sušičky jsou 915 MHz a 2450 MHz pro nízkou frekvenci a několik gigaherzů v případě milimetrových vln pro vysokou frekvenci. Materiál, který se má sušit se dopravuje mezi elektrodami. Konstrukce umožňuje jednoprůchodový kontinuální sušící systémem.

Suchý granulát se odstraňuje ze sušícího pásu a dopravuje se (stupeň 7.9 odstranění z pasu na obr. 1) do on-line mlýna, jako je kuželový mlýn, pomocí dalšího dopravního mechanismu k mletí (stupeň 7.10 suchého mletí na obr. 1) granulátu na velikost typicky používanou ve farmaceutických dávkovačích formách. V závislosti na reaktivitě výsledného materiálu se to dá provádět pod dusíkem nebo jinou atmosférou inertního plynu. Po výstupu z suchého mlýna se umletý granulát případně směšuje s jinými

9 99 9999 »* 9999

9999 99 9 99 9

9999 9*99 9 • 9 9999 9999

9999 999 99 «9 99 99 běžně používanými excipienty před stlačením na tablety nebo naplněním do tvrdých želatinových kapslí.

Jak je to patrné na obr. 5 a 6, sušící aparát 20, který používá radiofrekvenční energii, zahrnuje radiofrekvenční generátor 22, který vytváří střídavé elektrické polé mezi dvěma elektrodami 24, umístěnými na opačných stranách sušícího aparátu 20. Materiál, který se má sušit, vstupuje do sušícího aparátu 20 na jeho vstupním konci 26 a je dopravován sušícím pásem 28, který je poháněn hnacím motorem 44. Vrstvící zařízení vrství vlhký granulovaný materiál na sušící pás 28 do požadované výšky. Vrstvící zařízení vytváří lože granulovaného materiálu, které prochází podél sušícího pásu 28 skrz sušící zónu předem určenou rychlostí. Pás 28 může být kontinuálně čištěn pomocí mechanismu 48 na čištění pásu. Tak jak granulát vstupuje do části sušícího aparátu 20 obsahujícího elektrody 24, na materiál, který se má sušit, působí Střídavé elektrické pole vytvářené elektrodami 24, které ohřívá materiál. Případně může být vložen vnitřní tunel 46, aby se dále izoloval výrobek bez dopadu na distribuci radiofrekvenční energie. Elektrody 24 spolu se základní elektrodou 25 se používají k výrobě elektrického pole. Elektrody 24 jsou uspořádány specifickým způsobem tak, aby se umožnil řízený ohřev lože granulátu. Lze použít různé uspořádání elektrod, jako jsou rovnoběžné desky (jak je to znázorněno na obr. 5) , odstupňované tyče, atd. Počet elektrod se může zvyšovat v závislosti na energetických požadavcích na sušení konkrétních materiálů.

Tření způsobené konstantní reorientací molekul vody vlivem střídavého elektrického pole mezi elektrodami 24 způsobuje, že se voda v materiálu rychle ohřeje a odpaří. Vodní pára se odstraňuje s Vršku nebo spodku povrchu pásu 28 procesním vzduchem, který proudí v souproudu (ve stejném směru) nebo v ·· * ·· ···· ·· ·«·· · ·· «« 9 1 i · · · · · ··· • · * β · 19 11 9 * · 1111 1111 • 111 1·1 11 91 ··

- 19 protiproudu (v opačném směru) tak, jak je granulační výrobek dopravován na pásu. Tento procesní tok vzduchu je způsoben vedením ohřátého proudu 34 a ochlazeného proudu 36 upraveného vzduchu. Chladící systém 38 s regulátorem 40 reguluje teplotu radiofrekvenčního generátoru 22 regulováním teploty cirkulujícího proudu 42, který proudí kolem radiofrekvenčního generátoru 22. Ovladač 40 může také řídit jiné parametry a jiné podmínky k optimalizaci sušení granulovaného výrobku. Zeslabovače 32 na vstupním konci 26 a výstupním konci 30 zabraňují úniku záření z tunelu 20. .

Takže jak se materiál, který se má sušit (lože granulátu), pohybuje skrz tunel sušícího aparátu, postupně se snižuje míra vlhkosti materiálu. Materiál se udržuje v relativně úzkém teplotním rozsahu k maximalizaci odstranění vlhkosti. Během sušení může být lože Udržováno v teplotním rozsahu určeném povahou výrobku, obvykle v rozsahu 30 °C, jako je například od 75 °C do 105 °C. Přesto použitím radiofrekvenční energie je možné v principu dosáhnout požadovaného odstranění vlhkosti při teplotách i tak nízkých jako je pokojová teplota. Jestliže to toleruje aktivní složka nebo složky a excipienty, které se granulují, dají se také použít teploty nad 105 °C. Typické zdržné doby v tunelu se pohybují od několika minut do několika hodin, v závislosti na požadované vstupní a výstupní hladině vlhkosti, vlastnostech výrobku a požadovaném výstupu výrobku. Množství tepla vyvinutého v radiofrekvenčním sušícím aparátu je určeno frekvencí dielektrické energie, čtvercem napětí přivedeného na elektrody, rozměry materiálu, který se suší a koeficientem dielektrických ztrát materiálu, který se suší (který představuje snadnost s jakou se dá materiál ohřát tímto způsobem). Dielektrický ohřev je co do povahy objemový. Díky své polární povaze se voda ohřívá selektivně a objemově když se umístí do sušícího aparátu podle předmětného vynálezu.

- 20 Selektivní a objemový ohřev zvyšuje rychlost vedení tepla ve srovnání s . rychlostí u konvenčních systémů ohřevu a sušení a zkracuje zdržnou dobu v sušícím aparátu, což je výhodné, aby se chránily materiály, které mohou za zvýšené teploty degradovat. Selektivní ohřev vody a odpařování vlhkosti in sítu značně vylučuje kolísání teploty a vlhkosti v sušeném materiálu a tak může zlepšit jakost výrobku anebo další zpracování usušeného materiálu.

Použití dielektrické energie, např. radiofrekvenční nebo mikrovlnné energie, na sušéní vylučuje potřebu vést materiál, který se má sušit více než jednou skrz sušící zónu kvůli dostatečnému usušení materiálu.

Usušený materiál se dopravuje ze sušícího aparátu 20 pásem 28 skrz výstupní konec 30 sušícího aparátu 20. Ze sušícího aparátu 20 se vede sušený materiál do mlecího zařízení, kde se dále zpracovává mletím na velikost částic, která je vhodná pro stlačení do tablet nebo zabudování do tvrdé želatinové kapsle nebo sáčku.

Předmětný vynález také zahrnuje automatizovaný jednoprůchodový systém, který zahrnuje způsob a zařízení ke kontinuální výrobě vysokodávkového (více než 200 mg síla aktivní složky) farmaceutického granulátu ze směsi nízkohustotní aktivní složky a excipientu (např. je sypná hmotnost směsi 0,2 g/ml nebo méně), která se může dále zpracovat na pevné orální dávkové formy.

Tento systém zahrnuje dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačku upravený na granulování směsi nízkohustotní aktivní složky. a excipientu do formy vhodné pro • · ··· ·

- 21 zpracování do vysokodávkového výrobku. Proto složky dávají granulát mající vynikající vlastnosti když jsou zabudovány do farmaceutického výrobku. Jak to bylo popsáno výše, když jsou tablety vyráběny z granulátu podle předmětného vynálezu, počet tablet zpravidla podávaných denně může být podstatně snížen, často o 4 0 až 60 %. Systém může být používán v kombinaci se sušícím zařízením na bázi dielektrické energie nebo alternativně může být použit odděleně s konvenčně používanými díly, jako je sušárna s fluidním ložem nebo kontinuální lopatková sušárna.

Před předmětným vynálezem neexistovaly komerčně realizovatelné způsoby nebo systémy na výrobu velmi silné dávkové formy nelfinavirmesylátu. Předkládaný způsob na bázi dvoušnekového granulování za vlhka na výrobu vysokodávkového výrobku je možný, protože stupeň směšování a střih vyvolaný dvoušnekovým za vlhka pracujícím granulátorem se sekačkou je mnohem vyšší než střih a směšování, které je dostupné u konvenčního zařízení na granulování za vlhka, čímž se značně zvyšuje hustota granulátu. Prášek zahrnující nízkohustotní aktivní složku, jako je nelfinavirmesylát může mít hustotu 0,2 g/ml po vstupu do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou podle předmětného vynálezu, a vystupovat z dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou jako granulát mající hustotu 0,5 g/ml nebo více.

Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou překonává omezení konvenčního za vlhka granulujícího zařízení. Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou obsahuje prvky na dopravu, směšování, granulování a sekání a dosahuje se v ní distribuční a když je to žádoucí i dispersní směšování. Konstrukce a seřazení šnekových prvků se může měnit tak, aby se zpracovaly aktivní složky a aditiva s různými sypnými hmotnostmi tak, že se vyrábí homogenní granulační výrobek. Dvoušnekový za ··· ·· ····

- 22 vlhka pracující granulátor se Sekačkou zabezpečuje zhutnění výrobku a rovnoměrnost, která překračuje schopnosti granulátoru s vysokou střižnou rychlostí.

Pro výrobu granulátu vysokodávkového výrobku se může teplota pohybovat od 25 °C do 50 °C, zpravidla je kolem 25 °C, ale u nízkohustotní aktivní složky, jako je nelfinavirmesylát, jsou granule vyrobené v systému větší a tvrdší když je teplota kolem 50 °C. Celková schopnost rozpouštění u granulí ale nebyla změnami teplot ovlivněna.

Proměnné způsobu granulace za vlhka se dají upravit. Bylo zjištěno, že úpravou parametrů je možné vyrábět vysokodávkový výrobek s nízkohustotní aktivní složkou, např. nelfinavirmesylátem, čímž se sníží celkový počet tablet, které je třeba denně podat. Před tímto zjištěním nebyly dostupné komerčně proveditelné způsoby nebo systémy na výrobu velmi silných dávkových forem nelfinavirmesylátu. V rámci vynálezu vyvinutá dvoušneková technologie granulování za vlhka na výrobu vysokodávkového výrobku je možná, protože stupeň směšování a střihu, vyvolaného dvoušnekovým za vlhka pracujícím granulátorem se sekačkou je mnohem vyšší než je střih a směšování, které je dostupné na konvenčním za vlhka granulujícím zařízení, čímž se značně zvyšuje hustota aktivní složky při granulaci.

Navíc k nízkohustotním aktivním složkám, jako je nelfinavirmesylát, se u způsobu, zařízení a systému podle předmětného vynálezu dá použít každá vhodná aktivní složka, která se dá dát do pevné dávkové formy, ale parametry popsané výše jsou specificky zvoleny pro výrobu velmi silného granulátu nízkohustotní aktivní složky a zejména pro nelfinavirmesylát.

• · • · · • · · ·

- 23 Příklady terapeutických indikací a specifických aktivních složek jsou uvedeny níže.

1. Antipyretické, analgetické a protizánětlivé prostředky, jako jsou indomethacin, aspirin, diklofenak sodný, ketoprofen, ibuprofen, mefenamová kyselina, dexamethason, hydrokortison, prednisolon, acetaminofen, fenylbutazon, flufenamová kyselina, sodiumsalicylát, tramadolhydrochloridové tablety, oxaprozin a etodolak.

2. Protivředové prostředky, jako je omeprazol, lansoprazol, nizatidinové kapsle USP, hydrochlorid, famotidin a nizatidin.

cimetidin, ranitidin3. Koronární vasodilatátory, jako je isosorbiddinitrát, diltiazemhydrochlorid, nifedipin, dipyridamol, isosorbidmonotrát, verapamil, nitroglycerinové tablety.

nikardipinenifedipin

4. Periferní vasodilatátory, jako je sildenafilcitrát, cinepazidmaleát, cyklandelát a pentoxifyllin.

5. Antibiotika, jako je ampicíllin, amoxicillin, cefalexin, klarithromycinové tablety, cefuroximaxetilové tablety, cefropzil, erythromycinethylsukcinát, bakampicillinhydrochlorid, minocyklinhydrochlorid, chloramfenikol, tetracyklin a erythromycin.

6. Syntetické antimikrobiální prostředky, jako je nalidixová kyselina, enoxacin, cinoxacin, levofloxacinové tablety, ofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacinhydrochlorid a sulfamethoxazoltrimethoprim.

• >

• · · · · ·

- 24 7. Antispazmodické prostředky, jako je propanthelinbromid, atropinsulfát a skopolamin.

8. Antitusika a antiastmatické prostředky, jako je theofyllin, aminofyllin, kodeinfosfát, dextromethorfanhydrobromidefedrinhydrochlorid a noskapin.

9. Bropchodilatátory, jako je salbutamolsulfát, pirbuterolhydrochlorid, bitolterolmesilát, clenbuterolhydrochlorid, terbutalinsulfát, mabuterolhydrochlorid, fenoterolhydrobromid a methoxyfenaminhydrochlorid.

10. Diuretika, jako je furosemid, acetazolamid, trichlormethiazid, cyklothiazid, hydrochlorothiazid, hydroflumethiazid, spironolakton a triamteren.

11. Svalové relaxanty, jako je tolperisonhydrochlorid, eperisonhydrochlorid, tizanidinhydrochlorid, mefenesin, chlorzoxazon, fenprobamát, methokarbamolbaklofen a dantrolen sodný.

12. Prostředky zlepšující cerebrální metabolismus, jako je meklofenoxáthydrochlorid.

13. Tranquilizéry, jako je oxazolam, diazepamtemazepam, meprobamát, nitrazepam a chlordiazepoxid, sulpirid, klokapraminhydrochlorid, zotepin, chlorpromazin a haloperidol.

14. Betablokátory, jako je pindolol, propranololhydrochlorid, metoprololtartrát, labetalolhydrochlorid, oxprenolol• ·

-25-.

hydrochlorid, acebutololhýdrochlorid, metoprololsukcinát, bufetololhydrochlorid, alprenololhydrochlorid a nadolol.

15. Antiarytmické prostředky, jako je prokainamidhydrochlorid, disopyramid, quinidinsulfát, propafenonhydrochlorid a mexiletinhydrochlorid.

16. Prostředky proti pakostnici, jako je allopurinol, probenecid, kolchicin, warfarin sodný v tabletách USP a sulfinpyrazon.

17. Antikoagulanty, jako je tiklopidinhydrochlorid, dikoumarol a warfarin draselný.

18. Antiepileptika, jako je gabapentinové kapsle, gafenytoin, divalproex sodný, sodiumValproát a metharbital.

19. Antihistaminika, jako je loratadin, cetirizinhydrochlorid, chlorfeniraminmaleát, fexofenadhydrochlorid, klemastinfumarát a cyproheptadinhydrochlorid.

20. Antiemetika, jako je difenidolhydrochlorid, metoklopramid a trimebutinmaleát.

21. Antihypertensiva, jako je methyldopa, prazosinhydrochlorid, bunazosinhydrochlorid, clonidinhydrochlorid, budralazigbisporololfumarát a hydrochlorothiažid, terazosinhydrochlorid a urapidil.

22. Sympathomimetika, jako je dihydroergotaminmesilát, isoproterenolhydrochlorid a etilefrinhydrochlorid.

• · · · • » · · ·· «·

- 26 23. Expektoranty, jako je bromhexinhydrochlorid, karbocystein a cysteinmethylesterhydrochlorid.

24. Orální antidiabetika, jako je glibenklamid, glumepiridové tablety, glipizid, metforminhydrochloridové tablety, troglitazon, tolbutamid a glymidin sodný.

25. Přípravky s železem, jako je železitý sulfát a sušený železitý sulfát.

26. Vitaminy, jako je vitamin B12, vitamin B₆, listová kyselina.

Terapeutická činidla pro pollakiurii, jako hydrochlorid, oxybutyninhydrochlorid a hydrochlorid.

vitamin C a je flavoxatterodilin28. Inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, jako je enalaprilmaleát, enalaprilát USP, fosinoprilsodium v tabletách, alacepril, lisinopril, quinaprilhydrochlorid v tabletách, ramipril a delaprilhydrochlorid.

29. Jiné typy aktivních složek, jako je acetohexamid, ajamalin, alendronát sodný, amiodipinbesylát, amylobarbiton, atorvastincalcium, bendrofluozid, benzbromaron, benzonatát, benzylbenzoát, betametharzon, typ paroxetinhydrochloridu, bupropionhydrochlorid, buspiron HC1 USP, chloramfenikol, chlorpropamid, chlorthalidon, clofibrát, conjugované estrogeny v tabletách USP, kortikosteroidy, diazepam, dikumerol, digitoxin, digoxin, dihydroxypropyltheofyllin, diltiazem HC1, doxazosin mesylát, ergotalkaloidy, ethotoin, felodipin, fluoxetin• · · ·

- 27 hydrochlorid, flukonazol, fluvastatin sodný, frusemid, glutethimid, griseofulvin, hydrochlorothiazid, hydrokortison, hydrofluméthiazid, hydrochinon, hydroxyalkylxanthiny, indomethacin, isoxsuprinhydrochlorid, ketoprofen, khel-lin, levothyroxin sodný USP, losartan draselný v tabletách, lovastatin USP, meprobamát, nabilon, nelfinavirmesylát, nefazodonhydrochlorid, nikotinamid, nifedipin, nitrofurantoin, novalgin, nystatin, papaverin, paracetamol, phenylbutazon, phenobarbiton, pravastin sodný, prednisolon, prednison, primadonelreserpin, risperidon, romglizon, salicylová kyselina, salmeterolxinafoát, sertralínhydrochlorid, simvastatin, spironolakton, sulfabenzamid, sulfadiamadin, sulfamethoxydiazin, sulfamerazin, sulfamethizol, sulfamethoxazol, sumatriptansukcinát, sukcinylsulfathiazol, sulfathiazol, sulfisotestosteron, tolazolin, xazol, trimethoprim, valsartan v jiné ve vodě nerozpustné tolbutamid, trifluoperazin, kapslích, zolpidemtartrát a aktivní složky.

Excipienty (polymery, malé molekuly a organické a anorganické látky), které mohou být použity u předmětného vynálezu, mohou být přírodní nebo syntetická látka, která se dá použít jako surovina při výrobě farmaceutických výrobků. Příklady na excipienty zahrnují následující: ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, sukcinát acetátu hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylethylcelulózu, ftalát akrylové kopolymery, metakrylový kopolymer S, aminoalkylmethakrylátový kopolymer E, poly(vinylacetal)diethylamiňoacetát, polyvinylpyrrolidon, ethylcelulózu, methakrylové kopolymery RS, polyvinylalkohol, vysokomolekulární polyethylenglycoly, methylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, dextrin, pullulan, Aca-cia, tragant, sodný alginát, acetátu celulózy, Eudragit kopolymer LD, methakrylový • · · · · 9 9 9 9 • 9 •9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 • · 9 9 · · « • 99 9 9 99 9 ♦ · ·9 99 99

- 28 propylenglycolalginát, agarový prášek, želatinu, škrob, zpracovaný škrob, fosfolipidy (jako je lecithín), glukomannan, cetanol, triglyceridy se střední délkou řetězce, polyoxyethylenpolyoxypropylenglykol (Pluronic), makrogoly (200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540, 4000, 6000, 20000), polyethylenglykoly, jako PEG 200, PEG 300, PEG 400 a PEG 600, triacetin a triethylcitrát (Citroflex) , Tweens 20, 60 a 80, Spán 20, Spán 40, Pluronics, polyoxyethylensorbitolové estery, monoglyceridy, polyoxyethylenové kyseliny, polyoxyethylenové alkoholy a jejich směsi, uhličitan vápenatý, dibasické kalciumfosfátové dihydráty, calciumsulfáty, mikrocrystalickou celulózu, laktózu, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý, maltodextrim, mannitol, sacharózu, stlačitelný cukr, kroskarmelóza, krospovidon, sodný škrobový glykolát, preželatinizovaný škrob, guarovou gumu, alginovou kyselinu, askorbovou kyselinu, citrónovou kyselinu, cyclodextrin, dextráty, koloidní silikonový dioxid, benzoát sodný, hydrouhličitan sodný a klouzek.

Excipienty mohou být použity nezávisle nebo, je-li to nutné, v kombinaci dvou nebo více typů excipientů. Zpracovatelské parametry, jako je tlak, teplota, průtočné množství materiálu, množství a průtoky vody a jiných excipientů použitých při způsobu výroby podle předmětného vynálezu závisejí na typu aktivní složky a excipientech, mimo jiných podmínek. Navíc kombinace provozních parametrů systému musí být nastavena tak, aby aktivní složka a excipienty byly udržovány na teplotách pod jejich teplotou rozkladu a aby se dosáhly požadované parametry farmaceutického výrobku.

Některé aspekty předmětného vynálezu jsou doloženy příklady, které následují. V níže uvedených příkladech byly granulace, sušení a mletí vyhodnoceny vyrobením tablety obsahující výzkumný lékový výrobek s využitím dvoušnekového za vlhka pracujícího

0* ··*·

0 · 0 · · granulátoru se sekačkou podle předmětného vynálezu, konkrétně shodně se otáčející dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou tak, jak je znázorněna na obr. 2. V příkladu 2 byl granulát vyrobený na dvoušnekovém za vlhka pracujícím granulátoru se sekačkou sušen v sušícím zařízení, tj. tunelu, který používal dielektrickou energii, konkrétně radiofrekvenční energii tak, jak je to znázorněno na obr. 5 a 6, přičemž granulát vyrobený v příkladu 1 byl sušen konvenčním způsobem. V příkladech níže byly kontinuální granulace za vlhka, sušení a mletí vyhodnoceny vyrobením granulátu obsahujícího nelfinavirmesylát s využitím dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou podle předmětného vynálezu, konkrétně otáčející dvoušnekového za vlhka pracujícího se sekačkou. Příklady 3 a 4 znázorňují výrobu vysokodávkového výrobku z nízkohustotní aktivní složky. Příklady slouží jen pro ilustraci a netvoří vymezení rozsahu předmětného vynálezu.

shodně se granulátoru

Příklad 1

Výroba výzkumné 300 mg tablety:

Předsměs výzkumného léku a excipientů byla připravena směšováním navážených příměsí ve V-mísiči 16 qt. Směs suchých složek byla dodávána z dávkovače pevných látek na bázi úbytku hmotnosti do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou s bočním pěchovacím dávkovacím mechanismem. Dávkovač byl upraven tak, aby dával rychlost dávkování 11,4 kg/h. Vodný roztok obsahující povrchově aktivní činidlo byl použit jako granulační kapalina a byl nastřikován do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou s použitím pístového čerpadla rychlostí dávkování 8,64 kg/h. Pro tento výrobek bylo • ••φ φ

- 30 použito celkem 6,8 litrů kapaliny. Teplota dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou byla udržována na 26 °C a rychlost šneků byla 177 ot/min při maximálním kroutícím momentu 19 %.

Granulát byl připraven dvoušnekovým za vlhka pracujícím granulátorem se sekačkou s výstupem 18,2 kg/h. Granulát byl sušen v tácové sušárně při 50 °C po dobu 9 hodin z obsahu vlhkosti 13,6 % na obsah vlhkosti 1,0 %.

Suchý granulát byl mlet v kladivovém mlýnu a hotová směs výrobku byla připravena směšováním umletého granulovaného výrobku s uvedenými externími excipienty ve V-mísiči. K umletému granulátu byla přidána plniva a desintegrant a směs se míchala 10 minut při 20 ot/min. Potom se k výslednému výrobku přidal lubrikant a v směšování se pokračovalo dalších 5 minut při 20 ot/min.

Tabletování se provádělo s použitím šestistanicového tabletovacího lisu. Konečná směs byla stlačena použitím standardního konkávního oválného nástroje majícího rozměry

16,4 mm x 8,4 mm x 1,2 mm (0, 645 x 0,3295 x 0, 0465) při rychlosti lisu 30 ot/min. Kompresní profil (jak je uveden v tabulce 1) byl vytvořen stlačováním směsi v rozsahu použitých sil.

Výsledky fyzikálních testů na výzkumném lékovém přípravku jsou také uvedeny v tabulče 1. Přípravek vykazoval dobrou stlačitelnost a desintegaci, přičemž jádra tablet se desintegrovala během 6 minut, jakož i výsledky testů rozpouštění (které nejsou uvedeny v tabulce 1, které ukazovaly kompletní « ♦ • · ·«· ·

···· ·« ··· · • · · • · · • · · · • · · · ♦ · ··

- 31 uvolnění výzkumného léku během 20 minut ze všech jednotlivých tablet.

Tabulka 1: Tablety z výzkumného léku - fyzikální testování

Kompresní síla	Tvrdost	Desintegrace	Drobivost (%)
(kN/kg)	(kPa) (n = 10)	(minuty) (n = 3)	(n = 20) doba = 10 minut
5016/526,3	9,1 ± 0,5	2,0	0, 88
7,17/731,3	14,2 ± 0,8	3,0	0,35
8,07/823,1	16,3 + 0,9	3,7	0,32
9,27/945,5	19,3 ± 1,3	4,7	0,18
11,77/1200,5	24,2 ± 1,4	5,3	0,18

Příklad 2

Výroba výzkumné 600 mg tablety (vyšší síla)

Předsměs výzkumného léku s vyšší sílou než v příkladu 1 a excipientů byla připravena směšováním odvážených složek po dobu 20 minut při 25 ot/min v 42-litrové nádobě mísíce. Práškovitá směs byla potom zavedena do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou podle předmětného vynálezu pomocí bočního pěchovacího dávkovacího mechanismu jak je to znázorněno na obr. 2 až 4). Byly použity tři páry mísících prvků v kombinaci s různě velikými dopravními prvky.

Suché složky byly dávkovány z dávkovače pevných látek na bázi ztráty hmotnosti, který pracoval spolu s bočním pěchovacím mechanismem připojeným k násypce obsahující pevné složky. Na míchání obsahu násypky se používalo vertikální míchadlo.

•4 ··♦· • ·· ·

4 4

4 4 ·4·4 • 4 • · 4 • ·

44 • 4 4 4 • 4 44

- 32 Rychlost dávkování prášku byla 10,5 kg/h. Vodný roztok obsahující povrchově aktivní činidlo se používal jako granulační kapalina a vstřikoval se do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou s použitím pístového čerpadla rychlostí 3,2 kg/h. Celkem se použilo 2,5 1 kapaliny na tento výrobek. Teplota dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou se udržovala na 26 °C a rychlost šneku byla 200 ot/min při maximálním kroutícím momentu 35 %. Granulát byl připravován dvoušnekovým za vlhka pracujícím granulátorem se sekačkou s výstupem 14,5 až 15,1 kg/h. Granulát byl sušen v sušícím tunelu s použitím radiofrekvenční energie z obsahu vlhkosti 22,9 % do obsahu vlhkosti méně než 2,0 %. Granulát se kladl na pás široký 610 mm (24) . Granulační lože bylo široké 560 mm (22) a hluboké 25,4 mm (1) a rychlost pásu byla 79 mm/min (0,26 stop/min).

Usušený granulát byl umlet v kladivovém mlýnu konečná směs výrobku byla připravena směšováním umletého granulovaného výrobku externích excipientů ve V-mísiči. K umletému granulátu byla přidána plniva a desintegrant a po dobu 10 minut se provádělo míchání při 20 ot/min. Potom se k výslednému výrobku přidal lubrikant a směšovalo se dalších 5 min při 20 ot/min.

Tabletování se provádělo s použitím šestistanicového tabletovacího lisu. Konečná směs se stlačila s použitím standardního konkávního oválného nástroje majícího rozměry

17,8 mm x 9,0 mm x 1,8 mm (0,7 x 0,355 x 0,07) při rychlosti lisu 30 ot/min. Kompresní profil byl vytvořen stlačením směsi v rámci rozsahu použitých sil.

Výsledky fyzikálního testování na přípravku s výzkumným lékem o velké síle jsou uvedeny v tabulce 2. Přípravek vykazoval dobrou stlačitelnost a desintegraci v jádrech tablet, desintegrujících během sedmi minut a výsledky testů rozpouštění ukázaly kompletní uvolnění léku během 20 minut z tablet stlačených v celém rozsahu tvrdosti.

Tabulka 2: Velmi silné tablety z výzkumného léku - fyzikální testování

Kompresní síla	Tvrdost	Desintegrace	Drobivost (%)
(kN/kg)	(kPa) (n = 10)	(minuty) (n = 3)	(n = 20) doba = 10 minut
4,66/475,5	8,5 ± 0,9	4,2	2,76
6,03/614,7	12,0 + 0,9	5, 5	1,38
6,58/671,0	13,7 ± 1,1	5,3	0,82
8,54/870,8	18,9 ± 1,2	6,0	0,39
9,93/1012,5	22,3 ± 1,7	6,9	0,49

Příklad 3

Výroba granulátu nelfinavirmesylátu a vysokodávkové tablety

a) Předsměs

Předsměšovací jednotková operace se prováděla v dvouplášťovém mísiči. Každá dávka nelfinavirmesylátu a kalčiumsilikátu se mísila 15 minut. Hustota každého materiálu byla mezi 0,1 až 0,15 g/cm³. Předsměsi byly potom vypuštěny do sklolaminátových bubnů, které byly vyloženy polyetylénovými pytli.

b) Granulace za vlhka v dvou šnecích ·· ··«« » · · I *· ··

- 34 Níkohustotní předsmšs byla dávkována do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru (upravený 34 mm Leistritz) přes boční pěchovací jednotku do druhého pouzdra. Nastavení granulátoru bylo 350 ot/m a nastavení boční pěchovací jednotky bylo 207 ot/min. Suchá předsměs byla dávkována rychlostí 3,0 až 3,2 kg/h. Kapalina byla vstřikována rychlostí 16 až 25 ml/min. Odplynění vytlačeného plynu se provádělo v prvním pouzdru. Kapalina byla vstřikována do druhého a třetího pouzdra. Prvky byly uspořádány tak, aby se stoupání závitu snižovalo a tím objemová kapacita tak, jak se materiál dále zpracovává granulačním systémem. Byl pozorován výstup vlhkého granulátu o vysoké hustotě v množství 3,9 až 4,2 kg/h. Granulát byl potom sušen ve fluidním loži. S použitím získaného granulátu se připravila vysokodávková tableta. Tabletování se provádělo s využitím zařízení a způsobů, které jsou v oboru dobře známé.

I když byl vynález popsán na jeho konkrétních provedeních, není omezen jen na ně. V nej obecnějším smyslu tento vynález zahrnuje dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou anebo radiofrekvenční nebo mikrovlnnou sušičku používanou k výrobě farmaceutického granulátu a jednoprůchodový kontinuální systém výroby takových výrobků,který zahrnuje granulační sekačku, sušičku nebo obojí. Uvedené příklady znázorňují výrobu vysokodávkového výrobku z nízkohustotní aktivní složky. Předmětný vynález není omezen jen na znázorněné příklady, ale lze provádět různé úpravy podrobností vynálezu a jeho popsaných provedení v příkladech, aniž by to znamenalo odchýlení se od myšlenky a rozsahu vynálezu. V tomto smyslu je třeba vykládat následující nároky.

• · 9·*· 9 9

9 9 9 9

9 · ·

- 35 PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (34)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ► 9 9 4

   99 99 » 9 9 1

   99 99 ]>ν Ζί>(Λ. - Wt

   1. Jednoprůchodový kontinuální systém zpracování na výrobu farmaceutického granulátu vyznačující se tím, že má

   a) dávkovače prášku a kapaliny k dávkování alespoň jedné farmaceuticky aktivní složky a aditiv,

   b) dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou na granulování aktivní složky a aditiv obdržených z dávkovačů prášku a kapaliny do vlhkého granulátového výrobku, přičemž dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou má pouzdro ji obklopující, které má na svém výstupu nevytlačovací otvor,

   c) dopravní, ukládací a vrstvící prostředky na dopravu vlhkého granulátu z výstupu dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou k ukládání vlhkého granulátu na sušící pás a vrstvící vlhký granulát na požadovanou výšku, d} sušící aparát pro příjem vlhkého granulátu ze sušícího pásu a sušení vlhkého granulátu pomocí dielektrické energie,

   e) dopravní prostředek na transportování usušeného granulátu ze sušícího tunelu k redukci velikosti,

   f) mlýn na redukování usušeného granulátu na částice požadované velikosti a

   g) řídící prostředek na řízení proměnných způsobu alespoň jednoho dávkovače prášku a kapaliny, dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou, dopravních, ukládacích a vrstvících prostředků, sušícího aparátu, dopravních prostředků a mlýnu na optimalizování výroby farmaceutického granulátu.

   ·* ·« « * • t ··· · β

   ····

   - 36
2. 2. Systém podle nároku 1 vyznačující se tím, že prášek je dávkován boční pěchovací jednotkou a kapalina je dávkována do kapalinového injektoru k přidávání do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou.
3. 3. Systém podle nároku 1 vyznačující se tím, že dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou má mechanismus na sekání granulátu na diskrétní částice.
4. 4. Systém podle nároku 1 vyznačující se tím, že stoupání závitů dopravních prvků se postupně snižuje podél délky dopravního prvku.
5. 5. Systém podle nároku 1 vyznačující se tím, že prášek se dodává do zařízení ve stejném místě, kde je alespoň část kapaliny vstřikována do zařízení.
6. 6. Systém podle nároku 1 vyznačující se tím, že řídící prostředek zahrnuje prostředek pro sledování podmínek systému a řízení proměnných způsobu u alespoň jednoho dávkovače prášku a kapaliny, dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou, dopravního, ukládacího a vrstvícího prostředku, sušícího aparátu, dopravního prostředku a mlýna.
7. 7. Systém podle nárpku 6 vyznačující se tím, že obsah vlhkosti granulátu je sledován on-line a dávkovač kapaliny je řízen k úpravě obsahu vlhkosti.
8. 8. Systém podle nároku 6 vyznačující se tím, že jednotnost distribuce aktivní složky je sledována on-line a alespoň jeden dávkovač prášku a kapaliny, dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou, dopravní, ukládací a *· ·φφφ φφ Φ··· • * φφφφ φφφφ ··<· φφφ φφ ·· φ»

   - 37 vrstvící prostředek, sušící aparát, dopravní prostředek a mlýn je řízen k úpravě jednotnosti distribuce.
9. 9. Systém podle nároku 1 vyznačující se tím, že dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou má dva nebo více šneků majících do sebe zapadající závity upravené

   pro rotaci ve stejném složky a aditiv. nebo opačném směru a granulaci aktivní 10. Systém podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále má po kroku b) krok mletí vlhkého granulátu na částice požadované velikosti.
10. 11. Způsob výroby stlačitelného farmaceutického granulátu smícháním nejméně jedné farmaceuticky aktivní složky s excipienty, pojivý a kapalinami k vytvoření vlhké směsi, nasekání vlhké směsi na vlhký granulát a sušení vlhkého granulátu, vyznačující se tím, že se vytváří vlhký grariulát v dvoušnekovém za vlhka pracujícím granulátoru se sekačkou dávkováním alespoň jedné farmaceuticky aktivní složky, excipientů, pojiv a kapalin do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou v předem zvolených místech podél její délky, kontinuálně se odtahuje granulát bez vytlačování na jednom konci dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou a granulát se suší.
11. 12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že šneky mají progresivně se snižující stoupání závitu.
12. 13. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že vlhká směs se granuluje otáčením dvojice šneků za vlhka granulující sekačky, přičemž šneky mají do sebe zapadající závity » ♦··· «· · • ·

    - 38 upravené pro rotaci ve stejném nebo opačném směru a směs se granuluj e.
13. 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že vlhká směs se granuluje bezzávitovými zónami šneků a granulovaná směs se seká a vytváří se diskrétní částice granulátu.
14. 15. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že bezzávitové zóny mají alespoň jeden člen ze skupiny sestávající z hnětačích disků, hřebenových mísičů, ozubených mísičů, kolíkových mísičů a kalandrových mísičů s mezerou.
15. 16. Způsob výroby stlačitelného farmaceutického granulátu směšováním farmaceuticky aktivní sloučeniny s excipienty, pojivý a kapalinami k vytvoření vlhké směsi,kteřá se potom granuluje a suší, vyznačující se tím, že se sušení provádí pomocí dielektrické energie v jediném průchodu kontinuálním způsobem.
16. 17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že se granulát suší radiofrekvenční, nízkofrekvenční mikrovlnnou nebo vysokofrekvenční energií v sušícím aparátu, který má gradient s progresivně se snižujícím obsahem vlhkosti v granulátu jak se granulát pohybuje podél sušícího aparátu.
17. 18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že se granulát suší střídavým elektrickým polem vytvářeným generátorem radiofrekvenční energie.
18. 19. Zařízení na sušení farmaceutického granulátu vyznačující se tím, že se skládá z dopravního pásu pro příjem a dopravu granulátu, který se má sušit, sušícího tunelu pro
19. 20.
20. 21.
21. 22.
22. 23.

    příjem granulátu, přičemž tento tunel obsahuje zdroj dielektrické energie a elektrody na vytváření střídavého elektrického pole k ohřevu granulátu, zdroje ohřátého a ochlazeného vzduchu, mechanismu na řízení průtoku k řízení průtoku ohřátého a ochlazeného vzduchu v tunelu, mechanismu na řízení průtoku odstraňujícího vlhkost z tunelu a řídícího prostředku na řízení energie a průtoku vzduchu V tunelu.

    Zařízení podle nároku 19 vyznačující se tím, že dielektrická energie je radiofrekvenční energie.

    Zařízení podle nároku dielektrická energie je mikrovlnná energie.

    19 vyznačující se tím, že nízkofrekvenční nebo vysokofrekvenční

    Zařízení podle nároku 19 vyznačující se tím, že směr průtoku ohřátého a ochlazeného vzduchu v tunelu je souproudý nebo protiproudý se směrem dopravy granulátu na sušícím pásu.

    Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou na granulování aktivní složky a aditiv, vyznačující se tím, že se skládá z pouzdra obsahujícího podávači místa pro pevné látky a kapaliny obsahujícího nejméně jednu aktivní složku a aditiva, dvojice šneků v pouzdru, přičemž šneky mají do sebe zabírající závity upravené k otáčení ve stejném nebo opačném smyslu, motor na otáčení dvojice šneků k směšování pevných látek a kapalin na granulát, otevřený konec pro vypouštění granulátu a prostředek pro sekání granulátu na diskrétní částice.
23. 24. Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou podle nároku 23 vyznačující se tím, že dále zahrnuje jeden

    - 40 nebo oba reverzní závity a bezzávitové zóny pro granulování pevných látek a kapalin.
24. 25. Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou podle nároku 23 vyznačující se tím, že dále zahrnuje alespoň jeden člen ze skupiny skládající se z hnětačích disků, hřebenových mísičů, ozubených mísičů, kolíkových mísičů a kalandrových mísičů s mezerou pro granulování pevných látek a kapalin.
25. 26. Dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou podle nároku 23 vyznačující se tím, že sekací prostředek je v ose otevřeného konce nebo sahá za otevřený konec dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou.
26. 27. Kontinuální systém zpracování pro výrobu vysokodávkového farmaceutického granulátu vyznačující se tím, že má dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou, dávkovač prášku upravený pro dávkování prášku do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou, přičemž prášek obsahuje farmaceuticky aktivní složku, prvpí dávkovač kapaliny upravený k dávkování kapaliny do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou, přičemž dávkovač prášku a dávkovač kapaliny jsou spřaženy s dvoušnekovým za vlhka pracujícím granulátorem se sekačkou a upraveny k dávkování prášku a kapaliny na vstupu dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou a přičemž prášek a kapalina prochází ze vstupu na výstup skrz dvoušnekový za vlhka pracující granulátor se sekačkou, přičemž dvoušnekový za vlhka pracující granulátór se sekačkou má:

    a) první dopravní prvek mající alespoň jedno stoupání závitu dopravního prvku,

    b) druhý dopravní prvek mající alespoň jedno stoupání závitu dopravního prvku a umístěný tak, že je ve styku s farmaceuticky aktivní složkou po prvním dopravním prvku, přičemž druhý dopravní prvek má alespoň jedno stoupání závitů menší než alespoň jedno stoupání závitu prvního dopravního prvku,

    c) první paísící prvek umístěný mezi prvním a druhým dopravním prvkem,

    d) nejméně jeden sekací prvek umístěný tak, že je ve styku s farmaceuticky aktivní složkou za druhým dopravním prvkem a pouzdro obklopující prvky, přičemž pouzdro definuje vstup a nevytlačovací otvor na výstupu.
27. 28. Kontinuální systém zpracování podle nároku 27 vyznačující se tím, že dále má třetí dopravní prvek mající alespoň jedno stoupání závitu dopravního prvku, přičemž třetí dopravní prvek je umístěn tak, že je ve styku s farmaceuticky aktivní složkou po druhém dopravním prvku a před sekačkovým prvkem, přičemž alespoň jedno stoupání závitu třetího dopravního prvku je menší než alespoň jedno stoupání závitu druhého dopravního prvku a druhý směšovací prvek umístěný mezi druhým a třetím dopravním prvkem.

    29. Kontinuální systém vyznačující se kapaliny. zpracování podle tím, že dále má nároku druhý dá^ 27 zkovač 30. Kontinuální systém zpracování podle nároku 27 vyznačující se tím, že dávkovač prášku a první

    dávkovač kapaliny jsou připojeny k dvoušnekovému za vlhka pracujícímu granulátoru se sekačkou v místě, kde je první dávkovači prvek umístěn v pouzdře.
28. 31. Kontinuální systém zpracování podle nároku 30 vyznačující se tím, že druhý dávkovač kapaliny je připojen k dvoušnekovému za vlhka pracujícímu granulátoru se sekačkou v místě mezi tím, kde jsou v pouzdře umístěny první dopravní prvek a první směšovací prvek.
29. 32. Kontinuální systém zpracování podle nároku 27 vyznačující se tím, že aktivní farmaceutická složka zahrnuje nelfinavirmesylát.
30. 33. Kontinuální systém vyznačující se kalciumsilikát.

    zpracování tím, že podle nároku 32 prášek dále obsahuje

    34. Kontinuální systém zpracování podle nároku 33 vyznačuj ící se tím, že poměr nelfinavirmesylátu ke kalciumsilikátu je v rozmezí 3:1 a 5:1 • 35. Kontinuální systém zpracování podle nároku 34 vyznačuj ící se tím, že poměr nelfinavirmesylátu ke kalciumsilikátu je 4:1. 36. Kontinuální systém zpracování podle nároku 27 vyznačuj ící se tím, že kapalina obsahuje vodu. 37 . Kontinuální systém zpracování podle nároku 27

    vyznačující se tím, že první mísící prvek je umístěn bezprostředně vedle prvního dopravního prvku a druhého dopravního prvku.
31. 38. Způsob výroby vysokodávkového farmaceutického granulátu vyznačující se tím, že

    a) se dávkuje prášek obsahující farmaceuticky aktivní složku do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou, přičemž prášek má hustotu menší než 0,2 g/ml,

    b) že se dávkuje kapalina do dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou,

    c) že se kontaktuje kapalina a prášek s prvním dopravním prvkem dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou, přičemž první dopravní prvek má alespoň jedno stoupání závitu,

    d) že se kontaktuje kapalina a prášek s prvním směšovacím prvkem dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou a vytvoří se vlhká hmota,

    e) že se kontaktuje vlhká hmota s druhým dopravním prvkem dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou, přičemž druhý dopravní prvek má alespoň jedno stoupání závitu, přičemž nejméně jedno stoupání závitu druhého dopravního prvku je menší než nejméně jedno stoupání závitu prvního dopravního prvku a

    f) že se vlhká hmota kontaktuje se sekacím prvkem dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou a vlhká hmota se seká na granulát.
32. 39. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že dále obsahuje kroky, že

    a) se kontaktuje vlhká hmota s třetím dopravním prvkem dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru· se sekačkou a třetí dopravní prvek má alespoň jedno stoupání závitu, přičemž nejméně jedno stoupání závitu třetího dopravního prvku je menší než jedno stoupání závitu druhého dopravního prvku a

    4 4 · ·

    4· 4444

    - 44 b) že se kontaktuje vlhký granulát s druhým dopravním prvkem, přičemž kroky kontaktování vlhké hmoty s třetím dopravním prvkem a kontaktování vlhkého granulátu s druhým směšovacím prvkem se provádějí po kroku kontaktování vlhké hmoty s druhým dopravním prvkem a před krokem kontaktování vlhké hmoty se sekacím prvkem.
33. 40. Způsob podle nároku 42 vyznačující se tím, že teplota dvoušnekového za vlhka pracujícího granulátoru se sekačkou se udržuje v rozmezí 15 °C a 90 °C.
34. 41. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický granulát vyrobený podle nároku 11.