SK16252002A3 - Spôsob a zariadenie na výrobu farmaceutického granulovaného výrobku - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu a zariadenia na výrobu farmaceutického granulovaného výrobku, ktorý je spravidla stlačený do tabliet alebo naplnený do tvrdých želatínových kapsulí. Najmä sa týka jednopriechodového automatizovaného systému a zariadenia na kontinuálnu výrobu farmaceutického granulovaného výrobku, ktorý zahŕňa granuláciu za vlhka, sušenie a mletie.

Vynález sa tiež týka spôsobu výroby vysokodávkového (viac ako 200 mg aktívnej zložky) farmaceutického granulovaného výrobku, ktorý môže byť stlačený do tabliet alebo naplnený do tvrdých želatínových kapsulí.

Doterajší stav techniky

Granulácia je kritická jednotková operácia pri výrobe pevných orálnych dávkovacích foriem. Aj pri stálych zlepšeniach tabletovacieho zariadenia na automatizovanie výroby a zväčšovanie výkonnosti čo do množstva výrobkov na výstupe musí mať. práškový granulát špecifické fyzikálne, vlastnosti, aby sa zabezpečila hladká činnosť pri ďalšom spracovaní. Stále rovnaká akosť výrobku je často najdôležitejšou motiváciou, ktorá vedie na pokrok v spôsoboch granulácie. Ďalšími dôležitými cieľmi je udržiavanie správnej regulácie, znižovania doby cyklov, zvyšovania účinnosti spôsobu a dosahovanie úspor výrobných nákladov.

Pokroky v technológii granulácie za vlhka zahŕňajú granulátory miešacie s vysokou strižnou rýchlosťou, spracovávanie v jednej nádobe s granulátorom s miešačom s vysokou strižnou rýchlosťou a mikrovlnné sušenie a granulátor s vysokou strižnou rýchlosťou integrovaný so sušičkou s fluidným lôžkom, akým je polokontinuálne zariadenie s viacero bunkami. Aj keď tieto spôsoby majú určité výhody oproti skôr používaným granulačným spôsobom, má každý zo spôsobov tiež určité nevýhody a najdôležitejšie je, že žiadny neposkytuje skutočne kontinuálny spôsob granulácie vychádzajúci z jednotlivých zložiek alebo zmesi práškov.

Napríklad v mikrovlnnom granulátore založenom na jednej nádobe, používajúcom miešač s vysokou strižnou rýchlosťou, sa zmiešavanie a aglomerácia uskutočňujú rýchlobežným miešadlom, zatiaľ čo sekačka spôsobuje intenzívne mechanické miešanie zmesi zložiek. Aj keď tento granulátor umožňuje krátku dobu spracovania a možnosť sušenia v tom istom zariadení, nie je účinný pri granulovaní kohezívnych Vyrábajú sa nerovnomerne tvarované a veľké Krehké granule sa degradujú. Dochádza na nekontrolovaný rast granulí a vyrábajú sa granule s nízkou pórovitosťou.

granulátor materiálov granule.

Navyše firma Glatt GmbH (z Binzenu, Nemecko) opísala použitie polokontinuálneho systému (Glatt Multicell GMC), podľa ktorého sú malé várky surovín dopravované v následných dávkach do granulátora s miešačom s vysokou strižnou rýchlosťou, v ktorom sa materiály miešajú a granulujú. Granulácia za vlhka sa uskutočňuje sekvenčne za vákua cez rad troch sušiarní s fluidným lôžkom na sušenie. Každá jednotková operácia nastupuje sekvenčne tak, ako sa minivárka pohybuje cez systém.

Na rozdiel od spôsobov granulácie s vysokou strižnou rýchlosťou a fluidným lôžkom, opisovaných vyššie, je možné v spôsobe podľa vynálezu mierku uskutočňovania vynálezu jednoducho zvyšovať. Pretože je spôsob kontinuálny, várky rôznych veľkostí môžu byť vyrábané s použitím rovnakého kusa zariadenia. Zväčšovanie mierky spôsobu z jednej veľkosti várky na väčšiu veľkosť sa dá preto predpovedať dopredu.

Granulovanie vysokodávkových alebo nízkohustotných aditív s použitím tradičných vysokostrižných miešačov a granulátorov s fluidným lôžkom je mimoriadne obtiažne a niekedy nemožné. Materiály majú počas spôsobu granulácie tendenciu pohybovať sa na strany miskovitých miešačov, čo vyžaduje prerušovane ručné oškrabanie. Aj potom nie je istota, že distribúcia aktívnych látok v . granuláte bude rovnomerná. Najmä v prípade nízkohustotných aktívnych zložiek, ako je nelfinavirmezylát, vedie zvyšovanie podielu látky pri spôsobe granulácie na granuláciu za vlhka a na z toho vyplývajúcu nežiadúcu karamelovítú konzistenciu. Navyše pokusy použiť granuláciu za vlhka s vysokou strižnou rýchlosťou na zmesi nelfinavirmezylátu a kalciumsilikátu v pomere 3:1 viedli na tablety majúce zvýšené rozpúšťanie a dezintegráciu, ale neboli bioekvivalentné s predávaným výrobkom. Granulácia takého prípravku vo fluidnom lôžku je tiež menej ako ideálna. Kvôli nedobrej fluidizácii práškov nezabezpečuje spôsob aglomerácie pokrytie aktívnej látky excipientmi. Situácia je zvlášť kritická keď sa spracovávajú veľmi kohezívne materiály. Tieto nevýhody boli prekonané s použitím súčasného vynálezu, dvoj závitovkového granulátora.

Na sušenie zložiek počas výroby farmaceutických výrobkov sú dva najviac prevládajúce a používané spôsoby ohrevu kondukcia a konvekcia. Na sušenie farmaceutických pevných látok sa dáva prednosť, použitiu konvekcie pred kondukciou, pretože kondukčný prenos tepla vyžaduje teploty, ktoré by potenciálne viedli na degradáciu výrobku. Napriek tomu sa u konvekčného sušenia vyžaduje buď vysoký objem toku vzduchu alebo dlhé zdržiavacie doby, aby sa dosiahlo požadované zníženie úrovní vlhkosti. V niektorých prípadoch sa používajú vákuové podmienky na ďalšie zvýšenie odstraňovania odparenej vlhkosti. Veľký objem toku vzduchu alebo dlhé zdržiavacie doby konvekčného sušenia môžu degradovať alebo inak poškodiť farmaceutický -výrobok pri ňom vyrábaný. V menšej miere sa tiež používa mikrovlnná energia, ale len vo várkovom režime. V súčasnosti žiadne konvenčné sušiace systémy nezabezpečujú spôsob sušenia vskutku na jeden priechod na princípe prvý dovnútra - prvý von.

Preto existuje potreba spôsobu granulácie, spôsobu sušenia a jednopriechodového, celkom automatizovaného, kontinuálneho systému, ktorý by umožňoval výrobu farmaceutického granulátu so stále rovnakými fyzikálnymi vlastnosťami.

Tiež existuje potreba spôsobu granulácie, spôsobu sušenia a jednopriechodového, úplne automatizovaného, kontinuálneho systému, ktorý by umožňoval výrobu vysokodávkového farmaceutického granulátu nízkohustotnej aktívnej zložky so stále rovnakými fyzikálnymi vlastnosťami.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje jednopriechodový, kontinuálny, automatizovaný spôsob výroby granulovaného výrobku, ktorý môže byť d'alej spracovaný na tuhú orálnu dávkovaciu formu ako je tableta alebo kapsula.

Podľa jedného uskutočnenia sa predmetný vynález týka dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou, do ktorého sa privádza aktívna zložka alebo zložky a pevné a kvapalné aditíva, čím sa miešajú, granulujú a za vlhka melú tieto zložky a vytvára sa granulovaný výrobok.

Podľa iného uskutočnenia je predmetom vynálezu sušiace zariadenie, ktoré suší granulát pomocou dielektrickej energie, ako je rádiofrekvenčná energia, nízkofrekvenčná (konvenčná) mikrovlnná energia alebo vysokofrekvenčná (milimetrové vlny) mikrovlnná energia v kontinuálnom jednopriechodovom režime, prípadne zahŕňajúce tunel izolujúci výrobok.

Podľa ďalšieho uskutočnenia je predmetom vynálezu integrované automatizované prevádzkové vedenie zložiek systému tak, že sa sledujú kľúčové parametre spôsobu a vlastnosti výrobku pozdĺž dĺžky systému, napríklad sa on-line sleduje obsah vlhkosti v granuláte a jednotnosť distribúcie aktívnej zložky alebo zložiek.

Ďalším aspektom predmetného vynálezu je kontinuálny spracovateľský systém na výrobu vysokodávkového farmaceutického granulátu. Systém sa skladá z dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou a dávkovača prášku upraveného na dávkovanie prášku do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou a dávkovača kvapaliny, upraveného na dávkovanie kvapaliny do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou. Ako dávkovač prášku, tak dávkovač kvapaliny sú pripojené na dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou a upravené na dávkovanie prášku a kvapaliny na vstupe do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou.

Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou má prvý a druhý dopravný prvok, pričom každý má najmenej jedno stúpanie závitu dopravného prvku, ako aj prvý miešací prvok umiestnený medzi dopravnými prvkami. Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou má navyše najmenej jeden sekací prvok umiestnený v styku s farmaceutický aktívnou zložkou za dopravnými prvkami. Čo sa týka dopravných prvkov je najmenej jedno stúpanie závitu druhého dopravného prvku menšie ako najmenej jedno stúpanie závitu prvého dopravného prvku.

Ďalším aspektom vynálezu je spôsob výroby vysokodávkového farmaceutického granulátu pozostávajúci z dávkovania prášku majúceho farmaceutický aktívnu zložku do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou a kontaktovanie kvapaliny a prášku s prvým dopravným prvkom dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou. Kvapalina a prášok sa potom kontaktujú s prvým zmiešavacím prvkom a vytvára sa vlhká hmota, ktorá sa potom kontaktuje s druhým dopravným prvkom dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou. Konečne sa vlhká hmota kontaktuje so sekačkovým prvkom dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou a seká sa na granule.

Vynález sa týka jednopriechodového kontinuálneho, automatizovaného spôsobu výroby vysokodávkového (sila väčšia ako 200 mg) granulovaného výrobku nízkohustotnej aktívnej zložky, ktorá môže byť ďalej spracovaná na pevnú orálnu dávkovú formu, ako je tableta alebo kapsula.

Vynález sa ďalej týka dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou, do ktorého sa dávajú aktívna zložka alebo zložky a tuhé a kvapalné aditíva, ktorý mixuje, granuluje a za vlhka melie tieto zložky na vysokodávkový granúlovaný výrobok.

Predchozí všeobecný opis a nasledujúci podrobný opis vysvetľujú vynález na príkladoch, ale nevymedzujú vynález.

Prehľad obrázkov na výkrese

Vynález bude bližšie vysvetlený pomocou nasledujúceho podrobného opisu v spojitosti s priloženým výkresom. Zdôrazňuje sa, že v súlade s bežnou praxou, rôzne význaky znázornené na výkrese nie sú v mierke. Naopak, rozmery rôznych význakov sú rôzne zväčšené alebo zmenšené kvôli prehľadnosti.. Na výkrese sú nasledujúce obrázky: Obr. 1 je schematický blokový diagram spôsobu a zariadenia podľa predmetného vynálezu. Obr. 2 je schematické znázornenie dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou podľa predmetného vynálezu. Obr. 3A je jedno uskutočnenie dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou podľa predmetného vynálezu. Obr. 3B je iné uskutočnenie dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou podľa predmetného vynálezu. Obr. 4 je priestorový pohlad na podávací systém dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou podľa predmetného vynálezu. Obr. 5 je schematické znázornenie sušiaceho zariadenia podľa predmetného vynálezu a obr. 6 je schematické znázornenie elektródového usporiadania použitého v sušiacom zariadení podľa predmetného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predmetný vynález sa týka automatizovaného, jednopriechodového systému, ktorý zahŕňa spôsob a zariadenie na kontinuálnu výrobu farmaceutických granulovaných výrobkov, ktoré môžu byť ďalej spracované na tuhé orálne dávkové formy. K tomuto systému patrí dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou, jednopriechodové sušiace zariadenie, ktoré používa dielektrickú energiu, ako je rádiofrekvenčné vlnenie, mikrovlnnú energiu alebo obidve vlnenia. Tieto zložky vytvárajú granulovaný výrobok, ktorý má vynikajúce vlastnosti keď je zabudovaný do farmaceutického výrobku. Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou sa dá použiť v kombinácii so sušiacim zariadením na báze dielektrickej energie alebo alternatívne sa dá použiť oddelene s konvenčné používanými zariadeniami, ako je sušička s fluidným lôžkom alebo kontinuálna lopatková sušička. Sušiace zariadenie na báze dielektrickej energie sa dá použiť s dvojzávitovkovým za vlhka pracujúcim granulátorom so sekačkou alebo alternatívne sa dá použiť zvlášť spolu s konvenčné používanými zariadeniami, ako je granulátor s vysokou strižnou rýchlosťou.

Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou prekonáva obmedzenia konvenčného zariadenia na granuláciu za vlhka. Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou sa skladá z dopravných, miešacích, granulačných a sekacích prvkov na dosiahnutie distribučného a keď je to žiadúce disperzného zmiešavania. Konštrukcia a usporiadanie závitovkových prvkov sa môže meniť tak, aby sa spracovali aktívne zložky a aditíva s rôznymi sypnými hmotnosťami tak, že sa vyrobí homogénny granulačný výrobok. Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou poskytuje zhutnenie a uniformitu výrobku, ktorá prekračuje schopnosti granulátora s vysokou strižnou rýchlosťou a keď sa používa so sušiacou aparatúrou na dielektrickej báze podľa predmetného vynálezu, má sušiace rýchlosti, ktoré sú ekvivalentné alebo lepšie ako aké sú rýchlosti granulátora a sušičky s fluidným lôžkom.

Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou sa líši od konvenčných extrudérov v niekoľkých smeroch. Výstupné miesto je otvorené na rozdiel od štrbinovej hlavy bežného extrudéra, má predĺžené hriadele, ktoré môžu prípadne vyčnievať von z otvoreného konca a na výstupnom konci sú umiestnené sekacie prvky. Má aspoň jednu zónu na dávkovanie prášku a aspoň jednu zónu na dávkovanie kvapaliny, pričom dávkovacia zóna je bežne skonštruovaná na súčasné dávkovanie kvapaliny a prášku. Ďalším prvkom dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou je hriadelová zadržiavacia upchávka, ktorá zabraňuje doprednému pohybu závitovkového hriadeľa počas činnosti.

Aktívna zložka alebo zložky a prísady, to je excipienty, spojivá, plastifikátory atď., sú dodávané do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou tak, že pevné zložky sú dodávané s použitím viacero dávkovačov typu na báze straty hmotnosti, ktoré kontinuálne sledujú hmotnosť pevných zložiek, ktoré sa dodávajú a 2) kvapalné zložky sa dodávajú s použitím viacerých čerpadiel kombinovaných s hmotovými prietokomermi alebo dávkovacími nádržami na báze úbytku hmotnosti. Dávkovacie puzdrá môžu byť upravené na súčasné dávkovanie kvapalín a práškov v jednom alebo viacerých miestach pozdĺž dĺžky dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou.

Dvoj závitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou mieša a granuluje aktívnu zložku alebo zložky a aditíva s použitím dvoch závitoviek. Závity závitovkových prvkov sú umiestnené tak, aby sa optimalizovalo zmiešavanie a granulácia na dosiahnutie požadovanej štruktúry granulátu pre aktívnu zložku alebo zložky a aditíva, ktoré sa granulujú. Toto usporiadanie dovoľuje mletie za vlhka pomocou dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou, čo odstraňuje potrebu zvláštneho kroku mletia za vlhka. Aktívna zložka alebo zložky a aditíva sa dávkujú priamo do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou. Navyše usporiadanie dopravných prvkov a odplyňovacích zariadení v mieste dávkovania odstraňuje zachytený vzduch a maximalizuje výstup výrobku. Dvoj závitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou využíva kvapalinu na ohrev a ochladenie granulátu a na zabezpečenie väčšej rovnomernosti teploty a lepšieho vedenia teploty pri teplotách používaných na granuláciu.

Pri granulácii za vlhka vystupujú z dvoch závitoviek na otvorenom konci navzájom oddelené častice granulátu, ktoré prípadne prechádzajú sitom, ktoré je preberané nižšie. Častice granulátu sa potom vrstvia a ukladajú rovnomerne na pás sušiacej jednotky s použitím plniaceho a vrstviaceho zariadenia. Sušiaca jednotka používa dielektrickú energiu, ako je rádiofrekvenčná alebo mikrovlnná energia, na odstránenie vlhkosti z granulátu na jeden priechod kontinuálnym mechanizmom. Ďalej je sušiaca jednotka skonštruovaná tak, aby mala riadny prietok vzduchu na odstránenie vlhkosti a elektródy použité v sušiacej jednotke sú skonštruované tak, že sa dajú vychýliť a skloniť, pokiaľ je to potreba tak, že sa odstráni vlhkosť, zatiaľ čo sa granulát udržuje v žiaducom teplotnom rozsahu. Po usušení sa granulát dopravuje do mlecej časti dopravným systémom. V mlecej časti sa veľkosť častíc usušeného granulátu zníži vhodným mlynom, ako je kladivový mlyn, kužeľový mlyn, mlyn Fitz, kolíkový mlyn alebo iným vhodným zariadením.

Zložky systému na výrobu granulovaného výrobku môžu byť vedené hlavným radičom, ktorý upravuje parametre v systéme podľa výrobných podmienok meraných v rôznych bodoch alebo dieloch pozdĺž systému. Parametre a podmienky sa merajú online tak, že je . systém kontinuálny s tým, že každý prvok vyrobeného materiálu má rovnakú výrobnú a spracovateľskú históriu. Napríklad obsah vlhkosti v granuláte a rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky alebo zložiek sú sledované on-line a je vytvorená spätná väzba na jednotlivé zložky, čo umožňuje obsluhe nastavovať podmienky. Obsah vlhkosti v granulovanom výrobku sa dá merať napríklad po výstupe granulátu z dvoj závitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou alebo po jeho usušení a keď je toto meranie mimo tolerovaný rozsah (napríklad 0 % až 10 % po usušení), dajú sa podmienky primerane upraviť. ,

Zmes výsledného granulátu je homogénnejšia a rovnomernejšia ako ako je to pri konvenčné vyrábaného granulátu. Navyše prenos technológie podľa predmetného vynálezu na komerčnú výrobu je rýchlejší ako keď sa používajú konvenčné, nekontinuálne spôsoby, pretože pre systém podľa predmetného vynálezu je potrebné menej zväčšovacích krokov.

Ako je to schematicky znázornené na obr. 1, súčasťou tohto systému je dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou majúci aspoň dve závitovky, ktoré rotujú v rovnakom alebo opačnom zmysle v granulačnom stupni 7.4. Do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou sa dávkuje jeden alebo viacero pevných a alebo kvapalných materiálov, pričom sa spravidla jedná o aspoň jednu farmaceutický aktívnu zložku, a to pomocou stupňov dávkovania prášku 7.1 a 7.2 a kvapaliny 7.3. Aktívna zložka alebo zložky, skombinované s excipientmi, vodou a možno inými aditívami sú kontinuálne zavádzané v jednom alebo viacerých bodoch dĺžky dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou. Alternatívne a najmä pri výrobe vysokodávkového výrobku sú suché zložky napred zmiešané známym spôsobom, napríklad v dvojplášťovom alebo kontajnerovom miešači predtým ako sa zavedú do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou.

V dvojzávitovkovom za vlhka pracujúcom granulátore sa sekačkou 1 tak, ako je znázornená na obr. 2, 3A, 3B a 4, sa pevné zložky dávkujú cez jeden alebo viacero bočných alebo horných dávkovačov 2 práškov a kvapalné zložky sa dávkujú cez horný alebo spodný dávkovač 4. kvapaliny, všetko v blízkosti vstupného konca dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou 1. Kvapalné zložky sa vstrekujú do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou 1 čerpadlom 3^ pripojeným na zásobník _5 kvapaliny. Kvapalné a pevné zložky sa zamiešajú do relatívne homogénnej vlhkej zmesi tak ako prechádzajú pozdĺž dĺžky dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou 1..

požadovaným spracovania

Konkrétnejšie tak, ako je to znázornené na obr. 3A a 3B, typické usporiadanie dvojzávitovkových prvkov použitých v

I dvoj závitovkovom za vlhka pracujúcom granulátore so sekačkou 1 podl'a predmetného vynálezu zahŕňa puzdro 9^ obsahujúce dopravné prvky 6^, miešacie (granulačné) prvky 8 a sekacie prvky 10, ktoré dosahujú distribučné, a keď je to žiadúce, disperzné zmiešavanie. Tieto prvky vyrábajú homogénny granulát s zhutnením na zvýšenie jednoduchosti ďalšieho pri výrobe pevnej orálnej dávkovej formy.

Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou 1^ podľa predmetného vynálezu je schopný spracovať, aktívne zložky a aditíva s rôznymi sypnými hmotnosťami na výrobu homogénneho granulátu.

Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou podľa predmetného vynálezu sa charakterizuje podľa priemeru závitovkových prvkov. Napríklad dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou, ktorý má priemer závitovky 18 mm sa uvádza ako 18 mm dvoj závitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou. Priemer závitovky je všeobecne v rozmedzí od 16 mm do 135 mm. Dĺžka jednotlivých puzdier 9, to je dĺžka celej granulačnej zóny je skonštruovaná tak, aby bola násobkom priemeru závitovky. Všeobecne je pomer dĺžky puzdra k priemeru závitovky v rozmedzí 20:1 až 60:1. Napriek tomu sa tento pomer dá meniť tak, aby sa uskutočnila úprava podľa špecifických požiadaviek spôsobu granulácie.

DÍžka jednotlivých prvkov v puzdre je všeobecne v násobkoch 15 mm. Stúpanie závitu dopravného prvku ý je všeobecne v rozmedzí 15 mm a 180 mm v závislosti na veľkosti stroja a požiadavkách konkrétneho spôsobu granulácie. Napríklad pre 50 mm závitovku je stúpanie závitu dopravných prvkov všeobecne medzi 20 mm a 72 mm. Stúpanie závitov rôznych dopravných prvkov, použité pre predmetný vynález, sa preberajú podrobnejšie nižšie.

Stúpanie závitu pre dvojlalokový prvok je vzdialenosť: pozdĺž osi závitovky medzi dvoma susednými čo do počtu párnymi alebo nepárnymi krídlami dopravných prvkov.

Pre funkcie zmiešavania a sekania je možné použiť, niekoľko odlišných konštrukcií, vrátane miešacích diskov, hrebeňových miešačov, ozubených miešačov, kolíkových miešačov a kalandrovacích miešačov s medzerou medzi valcami, v závislosti na zložkách, ktoré sa granulujú. Navyše dopravné prvky 6 a zmiešavacie prvky 8_ môžu zahŕňať krátke dĺžky reverzných závitov, miešacích prvkov alebo ozubených miešacích prvkov 8^ na zvýšenie intenzity zmiešavania.

Všeobecne granulačný stupeň 7.4 granulácie za vlhka v dvojzávitovkovom za vlhka pracujúcom granulátore so sekačkou 1 pracuje pri teplote miestnosti, aj keď teplota môže byť zvýšená, aby sa zvýšila rozpustnosť ťažko rozpustných aktívnych zložiek na účely vedeného uvoľňovania, aby sa napomáhalo spôsobu sušenia alebo pre ktorýkoľvek iný dôvod aby sa ovplyvnili parametre výrobku. Teplota v dvojzávitovkovom za vlhka pracujúcom granulátore so sekačkou 1 sa môže udržiavať pomocou teplosmennej kvapaliny, ktorá cirkuluje v plášti obklopujúcom puzdro 9 dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou jL, aj keď sa tiež dá použiť elektrický ohrev.

Podľa jedného uskutočnenia vynálezu tak, ako je to znázornené na obr. 3A a 3B sa používajú hrebeňové sekačky 8 a 10 na zmiešavanie a sekanie v dvoj závitovkovom za vlhka pracujúcom granúlátore so sekačkou 1. s priemerom závitovky 34 mm alebo 27 mm, ktorá má pomer dĺžky puzdra k priemeru závitovky 28:1. Pre každý hrebeňový miešač 8 j é päť radov lopatiek 19 s ôsmimi priechodmi v každom rade. Lopatky 19 sú výstupky z prstencovitej štruktúry s medzerami medzi každou lopatkou 19. Medzery medzi susednými radmi lopatiek 19 sa striedajú tak, že existujú medzery medzi radmi, ktoré zjednodušujú zmiešavanie pri granulácii. Podľa jedného uskutočnenia sú lopatky v sklone stúpania 120° smerom k výstupnému koncu dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou, čo umožňuje, aby bol granulát pretláčaný cez dvoj závitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačku. Plochý sklon stúpania alebo iný uhol sklonu stúpania môže byť tiež použitý v závislosti na tom, aké zložky sa granulujú.

Veľkosti závitovky, závity, stúpanie závitov a uhly styku s puzdrom 9 a granulátom sa môžu meniť v závislosti na aktívnej zložke alebo zložkách a excipientoch, ktoré sa miešajú do granulovaného výrobku a rozsahu výroby. V každom prípade môžu byť do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou zabudované konvenčné používané závitovky extrudéra.

Konštrukcia závitovky dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou zahŕňa sady prvých a druhých dopravných prvkov, pričom každý dopravný prvok má aspoň jednu sadu stúpaní závitu dopravného prvku, ako aj prvý miešací prvok umiestnený medzi dopravnými prvkami. Čo sa týka dopravných prvkov, najmenej jedno stúpanie závitu pri druhej sade dopravných prvkov je menšie ako najmenej jedno stúpanie závitu pri sade prvých dopravných prvkov. To znamená, že sa stúpanie závitov pri dopravných prvkoch postupne znižuje pozdĺž dĺžky dopravného prvku. Toto usporiadanie, to je postupné znižovanie, vedie na súčasné odvzdušnenie a zhutnenie tak, ako granulát prechádza pozdĺž stroja. Napríklad prášok obsahujúci nízkohustotnú aktívnu zložku, ako je nelfinavirmezylát, môže mať hustotu okolo 0,2 g/ml na vstupe do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou podl'a predmetného vynálezu a vystupovať. z dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou ako granulát majúci hustotu 0,5 g/ml alebo viac.

Je dôležité, aby stúpanie závitu každého následného dopravného prvku bolo s výhodou menšie ako alebo sa rovnalo stúpaniu závitu predchádzajúceho dopravného prvku. Toto usporiadanie zabezpečuje postupné zhutnenie, zatiaľ čo sa zabraňuje hromadeniu materiálu a umožňuje sa, aby mal spôsob stálu výstupnú rýchlosť tak, ako je to opísané vyššie. Výhodný spôsob zavedenia nízkohustotnej aktívnej zložky do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou je použitie konvenčnej bočnej ubij áčky.

Veľkosť zariadenia bude diktovať dostupné použiteľné stúpania závitov tak, ako tomu rozumie odborník v odbore.

Sekacie prvky 10, znázornené na obr. 3A a 3B sú umiestnené na výstupnom konci 12 dvoj závitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou ý na odstránenie zlepenín v granuláte a na udržiavanie štruktúry granulátu. Navyše dĺžka hriadeľa môže byť predĺžená tak, že sekací prvok 10 na výstupnom konci môže byť v rovine s otvoreným koncom puzdra alebo siahať, ďalej von tak, ako je to znázornené na obr. 3B, o ďalších 1 až 60 mm, s výhodou 1 až 30 mm, aby sa ďalej pomáhalo v udržiavaní tvaru od seba oddelených granulí. Dvoj závitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou JL tiež obsahuje prípadný strážiaci mechanizmus a sklz 12, obr. 3A a 3B, ktorý pomáha udržiavať cestu vlhkému granulátu na ďalšie spracovanie a prípadnú nádobu 17 na výstupe, do ktorej sa zhromažďuje vyradený odpadný materiál.

Ako je to znázornené na príklade dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou 1_ dle obr. 3A a 3B, dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou 1 zahŕňa odplynenie 11, retenčnú upchávku 13 a kombináciu hnacieho motora s redukčnou prevodovkou 15 na otáčanie dvojice závitoviek. Na rozdiel od konvenčných dvojzávitovkových extrudérov nezahŕňa dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou 1. podľa predmetného vynálezu hlavu na svojom výstupnom konci. Namiesto toho je puzdro S) na výstupnom konci dvojzávitovkového extrudéra otvorené a granulovaný výrobok z neho voľne vystupuje.

Premenné spôsobu granulácie za vlhka, ako je teplotný profil plášťa extrudéra, rýchlosť závitoviek, konštrukcia závitoviek a rýchlosti pridávania rôznych prímesí sú vedené podľa rôznych technologicky náslédných požiadaviek (premenných), ako je sypná hmotnosť granulátu, hladina vlhkosti, rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky alebo zložiek, rozpustnosť výrobku, stupne zmiešavania, teplota a množstvo materiálov prítomných v jednotlivých fázach po zmiešavaní, granulácii a sekaní. Najmä vlhkosť usušeného granulátu a rovnomernosť distribúcie aktívnej zložky alebo zložiek sa sledujú on-line na optimálne zloženie výrobku. Navyše vodiaci systém môže zahŕňať, výstražné alebo varovné signály, ktoré indikujú rôzne spracovateľské parametre alebo udalosti, ako je chybová podmienka preťaženie systému alebo neprijateľné parametre výrobku.

Po výstupe z dvoj závitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou je vlhký granulát uložený a rozprestrený (stupeň 7.6 uloženia a rozprestrenia z obr.l) do príslušnej výšky a hrúbky na sušiaci pás vrstviacim zariadením. Granulát sa potom dopravuje ukladacím a vrstviacim zariadením do sušiaceho stupňa (stupeň 7.7 sušenia na obr. 1), kde podstúpi sušenie s výhodou vyvolané dielektrickou energiou, ako je energia rádiových vín alebo mikrovlnná energia. Prípadne môže byť vlhký granulát ďalej spracovaný vlhkým mletím v mlyne (stupeň 7.5 mletia z obr. 1) pred dopravením do sušiarne. Granulát môže byť tiež sušený inými spôsobmi a zariadeniami, ako je lopatková sušiareň, sušiareň s fluidným lôžkom alebo sušiareň s infračerveným žiarením s a alebo bez použitia vákua.

Stupeň 7.7 sušenia môže zahŕňať tak, ako je to znázornené na obr. 5 a 6 generátor 22 rádiofrekvenčných vín, ktorý vytvára striedavé elektrické pole medzi dvoma elektródami 24. Pre zdroje rádiofrekvenčných vín, založené na medzinárodných ISM (Industrial, Scientific, Medical) normách sa používajú frekvencie 27,12 MHz a 40,56 MHz. Frekvencie používané pre mikrovlnné sušičky sú 915 MHz a 2450 MHz pre nízku frekvenciu a niekoľko gigahertzov v prípade milimetrových vín pre vysokú frekvenciu. Materiál, ktorý sa má sušiť sa dopravuje medzi elektródami. Konštrukcia umožňuje jednopriechodový kontinuálny sušiaci systém.

Suchý granulát sa odstraňuje zo sušiaceho pása a dopravuje sa (stupeň 7.9 odstránenia z pása na obr. 1) do on-line mlyna, ako je kužeľový mlyn, pomocou ďalšieho dopravného mechanizmu na mletie (stupeň 7.10 suchého mletia na obr. 1) granulátu na veľkosť typicky používanú vo farmaceutických dávkovacích formách. V závislosti na reaktivite výsledného materiálu sa to dá uskutočňovať pod dusíkom alebo inou atmosférou inertného plynu. Po výstupe zo suchého mlyna sa namletý granulát prípadne zmiešava s inými bežne používanými excipientami pred stlačením na tablety alebo naplnením do tvrdých želatínových kapsulí.

Ako je to zrejmé z obr. 5 a 6, sušiaci aparát 20, ktorý používa rádiofrekvenčnú energiu, zahŕňa rádiofrekvenčný generátor 22, ktorý vytvára striedavé elektrické pole medzi dvoma elektródami 24, umiestnenými na opačných stranách sušiaceho aparátu 20. Materiál, ktorý sa má sušiť, vstupuje do sušiaceho aparátu 20 na jeho vstupnom konci 26 a je dopravovaný sušiacim pásom 2_8, ktorý je poháňaný hnacím motorom 44. Vrstviace zariadenie vrství vlhký granulovaný materiál na sušiaci pás 28 do požadovanej výšky. Vrstviace zariadenie vytvára lôžko granulovaného materiálu, ktoré prechádza pozdĺž sušiaceho pása 28 cez sušiacu zónu napred určenou rýchlosťou. Pás 28 môže byť kontinuálne čistený pomocou mechanizmu 48 na čistenie pása. Tak ako granulát vstupuje do časti sušiaceho aparátu 20 obsahujúceho elektródy 24, na materiál, ktorý sa má sušiť, pôsobí striedavé elektrické pole vytvárané elektródami 24, ktoré ohrieva materiál. Prípadne môže byť vložený vnútorný tunel 46, aby sa ďalej izoloval výrobok bez dopadu na distribúciu rádiofrekvenčnej energie. Elektródy 24 spolu so základnou elektródou 25 sa používajú na výrobu elektrického poľa.

Elektródy 24 sú umiestnené špecifickým spôsobom tak, aby sa umožnil vedený ohrev lôžka granulátu. Je možné použiť rôzne usporiadania elektród, ako sú rovnobežné dosky (ako je to znázornené na obr. 5) , odstupňované tyče, atd'. Počet elektród sa môže zvyšovať v závislosti na energetických požiadavkách na sušenie konkrétnych materiálov.

Trenie spôsobené konštantnou reorientáciou molekúl vody vplyvom striedavého elektrického poľa medzi elektródami 24 spôsobuje, že sa voda v materiáli rýchlo ohreje a odparí. Vodná para sa odstraňuje z vrchu alebo zo spodu povrchu pása 28 procesným vzduchom, ktorý prúdi po prúde (v rovnakom smere) alebo v protiprúde (v opačnom smere) tak, ako je granulačný výrobok dopravovaný na páse. Tento procesný tok vzduchu je spôsobený vedením ohriateho prúdu 34 a ochladeného prúdu 36 upraveného vzduchu. Chladiaci systém 38 s regulátorom £0 reguluje teplotu rádiofrekvenčného generátora 22 regulovaním teploty cirkulujúceho prúdu 42, ktorý prúdi okolo rádiof rekvenčného generátora 22 . Ovládač 40 môže tiež vodiť iné parametre a iné podmienky na optimalizáciu sušenia granulovaného výrobku. Zoslabovače 32 na vstupnom konci 26 a výstupnom konci 30 zabraňujú úniku žiarenia z tunelu 20.

Takže ako sa materiál, ktorý sa má sušiť (lôžko granulátu), pohybuje cez tunel sušiaceho aparátu, postupne sa znižuje miera vlhkosti materiálu. Materiál sa udržuje v relatívne úzkom teplotnom rozsahu na maximalizáciu odstránenia vlhkosti. Počas sušenia môže byť lôžko udržiavané v teplotnom rozsahu určenom povahou výrobku, obvykle v rozsahu 30 °C, ako je napríklad od 75 °C do 105 °C. Nepriek tomu použitím rádiofrekvenčnej energie je možné v princípe dosiahnuť požadované odstránenie vlhkosti pri teplotách aj takých nízkych ako je teplota miestnosti. Keď to toleruje aktívna zložka alebo zložky a excipienty, ktoré sa granulujú, dajú sa tiež použiť teploty nad 105 °C. Typické zdržné doby v tuneli sa pohybujú od niekoľkých minút do niekoľkých hodín, v závislosti na požadovanej vstupnej a výstupnej hladine vlhkosti, vlastnostiach výrobku a¹ požadovanom výstupe výrobku. Množstvo tepla vyvinutého v rádiofrekvenčnom sušiacom aparáte je určené frekvenciou dielektrickej energie, štvorcom napätia privedeného na elektródy, rozmermi materiálu, ktorý sa suší a koeficientom dielektrických strát materiálu, ktorý sa suší (ktorý predstavuje jednoduchosť s akou sa dá materiál ohriať týmto spôsobom). Dielektrický ohrev je čo do povahy objemový. Vďaka svojej polárnej povahe sa voda ohrieva selektívne a objemovo keď sa umiestni do sušiaceho aparátu podľa predmetného vynálezu. Selektívny a objemový ohrev zvyšuje rýchlosť vedenia tepla v porovnaní s rýchlosťou pri konvenčných systémoch ohrevu a sušenia a skracuje zdržnú dobu v sušiacom aparáte, čo je výhodné, aby sa chránili materiály, ktoré môžu za zvýšenej teploty degradovať. Selektívny ohrev vody a odparovanie vlhkosti in situ veľmi vylučuje kolísanie teploty a vlhkosti v sušenom materiále a tak môže zlepšiť akosť výrobku alebo ďalšie spracovanie usušeného materiálu.

Použitie dielektrickej energie, napríklad rádiofrekvenčnej alebo mikrovlnnej energie, na sušenie vylučuje potrebu viesť materiál, ktorý sa má sušiť viac ako raz cez sušiacu zónu kvôli dostatočnému usušeniu materiálu.

Usušený materiál sa dopravuje zo sušiaceho aparátu 20 pásom 28 cez výstupný koniec 30 sušiaceho aparátu 20. Zo sušiaceho aparátu 20 sa vedie sušený materiál do mlecieho zariadenia, kde sa ďalej spracováva mletím na veľkosť častíc, ktorá je vhodná na stlačenie do tabliet alebo zabudovanie do tvrdej želatínovej kapsule alebo vrecúška.

Predmetný vynález tiež zahŕňa automatizovaný jednopriechodový systém, ktorý zahŕňa spôsob a zariadenie na kontinuálnu výrobu vysokodávkového (viac ako 200 mg sila aktívnej zložky) farmaceutického granulátu zo zmesi nízkohustotnej aktívnej zložky a excipientu (napríklad je sypná hmotnosť zmesi 0,2 g/ml alebo menej), ktorá sa môže ďalej spracovať na pevné orálne dávkové formy.

Tento systém zahŕňa dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačku upravený na granulovanie zmesi nízkohustotnej aktívnej zložky a excipientu do formy vhodnej na spracovanie do vysokodávkového výrobku. Preto zložky dávajú granulát majúci vynikajúce vlastnosti keď sú zabudované do farmaceutického výrobku. Ako to bolo opísané vyššie, keď sú tablety vyrábané z granulátu podľa predmetného vynálezu, počet tabliet spravidla podávaných denne môže byť podstatne znížený, často o 40 až 60 %. Systém môže byť používaný v kombinácii so sušiacim zariadením na báze dielektrickej energie alebo alternatívne môže byť použitý oddelene s konvenčné používanými dielmi, ako je sušiareň s fluidným lôžkom alebo kontinuálna lopatková sušiareň.

Pred predmetným vynálezom neexistovali komerčne realizovatelné spôsoby alebo systémy na výrobu veľmi silnej dávkovej formy nelfinavirmezylátu. Predkladaný spôsob na báze dvoj závitovkového granulovania za vlhka na výrobu vysokodávkového výrobku je možný, pretože stupeň zmiešavania a strih vyvolaný dvoj závitovkovým za vlhka pracujúcim granulátorom so sekačkou je oveľa vyšší ako strih a zmiešavanie, ktoré je dostupné pre konvenčné zariadenie na granulovanie za vlhka, čím sa vel'mi zvyšuje hustota granulátu. Prášok zahŕňajúci nízkohustotnú aktívnu zložku, ako je nelf inavirmezylát môže mač hustotu 0,2 g/ml po vstupe do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou podľa predmetného vynálezu, a vystupovať z dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou ako granulát majúci hustotu 0,5 g/ml alebo viac.

Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou prekonáva obmedzenia konvenčného za vlhka granulujúceho zariadenia. Dvoj závitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou obsahuje prvky na dopravu, zmiešavanie, granulovanie a sekanie a dosahuje sa v nej distribučné a keď je to žiadúce aj disperzné zmiešavanie. Konštrukcia a zoradenie závitovkových prvkov sa môže meniť tak, aby sa spracovali aktívne zložky a aditíva s rôznymi sypnými hmotnosťami tak, že sa vyrába homogénny granulačný výrobok. Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou zabezpečuje zhutnenie výrobku a rovnomernosť, ktorá prekračuje schopnosti granulátora s vysokou strižnou rýchlosťou.

Pre výrobu granulátu vysokodávkového výrobku sa môže teplota pohybovať od 25 °C do 50 °C, spravidla je okolo 25 °C, ale pre nízkohustotnú aktívnu zložku, ako je nelf inavirmezylát’, sú granule vyrobené v systéme väčšie a tvrdšie keď je teplota okolo 50 °C. Celková schopnosť rozpúšťania u granúlí ale nebola zmenami teplôt ovplyvnená.

Premenné spôsobu granulácie za vlhka sa dajú upraviť. Bolo zistené, že úpravou parametrov je možné vyrábať vysokodávkový výrobok s nízkohustotnou aktívnou zložkou, napríklad nelfinavirmezylátom, čím sa zníži celkový počet tabliet, ktoré je treba denne podať.. Pred týmto zistením neboli dostupné komerčne uskutočniteľné spôsoby alebo systémy na výrobu veľmi silných dávkových foriem nelfinavirmezylátu. V rámci vynálezu vyvinutá dvoj závitovková technológia granulovania za vlhka na výrobu vysokodávkového výrobku je možná, pretože stupeň zmiešavania a strihu, vyvolaného dvoj zavitovkovým za vlhka pracujúcim granulátorom so sekačkou je oveľa vyšší ako je strih a zmiešavanie, ktoré je dostupné na konvenčnom za vlhka granulujúcom zariadení, Čím sa velmi zvyšuje hustota aktívnej zložky pri granulácii.

Navyše k nízkohustotným aktívnym zložkám, ako je nelfinavirmezylát, sa pri spôsobe, zariadenia a systému podľa predmetného vynálezu dá použiť každá vhodná aktívna zložka, ktorá sa dá dať do pevnej dávkovej formy, ale parametre opísané vyššie sú špecificky zvolené na výrobu veľmi silného granulátu nízkohustotnej aktívnej zložky a najmä pre nelfinavirmezylát. Príklady terapeutických indikácií a špecifických aktívnych zložiek sú uvedené nižšie.

1. Antipyretické, analgetické a protizápalové prostriedky, ako sú indometacín, aspirín, diklofenak sodný, ketoprofén, ibuprofén, mefenamová kyselina, dexametasóŕi, hydrokortisón, prednisolón, acetamínofén, fenylbutazón, flufenamová kyselina, sodiumsalicylát, tramadolhydrochloridové tablety, oxaprozín a etodolak.

2. Protivredové prostriedky, ako je omeprazol, cimetidín, lansoprazol, nizatidínové kapsule USP, ranitidínhydrochlorid, famotidín a nizatidín.

ako

3. Koronárne vasodilatátory, ako je nifedipín, izosorbiddinitrát, diltiazemhydrochlorid, dipyridamol, izosorbidmonotrát, verapamil, nikardipínenifedipín a nitroglycerínové tablety.

4. Periférne vasodilatátory, ako je sildenafilcitrát, cinepazidmaleát, cyklandelát a pentoxifyllín.

5. Antibiotiká, ako je ampicilín, amoxicilín, cefalexín, klaritromycínové tablety, cefuroximaxetilové tablety, cefropzil, erytromycínetylsukcinát, bakampicilínhydrochlorid, minocyklínhydrochlorid, chlóramfenikol, tetracyklín a erytromycín.

6. Syntetické antimikrobiálne prostriedky, ako je nalidixová kyselina, enoxacín, cinoxacín, levofloxacínové tablety, ofloxacín, norfloxacín, ciprofloxacínhydrochlorid a sulfametoxazoltrimetoprím.

7. Antispazmodické prostriedky, ako je propantelínbromid, atropinsulfát a skopolamín.

8. Antitusiká a antiastmatické prostriedky, ako je teofyllín, amínofyllín, kodeinfosfát, dextrometorfánhydrobromidefedrínhydrochlorid a noskapín.

9. Bronchodilatátory, ako je salbutamolsulfát, pirbuterolhydrochlorid, bitolterolmezilát, clenbuterolhydrochlorid, terbutalínsulfát, mabuterolhydrochlorid, fenoterolhydrobromid a metoxyfenamínhydrochlorid.

10. Diuretiká, ako je furosemid, acetazolamid, trichlórmetiazid, cyklotiazid, hydrochlórotiazid, hydroflumetiazid, spironolaktón a triamterén.

11. Svalové relaxanty, ako je tolperizonhydrochlorid, eperizonhydrochlorid, tizanidínhydrochlorid, mefenesín, chlórzoxazón, fenprobamát, metokarbamolbaklofén a dantrolén sodný.

12. Prostriedky zlepšujúce cerebrálny metabolizmus, ako je meklofenoxáthydrochlorid.

Tranquilizéry, ako je meprobamát, nitrazepam klokapramínhydrochlorid, haloperidol.

oxazolam, diazepamtemazepam, a chlórdiazepoxid, sulpirid, zotepín, chlórpromazín a

Betablokátory, ako propranololhydrochlorid, labetalolhydrochlorid, acebutololhydrochlorid, bufetololhydrochlorid, nadolol.

je pindolol, metoprololtartrát, oxprenololhydrochlorid, metoprololsukcinát, alprenololhydrochlorid a

15. Antiarytmické prostriedky, ako je prokainamidhydrochlorid, dizopyramid, quinidínsulfát, propafenónhydrochlorid a mexiletínhydrochlorid.

16. Prostriedky proti pakostnici, ako je allopurinol, probenecid, kolchicín, warfarín sodný v tabletách USP a sulf inpyrazón.

17. Antikoagulanty, ako je tiklopidínhydrochlorid, dikoumarol a warfarín draselný.

18. Antiepileptiká, ako sú gabapentínové kapsule, gafenytoín, divalproex sodný, sodiumvalproát a metarbital.

19. Antihistaminiká, ako je loratadín, cetirizinhydrochlorid, chlórfeniramínmaleát, fexofenadhydrochlorid, klemastínfumarát a cyproheptadínhydrochlorid.

20. Antiemetiká, ako je difenidolhydrochlorid, metoklopramid a trimebutínmaleát.

21. Antihypertenzíva, ako je metyldopa, prazosínhydrochlorid, bunazosínhydrochlorid, clonidínhydrochlorid, budralazínbisporololfumarát a hydrochlórotiazid, terazosínhydrochlorid a urapidil.

22. Sympatomimetiká, ako je dihydroergotamínmezilát, izoproterénolhydrochlorid a etilefrínhydrochlorid.

23. Expektoranty, ako je brómhexinhydrochlorid, karbocysteín a cysteínmety.lesterhydrochlorid.

24. Orálne antidiabetiká, ako je glumepirídové tablety, metformínhydrochloridové tablety, tolbutamid a glymidín sodný.

glibénklamid, glipizid, troglitazón,

25. Prípravky so železom, ako je železitý sulfát a sušený železitý sulfát.

26. Vitamíny, ako je vitamín Bi₂, vitamín B₆, vitamín C a listová kyselina.

27. Terapeutické činidlá pre pollakiúriu, ako je flavoxáthydrochlorid, oxybutynínhydrochlorid a terodilínhydrochlorid.

28. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotensín, ako je enalaprilmaleát, enalaprilát USP, fosinoprilsodium v tabletách, alacepril, lisínopril, quinaprilhydrochlorid v tabletách, ramipril a delaprilhydrochlorid.

29. Iné typy aktívnych zložiek, ako je acetohexamid, ajamalín, alendronát sodný, amiodipínbezylát, amylobarbitón, atorvastínkalcium, bendrofluozid, benzbromarón, benzonatát, benzylbenzoát, betametarzón, typ paroxetínhydrochloridu, bupropiónhydrochlorid, buspirón HCI USP, chlóramfenikol, chlórpropamid, chlórtalidón, clofibrát, konjugované estrogény v tabletách USP, kortikosteroidy, diazepam, dikumerol, digitoxín, digoxín, dihydroxypropylteofyllín, diltiazém HCI, doxazosín mezylát, ergotalkaloidy, etotoín, felodipín, fluoxetínhydrochlorid, flukonazol, fluvastatín sodný, frusemid, glutetimid, griseofulvín, hydrochlórotiazid, hydrokortisón, hydroflumetiazid, hydrochinón, hydroxyalkylxantíny, indometacín, izoxsuprínhydrochlorid, ketoprofén, khellín, levotyroxín sodný USP, losartan draselný v tabletách, lovastatín USP, meprobamát, nabilón, nelfinavirmezylát, nefazodón28 hydrochlorid, novalgin, fenylbutazón, nikotínamid, nifedipin, nitrofurantoin, nystatin, papaverin, paracetamol, fenobarbitón, pravastin sodný, prednisolón, prednison, primadónelreserpín, risperidón, romglizón, salicylová sertralínhydrochlorid, sulfabenzamid, sulfamerazín, sulfametoxazol, kyselina, salmeterolxinafoát, simvastatíri, spiroholaktón, sulfadiamadín, sulfametoxydiazín, sukcinylsulfatiazol, sulfametizol, sulfatiazol, sulfizoxazol, tolazolín, sumatriptansukcinát, testosterón, tolbutamid, trifluoperazín, trimetoprim, valsartán v kapsúliach, zolpidemtartrát a iné vo vode nerozpustné aktívne zložky.

Excipienty (polyméry, malé molekuly a organické a anorganické látky), ktoré môžu byť použité pre predmetný vynález, môžu byť prírodná alebo syntetická látka, ktorá sa dá použiť ako surovina pri výrobe farmaceutických výrobkov.

Príklady na excipienty hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxyp ropylmetylcelulózy, zahŕňajú nasledujúce: ftalát sukcinát acetátu karboxymetyletylcelulózu, ftalát acetátu celulózy, Eudragit akrylové kopolyméry, metakrylový kopolymér LD, metakrylový kopolymér S, amínoalkylmetakrylátový kopolymér E, poly(vinylacetal)dietylamínoacetát, polyvinylpyrrolidon, etylcelulózu, metakrylové kopolyméry RS, polyvinylalkohol, metylcelulózu, propylmetylcelulózu, vysokomolekulárne polyetylénglykoly, hydroxypropylcelulózu, hydroxykarboxymetylcelulózu sodnú, dextrín, pullulán, Aca-cia, tragant, sodný alginát, propylénglykolalginát, agarový prášok, želatínu, škrob, spracovaný škrob, fosfolipidy (ako je lecitín), triglyceridy so strednou dĺžkou glukomannan, cetanol, reťazca, polyoxyetylén29 polyoxypropylénglykol (Pluronic), makrogóly (200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540, 4000, 6000, 20000), polyetylénglykoly, ako PEG 200, PEG 300, PEG 400 a PEG 600, triacetin a trietylcitrát (Citroflex) , Tweens 20, 60 a 80, Span 20, Span 40, Pluronics, polyoxyetylénsorbitolové estery, monoglyceridy, polyoxyetylénové kyseliny, polyoxyetylénové alkoholy a ich zmesi, uhličitan vápenatý, dibázické kalciumfosfátové dihydráty, kalciumsulfáty, mikrokryštalickú celulózu, laktózu, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, maltodextrím, mannitol, sacharózu, stlačiteľný cukor, kroskarmelóza, krospovidón, sodný škrobový glykolát, preželatinizovaný škrob, guarovú gumu, alginovú kyselinu, askorbovú kyselinu, citrónovú kyselinu, cyclodextrín, dextráty, koloidný silikónový dioxid, benzoát sodný, hydrouhličitan sodný a mastenec.

Excipienty môžu byť použité nezávisle alebo, keď je to potrebné, v kombinácii dvoch alebo viacerých typov excipientov. Spracovateľské parametre, ako je tlak, teplota, prietokové množstvo materiálu, množstvo a prietoky vody a iných excipientov použitých pri spôsobe výroby podľa predmetného vynálezu závisia na type aktívnej zložky a excipientoch, okrem iných podmienok. Navyše kombinácia prevádzkových parametrov systému musí byť nastavená tak, aby aktívna zložka a excipienty boli udržiavané na teplotách pod ich teplotou rozkladu a aby sa dosiahli požadované parametre farmaceutického výrobku.

Niektoré aspekty predmetného vynálezu sú doložené príkladmi, ktoré nasledujú. V nižšie uvedených príkladoch boli granulácia, sušenie a mletie vyhodnotené vyrobením tablety obsahujúcej výskumný liekový výrobok s využitím dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou podľa predmetného vynálezu, konkrétne zhodne sa otáčajúceho dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou tak, ako je znázornené na obr. 2. V príklade 2 bol granulát vyrobený na dvojzávitovkovom za vlhka pracujúcom granulátore so sekačkou sušený v sušiacom zariadení, to je tuneli, ktorý používal dielektrickú energiu, konkrétne rádiofrekvenčnú energiu tak, ako je to znázornené na obr. 5 a 6, pričom granulát vyrobený v príklade 1 bol sušený konvenčným spôsobom. V príkladoch nižšie boli kontinuálne granulácie za vlhka, sušenia a mletia vyhodnotené vyrobením granulátu obsahujúceho nelfinavirmezylát s využitím dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou podľa predmetného vynálezu, konkrétne zhodne sa otáčajúceho dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou. Príklady 3 a 4 znázorňujú výrobu vysokodávkového výrobku z nízkohustotnej aktívnej zložky. Príklady slúžia len na ilustráciu a netvoria vymedzenie rozsahu predmetného vynálezu.

Príklad 1

Výroba výskumnej 300 mg tablety:

Predzmes výskumného lieku a excipientov bola pripravená zmiešavaním navážených prímesí vo V-miešači 16 qt. Zmes suchých zložiek bola dodávaná z dávkovača pevných látok na báze úbytku hmotnosti do dvoj závitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou s bočným ubijačím dávkovacím mechanizmom. Dávkovač bol upravený tak, aby dával rýchlosť dávkovania 11,4 kg/h. Vodný roztok obsahujúci povrchovo aktívne činidlo bol použitý ako granulačná kvapalina a bol nastriekaný do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou s použitím piestového čerpadla rýchlosťou dávkovania 8,64 kg/h. Na tento výrobok bolo použitých celkom 6,8 litrov kvapaliny. Teplota dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou bola udržiavaná na 26 °C a rýchlosť závitoviek bola 177 ot/min pri maximálnom krútiacom momente 19 %.

Granulát bol pripravený dvoj závitovkovým za vlhka pracujúcim granulátorom so sekačkou s výstupom 18,2 kg/h. Granulát bol sušený v tácňovej sušiarni pri 50 °C počas 9 hodín z obsahu vlhkosti 13,6 % na obsah vlhkosti 1,0 %.

Suchý granulát bol mletý v kladivovom mlyne a hotová zmes výrobku bola pripravená zmiešavaním zomletého granulovaného výrobku s uvedenými externými excipientmi vo V-miešači. Do zomletého granulátu boli pridané plnivá a desintegrant a zmes sa miešala 10 minút pri 20 ot/min. Potom sa do výsledného výrobku pridal lubrikant a v zmiešavaní sa pokračovalo ďalších 5 minút pri 20 ot/min.

Tabletovanie sa uskutočňovalo s použitím šesťstanicového tabletovacieho lisu. Konečná zmes bola stlačená použitím štandardného konkávneho oválneho nástroja majúceho rozmery 16,4 mm x 8,4 mm x 1,2 mm (0,645 x 0,3295 x 0,0465) pri rýchlosti lisu 30 ot/min. Kompresný profil (ako je uvedený v tabuľke 1) bol vytvorený stláčaním zmesi v rozsahu použitých síl.

Výsledky fyzikálnych testov na výskumnom liekovom prípravku sú tiež uvedené v tabuľke 1. Prípravok vykazoval dobrú stlačiteľnosť a dezintegráciu, pričom jadrá tabliet sa dezintegrovali počas 6 minút, ako aj výsledky testov rozpúšťania (ktoré nie sú uvedené v tabuľke 1, ktoré ukazovali kompletné uvoľnenie výskumného lieku počas 20 minút zo všetkých jednotlivých tabliet.

Tabulka 1: Tablety z výskumného lieku - fyzikálne testovanie

Kompresná sila (kN/kg)	Tvrdosť (kPa) (n = 10)	Dezintegrácia (minutý) (n = 3)	Mrvivosť (%) (n = 20) doba = 10 minút
5016/526,3	9,1 ± 0,5	2,0	0,88
7,17/731,3	14,2 ± 0,8	3,0	0,35
8,07/823,1	16,3 ± 0,9	3,7	0,32
9,27/945,5	19,3 ± 1,3	4,7	0,18
11,77/1200,5	24,2 ± 1,4	5,3	0,18

Príklad 2

Výroba výskumnej 600 mg tablety (vyššia sila)

Predzmes výskumného lieku s vyššou silou ako v príklade 1 a excipientov bola pripravená zmiešavaním odvážených zložiek počas 20 minút pri 25 ot/min v 42-litrovej nádobe miešača. Práškovitá zmes bola potom zavedená do dvoj závitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou podľa predmetného vynálezu pomocou bočného ubijačieho dávkovacieho mechanizmu ako je to znázornené na obr. 2 až 4) . Boli použité tri páry miešacích prvkov v kombinácii s rôzne veľkými dopravnými prvkami.

Suché zložky boli dávkované z dávkovača pevných látok na báze straty hmotnosti, ktorý pracoval spolu s bočným ubijačím mechanizmom pripojeným na násypku obsahujúcu pevné zložky. Na miešanie obsahu násypky sa používalo vertikálne miešadlo. Rýchlosť dávkovania prášku bola 10,5 kg/h. Vodný roztok obsahujúci povrchovo aktívne činidlo sa používal ako granulačná kvapalina a vstrekoval sa do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou s použitím piestového čerpadla rýchlosťou 3,2 kg/h. Celkom sa použilo 2,5 1 kvapaliny na tento výrobok. Teplota dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou sa udržiavala na 26 °C a rýchlosť závitovky bola 200 ot/min pri maximálnom krútiacom momente 35 %. Granulát bol pripravovaný dvoj závitovkovým za vlhka pracujúcim granulátorom so sekačkou s výstupom 14,5 až 15,1 kg/h. Granulát bol sušený v sušiacom tuneli s použitím rádiofrekvenčnej energie z obsahu vlhkosti 22,9 % do obsahu vlhkosti menej ako 2,0 %. Granulát sa kládol na pás široký 610 mm (24) . Granulačné lôžko bolo široké 560 mm (22) a hlboké 25,4 mm (1) a rýchlosť pása bola 79 mm/min (0,26 stôp/min).

Usušený granulát bol zomletý v kladivovom mlyne konečná zmes výrobku bola pripravená zmiešavaním zomletého granulovaného výrobku externých excipientov vo V-miešači. Do zomletého granulátu sa pridali plnivá a desintegrant a počas 10 minút sa uskutočňovalo miešanie pri 20 ot/min. Potom sa do výsledného výrobku pridal lubrikant a zmiešavalo sa ďalších 5 min pri 20 ot/min.

Tabletovanie sa uskutočňovalo s použitím šesťstanicového tabletovacieho lisu. Konečná zmes sa stlačila s použitím štandardného konkávneho oválneho nástroja majúceho rozmery

17,8 mm x 9,0 mm x 1,8 mm (0,7 x 0,355 x 0,07) pri rýchlosti lisu 30 ot/min. Kompresný profil bol vytvorený stlačením zmesi v rámci rozsahu použitých síl.

Výsledky fyzikálneho testovania na prípravku s výskumným ' I liekom s veľkou silou sú uvedené v tabuľke 2. Prípravok vykazoval dobrú stlačíteľnosť a dezintegráciu v jadrách tabliet, dezintegrujúcich počas sedmich minút a výsledky testov rozpúšťania ukázali kompletné uvoľnenie lieku počas 20 minút z tabliet stlačených v celom rozsahu tvrdosti.

Tabuľka 2: Veľmi silné tablety z výskumného lieku - fyzikálne testovanie

Kompresná sila	Tvrdosť	Dezintegrácia	Mrvivosť (%)
(kN/kg)	(kPa) (n = 10)	(minutý) (n = 3)	(n = 20) doba = 10 minút
4,66/475,5	8,5 ± 0,9	4,2	2,76
6,03/614,7	12,0 ± 0,9	5,5	1,38
6,58/671,0	13,7 ± 1,1	5,3	0,82
8,54/870,8	18,9 ± 1,2	6,0	0,39
9,93/1012,5	22,3 ± 1,7	6,9	0,49

Príklad 3

Výroba granulátu nelfinavirmezylátu a vysokodávkové tablety

a) Predzmes

Predzmiešavacia jednotková operácia sa uskutočňovala v dvojplášťovom miešači. Každá dávka nelfinavirmezylátu a kalciumsilikátu sa miešala 15 minút. Hustota každého materiálu bola medzi 0,1 až 0,15 g/cm³. Predzmesi boli potom vypustené do sklolaminátových bubnov, ktoré boli vyložené polyetylénovými vrecami.

b) Granulácia za vlhka v dvoch závitovkách

Nízkohustotná predzmes bola dávkovaná do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora (upravený 34 mm Leistritz) cez bočnú ubijačiu jednotku do druhého puzdra. Nastavenie granulátora bolo 350 ot/m a nastavenie bočnej ubijačej jednotky bolo 207 ot/min. Suchá predzmes bola dávkovaná rýchlosťou 3,0 až 3,2 kg/h. Kvapalina bola vstrekovaná rýchlosťou 16 až 25 ml/min. Odplynenie vytlačeného plynu sa uskutočňovalo v prvom pouzdre. Kvapalina bola vstrekovaná do druhého a tretieho puzdra. Prvky boli umiestnené tak, aby sa stúpanie závitu znižovalo a tým objemová kapacita tak, ako sa materiál ďalej spracováva granúlačným systémom. Bol pozorovaný výstup vlhkého granulátu s vysokou hustotou v množstve 3,9 až 4,2 kg/h. Granulát bol potom sušený vo fluidnom lôžku. S použitím získaného granulátu sa pripravila vysokodávková tableta. Tabletovanie sa uskutočňovalo s využitím zariadenia a spôsobov, ktoré sú v odbore dobre známe.

Aj keď bol vynález opísaný na jeho konkrétnych uskutočneniach, nie je obmedzený len na ne. V najvšeobecnejšom zmysle tento vynález zahŕňa dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou alebo rádiofrekvenčnú alebo mikrovlnnú sušičku používanú na výrobu farmaceutického granulátu a jednopriechodový kontinuálny systém výroby takých výrobkov, ktorý zahŕňa granulačnú sekačku, sušičku alebo oboje. Uvedené príklady znázorňujú výrobu vysokodávkového výrobku z nízkohustotnej aktívnej zložky. Predmetný vynález nie je obmedzený len na znázornené príklady, ale je možné uskutočňovať rôzne úpravy podrobností vynálezu a jeho opísaných uskutočnení v príkladoch tak, aby to neznamenalo odchýlenie sa od myšlienky a rozsahu vynálezu. V tomto zmysle je treba chápať nasledujúce nároky.

pp /62^- 07_

Claims (41)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Jednopriechodový kontinuálny systém spracovania na výrobu farmaceutického granulátu vyznačujúci sa tým, že má

   a) dávkovače prášku a kvapaliny na dávkovanie aspoň jednej farmaceutický aktívnej zložky a aditív,

   b) dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou na granulovanie aktívnej zložky a aditív obdržaných z dávkovačov prášku a kvapaliny do vlhkého granulátového výrobku, pričom dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou má puzdro ju obklopujúce, ktoré má na svojom výstupe nevytláčací otvor,

   c) dopravné, ukladacie a vrstviace prostriedky na dopravu vlhkého granulátu z výstupu dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou na ukladanie vlhkého granulátu na sušiaci pás a vrstviaci vlhký granulát na požadovanú výšku,

   d) sušiaci aparát na príjem vlhkého granulátu zo sušiaceho pása a sušenie vlhkého granulátu pomocou dielektrickej energie,

   e) dopravný prostriedok na transportovanie usušeného granulátu zo sušiaceho tunelu na redukciu veľkosti,

   f) mlyn na redukovanie usušeného granulátu na častice požadovanej veľkosti a

   g) riadiaci prostriedok na vedenie premenných spôsobu aspoň jedného dávkovača prášku a kvapaliny, dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou, dopravných, ukladacích a vrstviacich prostriedkov, sušiaceho aparátu, dopravných prostriedkov a mlynu na optimalizovanie výroby farmaceutického granulátu.
2. 2. Systém podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že prášok je dávkovaný bočnou ubijačou jednotkou a kvapalina je dávkovaná do kapalinového injektora na pridávanie do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou.
3. 3. Systém podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou má mechanizmus na sekanie granulátu na diskrétne častice.
4. 4. Systém podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že stúpanie závitov dopravných prvkov sa postupne znižuje pozdĺž dĺžky dopravného prvku.
5. 5. Systém podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že prášok sa dodáva do zariadenia v rovnakom mieste, kde je aspoň časť kvapaliny vstrekovaná do zariadenia.
6. 6. Systém podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že vodiaci prostriedok zahŕňa prostriedok na sledovanie podmienok systému a vedenie premenných spôsobu pre aspoň jeden dávkovač prášku a kvapaliny, dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora So sekačkou, dopravného, ukládacieho a vrstviaceho prostriedku, sušiaceho aparátu, dopravného prostriedku a mlyna.
7. 7. Systém podľa nároku 6 vyznačujúci sa tým, že obsah vlhkosti granulátu je sledovaný on-line a dávkovač kvapaliny je vedený na úpravu obsahu vlhkosti.
8. 8. Systém podľa nároku 6 vyznačujúci sa tým, že jednotnosť distribúcie aktívnej zložky je sledovaná online a aspoň jeden dávkovač prášku a kvapaliny, dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou, dopravný, ukladací a vrstviaci prostriedok, sušiaci aparát, dopravný prostriedok a mlyn je vedený na úpravu jednotnosti distribúcie.
9. 9. Systém podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou má dva alebo viacej závitoviek majúcich do seba zapadajúce závity upravené na rotáciu v rovnakom alebo opačnom smere a granuláciu aktívnej zložky a aditív.
10. 10. Systém podľa nároku 1 vyznačujúci sa tým, že ďalej má po kroku b) krok mletia vlhkého granulátu na častice požadovanej veľkosti.
11. 11. Spôsob výroby stlačiteľného farmaceutického granulátu zmiešaním najmenej jednej farmaceutický aktívnej zložky s excipientmi, spojivami a kvapalinami na vytvorenie vlhkej zmesi, nasekanie vlhkej zmesi na vlhký granulát a sušenie vlhkého granulátu, vyznačujúci sa tým, že sa vytvára vlhký granulát v dvoj závitovkovom za vlhka pracujúcom granulátore so sekačkou dávkovaním aspoň jednej farmaceutický aktívnej zložky, excipientov, spojív a kvapalín do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou v napred zvolených miestach pozdĺž jej dĺžky, kontinuálne sa odťahuje granulát bez vytláčania na jednom konci dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou a granulát sa suší.
12. 12. Spôsob podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, že závitovky majú progresívne sa znižujúce stúpanie závitu.
13. 13. Spôsob podľa nároku 11 vyznačujúci sa tým, že vlhká zmes sa granuluje otáčaním dvojice závitoviek za vlhka granulujúcej sekačky, pričom závitovky majú do seba zapadajúce závity upravené na rotáciu v rovnakom alebo opačnom smere a zmes sa granuluje.
14. 14. Spôsob podľa nároku 13 vyznačujúca sa tým, že vlhká zmes sa granuluje bezzávitovými zónami závitoviek a granulovaná zmes sa seká a vytvárajú sa diskrétne častice granulátu.
15. 15. Spôsob podľa nároku 14 vyznačujúci sa tým, že bezzávitové zóny majú aspoň jeden člen zo skupiny pozostávajúcej z miešacích diskov, hrebeňových miešačov, ozubených miešačov, kolíkových miešačov a kalandrových miešačov s medzerou.
16. 16. Spôsob výroby stlačiteľného farmaceutického granulátu zmiešavaním farmaceutický aktívnej zlúčeniny s excipientmi, spojivami a kvapalinami na vytvorenie vlhkej zmesi, ktorá sa potom granuluje a suší, vyznačujúci sa tým, že sa sušenie uskutočňuje pomocou dielektrickej energie v jedinom priechode kontinuálnym spôsobom.
17. 17. Spôsob podľa nároku 16 vyznačujúci sa tým, že sa granulát suší rádiofrekvenčnou, nízkofrekvenčnou mikrovlnnou alebo vysokofrekvenčnou energiou v sušiacom aparáte, ktorý má gradient s progresívne sa znižujúcim obsahom vlhkosti v granuláte ako sa granulát pohybuje pozdĺž sušiaceho aparátu.
18. 18. Spôsob podľa nároku 17 vyznačujúci sa tým, že sa granulát suší striedavým elektrickým poľom vytváraným generátorom rádiofrekvenčnej energie.
19. 19. Zariadenie na sušenie farmaceutického granulátu vyznačujúce sa tým, že sa skladá z dopravného pása na príjem a dopravu granulátu, ktorý sa má sušiť, sušiaceho tunelu na príjem granulátu, pričom tento tunel obsahuje zdroj dielektrickej energie a elektródy na vytváranie striedavého elektrického poľa na ohrev zdroja ohriateho a ochladeného vzduchu, na vedenie prietoku na vedenie prietoku ohriateho a ochladeného vzduchu v tunelu, mechanizmu na vedenie prietoku odstraňujúceho vlhkosť z tunelu a vodiaceho prostriedku na vedenie energie a prietoku vzduchu v tunelu.

    granulátu, mechanizmu
20. 20. Zariadenie podľa nároku 19 vyznačujúce sa tým, že dielektrická energia je rádiofrekvenčná energia.
21. 21. Zariadenie podľa nároku 19 vyznačujúce sa tým, že dielektrická energia je nízkofrekvenčná alebo vysokofrekvenčná mikrovlnná energia.
22. 22. Zariadenie podľa nároku 19 vyznačujúce sa tým, že smer prietoku ohriateho a ochladeného vzduchu v tuneli je po prúde alebo protiprúdu so smerom dopravy granulátu na sušiacom páse.
23. 23. Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou na granulovanie aktívnej zložky a aditív, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z puzdra obsahujúceho podávacie miesta na pevné látky a kvapaliny obsahujúceho najmenej jednu aktívnu zložku a aditíva, dvojice závitoviek v puzdre, pričom závitovky majú do seba zaberajúce závity upravené na otáčanie v rovnakom alebo opačnom zmysle, motor na otáčanie dvojice závitoviek na zmiešavanie pevných látok a kvapalín na granulát, otvorený koniec na vypúšťanie granulátu a prostriedok na sekanie granulátu na diskrétne častice.
24. 24. Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou podľa nároku 23 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa jeden alebo obidva reverzné závity a bezzávitové zóny na granulovanie pevných látok a kvapalín.
25. 25. Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou podľa nároku 23 vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa aspoň jeden člen zo skupiny skladajúcej sa z miešacích diskov, hrebeňových miešačov, ozubených miešačov, kolíkových miešačov a kalandrových miešačov s medzerou na granulovanie pevných látok a kvapalín.
26. 26. Dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou podľa nároku 23 vyznačujúci sa tým, že sekací prostriedok je v ose otvoreného konca alebo siaha za otvorený koniec dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou.
27. 27. Kontinuálny systém spracovania na výrobu vysokodávkového farmaceutického granulátu vyznačujúci sa tým, že má dvoj závitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou, dávkovač prášku upravený na dávkovanie prášku do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou, pričom prášok obsahuje farmaceutický aktívnu zložku, prvý dávkovač kvapaliny upravený na dávkovanie kvapaliny do dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou, pričom dávkovač prášku a dávkovač kvapaliny sú spriahnuté s dvoj závitovkovým za vlhka pracujúcim granulátorom so sekačkou a upravené na dávkovanie prášku a kvapaliny na vstupe dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou a pričom prášok a kvapalina prechádza zo vstupu na výstup cez dvoj zavitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou, pričom dvoj závitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou má:

    a) prvý dopravný prvok majúci aspoň jedno stúpanie závitu dopravného prvku,

    b) druhý dopravný prvok majúci aspoň jedno stúpanie závitu dopravného prvku a umiestnený tak, že je v styku s farmaceutický aktívnou zložkou po prvom dopravnom prvku, pričom druhý dopravný prvok má aspoň jedno stúpanie závitu menšie ako aspoň jedno stúpanie závitu prvého dopravného prvku,

    c) prvý miešací prvok umiestnený medzi prvým a druhým dopravným prvkom,

    d) najmenej jeden sekací prvok umiestnený tak, že je v styku s farmaceutický aktívnou zložkou za druhým dopravným prvkom a puzdro obklopujúce prvky, pričom puzdro definuje vstup a nevytláčací otvor na výstupe.
28. 28. Kontinuálny systém spracovania podľa nároku vyznačujúci sa tým, že ďalej má tretí dopravný prvok majúci aspoň jedno stúpanie závitu dopravného prvku, pričom tretí dopravný prvok je umiestnený tak, že je v styku s farmaceutický aktívnou zložkou po druhom dopravnom prvku a pred sekačkovým prvkom, pričom aspoň jedno stúpanie závitu tretieho dopravného prvku je menšie ako aspoň jedno stúpanie závitu druhého dopravného prvku a druhý zmiešavací prvok umiestnený medzi druhým a tretím dopravným prvkom.
29. 29. Kontinuálny systém spracovania podľa nároku 27 vyznačujúci sa tým, že ďalej má druhý dávkovač kvapaliny.
30. 30. Kontinuálny systém spracovania podľa nároku 27 vyznačujúci sa tým, že dávkovač prášku a prvý dávkovač kvapaliny sú pripojené na dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou v mieste, kde je prvý dávkovací prvok umiestnený v puzdre.
31. 31. Kontinuálny systém spracovania podľa nároku 30 vyznačujúci sa tým, že druhý dávkovač kvapaliny je pripojený na dvojzávitovkový za vlhka pracujúci granulátor so sekačkou v mieste medzi tým, kde sú v puzdre umiestnené prvý dopravný prvok a prvý zmiešavací prvok.
32. 32. Kontinuálny systém spracovania podľa nároku 27 vyznačujúci sa tým, že aktívna farmaceutická zložka zahŕňa nelfinavirmezylát.
33. 33. Kontinuálny systém vyznačujúci sa kalciumsilikát.

    spracovania podľa nároku 32 tým, že prášok ďalej obsahuje
34. 34. Kontinuálny systém spračovania podľa nároku 33 vyznačujúci sa tým, že pomer nelfinavirmezylátu ku kalciumsilikátu je v rozmedzí 3:1 a 5:1.
35. 35. Kontinuálny systém spracovania podľa nároku 34 vyznačujúci sa tým, že pomer nelf inavirmezylátu ku kalciumsilikátu je 4:1.
36. 36. Kontinuálny systém spracovania podľa nároku 27 vyznačujúci sa tým, že kvapalina obsahuje vodu.
37. 37. Kontinuálny systém spracovania podľa nároku 27 vyznačujúci sa tým, že prvý miešací prvok je umiestnený bezprostredne vedľa prvého dopravného prvku a druhého dopravného prvku.
38. 38. Spôsob výroby vysokodávkového farmaceutického granulátu vyznačujúci sa tým, že

    a) sa dávkuje prášok obsahujúci farmaceutický aktívnu zložku do dvoj závitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou, pričom prášok má hustotu menšiu ako 0,2 g/ml,

    b) že sa dávkuje kvapalina do dvoj závitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou,

    c) že sa kontaktuje kvapalina a prášok s prvým dopravným prvkom dvoj závitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou, pričom prvý dopravný prvok má aspoň jedno stúpanie závitu,

    d) že sa kontaktuje kvapalina a prášok s prvým zmiešavacím prvkom dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou a vytvorí sa vlhká hmota,

    e) že sa kontaktuje vlhká hmota s druhým dopravným prvkom dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou, pričom druhý dopravný prvok má aspoň jedno stúpanie závitu, pričom najmenej jedno stúpanie závitu druhého dopravného prvku je menšie ako najmenej jedno stúpanie závitu prvého dopravného prvku a

    f) že sa vlhká hmota kontaktuje so sekacím prvkom dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou a vlhká hmota sa seká na granulát.
39. 39. Spôsob podľa nároku 42 vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje kroky, že

    a) sa kontaktuje vlhká hmota s tretím dopravným prvkom dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou a tretí dopravný prvok má aspoň jedno stúpanie závitu, pričom najmenej jedno stúpanie závitu tretieho dopravného prvku je menšie ako jedno stúpanie závitu druhého dopravného prvku a

    b) že sa kontaktuje vlhký granulát s druhým dopravným prvkom, pričom kroky kontaktovania vlhkej hmoty s tretím dopravným prvkom a kontaktovanie vlhkého granulátu s druhým zmiešavacím prvkom sa uskutočňujú po kroku kontaktovania vlhkej hmoty s druhým dopravným prvkom a pred krokom kontaktovania vlhkej hmoty so sekacím prvkom.
40. 40. Spôsob podľa nároku 42 vyznačujúci sa tým, že teplota dvojzávitovkového za vlhka pracujúceho granulátora so sekačkou sa udržuje v rozmedzí 15 °C a 90 °C.
41. 41. Farmaceutický prípravok vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický granulát vyrobený podlá nároku 11.