EA021571B1 - Способ получения таблетированной массы из активных фармацевтических субстанций, имеющих седативное и спазмолитическое действия - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способу получения твердой лекарственной формы, предпочтительно таблеток, содержащих активные фармацевтические субстанции, проявляющие седативное и спазмолитическое действия. Технический результат заключается в исключении расслаивания компонентов таблетированных масс, точности дозировки и равномерном распределении активной фармацевтической субстанции при одновременном снижении трудоемкости и сокращении временных затрат на производство. Суть изобретения заключается в способе получения таблетированной массы из активных фармацевтических субстанций, имеющих седативное и спазмолитическое действия, включающий смешивание активных субстанций со вспомогательными веществами, используемыми при таблетировании, гранулирование, сушку, таблетирование, при этом сначала готовят гранулирующий раствор из водного раствора связующего вещества и/или их смеси концентрацией 0,5-10%, гранулируют предварительно приготовленную смесь порошка активной фармацевтической субстанции, в качестве которой используют фенобарбитал, с наполнителем и/или их смесью в присутствии гранулирующего раствора методом распыления в псевдоожиженный слой; проводят калибровку полученного гранулята, вводят в гранулят легколетучее эфирное масло, смешивают с вспомогательными веществами, осуществляют таблетирование путем прессования.

Description

Заявленное изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается способа получения твердой лекарственной формы, предпочтительно таблеток, содержащих активные фармацевтические субстанции, проявляющие седативное и спазмолитическое действия.

Лекарственные препараты седативного действия способны оказывать регулирующее влияние на функции центральной нервной системы и, несмотря на появление новых транквилизирующих средств, широко применяются в современной медицинской практике для лечения различных невротических состояний.

Такие препараты могут содержать в качестве активных начал бромиды, комплексы биологически активных веществ ряда лекарственных растений (валерианы, пустырника, пиона и др.), барбитураты, эфиры бромизовалериановой кислоты, другие компоненты с аналогичной направленностью действия [М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М., Медицина, 1988 г., т. 1, стр. 83-89].

Особой популярностью пользуются седативные и спазмолитические средства на основе этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты и фенобарбитала. Одним из таких средств является комбинированный препарат Корвалол, действие которого обусловлено свойствами входящих в его состав веществ: этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты, фенобарбитала, масла мяты перечной.

Долгое время данный медикамент выпускался только в форме раствора и применялся в качестве капель с небольшим количеством воды. Но существовала потребность в производстве этого средства в виде таблеток. Это объясняется тем, что такая форма дозировки позволяет обеспечить точное дозирование активного компонента лекарственного состава. Более того, обращение с этими средствами и их упаковка проще, а срок службы и стабильность этих средств обычно лучше, чем у других лекарственных форм.

Процесс приготовления таблеток, как правило, включает следующие этапы: взвешивание порошкообразных ингредиентов, их просеивание с помощью просеивателей вибрационного принципа действия, гранулирование, калибровка и непосредственно таблетирование, т.е. прессование с получением таблеток.

Одним из важных этапов является процесс гранулирования, направленный на укрупнение частиц, т.е. это процесс превращения порошкообразного материала в зерна определенной величины, как правило, 0,1-1,0 мм. Гранулирование позволяет исключить расслаивание компонентов таблетированных масс, улучшить сыпучесть порошков и их смесей и, как следствие, обеспечить точность дозировки и равномерное распределение активной фармацевтической субстанции.

Существующие в настоящее время способы грануляции подразделяются на следующие основные типы: сухая грануляция, влажная грануляция или гранулирование продавливанием и структурная грануляция. Одним из видов структурного гранулирования в свою очередь является гранулирование в условиях псевдоожижения. Основной его отличительной особенностью является то, что обрабатываемый материал, а затем и образующийся гранулят непрерывно находятся в движении. Основные процессы - смешивание компонентов, увлажнение смеси раствором склеивающего вещества, грануляция, сушка гранулята и внесение опудривающих веществ - протекают в одном аппарате.

Из уровня техники известен способ получения таблетки из активной фармацевтической субстанции (патент № 2414888, дата публикации 27.03.2011 г.), который позволяет повысить точность дозирования путем предотвращения расслаивания многокомпонентных таблетированных масс за счет улучшения сыпучести компонентов и их смесей и обеспечения равномерности поступления их в матрицу таблеточной машины. Суть решения в том, что после гранулирования в псевдоожиженом слое при распылении проводят калибровку гранулята на вертикальном конусном калибраторе при следующих параметрах процесса: скорость ротора - 2-5 об/с; зазор между сеткой и ротором - 1-3 мм; диаметр ячейки сетки - 1-2 мм. Активная фармацевтическая субстанция выбирается из группы, включающей эналаприл, каптоприл, метионин. Связующее выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, желатин, крахмал, сополимер винилпирролидона с винилацетатом, сахарозу, растительный экстракт. Данный способ таблетирования, хоть и содержит этап гранулирования в условиях псевдоожижения, но не применим для производств лекарственных средств с седативным и спазмолитическим действием, поскольку в состав активных фармацевтических субстанций, как правило, входит этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты и масло мяты перечной, которые являются легко испаряющимися и не растворимыми в воде жидкостями, что не позволит провести их гранулирование в условиях псевдоожиженного слоя.

Известен способ получения лекарственного средства седативного и спазмолитического действия (патент Украины № 81623, дата публикации 25.01.2008 г.), заключающийся в приготовлении комплекса раствора этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной путем смешивания с помощью пропеллерной мешалки при скорости вращения 300-800 об/мин в течение 2-5 мин. После этого увлажняют β-циклодекстрин водой очищенной, затем приготовленным раствором этилового эфира αбромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной при скорости вращения мешалки 10-100 об/мин в течение 4-10 мин. Влажный комплекс выгружают и сушат на стеллажах в течение 2-2,5 суток, контролируя влажность. После высушивания комплекс измельчают в миксере при скорости вращения мешалки 50-200 об/мин в течение 20-300 с и досушивают не менее 12 ч, калибруют сквозь терку с размером от- 1 021571 верстий 1,0 мм. Загружают в бин приготовленный комплекс, добавляют фенобарбитал, наполнители, разрыхлители, скользящие вещества, коригенты вкуса, массу смешивают в смесителе в течение 40-50 мин, калибруют через сито с размером отверстий 0,8 мм. Далее полученную массу снова перемешивают в смесителе в течение 2-5 мин и переводят в форму единичной дозировки. К недостаткам известного способа следует отнести длительный процесс сушки, который занимает не менее трех суток. Кроме того, данный способ не позволяет получить таблетки с однородной степенью дозирования во всем объеме таблеточной массы из-за отсутствия стадии гранулирования. По этой же причине снижается производительность современных таблетмашин.

Известен способ изготовления лекарственного средства седативного и спазмолитического действия (патент № 2349334, дата публикации 20.03.2009 г.), включающий смешивание фенобарбитала, этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты, масла мяты перечной со вспомогательными веществами, при этом сначала смешивают этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, причем количество смеси составляет более 4,5% общей массы таблетки, таблетки-ядра или массы содержания капсулы, смесь добавляют к увлажненному β-циклодекстрину, количество которого составляет до 70% массы общей массы таблетки-ядра, смешивают 1-2 мин, полученную смесь высушивают, гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками фенобарбитала, микрокристаллической целлюлозы, со вспомогательными веществами-наполнителями, разрыхлителями и скользящими веществами, прессуют таблетки, а затем их покрывают оболочкой, содержащей β-циклодекстрин в дозе до 10 вес.% сухого покрытия. Данное решение направлено на подбор компонентов режимов и параметров, последовательности технологического цикла получения твердой формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия. Гранулы получают методом влажной грануляции. Основными недостатками способа влажной грануляции являются достаточно длительное время перемешивания (для сложных смесей 15-20 мин), невозможность равномерной дозировки, поскольку в состав таблеток входят незначительные количества активных фармацевтических субстанций, возможность расслаивания таблетированной массы, высокая чувствительность даже к небольшим изменениям технологического режима, а также необходимость использования специального оборудования и, как следствие, длительность и трудоемкость процесса. По совокупности существенных признаков данное решение принято за прототип.

Настоящее изобретение направлено на решение актуальной задачи по разработке способа получения лекарственного средства седативного и спазмолитического действия в форме таблетки улучшенного качества при значительном сокращении времени производства и снижении трудоемкости.

Технический результат при использовании заявленного изобретения заключается в исключении расслаивания компонентов таблетированных масс, точности дозировки и равномерном распределении активной фармацевтической субстанции при одновременном снижении трудоемкости и сокращении временных затрат на производство за счет использования гранулирования в условиях псевдоожижения.

Поставленная задача решается предлагаемым способом получения таблетированной массы из активных фармацевтических субстанций, имеющих седативное и спазмолитическое действия, включающим смешивание активных субстанций с вспомогательными веществами, используемыми при таблетировании, гранулирование, сушку, таблетирование, при этом согласно изобретению сначала готовят гранулирующий раствор из водного раствора связующего вещества и/или их смеси концентрацией 0,5-10%, гранулируют предварительно приготовленную путем перемешивания в смесителе в течение 1-2 мин смесь порошка активной фармацевтической субстанции, в качестве которой используют фенобарбитал, с наполнителем и/или их смесью в присутствии гранулирующего раствора методом распыления в псевдоожиженный слой при температуре 72-80°С, скорости подачи гранулирующего раствора 4,8-5,0 г/с при скорости псевдоожижающего воздушного потока 150-300 м/с, проводят калибровку полученного гранулята, вводят в гранулят легколетучее эфирное масло, представляющее собой масло мяты перечной и эфир, представляющий собой эфир α-бромизовалериановой кислоты, смешивают со вспомогательными веществами, включающими одно или несколько из группы, включающей наполнители, разрыхлители, связующие и смазывающие вещества, осуществляют таблетирование путем прессования.

Покрытие полученной таблетированной массы осуществляют оболочкой, содержащей β-декстрин.

Калибровку проводят на вертикальном конусном калибраторе, при этом зазор между сеткой и ротором вертикального конусного калибратора составляет 1-3 мм, а диаметр ячейки сетки - 1-2 мм.

Прессование осуществляют на роторном прессе с усилием прессования по крайней мере 16000 Н.

Предложен неизвестный из уровня техники способ получения таблетированной массы, в состав которой входят активные фармацевтические субстанции, обладающие седативным и спазмолитическим действиями, такие как эфир α-бромизовалериановой кислоты и масло мяты перечной. Выбор эффективных режимов работы оборудования и параметров предлагаемого способа установлен после проведения экспериментальной проверки с учетом специфики химических свойств указанных компонентов, входящих в состав препарата.

- 2 021571

Отличительной особенностью предлагаемого способа является получение гранул в аппарате псевдоожиженного слоя, который позволяет совместить операции смешивания, грануляции, сушки в одном аппарате. Процесс грануляции заключается в смешивании порошкообразных ингредиентов во взвешенном слое с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при перемешивании.

Способ получения таблетированной массы из активных фармацевтических субстанций, имеющих седативное и спазмолитическое действия, стоит из следующих стадий:

приготовление гранулирующего раствора (жидкости для грануляции), представляющего собой водный раствор связующего, по меньшей мере одного, либо их смесь;

приготовление порошка, содержащего фармацевтически активный компонент (фенобарбитал) и наполнитель, по меньшей мере один, либо их смесь;

грануляция путем приведения в контакт гранулирующего раствора путем распыления его с указанным порошком, находящимся внутри аппарата, где псевдоожижающий воздушный поток, температуру и скорость подачи гранулирующего раствора регулируют так, чтобы обеспечить получение гранул заданного качества;

калибровка гранулята на вертикальном конусном калибраторе;

пропитка гранул смесью эфира α-бромизовалериановой кислоты и эфирного масла при медленном вращении смесителя;

смешивание пропитанных гранул со вспомогательными веществами, включающими одно или несколько из группы, включающей наполнители, разрыхлители, связующие и смазывающие вещества;

таблетирование путем прессования на роторном прессе; покрытие оболочкой таблетированной массы; фасовка и упаковка в блистеры.

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Для получения таблетированной массы из активных фармацевтических субстанций, имеющих седативное и спазмолитическое действия, оптимального состава массой таблетки 140 мг этиловый эфир ^а-бромизовалериановой кислоты фенобарбитал масло мяты перечной вспомогательные вещества

7,92 - 8,46

7,41 - 7,85 0,54 - 0,62 остальное готовят гранулирующую жидкость, представляющую собой 1,0% водный раствор связующего и/или связующих, крахмала и/или поливинилпирролидона.

Фенобарбитал с наполнителем и/или наполнителями, например дифосфатом кальция и/или микрокристаллической целлюлозой, подают в аппарат для грануляции в псевдоожиженном слое, где перемешивают в течение 0,5 мин в направленном вверх псевдоожижающем воздушном потоке при установленной температуре 75°С. За счет беспорядочного движения частиц в псевдоожиженном слое при постоянной подаче сухого подогретого воздуха, обеспечивающего псевдожиженный слой, проводят увлажнение гранулирующей жидкостью путем распыления сверху вниз с постоянной скоростью в течение 15 мин на смесь фенобарбитал/наполнитель и/или наполнители.

Процесс сушки происходит за счет непрерывного отвода влаги с отработанным воздухом на стадии увлажнения. После добавления всей жидкости при необходимости проводят сушку тем же самым воздушным потоком и при той же температуре в течение следующих 20 мин до достижения влажности таблеток не менее 1,5%.

Для получения гранул размером 1 мм полученный сухой гранулят подвергают калибровке на вертикальном конусном калибраторе, при этом зазор между сеткой и ротором составляет 1-3 мм, а диаметр ячейки сетки не превышает 1 мм.

Гранулят помещают в смеситель и при медленном вращении смесителя на гранулы льют тонкой струйкой эфир α-бромизовалериановой кислоты и эфирное масло мяты в течение 45 мин. Для того чтобы гранулы равномерно пропитались, их оставляют на 24 ч в хорошо закрытом сосуде.

Далее пропитанные гранулы перемешивают в течение 1-2 мин с порошкообразными наполнителями, связующими и разрыхлителями, опудривают и таблетируют в ротационной машине для прессования с усилием прессования не менее 16000 Н.

Затем путем опрыскивания наносят пленочное покрытие, содержащее β-декстрин. Полученные таблетки имеют гладкую поверхность без царапин или зазубренных краев. Таблетки расфасовывают и упаковывают в блистеры.

Перемешивание в течение 1-2 мин обеспечивает точность дозировки и однородность получаемой массы загружаемых компонентов в аппарат, используемых при получении таблетированной массы.

Для получения гранул заданного размера в псевдоожиженном слое обеспечено хорошее смачивание гранул для их выращивая. Авторами было установлено, что скорость подачи гранулирующего раствора 4,8-5,0 г/с позволяет равномерно покрыть и смочить всю поверхность всех отдельно взвешенных в псев- 3 021571 доожиженном слое частиц.

Экспериментально установлено также, что режим псевдоожижающего потока 150-300 м/с, температуры грануляции в пределах температуры 72-80°С обеспечивают снижение временных затрат на производство и, соответственно, повышают выход готового продукта. При этом достигается получение гранулята с оптимальной долей частиц размером гранул 1 мм.

Таким образом, заявленная совокупность признаков способа получения таблетированной массы из активных фармацевтических субстанций, подтверждает достижение заявленного технического результата.

Claims (2)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ получения таблетированной массы из активных фармацевтических субстанций, имеющих седативное и спазмолитическое действия, включающий смешивание активных субстанций со вспомогательными веществами, используемыми при таблетировании, гранулирование, сушку, таблетирование, отличающийся тем, что сначала готовят гранулирующий раствор из водного раствора связующего вещества и/или их смеси концентрацией 0,5-10%, гранулируют предварительно приготовленную путем перемешивания в смесителе в течение 1-2 мин смесь порошка активной фармацевтической субстанции, в качестве которой используют фенобарбитал, с наполнителем и/или их смесью в присутствии гранулирующего раствора методом распыления в псевдоожиженный слой при температуре 72-80°С, скорости подачи гранулирующего раствора 4,8-5,0 г/с, при скорости псевдоожижающего воздушного потока 150-300 м/с, проводят калибровку полученного гранулята, далее вводят в гранулят легколетучее эфирное масло, представляющее собой масло мяты перечной и эфир, представляющий собой эфир αбромизовалериановой кислоты, смешивают со вспомогательными веществами, включающими одно или несколько из группы, включающей наполнители, разрыхлители, связующие и смазывающие вещества, и осуществляют таблетирование путем прессования.
2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что осуществляют покрытие полученной таблетированной массы оболочкой, содержащей β-декстрин.