CN1665483A - 包含两种不同聚合物骨架的固体分散体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种包含分散在聚合物骨架中的低溶解性生物活性化合物的固体分散体，其特征在于所述聚合物骨架包含一种以上的聚合物。所述固体分散体促进被分散的化合物在水性环境中的溶解性的同时，可有效地稳定所述化合物。

Description

包含两种不同聚合物骨架的固体分散体
                        发明领域
本发明提供一种包含分散在聚合物骨架中的低溶解性生物活性化合物的固体分散体，其特征在于所述聚合物骨架包含一种以上的聚合物。所述固体分散体在促进被分散的化合物在水性环境中溶解性的同时，可有效地稳定所述化合物。
                           发明背景
一般认为以下四个因素影响固体剂型中药物的口服生物利用度：I)胃肠(GI)道中较低的溶解度和/或溶出速率，ii)较低的膜通透性，iii)与胃肠道中的成分相互作用导致形成络合物，和iv)在肝脏、胃肠腔或胃肠粘膜(膜或有关细胞质)中的代谢。
如以下方程(著名Noyes-Whitney定律的改进)所指出的那样，具有有限口服吸收的溶出度的药物可得益于粒度减小和饱和溶解度提高：
dM/dt＝AD(Cs-Ct)/h
其中，dM/dt为溶出速率，A为药物颗粒的比表面积，D为扩散系数，h为扩散层厚度，Cs为饱和溶解度，Ct为t时间的药物浓度。这两个原则构成了固体分散体应用的基本原理，固体分散体应用是一种能提高溶解度和溶出速率的合适药学策略。术语固体分散体是指一种或多种活性组分以固态分散在惰性和亲水性载体或骨架中，优选通过熔融(熔合)法或溶剂法制备这种分散体。载体的存在不仅防止具有较高固液表面张力的单个药物颗粒的聚集/附聚，而且也构建了其中药物的溶解度较高的一个微环境。固体分散体在物理化学上归类为低共熔混合物、固体溶液、玻璃溶液和悬浮液、玻璃状或晶状载体中的无定形沉淀、复合物结构(complex formation)和/或不同系统的组合。尽管药学文献经常报道固体分散体的应用，但是市售产品几乎没有基于固体分散体方案。造成这种现象的主要原因在于通常为亚稳态的这些结构具物理不稳定性(老化作用)。储存期间，相分离、结晶生长或无定形(亚稳态)向晶态的转化，均不可避免地导致溶解度和溶出速率降低。
载体(通常为聚合物)的存在通常足以防止再结晶。近来，Motsumoto和Zografi[1]指出，在PVP和PVPVA64分散体中的无定形吲哚美辛的稳定性主要是药物-聚合物相互作用的结果；而Van denMooter等[2]则清楚表明在酮康唑分散体中的那些聚合物的抗塑化作用(antiplasticizing)是唯一的稳定因素。恰当选择聚合物将提高二元系统的玻璃转化温度(Tg)，使得分子活动在室温下变得非常低，由此产生可接受的物理稳定性。只有当药物完全溶于(分子水平上分散)聚合物中并且没有游离的玻璃状或晶状药物存在时，才会发生Tg的提高。
除聚合物骨架中药物的均匀分散(分子水平)外，我们假定聚合物的内在溶解特性也很重要。聚合物应以足够缓慢的速率溶解以使药物与所述聚合物一起进入溶液。的确，聚合物可以这种方式构建一个其中药物溶解度较理想的微环境。当然，只有所选聚合物能提高药物在水性环境中的溶解度时，这个过程才有效。如果聚合物溶解太快，所述微环境不能得到充分构建。另一方面，聚合物的溶解速度太慢将导致药物释放太慢。考虑上述原因，我们选择几种载体(聚合物)来制备具有物理稳定性和提高的溶出特性的固体分散体。为测试所选的聚合物，选择伊曲康唑作为标准药物。已知伊曲康唑(在BCS中归为II类药物)[3]具有非常低的水溶解度和溶出速率。
本发明的目的是描述伊曲康唑和快溶聚合物(PVPVA64)、慢溶聚合物(eudragit E100)及其组合的固体分散体的溶出特性(药学性能)和物理性质，所述固体分散体通过热挤出法(hot-stage extrusion)制备。
                     发明概述
本发明的第一个目的是提供一种包含分散在聚合物骨架中的低溶解性生物活性化合物的固体分散体，所述聚合物骨架包含一种以上的聚合物，其特征在于第一种聚合物使所述生物活性化合物均匀或分子分散在聚合物骨架中，而第二种聚合物则提高所述生物活性化合物在水性环境中的溶出度。在一个优选的实施方案中，至少一种聚合物对溶液中的生物活性化合物具有稳定作用。
优选促进所述生物活性化合物均匀或分子分散在聚合物骨架中的聚合物选自PVPVA64。
优选所述聚合物选自：羟基-丙基-甲基纤维素、Eudragit E100，这类聚合物的溶解速度使得它们可构建出提高所述生物活性化合物溶出度的微环境。
在一个更优选的实施方案中，所述聚合物骨架包含Eudragit E100和PVPVA64。在一个最优选的实施方案中，所述聚合物骨架包含比例在70/30-80/20之间的Eudragit E100和PVPVA64。
                 本发明的示例性实施方案
定义
“低溶解性化合物”是指在水性环境中溶解度小于1g/L的化合物。
“微环境”是指接近溶解的聚合物表面的区域以及表征所述区域的物理-化学条件。
                              附图说明
图1：伊曲康唑-eudragit E100分散体(453K下制备、接着研磨)的Tg实验值(◆)和按Gordon-Taylor/Kelley-Bueche方程计算的Tg理论值(■)。
图2：10％和20％重量固体分散体(伊曲康唑/eudragit E100)(453K下制备、接着研磨)的反向热流量。
图3：413K下通过挤出法制备的分散体(伊曲康唑/eudragit E100)的粉末X-射线衍射图谱。
图4：413K下制备并研磨的25％分散体(伊曲康唑/eudragit E100)的总热流量，显示出在加热时发生冷结晶。
图5：不同载药量的PVPVA64固体分散体的反向热流量对温度所作的曲线。
图6：伊曲康唑/PVPVA64分散体的玻璃转化温度实验值和玻璃转化温度理论值的比较，其中理论值采用Gordon-Taylor方程计算。
图7：在模拟胃液中晶状和玻璃状伊曲康唑的溶出度比较(◆＝玻璃状伊曲康唑，■＝晶状伊曲康唑)。
图8：在模拟胃液中，分别含有eudragit E100(■)、PVPVA64(▲)及物理混合物(伊曲康唑/eudragit E100)(◆)的40％重量伊曲康唑固体分散体的溶出曲线。
图9：在模拟胃液中，纯PVPVA64的溶出曲线。
图10：298K下，在eudragit E100(实心条)中和在PVPVA64(空心条)中，伊曲康唑在不同浓度聚合物溶液中的溶解度。
图11：40％伊曲康唑和不同eudragit E100/PVPVA 64比例的固体分散体的反向热流量。
图12：40％重量伊曲康唑分别在比例为20/80和60/40的eudragitE100/PVPVA64以及100％eudragit E100和100％PVPVA64中的溶出曲线。
图13：40％重量伊曲康唑分别在比例为80/20和70/30的eudragitE100/PVPVA64以及100％eudragit E100和100％PVPVA64中的溶出曲线。
材料和方法
材料
伊曲康唑(≤355μm)(纯度大于99％)是由Janssen Pharmaceutica(Beerse，Belgium)友情捐赠，eudragit E100和PVPVA64分别得自Rhm(Germany)和BASF(Ludwigshafen，Germany)。
热挤出法(Hot-stage extrusion)
使用平行同向双螺杆挤出机MP19 PH 25∶1(APV，UK)进行热挤出。螺杆构型由整个机筒长度上的两个混料区和三个输料区组成；螺旋转速为300rpm。在根据所述聚合物而设定的不同温度下进行实验，并考虑使最后两区的温度比伊曲康唑的熔点(441K)高。环境温度下冷却后，在传送带上收集挤出物。用实验室切割碾磨机(laboratory-cuttingmill)(Kika，Germany)研磨样品1分钟，并过筛以排除＞355μm的颗粒。
所有样品均于室温下储存在干燥器中，并在3周内进行分析。
调节温度的DSC(MTDSC)
使用配有冷却系统(RCS)的2920调制DSC(TA Instruments，Leatherhead，UK)进行MTDSC测定。采用Thermal Solutions软件(TAInstruments，Leatherhead，UK)对数据进行数学处理。使用流速为40ml/min的干燥氦气为吹扫气体通过DSC单元，并使用流速为150ml/min的氮气通过RCS单元。TA Instruments(Leatherhead，UK)铝质敞口盘用于所有量热法研究中；每个样品空盘的质量与空参比盘的质量一致，偏差在±0.1mg内。
温度调节的幅度为0.212K，周期为40秒，基本升温速度为2K/min[4]。使用十八烷、苯甲酸、环己烷和铟标准品来校正DSC温标；用铟校正焓响应值。在伊曲康唑的玻璃转化温度范围内，通过将干燥粉状氧化铝的响应值与相关文献值的比较，来校正热容信号。使用相同标准物质进行温度、焓和热容校正，结果显示温度测定的实验值与参比值的偏差小于0.5K，焓测定的实验值与参比值的偏差小于0.1％，329.8K下热容测定的实验值与参比值的偏差小于0.7％。
粉末X-射线衍射
使用Philips PW衍射仪(173mm光束)进行粉末X-射线衍射。用Ni滤光，并通过发散狭缝、接受狭缝、散射狭缝分别为1°、0.2mm和1°的系统，得到单色Cu Kα1射线(λ＝1.5406)。在0.2°/秒的步宽模式、4°＜2θ＜65°的范围内，使用45kV电压和20mA电流测定衍射图谱。
玻璃状伊曲康唑的制备
玻璃状伊曲康唑通过以下方法制备：将晶状伊曲康唑熔化，接着迅速冷却至室温，然后研磨并过筛(＜355μm)。将玻璃状伊曲康唑储存在室温干燥器中，直至进一步分析时取出(1周内)。
物理混合物的制备
物理混合物通过将伊曲康唑和聚合物在研钵中混合5分钟，然后过筛(＜355μm)制备。
溶出度实验
采用USP24方法2(浆法)，在Hanson SR8plus(Chatsworth，USA)中进行溶出度实验。为比较挤出物、物理混合物和纯伊曲康唑的溶出特性，使用500ml无胃蛋白酶的模拟胃液(USP 24)为溶出介质，溶出温度为310.0K，浆速为100rpm。将粉状挤出物和物理混合物(始终含200mg伊曲康唑)或纯玻璃状伊曲康唑加至溶出介质中。在5、10、15、30、45、60、120、180、240min取5ml样品，并立即补充新鲜制备的溶出介质，用0.5μm(Fluoropore membrane filters Millipore，Ireland)Teflon滤器过滤，然后将最初2ml弃掉，用流动相(见下)1-10稀释，然后用HPLC分析。
HPLC分析
使用Merck Hitachi泵L7100、UV检测器L7400、自动进样器L7200和接口(interface)D7000(Merck，Darmstadt，Germany)进行HPLC分析，并采用HSM软件(Merck，Darmstadt，Germany)计算峰面积。使用Lichrospher 100 RP-18柱12.5×4(5μm)(Merck，Darmstadt，Germany)；流动相为乙腈/四丁基硫酸氢铵0.01N(55∶45；v/v)，流速为1.0ml/min；使用的紫外检测波长为260nm。这些条件下产生的伊曲康唑的典型洗脱时间为4.8min。
结果和讨论
为稳定高能形式的玻璃状II类药物，我们使用平行同向双螺杆挤出机，通过热挤出法制备几种固体(分子)分散体。挤出物研磨时间非常短以免样品受热，样品受热可导致玻璃状药物再结晶和聚合物流动，从而导致所述固体分散体特性的发生重大变化。通过调节温度的DSC(MTDSC)检测研磨和未研磨样品的热力学特性。
图1显示伊曲康唑和eudragit El00(一个缓慢溶解的聚合物的实例)的挤出物的实验Tg值和理论Tg值，所述挤出物在453.0K下制备，然后使用实验室规模碾磨机研磨1分钟。按Gordon-Taylor/Kelly-Bueche方程计算理论值[5，6]：
Tgx＝(Tg1w1+Tg2Kw2)/(w1+Kw2)
其中，Tg1和Tg2分别是eudragit E100(315.9K)和伊曲康唑(332.4K)的玻璃转化温度，w1和w2分别是所述分散体中eudragit E100和伊曲康唑的重量份，K为按照Simha-Boyer规律计算的常数[7]：
K≌ρ1Tg1/ρ2Tg2
其中ρ为无定形固体的密度。Eudragit E100和玻璃状伊曲康唑的密度分别是1.09和1.27，计算出的K值为0.82。
尽管Gordon-Taylor方程原来用于相容的聚合物共混物，但是现在已成功用于有机小分子[1，2，8，9]。用eudragit E100制备的分散体，其实验值与理论值在药物含量约为20％重量以前吻合，但是从该点起，其Tg值基本保持恒定并且显著偏离了理论值(图1)。对于已知化学结构的伊曲康唑和Eudragit E100而言，该偏差不可能由聚合物-药物相互作用引起。而且，与含较低药物浓度的那些分散体(完全透明)不同，含15％重量或以上药物的分散体是不透明的。这种观察现象促使我们研究分散体中相分离的可能性。室温下的粉末X-射线衍射实验表明在分散体中多达80％重量的药物(数据未显示)无结晶，这表明分离的相是无定形的。图2显示含10％和20％重量药物的分散体的反向热流量信号。在10％重量时，观察到一个指示混相的信号Tg，但是从20％重量药物开始，分散体清楚显示出两个Tg值，332.4K的Tg值属玻璃状伊曲康唑，另一个Tg值来自药物-聚合物混合物。另外，363.0K的吸热信号是由纯玻璃状伊曲康唑相引起，对应于自手性向列型中间相向各向同性液相的转化[10]，证实发生了相分离。对含20％重量或以上药物的分散体进一步加热，导致冷结晶成纯伊曲康唑(熔点441.2K)。这些观察结果表明eudragit E100只保护与载体混合(分子分散)的部分药物避免再结晶；游离的药物簇得不到保护且再结晶。这个观察结果证实当两相没有完全混合时，聚合物不够稳定。基础热力学认为相分离发生时，将对这些分散体中的药物的物理稳定性产生较大的影响。
为进一步研究相分离，还在413.0K制备挤出物，413.0K比伊曲康唑的熔点低28.0K。可观察到与453.0K制备的分散体相同的趋势，即透明分散体最多含约15％重量药物。15％时，在MTDSC和X-射线衍射实验中，两种制备方法制备的分散体的物理特性完全一致(数据未显示)，但是高于15％时，观察到分散体不透明。然而，与453.0K制备的挤出物不同的是，在≥20％重量药物时，粉末X-射线衍射实验显示出典型的晶状伊曲康唑衍射曲线(图3)。这些分散体加热时也会再结晶(图4)。根据Van den Mooter等[2]详细描述的熔合焓和再结晶焓，计算这些分散体中药物的初始结晶度。从总药量中减去初始结晶度可得到室温下溶于聚合物中的药量的很好估算值。这些数据总结在表1中，并显示约13％重量伊曲康唑溶于eudragit E100中。当在453K挤出时，这种相分离自13％载药量开始并导致出现玻璃状药物簇。这些药物簇没有得到周围聚合物的保护作用并发生再结晶。已详尽描述了由于周围聚合物抗塑化作用和防止再结晶的保护作用，这些分子分散体和所谓的固体分散体具有较高的物理稳定性[1，2]。
在下一组实验中，使用快溶解聚合物PVPVA64制备挤出物。挤出参数与Eudragit E100挤出物的那些挤出参数相同，并且最后两个温度区固定在448.0K和452.0K。将挤出物研磨并过筛，然后通过MTDSC评价。图5显示不同载药量的分散体的反向热流量对温度所作的曲线。因为只存在一个信号Tg，所以很明显药物与PVPVA64完全溶混(形成分子分散体)。将药物以所有浓度溶于载体时，由于所述聚合物的抗塑化作用，Tg会升高。可将这些实验Tg值与运用Gordon-Taylor方程计算的理论值比较，来评价溶混性和可能的相互作用。图6显示理论值和实验值没有显著性差异，这证明完全溶混性和体积加和性。由于完全溶混并由此使得所述聚合物能够充分发挥保护作用，所以可完全确定这些分散体将比eudragit E100分散体具有更高的稳定性。
已报道几种无定形药物溶出速率和溶解度的提高[11]。从图7中看出，同其晶状改进形式相比，玻璃状伊曲康唑在水性介质中很明显具有更高的溶出速率。众所周知这种提高是由于缺少晶格以及玻璃状的高能态所致，但是3小时后，只有14％的玻璃状药物溶解，这一点不能令人满意。
图8显示在453.0K制备eudragit E100分散体(含40％重量药物)和PVPVA64分散体(含40％重量药物)的溶出曲线，以及40％药物和60％eudragit E100的物理混合物的溶出曲线。因为伊曲康唑以200mg剂量给药，所以选定该药物浓度。20分钟后，在Eudragit E100中的II类药物的溶出度达到令人满意的80％水平，相对于所述物理混合物和所述玻璃状药物，这是一个巨大的提高。但是两小时后，发现从溶液(过饱和)中沉淀出药物。在PVPVA64中II类药物的溶出曲线显示没有沉淀析出，但是溶出速率和水平不能令人满意，4小时后只有45％药物溶出。图7和图8结果表明在提高溶出特性(与物理混合物比较)方面，不仅所述药物的物理化学状态重要，而且聚合物的物理化学状态也重要。eudragit E100分散体中II类药物的高溶出速率部分归因于微环境。由于其溶解度是pH-依赖性的，所以纯eudragit E100的溶解速度比PVPVA64慢。4分钟后，纯PVPVA64已100％溶解(图9)，而纯eudragitE100溶解要慢得多，因为当一些eudragit E100进入溶液中时，聚合物表面的pH升高，因此延迟了剩余未溶解聚合物的溶解。eudragit E100本身较慢的溶解使分散体中的药物溶出比纯玻璃状药物更快。所述II类药物的溶解度在eudragit E100溶液(空心条)中也比在PVPVA64溶液(实心条)中高(图10)。我们可把上述结果扩展到具有与Eudragit E100相同溶解特性的其他聚合物。例如，当分散在HPMC中时，伊曲康唑显示出很好的溶出曲线，这是因为HPMC先是发生溶胀，所以其本身溶解非常缓慢。我们的这些实验结果表明由于形成纯PVPVA64分子分散体，所以PVPVA64挤出物的物理稳定性远高于eudragit E100样品。但是PVPVA制剂的药学性能不能令人满意。
在下一组实验中，通过混合eudragit E100和PVPVA64制备伊曲康唑(40％重量)挤出物。图11显示采用不同比例的两种聚合物制备的挤出物产生两相系统，一个由伊曲康唑-eudragit E100相组成，而另一个由伊曲康唑-PVPVA64相组成。很明显在这些分散体中没有纯玻璃状药物簇存在，所述玻璃状药物簇能再结晶并因此影响物理稳定性和药学特性。所有伊曲康唑都分子分散在eudragit E100相或PVPVA64相中。制备不同聚合物比例的挤出物来研究对溶混性和溶出度的影响。所述II类药物以所有聚合物比例溶于两相之一中。图12和图13给出了溶出度曲线。图12显示当使用eudragit E100/PVPVA64的比例为20/80和60/40时，已经提高了溶出速率。同100％PVPVA64相比，这些提高是显著的，但是对于实际应用来说还不能令人满意。然而使用70/30和80/20比例(图13)时，溶出速率得到显著的提高，甚至比100％eudragit E100还好。因为PVPVA64对溶液中的伊曲康唑有稳定作用，所以没有发生沉淀，这从100％PVPVA64溶出曲线中可清楚得看出，并且在文献中已详尽描述[12]。
在用于低水溶性药物(II类化合物)的固体分散体中使用混合聚合物看来非常有应用前景，并且是一项全新的发明。在一种制备方法中，将提高稳定性的一种聚合物和提高溶出度特性的另一种聚合物的组合，有力的使本发明克服了固体分散体的溶出度和稳定性难题。不仅可使用eudragit E100和PVPVA64，而且可使用其它具有相同内在性质的聚合物，来提高II类药物的溶出度特征(profile)和稳定性。本发明中使用热挤出法，但采用II类药物和聚合物组合在挥发性有机溶剂中的溶液的喷雾干燥法也将是有效的。
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表1：在413K制备并碾磨的固体分散体中，晶状伊曲康唑的量和溶解的伊曲康唑的量的计算值。
分散体中伊曲康唑的百分比(％重量)     熔合焓(J/g)(n＝3) 估算的伊曲康唑的初始结晶度(％重量)   溶解的伊曲康唑的估算量(％重量)
    5.0     0.0     0.0     5.0
    10.0     0.0     0.0     10.0
    20.0     5.5     6.5     13.5
    25.0     9.7     11.4     13.6
    40.0     23.0     27.0     13.0
    60.0     39.7     46.8     13.2

Claims (15)

1.一种包含分散在聚合物骨架中的低溶解性生物活性化合物的固体分散体，所述聚合物骨架包含一种以上的聚合物，其特征在于第一种聚合物使所述生物活性化合物均匀或分子分散在所述聚合物骨架中；而第二种聚合物具有可构建出提高所述生物活性化合物在水性环境中的溶出度的微环境的溶出曲线。
2.权利要求1的固体分散体，其特征在于所述聚合物骨架包含一种对溶液中的生物活性化合物具有稳定作用的聚合物。
3.权利要求1或2的固体分散体，其中所述使分散体均匀分散的聚合物为PVPVA64。
4.权利要求1-3中任一项的固体分散体，其中所述提高所述生物活性化合物在水性环境中的溶出度的聚合物为Eudragit E100。
5.权利要求1或2的固体分散体，其中所述提高所述生物活性化合物在水性环境中的溶出度的聚合物为羟丙基甲基纤维素。
6.权利要求1或2的固体分散体，其中所述聚合物骨架包含Eudragit E100和PVPVA64。
7.权利要求6的固体分散体，其中Eudragit E100/PVPVA64的比例在70/30至80/20之间。
8.权利要求1或2的固体分散体，其中所述聚合物骨架包含羟丙基甲基纤维素和PVPVA64。
9.权利要求1-8中任一项的固体分散体，所述固体分散体提高了口服给药的生物活性化合物的生物利用度。
10.权利要求1-9中任一项的固体分散体，其中所述生物活性化合物为生物药剂学分类系统中的II类药物。
11.权利要求1-9中任一项的固体分散体，其中所述生物活性化合物为生物药剂学分类系统中的IV类药物。
12.权利要求1-11中任一项的固体分散体，其中所述水性环境为胃-肠液。
13.权利要求12的固体分散体，其中所述水性环境为胃液。
14.权利要求1-13中任一项的固体分散体，所述固体分散体通过挤出法制备。
15.权利要求1-13中任一项的固体分散体，所述固体分散体通过喷雾干燥法制备。
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