CN102579349A - 一种托拉塞米脂质体注射剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托拉塞米脂质体注射剂,主要由托拉塞米、脑磷脂、胆固醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、抗氧化剂、和保护剂制成。本发明的脂质体注射剂具有良好的制剂稳定性,冻干过程中脂质体不会因脱水、融合而破裂,水合复溶后,脂质体同样保持良好的包封率和稳定性;本发明的脂质体注射剂提高了制剂产品质量,减少了托拉塞米的毒副作用,适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种托拉塞米的新制剂,具体涉及一种托拉塞米脂质体注射剂及其制法,属于医药技术领域。
背景技术
托拉塞米(torasemide),化学名为1-异丙基-3-[(4-间-甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲,分子式:C16H20N4O3S,分子量:348.43,结构式为:
托拉塞米为磺酰尿吡啶类利尿剂,主要作用于亨利氏髓袢升支粗段,抑制Na+/K+/2Cl-载体系统,使尿中Na+、K+、Cl-和水的排泄增加但对肾小球滤过率、肾血浆流量或体内酸碱平衡无显著影响。临床上用于充血性心力衰竭、肾功能衰竭及肾脏疾病所致的水肿患者,也可用于原发性高血压患者。
由于托拉塞米不溶于水,因此目前临床上主要使用的是托拉塞米片剂。也有人通过加入聚乙二醇-400以增加托拉塞米的水溶性,制备成注射剂,由于托拉塞米分子结构中有酰胺键,其制备成液体制剂后易水解,导致药物含量减少,有关物质增加,影响疗效,更不适合长期贮存。另外,添加了聚乙二醇-400的注射剂也不太稳定。而且聚乙二醇-400对血管有刺激作用,不利于长期大量使用。
现有的处方与生产工艺下托拉塞米注射液,采用磷酸盐或醋酸盐缓冲盐体系对托拉塞米进行溶解,溶解速度较慢,配液时间超过2小时;采用硫代硫酸钠,亚硫酸钠,维生素C等作为抗氧剂,灌封完在灭菌前后有关物质增长较大,稳定性不好,同时在加速试验及长期试验过程中,有关物质增长速度也较快。
中国专利CN101007003A公开了一种稳定的托拉塞米注射液及其制备方法,在加入氨丁三醇为稳定剂或聚乙二醇、乙醇或丙二醇为增溶剂,且调节注射液pH值大于或等于9.0后,托拉塞米注射液稳定性有了大幅提高。该托拉塞米注射制备过程中中先加入增溶剂,再加入托拉塞米,可加快托拉塞米溶解速度,配液时间减少为30分钟左右,从而节约时间,降低了生产成本。
中国专利CN100372534C公开了一种托拉塞米冻干制剂及其制备方法,通过加入碳酸氢钠有效地解决了托拉塞米的溶解性差的问题,也有资料报道通过加入聚乙二醇-400增加托拉塞米的溶解性,制成注射剂,但托拉塞米结构中有酰胺键,其制备成液体制剂后易水解,导致药物含量减少,有关物质增加,影响疗效。
由于上述现有技术存在所述的缺点,托拉塞米作为活性药物在溶解性、稳定性、生物利用度、毒副作用等方面仍然具有改进的空间。
脂质体是用于各种目的的密封脂质微囊。确切地说,通过脂质体的全身给药,脂质体可以用来运送治疗剂到达靶部位或细胞。已经证实脂质体特别可用于缓冲药物毒性和改变某些治疗化合物的药动学参数。药物脂质体制剂的稳定性和有效贮存是脂质体产品的重要方面。具体来说,重要的是脂质体制剂在适当条件下长期贮存而不发生包封的药物的不当损失或脂质体大小的改变。不过,有种担心是当脂质体被脱水时或者冷冻随后融化时,可能发生微囊融合和/或包容物的渗漏。
保护微囊在脱水和冷冻期间完整的通常方法是在脂质体制剂中包括一种低温防护剂,例如糖(Harrigan等《脂质的化学与物理学》52:139-149(1990))。低温防护剂保持脂质的完整,防止微囊融合和微囊内容物的损失。例如,美国专利No.4,927,571涉及从冻干形式再生的、含有阿霉素的脂质体组合物,它包括1%至10%的一种低温防护剂,例如海藻糖或乳糖,用于防护冷冻损害。
美国专利No.4,880,635涉及通过在糖的存在下干燥脂质体而制备的脱水脂质体组合物,其中的糖存在于脂质体双分子层膜的内部和外部表面。类似地,美国专利No.5,077,056涉及脱水脂质体组合物,它优选地在脂质体表面的内部和外部包括防护性糖。
人们通过研究发现,脂质体作为药物的载体能够控制药物的释放,提高药物靶向性,减少药物毒性和副作用,提高药物疗效。如果能将托拉塞米制成脂质体注射剂,则有望克服现有的托拉塞米注射剂存在的一系列问题,提高药物的溶解性和稳定性,延长药物在体内的保留时间,长久发挥药效,提高生物利用度,降低毒副作用,降低不良反应的发生率,改进治疗速度和治疗效果。
中国专利CN102078300A公开了一种托拉塞米脂质体固体口服制剂,将托拉塞米与大豆卵磷脂、胆固醇、甘氨胆酸钠、山梨醇和大豆甾醇这六种材料按照特定比例制备成脂质体,其膜组成复杂不适合注射使用。
由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关,而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关,因此,制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法,因而选择什么样的成分以形成具有良好品质的托拉塞米脂质体是亟待解决的课题。
发明内容
本发明人经过长期研究发现,通过选用特定重量配比的托拉塞米、脑磷脂、胆固醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、抗氧化剂、和保护剂,可以形成品质优异的注射用托拉塞米质体制剂,从而完成本发明。
作为用于形成脂质体的磷脂,可以使用天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、卵磷脂酰甘油、卵磷脂酰丝氨酸和卵磷脂酰肌醇等。合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油和聚乙二醇衍生化磷脂例如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-mPEG2000);二软酯酰胆磷脂-聚乙二醇2000(DPPG-mPEG2000);氢化大豆磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000(HSPC-mPEG2000);二油酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000(DOPC-mPEG2000等。
在本发明中,作为药物活性成分的托拉塞米不溶于水,托拉塞米分子结构中有酰胺键易水解,针对托拉塞米特点,本发明人在大量的筛选实验时,发现当使用磷脂和胆固醇简单组合难以形成其品质优良的脂质体,所得脂质体在高温40℃、相对湿度75%±5%的加速试验下,包封率、稳定性、和渗漏率等性质较差,必须对其膜材料进行修饰。
在本发明的托拉塞米脂质体注射剂中,使用脑磷脂和胆固醇作为脂质体膜的基本成分,使用聚氧乙烯40氢化蓖麻油对其膜材料进行修饰,以进一步改进脂质体膜的稳定性和药物的包封率。聚氧乙烯40氢化蓖麻油是一种非离子表面活性剂,当用于托拉塞米脂质体膜中时,能改善膜材料的性质和托拉塞米的溶解性,从而提高包封率,而且能提高该双层膜之间的化学能,从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性,进而提高托拉塞米脂质体注射剂的稳定性。
在本发明的托拉塞米脂质体注射剂中,相对于10重量份的托拉塞米而言,脑磷脂的用量为90-120份,胆固醇的用量为30-40份,聚氧乙烯40氢化蓖麻油的用量为40-50份。如果聚氧乙烯40氢化蓖麻油的用量低于40重量份,则由于其用量过低导致对托拉塞米脂质体注射剂的稳定性改进不够,反之,如果聚氧乙烯40氢化蓖麻油的用量高于50重量份,则用于其用量过高而导致脂质体膜易于托拉塞米泄露。
在本发明的托拉塞米脂质体注射剂中,维生素E不仅仅具有抗氧化的作用,还可以用于进一步调节脂质体的膜稳定性和通透性。不受理论限制,本发明人令人惊奇地发现,加入维生素E可以改变膜稳定性和通透性,改善托拉塞米脂质体的药学性质。经研究,发明人发现维生素E优于亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、和没食子酸丙酯,相对于10重量份的托拉塞米而言,最优选的用量为6-9份。
研究发现,当使用上述特定量的托拉塞米、脑磷脂、胆固醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、和维生素E时,可以得到品质优良的托拉塞米脂质体,其包封率和稳定性都很高,毒性低,生物利用度高。
在本发明的托拉塞米脂质体注射剂中,使用保护剂作为赋形剂,优选使用海藻糖作为赋形剂,对托拉塞米脂质体具有保护作用,尤其在冻干时,可用于形成稳定的注射剂。
本发明的目的在于提供一种稳定的托拉塞米脂质体注射剂,主要由托拉塞米、脑磷脂、胆固醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、抗氧剂和保护剂制成。
本发明的脂质体注射剂具有良好的制剂稳定性,冻干过程中脂质体不会因脱水、融合、冰晶等发生破裂,水合复溶后,外观均匀,脂质体不聚集物结晶,脂质体同样保持良好的包封率和稳定性,减少了毒副作用,提高了制剂产品质量。
本发明解决的技术方案如下:
本发明提供一种托拉塞米脂质体注射剂,其主要由托拉塞米、脑磷脂、胆固醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、抗氧剂和保护剂制成。
本发明提供的托拉塞米脂质体注射剂,其中单位剂量的托拉塞米的规格为1ml:10mg、2ml:20mg、5ml:50mg、2ml:10mg(注射液体积:托拉塞米重量);10mg或20mg。
本发明提供的托拉塞米脂质体注射剂,主要由以下重量份数比的成分制成:
本发明提供的托拉塞米脂质体注射剂,优选的重量组分为:
本发明提供的托拉塞米脂质体注射剂,其中所述的抗氧剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、维生素E、没食子酸丙酯中的一种或几种,优选为维生素E。
在脂质体在冷冻过程中发现,冰晶的形成、渗透压的改变、相分离及相转变等因素均可导致脂质膜析叠、融合、破裂及药物渗漏。为了解决脂质体混悬液稳定性差,冻干过程中容易造成脂质体渗漏,包封率降低的难题,研发人员发现在冻干前加入适当的冻干保护剂,可以防止脂质体在冷冻干燥过程中芯材的渗漏及粒子间的相互聚集融合。
本发明提供的托拉塞米脂质体注射剂,其中所述的保护剂选自氨基乙酸、乳糖、山梨醇、山梨糖、右旋糖酐、甘露醇、海藻糖和葡萄糖中的一种或几种,优选为海藻糖。
本发明还提供了一种托拉塞米脂质体注射剂的制备方法,包括如下步骤:
(1)按重量组分称取托拉塞米、脑磷脂、胆固醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和抗氧剂置于梨形瓶中,加入有机溶剂,加热搅拌使其溶解,然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂,在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜;
(2)在氮气保护下,向瓶中加入pH6.0~6.8的缓冲溶液,搅拌,使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合,水化完全后在100bar到600bar做梯度均质4~6遍,0.22μm微孔滤膜过滤,制得托拉塞米脂质体;
(3)将保护剂加入到上述脂质体中,超滤膜除去细菌及热源,无菌条件下灌装,任选地冷冻干燥,制得托拉塞米脂质体注射剂。
上述的制备方法,其中所述的有机溶剂选自苯甲醇、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种,优选为正丁醇。
上述的制备方法,其中所述的缓冲溶液选自枸橼酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液中的一种,优选为pH为6.2的枸橼酸盐缓冲溶液。pH值为6.2的枸橼酸盐缓冲溶液是本领域已知的,例如2005版药典附录所记载的。
本发明的脂质体达到了以下要求:(1)脂质体形态圆整且不聚集,并有效控制了粒径范围;(2)脂质体稳定性高,可以长期放置;(3)脂质体具有较高的包封率和载药量。
本发明制得的托拉塞米脂质体注射剂,不仅提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用,增加了药物在体循环中的保留时间,提高了药物的生物利用度,疗效明显提高;并且制备方法简单,适合于工业化大生产。
附图说明
图1是托拉塞米脂质体注射剂的血药浓度-时间曲线,表示实施例1-3中制备的托拉塞米脂质体注射剂、对比例1-3中制备的托拉塞米脂质体注射剂和市售托拉塞米注射剂的血药浓度与时间的关系曲线。
其中:
具体实施方式
以下通过实施例进一步解释和说明本发明,但本发明不限于以下实施例,并且在不偏离本文上述和下文所述意图的情况下,可以进行各种修改,并且这些修改也包括在本发明的技术范围内。
实施例1托拉塞米脂质体注射液
制备工艺:
(1)按重量组分称取10g托拉塞米、120g脑磷脂、40g胆固醇、50g聚氧乙烯40氢化蓖麻油和9g维生素E置于梨形瓶中,加入6000ml正丁醇,加热搅拌使其溶解,然后于旋转蒸发器上减压除去正丁醇,在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜;
(2)在氮气保护下,向瓶中加入pH为6.2的枸橼酸盐缓冲溶液700ml,搅拌,使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合,水化完全后在100bar到600bar做梯度均质4~6遍,0.22μm微孔滤膜过滤,制得托拉塞米脂质体;
(3)将120g海藻糖溶于200ml蒸馏水,加入到上述脂质体中,用蒸馏水定容至1000ml,经超滤膜除去细菌及热源,无菌条件下灌装,制得1000支托拉塞米脂质体注射液。
实施例2托拉塞米脂质体冻干粉针剂
制备工艺:
(1)按重量组分称取20g托拉塞米、200g脑磷脂、70g胆固醇、90g聚氧乙烯40氢化蓖麻油和15g维生素E置于梨形瓶中,加入10000ml正丁醇,加热搅拌使其溶解,然后于旋转蒸发器上减压除去正丁醇,在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜;
(2)在氮气保护下,向瓶中加入pH为6.2的枸橼酸盐缓冲溶液1500ml,搅拌,使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合,水化完全后在100bar到600bar做梯度均质4~6遍,0.22μm微孔滤膜过滤,制得托拉塞米脂质体;
(3)将200g海藻糖溶于300ml蒸馏水,加入到上述脂质体中,用蒸馏水定容至2000ml,经超滤膜除去细菌及热源,无菌条件下灌装,冷冻干燥,制得1000瓶托拉塞米脂质体冻干粉针剂。
实施例3托拉塞米脂质体冻干粉针剂
制备工艺:
(1)按重量组分称取20g托拉塞米、180g脑磷脂、60g胆固醇、80g聚氧乙烯40氢化蓖麻油和12g维生素E置于梨形瓶中,加入9000ml正丁醇,加热搅拌使其溶解,然后于旋转蒸发器上减压除去正丁醇,在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜;
(2)在氮气保护下,向瓶中加入pH为6.2的枸橼酸盐缓冲溶液1500ml,搅拌,使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合,水化完全后在100bar到600bar做梯度均质4~6遍,0.22μm微孔滤膜过滤,制得托拉塞米脂质体;
(3)将160g海藻糖溶于200ml蒸馏水,加入到上述脂质体中,用蒸馏水定容至2000ml,经超滤膜除去细菌及热源,无菌条件下灌装,冷冻干燥,制得1000瓶托拉塞米脂质体冻干粉针剂。
对比例1-3托拉塞米脂质体注射剂的制备
采用分别与实施例1-3中相同的生产工艺,将如下表1中所示的对比例1-3中的原辅料成分分别制成托拉塞米脂质体注射剂:
表1对比例1-3中所用原辅料成分
其中,“/”表示未使用。
对比例4按照中国专利CN102078300A实施例5的组方,
(1)按重量组分称取10g托拉塞米、100g大豆卵磷脂、40g胆固醇、4g甘氨胆酸钠和20g大豆甾醇溶于1500ml乙醇中,得类脂溶液;
(2)将上述类脂溶液置于烧瓶中,于60℃恒温水浴中,且旋转蒸发除去乙醇,瓶壁上形成均匀类脂薄膜;
(3)将200g山梨醇溶于800ml水中,缓慢倒入烧瓶中搅拌,使类脂薄膜洗脱并分散到水合介质溶解,即得脂质体混悬液;
(4)将上述混悬液用孔径为0.45μm微孔滤膜过滤,无菌条件下灌装,冷冻干燥,制得1000瓶托拉塞米脂质体冻干粉针剂。
试验例1脂质体粒径的测定
室温条件下,取实施例1-3和对比例1-3中的托拉塞米脂质体注射剂,置于SubmicronParticle Sizer Model 370粒径检测仪的样品管中,测定粒径大小分布及平均粒径;用投射电子显微镜观察粒子形态。结果示于下表2中。
表2脂质体粒径检测结果
从表2可知,实施例1-3制得的脂质体粒径均匀,显球形,大小均一;对比例1-4制得的脂质体粒径不均匀,形状不定,大小不一。
具体而言,即使在采用同样的生产工艺时,实施例1-3中所得托拉塞米脂质体的颗粒外观及其平均粒径明显优于对比例1-4中所得的托拉塞米脂质体。说明当使用本发明所用成分以外的成分时,或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时,所得托拉塞米脂质体的外观劣于本发明,平均粒径明显大出很多。
试验例2包封率的测定
将实施例1-3和对比例1-4中制备的托拉塞米脂质体注射剂以10000r/min的转速高速离心,离心5分钟,取上清液,用甲醇溶解,HPLC法测托拉塞米含量,计算包封率,结果示于下表3中。
表3包封率测定结果
由表3可知,实施例1-3制备的脂质体制剂的包封率显著的高于对比例1-4的脂质体制剂的包封率。说明当使用本发明所用成分以外的成分时,或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时,所得脂质体的脂质体包封率低于本发明。
试验例3稳定性考察
将本发明实施例1-3制备的样品和上市注射用托拉塞米(批号:20100903,南京海辰药业有限公司)以及上市的托拉塞米注射液(批号:20101102,南京新港医药有限公司)分别置于高温40℃、相对湿度75%的条件下6个月,进行加速试验考察,试验结果示于下表4中。
表4加速试验结果
由表4可知,加速6月时,上市制剂含量降低,有关物质升高;而本发明的样品性状、含量和有关物质变化均不明显,说明本发明的产品稳定性好。
试验例4渗漏率试验
取试验例1-3和对比例1-3制备的样品,在室温条件下,分别于0天、30天、60天、90天和180天,定期检查,测定包封率,与0天包封的药量比较,计算渗漏率,结果示于下表5中。
表5渗漏率试验结果
由表5可知,长期储存时,本发明实施例1-3中制备的托拉塞米脂质体注射剂渗漏率变化不大,而对比例1-3中制备的注射剂渗漏率逐渐增大,脂质体渗漏严重,这说明本发明制备的托拉塞米脂质体注射剂具有更高的稳定性。对比例4中制备的注射剂渗漏率高达23.18%,脂质体渗漏严重。
试验例5血药浓度的测定
将49只大鼠随机分成7组,每组分别静脉注射给药实施例1-3及对比例1-3中制备的注射剂,以及市售注射用托拉塞米(批号:20100903,南京海辰药业有限公司),注射量为1mg托拉塞米。给药后分别于0.5h、1h、1.5h、2h、3h、6h、8h、12h和24h,采血,血样经处理后,以HPLC-MS法测定血药浓度。绘制实施例1-3中制备的托拉塞米脂质体注射剂、对比例1-3中制备的托拉塞米脂质体注射剂和市售托拉塞米注射剂的血药浓度与时间的关系曲线,示于附图1中。
由图1可知,与对比例1-3中制备的托拉塞米脂质体注射剂和市售托拉塞米注射剂相比,本发明实施例1-3中制备的托拉塞米脂质体注射剂具有以下优点:在体内的消除速度减缓,在体循环中分布时间延长,达到了改进的缓释效果,生物利用度增加。
工业实用性
由上述实施例以及实验例的结果可知,本发明的托拉塞米脂质体具有良好的外观,颗粒小,粒径均匀,包封率高,稳定性高,渗漏率低,在体内的停留时间长,生物利用度高,具有良好的工业应用价值。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明,不过应理解,这些说明并不对本发明的范围构成任何限制,在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下,可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换,这些均因落入本发明的保护范围内。
本申请中提及或引用的各个参考文献,在此全文引入作为参考。
Claims (8)
1.一种托拉塞米脂质体注射剂,其特征在于由托拉塞米、脑磷脂、胆固醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、抗氧化剂、保护剂组成。
2.根据权利要求1所述的托拉塞米脂质体注射剂,其特征在于单位剂量的托拉塞米的规格为1ml:10mg、2ml:20mg、5ml:50mg、2ml:10mg(注射液体积:托拉塞米重量);10mg或20mg。
4.根据权利要求3所述的托拉塞米脂质体注射剂,其特征在于主要由以下重量份数比的成分制成:
5.根据权利要求1-4任一所述的托拉塞米脂质体注射剂,其特征在于所述的抗氧剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、维生素E、没食子酸丙酯中的一种或几种,优选为维生素E;保护剂选自氨基乙酸、乳糖、山梨醇、山梨糖、右旋糖酐、甘露醇、海藻糖和葡萄糖中的一种或几种,优选为海藻糖。
6.一种制备托拉塞米脂质体注射剂的方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)按重量组分称取托拉塞米、脑磷脂、胆固醇、聚氧乙烯40氢化蓖麻油和抗氧剂置于梨形瓶中,加入有机溶剂,加热搅拌使其溶解,然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂,在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜;
(2)在氮气保护下,向瓶中加入pH6.0~6.8的缓冲溶液,搅拌,使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合,水化完全后在100bar到600bar做梯度均质4~6遍,0.22μm微孔滤膜过滤,制得托拉塞米脂质体;
(3)将保护剂加入到上述脂质体中,超滤膜除去细菌及热源,无菌条件下灌装,任选地冷冻干燥,制得托拉塞米脂质体注射剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于所述的有机溶剂选自苯甲醇、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙腈、正己烷和二氯甲烷中的一种或几种,优选为正丁醇。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于所述的缓冲溶液选自枸橼酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液中的一种,优选为pH为6.2的枸橼酸盐缓冲溶液。
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